PL203216B1 - Zastosowanie lecznicze hydroksyetylorutozydów, kompozycja farmaceutyczna zawierająca hydroksyetylorutozydy oraz sól Zn²⁺ i/lub kompleks Zn²⁺, zestaw zawierający hydroksyetylorutozydy oraz sól Zn²⁺ i/lub kompleks Zn²⁺, oraz zastosowanie lecznicze kompozycji farmaceutycznej lub zestawu zawierającego hydroksyetylorutozydy oraz sól Zn²⁺ i/lub kompleks Zn²⁺ - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotowy wynalazek dotyczy zastosowania terapeutycznie efektywnej dawki flawonoidu wybranego z grupy obejmującej hydroksyetylorutozydy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem do wytwarzania leku do udrażniania dróg oddechowych i/lub leczenia stanów chorobowych wybranych z grupy obejmującej przeziębienie, wirusowe i/lub bakteryjne zakażenie górnych i/lub dolnych dróg oddechowych i/lub oczu, nieżyt nosa i gorączkę sienną, a także do wytwarzania leku do udrażniania dróg oddechowych i/lub leczenia objawów stanów chorobowych wybranych z grupy obejmującej kaszel, kichanie, bóle mięśni, zapalenie gardła, chrypkę, ból głowy, złe samopoczucie, dreszcze, wyciek z nosa, zatkanie nosa, bóle pochodzące z zatok, nieżyt nosa, obrzęk błon śluzowych, stan zapalny gardła i zapalenie oskrzeli. Ponadto, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej farmaceutycznie skuteczną ilość hydroksyetylorutozydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak również sól Zn²⁺ i/lub kompleks Zn²⁺, przy czym kompozycja jest odpowiednia do podawania miejscowego na błonę śluzową jamy ustnej. W kolejnym aspekcie przedmiotowy wynalazek dotyczy zestawu zawierającego farmaceutycznie skuteczną ilość hydroksyetylorutozydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, jak również sól Zn²⁺ i/lub kompleks Zn²⁺. Przedmiotowy wynalazek dotyczy również zastosowania kompozycji farmaceutycznej zawierającej farmaceutycznie skuteczną ilość hydroksyetylorutozydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, jak również sól Zn²⁺ i/lub kompleks Zn²⁺ lub wspomnianego powyżej zestawu do wytwarzania leku do udrażniania dróg oddechowych i/lub leczenia jednego lub większej liczby stanów chorobowych i/lub objawów tych stanów, przy czym stany chorobowe wybrane są z grupy obejmującej przeziębienie, wirusowe i/lub bakteryjne zakażenie górnych i/lub dolnych dróg oddechowych i/lub oczu, nieżyt nosa i gorączkę sienną.

Jak dotąd lecznictwo nie dysponowało szybko i skutecznie działającymi preparatami, które mogły by zapobiegać i/lub leczyć przeziębienia spowodowane infekcjami wirusowymi wywołanymi przez tak zwane wirusy przeziębienia, takie jak rinowirus, koronawirus, adenowirus, wirus Coxsackie, RS-wirus, wirus ECHO, lub inne wirusy przeziębienia powodujące u pacjentów zwykłe, powszechnie znane zespoły objawów. Praktycznie wszyscy ludzie doświadczają 2 do 3 razy w roku infekcji górnych dróg oddechowych, takich jak przeziębienie i grypa. Na ogół w Danii, większość przeziębień występujących we wrześniu, październiku i listopadzie jest wywołanych przez rinowirus, podczas gdy infekcje w styczniu, lutym i marcu spowodowane są przeważ nie przez zakaż enia koronawirusem.

Ponadto, w związku ze zwiększającą się ilością pacjentów z objawami zespołów alergicznych, jak na przykład z astmą, które mogą być wywołane przez wirusy przeziębienia, zwłaszcza przez rinowirus, istnieje ogromna potrzeba pozyskania skutecznie zwalczającego te stany leku.

Ostatnie badania nad reakcją polimeryzacji łańcucha (PCR) (Johnston, 1993) przeprowadzone na osobach zakażonych rinowirusem w sposób naturalny, wykazały, że udział infekcji rinowirusem w przezię bieniach jest prawdopodobnie co najmniej dwukrotnie wyż szy niż to przyjmowano na podstawie badań prowadzonych tradycyjnymi technikami stosowanymi w hodowli komórek (40%). Wynika z tego, ż e 70 do 75% pacjentów cierpią cych na przezię bienia ma infekcje, albo tylko rinowirusem, albo też rinowirus towarzyszy innej infekcji (Spector, 1995).

Ocenia się, że dziecko w wleku przedszkolnym rocznie przechorowuje średnio 6 do 10 infekcji dróg oddechowych, lub przeziębień, podczas gdy taka średnia w przypadku dorosłych wynosi 2 do 4 zachorowań rocznie (Sperber, 1989). Skutki takich zwykłych przeziębień powodują zaburzenia normalnego toku życia zmuszając ludzi do opuszczania pracy, szkoły, etc. Osoby należące do grupy ryzyka, na przykład cierpiące na zapalenie oskrzeli, czy astmę mogą doświadczać zagrażającego ich życiu zaostrzenia nie ujawniających się w normalnym stanie zdrowia objawów choroby. Ocenia się, że w samych Stanach Zjednoczonych roczne wydatki na leczenie różnych przeziębień przekraczają 2 miliardy dolarów (Spector, 1995); przypuszcza się, że w Unii Europejskiej wydatkowane kwoty są podobne.

Obecnie lecznictwo nie dysponuje skuteczną terapią, którą mogło by zaoferować osobom cierpiącym na przeziębienie. Niektóre z proponowanych kuracji mogą nawet pogorszyć stan chorych; na przykład wykazano, że podawanie aspiryny, czy acetaminofenu może wywierać bardzo niekorzystne działanie na proces leczenia przeziębienia poprzez tłumienie działania przeciwciał, co w efekcie nawet może prowadzić do pogłębienia dolegliwości ze strony nosa (Graham, 1990). Doustne preparaty alfa-agonistyczne mogą u wielu osób łagodzić przekrwienie, a środki przeciwhistaminowe też mogą czasami działać wspomagająco (Spector, 1995), jednak nie obserwuje się przy tym prawdziwego efektu

PL 203 216 B1 leczniczego. Natomiast ani zapobieganie, ani też podawanie sztucznych rozpuszczalnych receptorów nie przyniosło tak pozytywnych rezultatów jakich oczekiwano (Hayden, 1988). Także kilka prób leczenia pacjentów z przeziębieniami przy użyciu interferonu zakończyło się zupełnym niepowodzeniem (Monto, 1989; Sperber, 1989). Ostatnio (Marzec, 2000) przeprowadzone próby z Precarnil(®)-em, który hamuje wiązanie się rinowirusa poprzez działanie na miejsce tego wiązania również zakończyły się niepowodzeniem.

Wszystkie te próby leczenia zespołu objawów przeziębienia zakończyły się niepowodzeniem, pomimo że u leczonych osób doprowadzono stężenia łęków w obrębie nosa do odpowiednich wartości. Wyniki te dowodzą, że do odwrócenia zmian chorobowych w spowodowanych rinowirusem przeziębieniach nie wystarczy zahamowanie replikacji wirusa.

Niestety, badania nad opracowaniem nowych strategii w leczeniu przeziębienia są utrudnione przez fakt, że - jak się podaje - ludzki rinowirus zakaża tylko naczelne i stąd nie udało się jak dotąd znaleźć modeli zwierzęcych odpowiednich do prac nad tymi infekcjami (Rotbart, 2000).

U zwykłych ludzi rozwój zarówno naturalnych, jak i wywołanych eksperymentalnie infekcji rinowirusem inicjowany jest przez zaistnienie pewnych okoliczności, które jak się uważa muszą zachodzić w określonej kolejności. Przyjmuje się, że w patogenezie rinowirusa występują kolejne etapy: wniknięcia wirusa do zewnętrznej części nosa, transportu wirusa poprzez śluzówkę do tylnej części gardła i zainicjowania infekcji w komórkach nabłonka rzęskowego i nierzęskowego górnych dróg oddechowych. Maksimum replikacji wirusa występuje średnio po upływie 48 godzin od zainicjowania infekcji i trwa do 3 tygodni. Po infekcji nastę puje aktywacja szeregu mechanizmów zapalnych, które mogą obejmować proces uwalniania, lub indukcji interleukin, bradykinin, prostaglandyn i prawdopodobnie histaminy, a także stymulowanie odruchów przywspółczulnych (na pewnych poziomach cytokiny mogą oddziaływać ze sobą w wyniku czego powstają bardzo skomplikowane szlaki). Klinicznymi objawami choroby są zapalenie zatok przynosowych, zapalenie gardła i zapalenie oskrzeli, które trwają średnio tydzień (Gwaltney, 1995).

Czasami, po infekcji wirusowej następuje kolejna infekcja wywołana bakteriami, lub innymi drobnoustrojami, co może w efekcie prowadzić do powstania przedłużającego się, poważniejszego stanu zapalnego.

Poprzednio uważano, że namnażanie wirusa odbywa się głównie w obrębie górnej części nosa, skąd też jest wydzielany (Winther, 1993a). Jednakże dalsze badania, w których porównywano ilości wirusów wymytych w próbkach z nosogardzieli, oraz wymazów pobranych przy użyciu wacików z nosa i z gardł a wykazał y, ż e zdecydowanie najwię ksza ilość wirusów wystę pował a w próbkach z nosogardzieli (Cate, 1964).

Na podstawie wyników uzyskanych w serii pogłębionych badań (Winther, 1984a, Winther, 1984b; Winther, 1984c; Turner, 1984; Farr, 1984; Hayden, 1987; Winther, 1987a; Winther, 1987b; Winther, 1993b; Arruda,1995; Winther, 1998) ustalono, że:

(i) najwyższe stężenie wirusa uzyskano najpierw z nosogardzieli, wcześniej niż udawało się go wykryć w górnym rejonie nosa (małżowina);

(ii) nie stwierdzono wywołanych przez rinowirus uszkodzeń wierzchniej warstwy rzęskowej wyściełającej dolną część małżowiny, co pozostaje w zgodzie z opiniami innych badaczy sugerujących, że wirus może być przenoszony do nosogardzieli w śluzie w wyniku procesów oczyszczających prowadzonych przez aparat rzęskowy;

(iii) obserwowano znacząco zwiększony napływ granulocytów obojętnochłonnych w obszarze wymienionym w punkcie (ii);

(iv) infekcja w warstwie wyściełającej jamę nosową po donosowym zakażeniu nie była jednorodna i wydaje się, że nie spowodowała w ogóle żadnego uszkodzenia komórek, patrz punkt (ii);

(v) szybkość usuwania wirusów z nosogardzieli była wysoka w pierwszym dniu (po infekcji), podczas gdy natężenie objawów przeziębienia osiągnęło maksimum dopiero trzeciego dnia. Objawy te słabły w ciągu pierwszego tygodnia, podczas gdy rinowirus był wciąż obecny w ciągu następnych trzech tygodni;

(vi) zwiększony napływ granulocytów obojętnochłonnych współgra z wystąpieniem objawów, z zapaleniem gardł a włącznie. Do objawów tych należ y również rodzaj obrzę ków, które z kolei mogą wywołać kichanie i kaszek

Podsumowując powyższe badania należy zwrócić uwagę, że najwyższe stężenie wirusa wykrywane jest w nosogardzieli, oraz że w małżowinie nosowej pojawia się on zwykle dzień lub dwa dni później, pomimo że zakażenie odbywa się drogą donosową (u ochotników); nigdy nie stwierdzono

PL 203 216 B1 żadnego uszkodzenia komórek wyściełających górne drogi oddechowe. Ponad to, ponieważ równocześnie z pojawieniem się w nosogardzieli wirusa rozwija się zwykle zapalenie gardła, można wnioskować, że tzw. cząsteczki sygnalne, lub im podobne (Van Damme, 1988) wytwarzane są przez stosunkowo nieliczne zakażone wirusem komórki i że te cząsteczki typu cytokin mogą z kolei aktywować mieszczący się tuż pod nosogardzielą „pierścień limfatyczny wywołując znane dobrze objawy zapalenia gardła, które z kolei powoduje pojawienie się skomplikowanego zespołu reakcji zapalnych, w których uczestniczy szereg różnych interferonów i cytokin; wzajemne oddziaływanie między nimi jest obecnie przedmiotem wnikliwych badań. Niektóre z tych czynników, jak na przykład interleukina-1 (Il-1), wywołują u pacjentów gorączkę. Za zapalenie gardła zaś, które zwykle towarzyszy przeziębieniu mogą być odpowiedzialne bradykininy.

Świadomość faktu, że zdolność do wydzielania interferonu stanowi u ludzi część niespecyficznej wrodzonej odpowiedzi immunologicznej na infekcje wirusowe spowodowała pojawienie się szeregu publikacji, w których różne grupy naukowców opisywały badania nad tym, jak wiele interferonu wytwarzane jest miejscowo podczas infekcji wirusowych górnych dróg oddechowych. Jedno z najwcześniejszych i prawdopodobnie najbardziej wnikliwych badań in vivo przeprowadzili Cate i wsp. (Cate, 1969) na grupie ochotników, którymi byli zdrowi, dorośli mężczyźni z zakładów karnych w USA. Autorom udało się wykazać, że większość badanych wytwarzała w czasie przeziębienia interferon (co wykazały badania próbek wymytych z nosa) w ilościach, które przynajmniej teoretycznie, były wystarczające do zablokowania infekcji wirusowej, per se. Nasuwa się pytanie, czy jeżeli nie wystąpiły interakcje spowodowane różnymi procesami zapalnymi (włączając w to obrzęki), to może zakażone osoby w ogóle nie były dotknięte przeziębieniem w tradycyjnym znaczeniu tego słowa.

W pochodzącej z ostatniego okresu publikacji wykazano, że system immunologiczny bierze również czynny udział w rozprzestrzenianiu się procesów zapalnych, ponieważ istnieje doświadczalny dowód przemawiający za tym, że rinowirus może wykorzystywać pewne komórki efektorowe należące do systemu odpornościowego do przenoszenia reakcji zapalnych ku niższym drogom oddechowym (Gem, 1996) poprzez inicjowanie wytwarzania miejscowego TNF-alfa. Można pokusić się o postawienie hipotezy, że właśnie w tym mechanizmie inicjowany jest katar alergiczny, ponieważ stwierdzono już, że patogeneza astmy ma związek z wytwarzaniem miejscowego TNF-alfa (Broide i wsp. 1992). Niektórzy badacze uważają, że zespoły astmatyczne są spowodowanymi przez rinowirus procesami poinfekcyjnymi wywołanymi przez szereg różnych cytokin w powiązaniu z przestawieniem odpowiedzi z Th1 na Th2 (Gern, 1999; Winther, 1998; Grunberg,1999).

Ogólnie należy stwierdzić, że infekcje dróg oddechowych, lub katar alergiczny i/lub astma mogą być przyczyną poważnych problemów zdrowotnych, ponieważ mogą zagrażać życiu osób szczególnie podatnych, jak na przykład ludzie starsi cierpiący na przewlekłe dolegliwości ze strony układu oddechowego, lub osoby z niedoborami odporności, jak na przykład chorzy na AIDS, na raka etc. Dlatego też znalezienie prostej metody leczenia tych objawów/zespołów (i w miarę możliwości również wywołujących je infekcji) miało by ogromne znaczenie.

Wiadomo, że wywołane przez wirusy i/lub inne mikroorganizmy infekcje inicjują u pacjenta powstanie bardzo złożonej odpowiedzi (Ginsburg, 1988), w której uczestniczy szereg grup komórek, między innymi należą tu granulocyty obojętnochłonne, których stężenie charakterystycznie wzrasta w stanach przezię bienia. Stanowi ą one w przybliż eniu ponad 95% wszystkich komórek efektorowych; w każ dej minucie do górnych dróg oddechowych dostaje się 6-9 milionów neutrofili, które powoli przenikają w dół po powierzchniach wewnętrznych zajmując górne drogi oddechowe; przypuszcza się, że granulocyty obojętnochłonne, które mają zdolność uwalniania bardzo agresywnych enzymów i substancji toksycznych, dzięki odpowiedniej stymulacji utrzymują populację bakterii w górnych drogach oddechowych na właściwym poziomie; niewielkie ilości S. pyogenes i S. aureus wykrywane w nosogardzieli, która w innej sytuacji jest prawie sterylna, mogą stymulować neutrofile poprzez tak zwane super-antygeny, tym samym ograniczając do pewnego stopnia liczebność bakterii w danym obszarze (stan dynamicznej równowagi/symbiozy).

Według Ihrcke i współpracowników (Ihrcke, 1993) we wczesnych etapach infekcji wirusowej (lub jakiejś innej anomalii w komórkach wyściełających) gra rolę poziom proteoglikanu siarczanu heparanu i jego metabolizm (jest to główny proteoglikan związany z nieuszkodzonymi komórkami śródbłonka). Pierwszy element tego modelu pochodzi z obserwacji, że siarczan heparanu jest uwalniany z nieuszkodzonego śródbłonka wyściełającego naczynia krwionośne w najwcześniejszym etapie odpowiedzi immunologicznej wywołanej przez infekcję wirusową. Z kolei, to zmniejszenie poziomu siarczanu heparanu może poważnie uszkodzić naczynia krwionośne i w efekcie wywołać miejscowy obrzęk, który

PL 203 216 B1 spowoduje dalszy napływ neutrofili poprzez wzmocnienie działania markerów ICAM-1 na komórki śródbłonka, co spowoduje dalsze nasilenie odpowiedzi immunologicznej. I tak, w osobnym doświadczeniu, zaktywowane neutrofile w ciągu 1 godziny były w stanie uwolnić 70% całego związanego z komórkami proteoglikanu siarczanu heparanu poprzez uwalnianie heparynazy. Jedną z ważnych funkcji siarczanu heparanu jest utrzymywanie w całości struktury komórek śródbłonka. Utrata siarczanu heparanu sprawia, że śródbłonek częściowo przestaje pełnić funkcje bariery, co przyczynia się do powstawania obrzęków i przesiąkania białek osocza, co jest charakterystyczne dla stanu zapalnego.

Twórcy przedmiotowego rozwiązania uznali, że przyczyną niepowodzeń stosowanych wcześniej terapii przeciwwirusowych jest fakt, że infekcje wirusowe ze swej natury wywołują odpowiedzi zapalne, które z kolei z natury rzeczy nie mogą poddawać się leczeniu przeciwwirusowemu. Za występowaniem procesów zapalnych w przeziębieniach wywołanych rinowirusem przemawia fakt stwierdzenia w wydzielinach z nosa osób z przeziębieniem podwyższonych stężeń mediatorów zapalnych takich, jak bradykininy i IL-8 (Proud, 1990; Naclerio, 1988), oraz częściowego ograniczenia objawów przeziębienia przez stosowanie odpowiednio dobranych leków przeciwzapalnych, które nie mają działania przeciwwirusowego (Gaffey, 1988).

Flawonoidy są związkami polifenolowymi, które izoluje się z wielu różnych roślin; znanych jest ponad 4000 takich związków. Obejmują one szeroką gamę związków aromatycznych o 15 atomach węgla, które występują praktycznie we wszystkich rosnących w ziemi roślinach zielonych. Według jednej z teorii, po podaniu pacjentowi flawonoidów ich cząsteczki wbudowują się w część zewnętrznej warstwy komórek śródbłonka ograniczając tym samym nadprzepuszczalność mikroskopijnych naczyń krwionośnych i tym samym zmniejszając przenikanie granulocytów przez warstwę śródbłonka. Dlatego też flawonoidy można stosować w celu zmniejszenia obrzęków i zahamowania reakcji zapalnych.

W opisie patentowym WO 01/03681 ujawniono przeciwwirusowe dział anie pewnej liczby flawonoidów podawanych w celu leczenia infekcji, zwłaszcza infekcji wirusowych. Jakkolwiek kilka flawonoidów wykazało działanie przeciwwirusowe, to jednak wiele z nich w testach laboratoryjnych w ogóle takiego działania nie wykazało. Nieoczekiwanie okazało się, że takie pozbawione działania przeciwwirusowego flawonoidy są bardzo skuteczne w leczeniu przeziębienia.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zatem zastosowanie terapeutycznie efektywnej dawki flawonoidu wybranego z grupy obejmującej hydroksyetylorutozydy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem do wytwarzania leku do udrażniania dróg oddechowych i/lub leczenia stanów chorobowych wybranych z grupy obejmującej przeziębienie, wirusowe i/lub bakteryjne zakażenie górnych i/lub dolnych dróg oddechowych i/lub oczu, nieżyt nosa i gorączkę sienną . W jednym z korzystnych wariantów realizacji zastosowania wedł ug wynalazku kompozycja farmaceutyczna nie zawiera żadnej witaminy. W innym korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku flawonoidem jest trokserutyna o wzorze:

W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku flawonoidem jest mieszanina hydroksyetylorutozydów. W kolejnym korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku leczenie jest połączone z drugim leczeniem, przy czym drugie leczenie jest wybrane z grupy obejmującej leczenie przy użyciu inhibitorów neuraminidazy, oseltamiwiru, plekonarylu, interferonów, rymantadyny. W następnym korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku leczenie jest połączone z drugim leczeniem, przy czym drugie leczenie polega na podawaniu farmaceutycznie dopuszczalnej soli Zn²⁺ i/lub kompleksu Zn²⁺. W dalszym korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku stanem chorobowym jest wirusowe zakażenie górnych i/lub dolnych dróg oddechowych i/lub oczu. W innym korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku stanem chorobowym jest bakteryjne zakażenie górnych i/lub dolnych dróg oddechowych i/lub oczu. W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku stan

PL 203 216 B1 chorobowy charakteryzuje się jednym lub większą liczbą objawów z grupy obejmującej kaszel, kichanie, bóle mięśni, zapalenie gardła, chrypkę, ból głowy, złe samopoczucie, dreszcze, wyciek z nosa, zatkanie nosa, bóle pochodzące z zatok, nieżyt nosa, obrzęk błon śluzowych, stan zapalny gardła i zapalenie oskrzeli. W nastę pnym innym korzystnym wariancie realizacji zastosowania wedł ug wynalazku stanem chorobowym jest zakażenie wirusowe wywołane przez lub związane z jednym lub większą liczbą rodzajów wirusów wybranych spośród adenowirusów, parwowirusów, pikornawirusów, reowirusów, ortomyksowirusów, paramyksowirusów, arenawirusów, kaliciwirusów, koronawirusów, rinowirusów, wirusów grypy, w tym wirusa grypy typu A i B, wirusa ECHO, oddechowego wirusa syncytialnego (RSV) i wirusa Coxsackie. W szczególnie korzystnym przypadku stanem chorobowym jest zakażenie wirusowe wywołane przez lub związane z jednym lub większą liczbą wirusów wybranych spośród koronawirusów i rinowirusów. W kolejnym korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku stanem chorobowym jest zakażenie bakteryjne wywołane przez lub związane z jednym lub większą liczbą rodzajów bakterii wybranych z grupy obejmującej Streptococcus pneumoniae, Streptococcus haemolyticae, Haemophilus infuenzae i Moraxella catarrhalis. W dalszym korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku stan chorobowy jest wybrany z grupy złożonej z nieżytu nosa i gorączki siennej.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie terapeutycznie efektywnej dawki flawonoidu wybranego z grupy obejmującej hydroksyetylorutozydy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem do wytwarzania leku do udrażniania dróg oddechowych i/lub leczenia objawów stanów chorobowych wybranych z grupy obejmującej kaszel, kichanie, bóle mięśni, zapalenie gardła, chrypkę, ból głowy, złe samopoczucie, dreszcze, wyciek z nosa, zatkanie nosa, bóle pochodzące z zatok, nieżyt nosa, obrzęk błon śluzowych, stan zapalny gardła i zapalenie oskrzeli. W jednym z korzystnych wariantów tego zastosowania kompozycja farmaceutyczna nie zawiera żadnej witaminy. W innym korzystnym wariancie realizacji flawonoidem jest trokserutyna o wzorze:

W kolejnym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku flawonoidem jest mieszanina hydroksyetylorutozydów. W dalszym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku leczenie jest połączone z drugim leczeniem, przy czym drugie leczenie jest wybrane z grupy obejmującej leczenie przy użyciu inhibitorów neuraminidazy, oseltamiwiru, plekonarylu, interferonów, rymantadyny. W nastę pnym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku leczenie jest połączone z drugim leczeniem, przy czym drugie leczenie polega na podawaniu farmaceutycznie dopuszczalnej soli Zn²⁺ i/lub kompleksu Zn²⁺. W dalszym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku stanem chorobowym jest wirusowe zakażenie górnych i/lub dolnych dróg oddechowych i/lub oczu. W innym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku stanem chorobowym jest bakteryjne zakażenie górnych i/lub dolnych dróg oddechowych i/lub oczu. W jeszcze innym korzystnym wariancie zastosowania według wynalazku stanem chorobowym jest zakażenie wirusowe wywołane przez lub związane z jednym lub większą liczbą rodzajów wirusów wybranych spośród adenowirusów, parwowirusów, pikornawirusów, reowirusów, ortomyksowirusów, paramyksowirusów, arenawirusów, kaliciwirusów, koronawirusów, rinowirusów, wirusów grypy, w tym wirusa grypy typu A i B, wirusa ECHO, oddechowego wirusa syncytialnego (RSV) i wirusa Coxsackie. W szczególnie korzystnym przypadku stanem chorobowym jest zakażenie wirusowe wywołane przez lub związane z jednym lub większą liczbą wirusów wybranych spośród koronawirusów i rinowirusów. W kolejnym wariancie zastosowania według wynalazku stanem chorobowym jest zakażenie bakteryjne wywołane przez lub związane z jednym lub większą liczbą rodzajów bakterii wybranych z grupy obejmującej Streptococcus pneumoniae, Streptococcus haemolyticae, Haemophilus infuenzae i Moraxella catarrhalis. W dalszym wariancie zastosoPL 203 216 B1 wania według wynalazku stan chorobowy jest wybrany z grupy złożonej z nieżytu nosa i gorączki siennej.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie skuteczną ilość hydroksyetylorutozydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak również sól Zn²⁺ i/lub kompleks Zn²⁺, przy czym kompozycja jest odpowiednia do podawania miejscowego na błonę śluzową jamy ustnej. W korzystnym wariancie kompozycja ma postać pastylki, tabletki do żucia, gumy do żucia, płynu do rozpylania lub aerozolu. W kolejnym korzystnym wariancie kompozycji według wynalazku hydroksyetylorutozyd zawiera mieszaninę mono-, di-, tri- i tetrahydroksyetylorutozydów. W innym wariancie hydroksyetylorutozydem jest trokserutyna o wzorze:

zaś w jeszcze innym wariancie kompozycji hydroksyetylorutozydem jest mieszanina hydroksyetylorutozydów.

W kolejnym korzystnym wariancie realizacji kompozycji wedł ug wynalazku kompleksem Zn²⁺ jest glukonian cynku, lub - w innym wariancie - polaprecynk.

W następnym korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku hydroksyetylorutozyd jest wybrany z grupy złożonej z trokserutyny i mieszaniny hydroksyetylorutozydów, zaś kompleksem Zn²⁺ jest glukonian cynku.

Przedmiotem wynalazku jest ponadto zestaw zawierający farmaceutycznie skuteczną ilość hydroksyetylorutozydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, jak również sól Zn²⁺ i/lub kompleks Zn²⁺. W korzystnym wariancie realizacji zestawu hydroksyetylorutozyd zawiera mieszaninę mono-, di-, tri- i tetrahydroksyetylorutozydów. W innym korzystnym wariancie realizacji zestawu hydroksyetylorutozydem jest trokserutyna o wzorze:

zaś w innym wariancie hydroksyetylorutozydem jest mieszanina hydroksyetylorutozydów. W dalszym korzystnym wariancie realizacji zestawu kompleksem Zn²⁺ jest glukonian cynku - lub - w innym przypadku - polaprecynk. W następnym wariancie realizacji zestawu hydroksyetylorutozyd jest wybrany z grupy złożonej z trokserutyny i mieszaniny hydroksyetylorutozydów, zaś kompleksem Zn²⁺ jest glukonian cynku.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej farmaceutycznie skuteczną ilość hydroksyetylorutozydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, jak również sól Zn²⁺ i/lub kompleks Zn²⁺ lub zestawu według wynalazku do wytwarzania leku do udrażniania dróg oddechowych i/lub leczenia jednego lub większej liczby stanów chorobowych i/lub objawów tych stanów, przy czym stany chorobowe wybrane są z grupy obejmującej przeziębienie, wirusowe i/lub bakteryjne zakażenie górnych i/lub dolnych dróg oddechowych i/lub oczu, nieżyt nosa i gorączkę sienną. W korzystnym wariancie realizacji tego zastosowania stanem chorobowym jest wirusowe zakażenie górnych i/lub dolnych dróg oddechowych i/lub oczu. W innym korzystnym wariancie realizacji tego zastosowania stanem chorobowym jest bakteryjne zakażenie górnych i/lub dolnych

PL 203 216 B1 dróg oddechowych i/lub oczu. W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji tego zastosowania stan chorobowy charakteryzuje się jednym lub większą liczbą objawów z grupy obejmującej kaszel, kichanie, bóle mięśni, zapalenie gardła, chrypkę, ból głowy, złe samopoczucie, dreszcze, wyciek z nosa, zatkanie nosa, bóle pochodzące z zatok, nież yt nosa, obrzę k błon śluzowych, stan zapalny gardła i zapalenie oskrzeli. W następnym korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku stanem chorobowym jest zakażenie wirusowe wywołane przez lub związane z jednym lub większą liczbą rodzajów wirusów wybranych spośród adenowirusów, parwowirusów, pikornawirusów, reowirusów, ortomyksowirusów, paramyksowirusów, arenawirusów, kaliciwirusów, koronawirusów, rinowirusów, wirusów grypy, w tym wirusa grypy typu A i B, wirusa ECHO, oddechowego wirusa syncytialnego (RSV) i wirusa Coxsackie, a w szczególności - koronawirusów lub rinowirusów. W następnym korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku stanem chorobowym jest zakażenie bakteryjne wywołane przez lub związane z jednym lub większą liczbą rodzajów bakterii wybranych z grupy obejmują cej Streptococcus pneumoniae, Streptococcus haemolyticae, Haemophilus infuenzae i Moraxella catarrhalis. W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji zastosowania według wynalazku stan chorobowy jest wybrany z grupy złożonej z nieżytu nosa i gorączki siennej.

Jakkolwiek w opisanej przez Mossad'a i wsp. próbie leczenia pacjentów z przeziębieniem przez podawanie glukonianu cynku w pastylkach do ssania uzyskano skrócenie okresu w jakim pacjenci odczuwali objawy przeziębienia, to jednak jeszcze po upływie 4 dni leczenia tymi pastylkami z glukonianem cynku, nasilenie obserwowanych objawów przeziębienia wynosiło ponad 50% nasilenia początkowego. Niniejszy wynalazek ujawnia interesujące zjawisko występowania synergistycznego efektu uzyskanego przy podawaniu flawonoidów i metalu, co oznacza że terapia kombinowana polegająca na podawaniu łącznym flawonoidów i metalu jest znacznie skuteczniejsza niż stosowanie któregokolwiek z tych preparatów oddzielnie.

Stosowane w niniejszym opisie określenie „flawonoid obejmuje również odpowiednie stereoizomery oraz dimery zawierające dwa człony fławonoidowe. Zakresem niniejszego wynalazku objęte są również mieszaniny więcej niż jednego flawonoidu i/lub pochodnej flawonoidu. Na przykład taka mieszanina może zawierać 2, jak również 3, na przykład 4, jak również 5, na przykład 6, jak również 7, na przykład 8, jak również 9, na przykład 10, jak również więcej niż 10 różnych flawonoidów. Korzystnie, taka mieszanina zawiera od 8 do 10 różnych flawonoidów.

Stosowane w niniejszym opisie określenie „ stany chorobowe wywołane przeziębieniem obejmuje również stany chorobowe polegające na wtórnych infekcjach bakteryjnych pojawiających się wkrótce po pierwotnej infekcji wirusowej. Wtórne infekcje bakteryjne mogą na przykład być wywołane przez normalną florę bakteryjną obecną zwykle w górnych i/lub dolnych drogach oddechowych i/lub oczach.

Jak wskazano powyżej, objawami stanów chorobowych wywołanych przeziębieniem mogą być kaszel, kichanie, bóle mięśni, zapalenie gardła, chrypka, podrażnienie gardła, ból głowy, złe samopoczucie, dreszcze, wydzielina z nosa, zatkanie nosa, bóle pochodzenia zatokowego, gorączka, nieżyt nosa, obrzmienie błon śluzowych, stan zapalny gardła, astma i zarówno ostre jak i przewlekłe zapalenie oskrzeli, ale mogą to być również inne, nie wymienione tutaj objawy.

Stosowane w niniejszym opisie określenie „górne drogi oddechowe obejmuje usta, nos, zatoki, gardło i drogi oddechowe do nagłośni. Natomiast pojęcie „dolne drogi oddechowe obejmuje resztę drzewa oskrzelowego, łącznie z oskrzelikami i pęcherzykami płucnymi.

Wynalazek dotyczy również zastosowań leczniczych w odniesieniu do objawów występujących w oczach, a wywołanych stanem chorobowym dróg oddechowych, który może atakować błony ś luzowe wyściełające drogi oddechowe, jak również oczy. Pod używanym tu określeniem „leczenie należy rozumieć również zapobieganie objawom, przy czym chodzi tu zarówno o zapobieganie rozwojowi i ograniczanie wystę pujących objawów, jak i o zapobieganie pojawianiu się pierwszych objawów w przypadku naraż enia na infekcję .

Stosowane w niniejszym opisie określenie „ilość farmaceutycznie skuteczna lub „ilość terapeutycznie skuteczna należy rozumieć ilość wystarczającą do uzyskania pożądanego efektu biologicznego. Wynikiem może być złagodzenie oznak, objawów, lub przyczyn choroby, na przykład przeziębienia, przy czym korzystnie, wynikiem jest znaczące złagodzenie oznak, objawów, lub przyczyn przeziębienia. Na przykład, ilość skuteczna jest to ilość zapewniająca, albo subiektywne złagodzenie objawów, albo dającą się obiektywnie określić poprawę zaobserwowaną przez klinicystę, lub innego wykwalifikowanego obserwatora, przy czym korzystnie jest aby takie złagodzenie objawów było znaczące. Złagodzenie może na przykład być oceniane w oparciu o punktację objawów, tak jak to opisano

PL 203 216 B1 w przykładach. W związku z tym ilość skuteczna może różnić się znacząco w zależności od osobnika, leczonej choroby lub objawu.

U większości pacjentów z przeziębieniem wytwarza się, po zaistnieniu infekcji, interferon, w ilości która w zasadzie powinna wystarczyć do złagodzenia tej infekcji.

Dlatego też według jednego, korzystnego aspektu niniejszego wynalazku leczenia infekcji wirusowej nie traktuje się jako bezpośredniego działania przeciwwirusowego, ale jako modyfikowanie, lub hamowanie cytokin, lub innych czynników odgrywających rolę w zaistnieniu, bądź dalszym rozwoju infekcji wirusowej zlokalizowanej w błonach śluzowych dróg oddechowych, lub oczu. Ponadto korzystnie, leczenie hamuje procesy zapalne w błonach śluzowych dróg oddechowych lub oczu i tym samym łagodzi objawy przeziębienia. W związku z tym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie flawonoidu i/lub pochodnej flawonoidu do leczenia objawów infekcji wirusowej górnych i/lub dolnych dróg oddechowych i/lub oczu, przy czym flawonoid i/lub pochodna flawonoidu nie wykazują działania przeciwwirusowego in vitro.

Tak więc według jednego, korzystnego wariantu niniejszego wynalazku flawonoid i/lub pochodna flawonoidu nie wykazują działania przeciwwirusowego, ani przeciwbakteryjnego in vitro. Działanie przeciwwirusowe i przeciwbakteryjne in vitro można oznaczyć w różnych testach laboratoryjnych. Korzystnie takie testy zawierają linię hodowlaną komórek, które mogą ulec zakażeniu badaną bakterią, lub wirusem, jak również wspomnianą bakterię i wirus. Korzystniej, jako wspomnianą linię komórek hodowlanych stosuje się komórki WISH, a wspomniany wirus wybrany jest z grupy obejmującej rinowirus 1A, rinowirus 15 i rinowirus 39. Najkorzystniej, działanie przeciwwirusowe oznacza się stosując metodę MTS, tak jak to opisano w przykładzie 1. Przy oznaczaniu działania przeciwwirusowego metodą MTS tak jak to opisano w przykładzie 1, za brak takiego działania przeciwwirusowego in vitro przyjmuje się zabezpieczenie w mniej niż 10%, korzystnie w mniej niż 7,5%, korzystniej w mniej niż 5%, jeszcze korzystniej w mniej niż 3%, a najkorzystniej w mniej niż 2%.

Korzystnie, działanie flawonoidu jest ściśle związane z żywym organizmem i polega na modulującym działaniu na specyficzne czynniki i reakcje biologiczne wywołane w zaatakowanych błonach śluzowych. Dokładne mechanizmy nie są obecnie znane.

Bardzo często przeziębienie jest wywołane, lub połączone z infekcją wirusową, lub infekcja wirusowa po nim następuje i ta infekcja odgrywa rolę w przeziębieniu, lub objawach przeziębienia. Stan chorobowy będący wynikiem przeziębienia może być połączony z infekcją wirusową górnych i/lub dolnych dróg oddechowych i/lub oczu.

Infekcja wirusowa, która najczęściej jest połączona z przeziębieniem, lub przez nie wywołana jest infekcją wywołaną przez jeden, lub większą ilość rodzajów wirusów wybranych z grupy obejmującej adenowirusy, parwowirusy, pikornawirusy, reowirusy, ortomiksowirusy, paramiksowirusy, arenawirusy, caliciwirusy, koronawirusy, rinowirus, wirus grypy, w tym wirus grypy typu A i B, wirus ECHO, syncycjalny wirus oddechowy (RSV) i wirus Coxsackie. W przypadkach przeziębienia najpowszechniej występującym wirusem jest rinowirus. Pod terminem rinowirus należy rozumieć dowolny rinowirus, na przykład którykolwiek z wirusów 1-113. Jednakże, bardzo często powyższy wirus może występować u osobników, u których nie obserwuje się objawów przezi ę bienia.

Bardzo często przeziębienie jest połączone z infekcją bakteryjną, lub infekcją bakteryjna po nim następuje i ta infekcja odgrywa rolę w przeziębieniu, lub objawach przeziębienia. Taka infekcja bakteryjna może być infekcją wtórną, która wystąpiła po infekcji pierwotnej spowodowanej na przykład przez wirus.

Infekcja bakteryjna, która może być połączona z przeziębieniem, lub z jego objawami jest najczęściej wywołana przez jeden, lub większą ilość rodzajów bakterii należących do grupy obejmującej Streptococcus pneumoniae, Streptococcus haemolyticae, Haemophilus infuenzae i Moraxella catarrhalis.

Ponadto, przeziębienie może być zapoczątkowane przez zakażenie mikroorganizmami. Takie zakażenie mikrobiologiczne może wywoływać odpowiedzi zapalne podobne do występujących w infekcjach wirusowych, z udziałem tych samych komórek efektorowych, na przykład granulocytów obojętnochłonnych. Dlatego też takie infekcje mikrobiologiczne można leczyć podobnie jak leczy się połączone z przeziębieniem infekcje wirusowe.

Wielu reakcjom alergicznym towarzyszą objawy podobne do objawów przeziębienia i nieoczekiwanie okazało się, że takie objawy zaburzeń alergicznych można również skutecznie leczyć zgodnie z rozwią zaniem z niniejszego wynalazku. Reakcja alergiczna obejmuje m.in. katar, astmę, ostre i przewlekłe zapalenie oskrzeli, gorączkę sienną, a najczęstszymi objawami tego typu jest jeden, lub

PL 203 216 B1 kilka objawów wybranych z grupy, do której należą wydzielina z nosa, zatkanie nosa, kichanie, kaszel, obrzęk błon śluzowych i katar. Inne reakcje alergiczne reakcje spowodowane ukąszeniami i użądleniami owadów, jak również ostre reakcje alergiczne na pożywienie, lub inne alergeny wywołujące obrzęk błon śluzowych jamy ustnej i/lub gardła, a także stany alergiczne wywołane przez jeden, lub większą ilość czynników wybranych z grupy, do której należą skażenie środowiska, kurz domowy, występujące w kurzu roztocza takie jak Dermatophagoides Farinae lub Dermatophagoides Pteronyssinus, pyłki takie, jak pyłki traw, drzew lub chwastów, łuski, lub pióra zwierząt, zarodniki grzybów i dł ugotrwał e wdychanie na przykł ad mą ki pszennej.

W klasycznym przezię bieniu wystę pują objawy, które utrzymuj ą się okoł o tygodnia. Jednakże w niektórych przypadkach stany chorobowe wywołane przeziębieniem dają objawy trwające znacznie dłużej. Takie długotrwałe przeziębienia ciągną się na przykład ponad 10 dni, ponad 2 tygodnie, ponad 3 tygodnie, na przykł ad dł u ż ej niż miesią c, a nawet dł u ż ej niż 6 tygodni. Osobniki cierpią ce na d ł ugotrwałe przeziębienia leczy się korzystnie przez podawanie flawonoidu, bez równoczesnego podawania metalu, przy czym szczególnie korzystnymi flawonoidami są w tych przypadkach trokserutyna i Venoruton(®).

I przeciwnie, osobniki cierpią ce na klasyczne przezię bienie, u których leczenie rozpoczę to po upływie 1 do 5 dni od wystąpienia objawów przeziębienia, korzystnie po upływie 1 do 3 dni od wystąpienia objawów przeziębienia, według wynalazku leczy się korzystnie przez podawanie zarówno flawonoidu, jak i metalu.

Według jednego, korzystnego wariantu wynalazku podawany flawonoid i/lub pochodna flawonoidu nie ma zdolności zwiększania aktywności przeciwwirusowej regulowanej przez interferon. Korzystnie, oznaczanie stopnia wzmacniania aktywności przeciwwirusowej regulowanej przez interferon wykonuje się przy użyciu testów laboratoryjnych, które mierzą efekt przeciwwirusowy, tak jak to już opisano powyżej. Taki test laboratoryjny, korzystnie, obejmuje pomiar efektu przeciwwirusowego interferonu w obecności i nieobecności wspomnianego flawonoidu i/lub jego pochodnych. Szczególnie korzystnie taki test wykonuje się tak jak to opisano w przykładach 3 i 4.

Jako interferon można stosować jakikolwiek interferon, który jest znany specjalistom. Interferon taki może pochodzić od ssaka, w tym od człowieka. Może to być interferon pochodzenia naturalnego i/lub otrzymany technikami rekombinacyjnymi. Korzystnie, mógłby to być interferon wybrany z grupy obejmującej IFN-α, IFN-β IFN-γ i interferon pochodzący z ludzkich leukocytów. Szczególnie korzystnie takim interferonem może być Hu-IFN-a-2b.

Skuteczne dawkowanie omawianych flawonoidów i/lub pochodnych flawonoidów i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli to, korzystnie, 5 do 5000 mg dziennie. Korzystniej, to skuteczne dawkowanie wynosi od 10 mg do 4000 mg, na przykład 30 mg do 3000 mg, a nawet jeszcze korzystniej od 40 mg do 2000 mg dziennie, a jeszcze korzystniej od 50 mg do 1000 mg dziennie.

Ponadto, skuteczne dawkowanie omawianych flawonoidów i/lub pochodnych flawonoidów i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli może odpowiadać dawkom trokserutyny wynoszącym od 5 mg do 5000 mg dziennie.

Skuteczne dawkowanie Venoruton(g)-u lub trokserutyny, lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, lub pochodnej podstawionej grupami funkcyjnymi wynosi od 5 mg do 5000 mg. Na ogół, skuteczne dawkowanie wynosi od 10 mg do 4000 mg, na przykład od 30 mg do 3000 mg, korzystnie od 40 mg do 2000 mg dziennie, korzystniej od 50 mg do 1000 mg dziennie, a jeszcze korzystniej od 50 mg do 500 mg dziennie, a najkorzystniej od 100 mg do 300 mg dziennie.

Według niniejszego wynalazku, korzystny sposób podawania flawonoidów i/lub pochodnych flawonoidów to bardzo częste ich podawanie w ciągu dnia. Odpowiednio, dzienna dawka może być podawana w dawkach podzielonych na od 1 do 36 poszczególnych porcji dziennie, przy czym korzystne jest podawanie 2 do 24 razy dziennie, korzystniejsze 3 do 12 razy dziennie, jak na przykład 5 do 8 razy dziennie, na przykład około 6 razy dziennie. Korzystnie, pierwsze 2 dawki podaje się równocześnie. Konkretna częstość podawania leku w ciągu dnia może być ustalona indywidualnie w zależności od wybranej drogi podawania i od ostrości występujących objawów. Korzystne jest leczenie zapewniające możliwie stałe stężenie leku w błonach śluzowych zgodnie z teorią, według której indywidualne czynniki biorące udział w utrzymywaniu się objawów chorobowych są w czasie choroby stale wytwarzane w błonach śluzowych.

Według jednego z wariantów, flawonoidy, lub ich kompozycję, lub zestaw zawierający flawonoidy i metale, według niniejszego wynalazku stosuje się w kombinacji z drugą kuracją, jak na przykład w kombinacji z kuracją przeciwwirusową obejmującą na przykład kurację przeciw grypie, taką jak przy

PL 203 216 B1 użyciu preparatu TaMiFlu®, leczenie kataru jak przy użyciu preparatu Picovir®; lub leczenie przy pomocy przeciwciał przeciwko Streptococcus; lub leczenie interferonami (alfa, beta, lub gamma) i ich mieszaninami. Do stosowanych środków przeciwwirusowych należą TaMiFlu®, lub inne inhibitory neuraminidazy, lub rimantadyna, lub przeciwciała przeciwko RSV.

W innym wariancie niniejszego wynalazku drugim stosowanym leczeniem jest podawanie ś rodka zwalczającego mikroorganizmy. Korzystnie, taki środek jest określony i specyficzny, jednakże może to być w antybiotyk o ogólnym działaniu. Taki środek zwalczający mikroorganizmy może być podawany zwłaszcza w celu leczenia stanów chorobowych spowodowanych infekcjami bakteryjnymi.

Zgodnie z przedmiotowym wynalazkiem flawonoidy mogą być podawane same lub w kombinacji z metalem. Zwłaszcza flawonoidy według niniejszego wynalazku korzystnie nie są podawane łącznie z witaminami. Korzystnie metal wybrany jest z grupy obejmującej cynk, mangan, kadm, kobalt, żelazo i selen. Metal może na przykład występować jako Zn²⁺, Mn²⁺, Cd²⁺, Co²⁺, Fe²⁺ i Se²⁺. Najkorzystniej metalem jest cynk. Korzystnie cynk występuje jako Zn²⁺ w postaci soli i/lub kompleksu, lub jego pochodnych.

W zastosowaniach według przedmiotowego wynalazku cynk może występować w dowolnej formie na przykład jako glukonian cynku, dioctan cynku, jako aminochelaty Zn²⁺, chelatowane Zn²⁺ aminokwasy, połączenia Zn²⁺ z DL-metioniną i z L-metioniną, jako pochodne histydyny, lub jako kompleks z aminokwasami w kombinacji z histydyną, lub jako połączenia w rodzaju na przykład PolaPreZinc®. Ponadto, cynk może występować jako siarczan cynku, chlorek cynku, azotan cynku, fosforan cynku, sól cynku z kwasem ulminowym, fluorek cynku, jodek cynku, wodorotlenek cynku, węglan cynku, chromian cynku, połączenie cynku z kwasem benzoesowym, octan cynku, połączenie cynku z kwasami p-aminobenzoesowym i p-dimetylo-aminobenzoesowym, p-fenylosulfonian cynku, połączenia cynku z kwasami: p-metoksycynamonowym, mlekowym, glukonowym, cytrynowym, salicylowym, jako stearynian cynku, połączenie cynku z kwasami: laurynowym, mirystynowym, oleinowym, 2,5-pirydynodikarboksylowym, 2,6-pirydynodikarboksylowym, 4-pirydonodikarboksylowym, 2,4-pirydynodikarboksylowym, 3-hydroksy-2-pirydynokarboksylowym, 3-n-propoksy-2-pirydynokarboksylowym, 3-n-heksyloksy-2-pirydynokarboksylowym, 5-n-propoksy-2-pirydynokarboksylowym, 5-n-butoksy-2-pirydynokarboksylowym, 5-(2-etyloheksyloksy)-2-pirydynokarboksylowym, 6-n-butoksy-2-pirydynokarboksylowym, 3-metoksy-2-pirydynokarboksylowym, 5-metoksy-2-pirydynokarboksylowym, 6-metoksy-2-pirydynokarboksylowym, 6-n-heksyloksy-2-pirydynokarboksylowym, 3-metylo-2-pirydynokarboksylowym, 4-metylo-2-pirydynokarboksylowym, 4-tert-butylo-2-pirydynokarboksylowym, 5-metylo-2-pirydynokarboksylowym, 5-n-heksylo-2-pirydynokarboksylowym, 3-n-undecylo-2-pirydynokarboksylowym, 4-n-undecylo-2-pirydynokarboksylowym, 5-n-butylo-2-pirydynokarboksylowym, 6-n-undecylo-2-pirydynokarboksylowym, 4-nitrogliceryno-2-pirydynokarboksylowym, 5-hydroksy-2-pirydynokarboksylowym, 4-fluoro-2-pirydynokarboksylowym, z N-tlenkiem kwasu 2-pirydynokarboksylowego, z kwasami pikolinowym i nikotynowym, z nikotynamidem, z kwasami 3,4-dihydroksybenzoesowym, ze Screw histydyną, z hinokitiolem, z protoporfiryną , z porfiryną , lub z amidem kwasu pikolinowego.

Zakresem niniejszego wynalazku objęte są również kombinacje wymienionych wyżej soli cynku i/lub kompleksów cynku. Taka kombinacja może zawierać dwa, lub większą liczbę rodzajów połączeń. Korzystnie, forma w jakiej cynk występuje wybrana jest z grupy obejmującej aminochelaty Zn²⁺, chelatowane Zn²⁺ aminokwasy, dioctan cynku, połączenia Zn²⁺ z DL-metioniną i z L-metioniną, glukonian cynku i PolaPreZinc®. Korzystnie, cynk występuje w formie glukonianu tub PolaPreZinc®.

Przy dobieraniu skutecznej dawki cynku bierze się pod uwagę formę podawanego komponentu cynkowego. Korzystnie podaje się od 0,1 mg do 500 mg Zn²⁺, jak na przykład od 0,5 mg do 250 mg, może więc być od 1 mg do 150 mg, jak na przykład od 5 mg do 100 mg, jak na przykład 10 mg do 50 mg w dawce. Jeśli jako związek cynku stosuje się glukonian cynku to w jednej dawce podaje się korzystnie od 5 mg do 1000 mg, korzystniej od 10 mg do 500 mg, bardziej korzystnie od 10 mg do 100 mg, jeszcze korzystniej od 20 mg do 80 mg, jeszcze bardziej korzystnie od 30 mg do 70 mg, a najkorzystniej około 50 mg glukonianu cynku. Jeśli jako związek cynku stosuje się PolaPreZinc, to korzystnie podaje się go w ilości od 1 mg do 500 mg, korzystniej od 5 mg do 250 mg, jeszcze korzystniej 10 mg do 100 mg, a najkorzystniej około 25 mg.

Podawanie flawonoidu oraz farmaceutycznie dopuszczalnej ilości metalu i/lub soli metalu i/lub kompleksu metalu może odbywać się przez równoczesne podawanie osobnych preparatów, lub preparatów kombinowanych, lub też sekwencyjnie.

Preparaty farmaceutyczne według niniejszego wynalazku można wytwarzać znanymi sposobami, na przykład tak jak podano w książce Remingtona pod tytułem „Science and Practice of Pharma12

PL 203 216 B1 cy 1995, wyd. E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19^th edition, Easton, Pa. Preparat farmaceutyczny może mieć dowolną znaną specjalistom formę. Na przykład może to być forma roztworu, dyspersji, emulsji, zawiesiny, żelu bioadhezyjnego, lub niebioadhezyjnego, proszku, mikroperełek, tabletek, tabletek do ssania, tabletek do żucia, gumy do żucia, pigułek, kapsułek, opłatków, czopków, rozpraszających się granulek, kropli, spray'ów, aerozoli, preparatów do wdmuchiwania, inhalatorów, plastrów, lizaków, maści, płynów kosmetycznych, kremów, pianek, implantów, syropów, lub balsamów. Specjalista może dobrać odpowiednią formę podawania w oparciu o posiadaną wiedzę na temat sposobów podawania leków.

Uważa się, że optymalny efekt uzyskuje się stosując miejscowe podawanie flawonoidów i/lub metali według niniejszego wynalazku błonę śluzową dotkniętego chorobą organu. Odpowiednio, korzystne jest aby podawanie było podawaniem miejscowym, bezpośrednio na błonę śluzową, a korzystniej, na błonę śluzową górnych i/lub dolnych dróg oddechowych i/lub oczu, a jeszcze korzystniej na błonę śluzową jamy ustnej. Ogólnie należy stwierdzić, że preparat powinien być doprowadzany na możliwie największy obszar śluzówki dotkniętej konkretnym stanem chorobowym, lub objawem, które mają być leczone.

Kompozycja farmaceutyczna i/lub zestaw kompozycji według niniejszego wynalazku zawiera zwykle farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, które mogą być stałe, lub ciekłe. Nośnik może stanowić jedna, lub więcej substancji, które mogą również działać jako rozcieńczalniki, substancje smakowe, środki wspomagające rozpuszczanie, substancje smarujące, substancje ułatwiające tworzenie zawiesin, substancje wiążące, konserwanty, substancje zwilżające, substancje ułatwiające rozpad tabletki, lub materiał kapsułkujący. Do takich nośników należą charakteryzujące się czystością farmaceutyczną mannitol, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, sól sodowa sacharyny, talk, celuloza, glukoza, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, sacharoza, węglan magnezu, guma tragakantowa, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, łatwotopliwy się wosk, masło kakaowe i tym podobne. Korzystnie, jako nośnik farmaceutyczny stosuje się stearynian magnezu. Ponadto, preparaty farmaceutyczne mogą zawierać substancje barwiące, substancje smakowe, stabilizatory, bufory, sztuczne i naturalne substancje słodzące, substancje rozpraszające, substancje zagęszczające, środki wspomagające rozpuszczanie i tym podobne.

W preparatach proszkowych noś nikiem jest silnie rozdrobniona substancja stał a, która tworzy mieszaninę z silnie rozdrobnionymi składnikami czynnymi. W tabletkach, składniki czynne miesza się we właściwych proporcjach z nośnikiem mającym odpowiednią zdolność wiążącą i sprasowuje nadając właściwy kształt i rozmiar. Preparaty proszkowe i tabletki zawierają korzystnie, od jednego do około siedemdziesięciu procent substancji czynnej.

Do preparatów przeznaczonych do podawania miejscowego do jamy ustnej należą: tabletki do ssania zawierające składnik czynny w podłożu smakowym, zazwyczaj w sacharozie i gumie akacjowej, lub tragakantowej; pastylki zawierające składnik czynny w obojętnym podłożu takim, jak żelatyna i gliceryna, lub sacharoza i guma akacjowa; i pł yny do pł ukania jamy ustnej zawierają ce skł adnik czynny w odpowiednim ciekłym nośniku. W korzystnym wariancie tabletki do ssania zawierają sorbitol i/lub olejek miętowy.

Związki według niniejszego wynalazku mogą występować w formie preparatów do podawania donosowego. Roztwory, lub zawiesiny wprowadza się bezpośrednio do jamy nosowej stosując znane sposoby, na przykład przy użyciu zakraplacza, pipety, lub spray'u. Preparaty mogą być przygotowywane w dawkach pojedynczych, lub w formach wielodawkowych. W tym ostatnim przypadku pacjent przy użyciu zakraplacza, lub pipety odmierza przed użyciem uprzednio ustaloną objętość roztworu, lub zawiesiny. W przypadku spray'u można tego dokonać stosując rozpylającą i odmierzającą pompę do spray'u.

Związki według niniejszego wynalazku mogą występować w formach aerozolowych zwłaszcza przeznaczonych do podawania do dróg oddechowych, w tym do podawania donosowego. Związki te powinny mieć postać rozdrobnioną, przy czym rozmiary cząstek są rzędu na przykład 5 μm, lub mniejsze. Taką wielkość cząstek uzyskuje się znanymi metodami, na przykład przez mikronizację. Składnik czynny znajduje się w zbiorniku ciśnieniowym wraz z odpowiednim gazem nośnym takim, jak chlorofluorowęglowodór (CFC), na przykład dichlorodifluorometan, trichlorofluorometan, lub dichlorotetrafluoroetan, dwutlenek węgla, lub inny odpowiedni gaz. Aerozol może korzystnie zawierać środek powierzchniowo czynny, taki jak lecytyna. Dawkę leku można regulować przy pomocy zaworu dozującego. Ewentualnie składniki aktywne mogą występować w postaci suchego proszku, na przykład w mającej formę proszku mieszaninie związku i odpowiedniego sypkiego podłoża takiego, jak laktoza,

PL 203 216 B1 skrobia, pochodne skrobi takie, jak hydroksypropylo-metyloceluloza i poliwinylopirolidon (PVP). Sypki nośnik utworzy w jamie nosowej żel. Kompozycja proszkowa może występować w postaci pojedynczych dawek na przykład w kapsułkach, lub w specjalnych nabojach na przykład z żelatyny, lub w opakowaniach blistrowych, z których proszek może być podawany przy pomocy inhalatora.

W przedmiotowym wynalazku wykorzystano nieoczekiwany efekt, że, pomimo faktu, iż przeziębienie jest zwykle wywoływane przez infekcję górnych i/lub dolnych dróg oddechowych, może ono być skutecznie leczone miejscowo przez stosowanie leku bezpośrednio na błonę śluzową jamy ustnej. Ponieważ takie miejscowe podawanie leku bezpośrednio na błonę śluzową jamy ustnej jest bardzo wygodne z punktu widzenia osoby leczonej, to możliwość takiego stosowania stanowi bardzo istotną zaletę sposobu opartego na niniejszym wynalazku. W przedmiotowym wynalazku wykorzystano nieoczekiwane stwierdzenie, że katar alergiczny również może być leczony przez podawanie związków lub kompozycji według niniejszego wynalazku bezpośrednio na błony śluzowe jamy ustnej. W związku z tym, preparaty stosowane zgodnie z niniejszym wynalazkiem korzystnie mają postać tabletek do ssania, tabletek do żucia, gum do żucia, kropli, spray'ów i aerozoli, które to preparaty stosuje się bezpośrednio na błony śluzowe jamy ustnej. Najkorzystniej, ze związków według niniejszego wynalazku wytwarza się tabletki do ssania, które mogą być stosowane bezpośrednio na błonę śluzową jamy ustnej.

Osobnikiem, który wymaga leczenia sposobem według niniejszego wynalazku może być dowolna żywa istota, jednakże korzystnie takim osobnikiem jest istota ludzka. U osobnika tego powinny występować objawy punktowane w systemie punktacji opisanym w Dzienniku pacjenta (patrz przykłady) na przynajmniej 4 do 5, a raczej przynajmniej 6, korzystnie przynajmniej 10, a jeszcze korzystniej pacjent powinien mieć objawy punktowane na co najmniej 15, ponieważ osobnik z objawami punktowanymi na 3, lub mniej nie jest uważany za chorego. Ogólnie przyjmuje się, że osoba z objawami punktowanymi na około 5 do 6, lub niżej, jest zdolna do kontynuowania pracy.

Leczenie oparte na zastosowaniach według wynalazku daje w efekcie złagodzenie objawów wyrażające się w obniżonej punktacji zapisywanej w Dzienniku Pacjenta według przyjętych kryteriów i wynoszą ce co najmniej 15% w cią gu 24 godzin, a moż e to być 25%, a jeszcze korzystniej obniż enie to wynosi co najmniej 30% w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Po upływie 48 godzin leczenia punktacja obniża się korzystnie o około 20%, a może to być co najmniej 30%, na przykład o około 40% do 60%, korzystniej o przynajmniej 40%, a jeszcze korzystniej o przynajmniej 50%, a jeszcze korzystniej nawet o 60% w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia. Trwające 72 godziny leczenie daje korzystnie obniżenie punktacji prowadzonej w Dzienniku Pacjenta o co najmniej 30%, korzystnie jest to co najmniej 40%, jeszcze korzystniej co najmniej 50%, nawet jeszcze korzystniej o co najmniej 55%, jeszcze bardziej korzystnie o co najmniej 59%, a nawet jeszcze bardziej korzystnie o co najmniej 65%, a najkorzystniej o przynajmniej 70% w ciągu 72 godzin rozpoczęcia leczenia. Jednakże korzystne złagodzenie objawów wyrażające się w obniżonej punktacji zależy od rodzaju wywołanego przeziębieniem stanu chorobowego, który jest poddawany leczeniu, przyjętego schematu leczenia i osoby pacjenta.

Flawonoidy znane są z tego, że posiadają własności przeciwutleniające. Korzystnie, flawonoidy stosowane zgodnie z przedmiotowym wynalazkiem mają zdolność redukcji singletowego tlenu wyrażoną jako stała K szybkości redukcji O2 o wartości od 10⁴ do 10⁹ M^-1s^-1. Korzystnie szybkość wynosi 10⁴ do 10⁸ M^-1s^-1. Redukcję singletowego tlenu można mierzyć przy użyciu różnych, znanych specjalistom rozpuszczalników. Korzystnie rozpuszczalnik wybrany jest z grupy obejmującej CD3OD, mieszaninę CCI4 i CH3OH w stosunku 1:3 i CH3CN.

Przedmiot wynalazku w przykładach realizacji przedstawiono na rysunku, na którym na fig. 1 - 7 przedstawiono wyniki badań klinicznych. Poniżej przedstawiono opis figur:

Fig. 1. Każdego dnia sumowano ilość „incydentów w każdej kategorii objawów (objawy 1-4). Dzień 0: dzień bez leczenia; dzień 1= leczenie 24-godzinne, etc. Objaw 4 (bardzo silny), objaw 3 (silny), objaw 2 (nieprzyjemny), objaw 1 (minimalny), objaw 0 (bez objawów).

Fig. 2. Dla każdego dnia zsumowano pełną punktację od wszystkich pacjentów dla objawu „złe samopoczucie i wykreślono krzywą. Na tym samym wykresie naniesiono krzywą dla tak zwanej „grupy nie leczonej uzyskaną z publikacji Jackson'a i wsp. 1958 (dzień 2 w badaniu Jackson'a odpowiada w obecnym badaniu dniowi 0).

Fig. 3. Pełna punktacja zsumowana każdego dnia dla objawu „zapalenie gardła, tak jak dla wykresu poprzedniego.

Fig. 4. Odpowiednia punktacja dla objawu „kichanie zsumowana jak dla poprzednich wykresów jako średnia uzyskana od 7 pacjentów.

PL 203 216 B1

Fig. 5. Porównanie procentowej redukcji punktacji średnich łącznych objawów w przeliczeniu na jednego pacjenta uzyskanych w próbie kontrolnej (Hertz) i w próbie opisanej w przykładzie 1 (KB).

Fig. 6. Średnia punktacja objawów w przeliczeniu na jednego pacjenta uzyskana w ciągu trwającej 3 dni kuracji preparatem C (ImmumaxZn).

Fig. 7. Aktywność przeciwwirusowa naturalnego HuIFN-α w stosunku do rinovirusa -T39.

P r z y k ł a d y Preparat A (Immumax):

Venoruton(B)	50 mg
Sorbitol	934 mg
Olejek miętowy	8 mg 5
Stearynian magnezu	10 mg
Łącznie	1000 mg

Preparat B:

Trokserutyna	50 mg
Sorbitol	934 mg 10
Olejek miętowy	8 mg
Stearynian magnezu	10 mg
Łącznie	1000 mg

Preparat C (ImmuMaxZn):

Venoruton(B) (Novartis)	50 mg	15
Glukonian cynku (Fertin)	50 mg
Sorbitol	882 mg
Olejek miętowy	8 mg
Stearynian magnezu	10 mg
Łącznie	1000 mg	20

Dziennik Pacjenta

Wskazane jest, aby poniższą tabelę wypełniać wieczorem. Jak oceniasz Twój obecny stan biorąc pod uwagę przedstawione poniżej objawy. Do poniższej tabeli proszę wpisać nasilenie występujących dzisiaj objawów przez umieszczenie znaku X w odpowiedniej rubryce: każdy objaw powinien uzyskać właściwą punktację: 0 oznacza, że w ogóle nie masz żadnych objawów; 4 oznacza, że masz najcięższe z możliwych objawów; etc.

= brak objawów; 1 = objawy minimalne; 2 = objawy nieprzyjemne; 3 = objawy w znaczącym stopniu nieprzyjemne; 4 = objawy bardzo nieprzyjemne.

Punktacja objawów	0	1	2	3	4
1	2	3	4	5	6
Kaszel
Ból głowy

PL 203 216 B1 cd. tabeli

1	2	3	4	5	6
Chrypka
Wyciek z nosa
Kichanie
Zatkany nos
Zapalenie gardła
Podrażnione gardło
Złe samopoczucie
Bóle mięśni
Gorączka

Czy odczuwasz jakieś efekty uboczne leczenia? Tak □ Nie □

Proszę wyszczególnić..............................................................................................

Czy stosujesz jakieś inne leczenie, lub zażywasz inne środki poza tymi objętymi testem?

Tak □ Nie □

Proszę wyszczególnić.............................................................................................

Powyższą tabelę można korzystnie stosować do typowania osób wymagających leczenia sposobem według wynalazku i do porównania wyników leczenia przy użyciu innych środków, lub placebo.

Łączna punktacja wynosząca 3 do 5, lub mniej uważana jest za stan normalny.

P r z y k ł a d 1

Mianowanie wirusów

Rinowirus 1A, rinowirus 15 i rinowirus 39 mianowano metodą z solą tetrazoliową (MTS) (Berg i wsp., 1989; Berg i Owen, 2001a, Hansen i wsp., 1989). Komórki WISH wysiano na mikrotackę po 3000 komórek na dołek i inkubowano w temperaturze 37°C przy 5% CO2 przez noc; następnego dnia rano medium zostało zastąpione przez dziesięciokrotnie rozcieńczony świeżym medium rinowirus 1A, albo rinowirus 15, albo rinowirus 39 i tacki inkubowano w ciągu 4 - 5 dni w temperaturze 33°C; badanie mikroskopowe potwierdziło, że Efekt CytoPatogenny (CPE) został w pełni rozwinięty (CPE równe 100%). W kolejnych doświadczeniach jako wirus testowy używano najmniejszą ilość wirusa (to znaczy wirus w największym rozcieńczeniu), która wywoływała 100% zniszczenie komórek. W celu ilościowego oznaczenia CPE wyrażonego jako procentowy stopień zniszczenia komórek, do wszystkich hodowli dodano MTS (Berg i Owen, 2001a i po upływie 3 godzin inkubacji w temperaturze 37°C (bez CO2) tacki poddano odczytowi za pomocą skanera, tak jak to zostało wcześniej opisane (Berg i wsp., 1989, Hansen i wsp., 1989). Doświadczenie obejmowało również kontrolne hodowle komórek, które nie zostały zakażone wirusem; w ich przypadku obserwowano najwyższe wartości OD, ponieważ te komórki nie zostały uszkodzone; w zależności od stężenia dodawanego do dołków wirusa uzyskiwano różne wartości OD492 i odpowiednio: przy 100% CPE obserwowano niskie wartości OD (<0,200); przy 0% CPE, które odpowiadało brakowi zakażenia (komórki kontrolne) uzyskiwano wysokie OD (>1200).

P r z y k ł a d 2

Brak aktywności przeciwwirusowej glukonianu cynku - ocena w oparciu o system MTS

Komórki WISH wysiano do dołków mikrotacki i inkubowano w ciągu 24 godzin w temperaturze

34°C przy 5% CO₂; medium zastąpiono świeżym medium zawierającym dwukrotne rozcieńczenia glukonianu cynku (rozcieńczenie 1:10 z gotowych roztworów o stężeniu 1%) i inkubowano w ciągu kolejnych 3-4 dni w temperaturze 33°C przy 5% CO₂; następnego dnia dodano wirus testowy i po upływie 3-5 dni w temperaturze 33°C przy 5% CO₂ dodano MTS i mikrotacki poddano odczytowi za pomocą skanera OD (Berg i wsp., 1989; Hansen i wsp., 1989). Alternatywnie, zamiast z glukonianem cynku inkubowano komórki WISH z innymi solami i/lub kompleksami cynku, lub z pochodnymi flawonoidów, trokserutyną, Venoruton®-em, lub kwercetyny.

PL 203 216 B1

W przypadku glukonianu cynku nie stwierdzono żadnego istotnego zabezpleczenia przed rinowirusem (<2% ochrony). Sygnały OD z dołków, które były inkubowane w obecności glukonianu cynku były bardzo zbliżone do uzyskanych dla krzywych kontrolnych wirusa (fig. 7). Podobne wyniki uzyskano przy sprawdzaniu efektu przeciwwirusowego innych soli i/lub kompleksów cynku. W przypadku dodawania do komórek WISH pochodnych flawonoidów, jak trokserutyny i Venoruton® również nie stwierdzono żadnej aktywności przeciwwirusowej (<1% ochrony). Jednakże kwercetyna wykazała umiarkowaną aktywność przeciwwirusową dla poziomów nietoksycznych dla komórek (10 do 15% ochrony).

P r z y k ł a d 3

Aktywność przeciwwirusowa Interferonu-α (rHuIFN-a-2b) przeciwko rinowirusowi (1A, 15 lub 39).

Na mikrotackę wysiano 3000 komórek WISH, po czym następnego dnia rano medium zastąpiono dwukrotnie rozcieńczonym przy użyciu świeżego medium zawierającego 2% surowicy, HuIFN-a-2b (Intron A) (z roztworu gotowego o stężeniu 0-30 jednostek/ml). Po inkubacji przez noc medium zastąpiono świeżym medium zawierającym wirus testowy i inkubowano w temperaturze 33°C, przy 5% CO2 w ciągu 3-5 dni, po czym przerobiono tak jak w przykładzie 2.

Wyniki przedstawione na fig. 7 wyraźnie wykazują, że rinowirusy są dość wrażliwe na HuIFN-α-2b (50% ochrona). Jednakże przy stężeniu 8-15 jednostek/ml można uzyskać ochronę 90-100%.

P r z y k ł a d 4

Trokserutyna i Interferon-α (rHuIFN-a-2b) wobec rinowirusa (1A, 15 lub 39)

Przeprowadzono doświadczenie podobne do opisanego w przykładzie 3 dodając do komórek WISH różne, ale stałe stężenia trokserutyny, Venruton®-u, lub innych badanych pochodnych razem z dwukrotnie rozcieńczonym interferonem. W typowym przykładzie z tej serii, przy stężeniach trokserutyny niższych niż 2,5 mg/ml nie stwierdzono w ogóle wzmocnienia układu interferonu. Stężenia trokserutyny wyższe niż 2,5 mg/ml okazały się dla komórek toksyczne.

P r z y k ł a d 5

Katar i przeziębienie

Próba wstępna z udziałem dwóch osób

Przypadek 1

A) Sześćdziesięcioletni zdrowy mężczyzna nabawił się kataru z występującym od czasu do czasu kaszlem. Badany przyjął pod język jedną tabletkę (preparat B), która uległa powolnemu rozpuszczeniu w ciągu 4-5 minut. Po upływie tego czasu objawy kataru stopniowo zanikły w ciągu 10 minut, (zanik kataru i kaszlu).

Po upływie około 20 - 30 minut katar jednak wystąpił ponownie i badany zastosował kolejne 1 - 2 tabletek (preparat B), tak jak to opisano powyżej, po czym katar już się nie pojawił. Zanikł również lekki ból głowy. Nie wystąpiły żadne działania uboczne. Uzyskanie tak szybkiego efektu leczenia świadczy wyraźnie, że gra tu rolę raczej działanie miejscowe, niż układowe.

Ta sama osoba poprzednio, przy kilku okazjach lekkiego kataru sama leczyła się stosując 1 - 2 tabletek do ssania (preparat B) i za każdym razem następował zanik kataru.

Przypadek 2

B) Zdrowa kobieta w wieku 57 lat zaczęła kaszleć i pojawił się u niej katar, podobnie jak w poprzednim przypadku; osoba ta zażyła pod język jedną tabletkę (preparat B) i trzymała ją przez 3 - 5 minut. Gdy po kilku godzinach zapytana o wynik leczenia stwierdziła, że katar zanikł po upływie 30 - 45 minut, po zastosowaniu tylko jednej tabletki.

Wstępne wnioski z przypadku 1 i 2

Okazało się, że doustne zastosowanie 1 - 3 tabletek preparatu B było skuteczne w zwalczeniu kataru i kaszlu we wczesnym etapie. Badane osoby nie nabawiły się nowego kataru, ani przeziębienia w ciągu następnych 4 - 8 tygodni (aż do 15 grudnia 1999).

C) Próba wstępna obejmująca siedem osób, prowadzona w gabinecie lekarskim

W oparciu o opisane powyżej wyniki zadecydowano o podjęciu małej kontrolowanej próby obejmującej 10-15 pacjentów, którzy nabawili się infekcji w sposób naturalny i następnie poddani byli leczeniu w gabinecie lekarskim (HA). Optymalnym okresem dla badań nad klasycznym przeziębieniem są miesiące od września do lutego, ale niestety nie udało się zorganizować tej małej, kontrolowanej próby przed końcem marca 2000.

Leczenie pacjentów

Zgłaszający się do gabinetu lekarskiego (HA) pacjenci uskarżający się na przeziębienie z towarzyszącym katarem, lub silnym zapaleniem nosogardzieli, lub innymi zespołami przeziębienia (por.

PL 203 216 B1

Dziennik Pacjenta) proszeni byli o wypełnienie Dziennika Pacjenta (patrz wyżej), który zawierał istotne z medycznego punktu widzenia dane (wiek, płeć , pacjenci będący w trakcie leczenia zostają wykluczeni, data wystąpienia objawów przeziębienia jakie wymieniono w Dzienniku - porównaj z załączoną kopią. Nie czyniono żadnych specjalnych prób innego scharakteryzowania pacjentów objętych badaniem poza przeanalizowaniem zwykłych objawów przeziębienia. I tak większość pacjentów nabawiła się przeziębienia 1 - 2 dni przed zgłoszeniem się do lekarza. Należy przyjąć, że pacjenci ci reprezentują grupę odczuwającą ostrzejsze objawy niż inni, którzy do lekarza się nie zgłosili.

Ogółem, leczeniu w ciągu 3 dni opisanymi powyżej tabletkami do ssania ImmuMax (50 mg Venorutonu® - preparat A) poddano 7 pacjentów z typowymi objawami przeziębienia. Każdego pacjenta poproszono o codzienne wypełnianie Dziennika Pacjenta (dzień 0 odpowiada pierwszej wizycie u lekarza) i o przestrzeganie sposobu podawania: jedną tabletkę do ssania należy podać na język, lub pod język, a czas jej rozpuszczania powinien wynosić minimum 4-5 minut (nie należy przyjmować żadnych płynów, ani pożywienia przed upływem kolejnych 15-20 minut). W razie potrzeby pacjent może po upływie dalszych 30 minut przyjąć następną tabletkę; maksymalna dzienna dawka odpowiada 5 tabletkom do ssania.

Pacjentów poproszono o wypełnienie Dzienników i zwrócenie ich do gabinetu lekarza w kilka dni po zakończeniu leczenia.

Wyniki

Wyniki tego bardzo ograniczonego, wstępnego badania przedstawiono w tabelach1 - 8 i podsumowano na fig. 1-6. Zaistniałym incydentom odpowiadają znaki stawiane w pięciu różnych kategoriach objawów. Dane z tabeli 1/Fig. 1, które pokazują ilość zaistniałych w ciągu dnia incydentów u 7 pacjentów w 5 kategoriach objawów, potwierdzają wyniki uzyskane we „wczesnym wstępnym badaniu, ponieważ większość ostrych objawów ustąpiła po upływie 48 godzin; po upływie dalszych 24 godzin pacjenci prawie całkowicie powrócili do normalnego stanu. Krzywa dla objawu 4 (bardzo silny) opada w ciągu pierwszych 24 godzin i utrzymuje się w pobliżu 0 w ciągu pozostałych 48 godzin. W cią gu dnia 0 zaznaczono na krzywej 15 incydentów dla objawu 3 (silny); krzywa opada równolegle do krzywej dla objawu 4 i w dniu 2 (który odpowiada 48 godzinnej kuracji) u żadnego z 7 pacjentów nie wystąpiły objawy 3. Krzywa dla objawu 2 opada równolegle do dwóch poprzednich krzywych; w dniu trzecim zanotowano dla tego objawu trzy incydenty. Krzywa dla objawu 1 osiąga plateau w dniu 1 i opada do 8 incydentów w dniu 3. Krzywa dla objawu 0 pokazuje 8 incydentów w dniu 1; następnie w ciągu pierwszych 24 godzin wznosi się ona równolegle do krzywej dla objawu 3, a w dniu 3 wznosi się dalej osią gają c wartość 45.

W konkluzji można stwierdzić, że fakt że krzywa incydentów dla objawu 0 wznosi się do maksimum potwierdza obserwacje poczynione w przypadku dwóch wcześniej badanych osób, które również zostały wyleczone w ciągu pierwszych dwóch dni.

Każdy pacjent wypełniając swój Dziennik przypisywał każdemu objawowi punktację w zakresie od 0 do 4. Punktację tę porównywano z nieleczoną grupą kontrolną według publikacji Jacksona i wsp., Arch. Internal. Med. 101: 267-278, 1958 (dzień 2 z badania Jackson'a odpowiada w niniejszym badaniu dniowi 0). Łączną punktację od wszystkich pacjentów dla objawu „złe samopoczucie porównano z tak zwaną grupą nieleczoną . Krzywa dla pacjentów leczonych opada prawie prosto w przeciwień stwie do krzywej dla pacjentów zakażonych i nieleczonych. W dniu 3, w grupie pacjentów leczonych zanotowano znacząco niższą punktację niż w grupie nieleczonej (fig. 2, tabela 2 i 3). Podobnie w przypadku zapalenia gardł a punktacja po 3 dniach był a znaczą co zredukowana w porównaniu z grupą nieleczoną (fig. 3, tabela 4 i 5). Punktacja dotycząca kichania jest po 3 dniach leczenia bliska zeru w przeciwieństwie do grupy nieleczonej (fig. 4, tabela 6 i 7).

Poza tym, badanie obecne porównywano z badaniem kontrolnym Hertz'a, w którym uczestniczyło 23 pacjentów z przeziębieniem poddawanych w ciągu 6 dni leczeniu innym testowanym lekiem w spray'u; wynik oceniono jako negatywny pomimo, ż e pewne, niewielkie efekty udał o się zaobserwować. To badanie posłużyło jako grupa kontrolna dla pacjentów nieleczonych (otrzymujących placebo). Przy porównaniu średnich punktacji dla tych dwóch grup, oznaczając procentową redukcję objawów każdego dnia uzyskano dla obecnego badania wartość 50%, podczas gdy w badaniu Hertz'a procentowe redukcje były zmienne. Na podstawie tego porównania można stwierdzić, że w obecnym badaniu uzyskano znaczące zredukowanie objawów w porównaniu z badaniem placebo.

PL 203 216 B1

T a b e l a 1

	X wartości dzień	A objaw 0 Y	B objaw 1 Y	C objaw 2 Y	D objaw 3 Y	E objaw 4 Y	suma
1	0	8	6	20	15	6	55
2	1	9	22	15	8	0	54
3	2	26	23	5	0	1	55
4	3	45	7	3	0	0	55

Każdego dnia liczono ilość incydentów dla każdej kategorii (objawy 1-4); objaw 4 (bardzo silny), objaw 3 (silny), objaw 2 (nieprzyjemny), objaw 1 (minimalny), objaw 0 (brak objawów).

T a b e l a 2

A
pacjenci leczeni
	Wartości X dzień X	Y1	Y2	Y3	Y4	Y5	Y6	Y7
1	0	2	3	3	2	1	4	2
2	1	2	2	1	1	1	3	1
3	2	1	1	1	0	1	1	1
4	3	1	0	0	0	0	1	1

Punktacja złego samopoczucia u pacjentów Y1-Y7 od dnia 0 do dnia 3.

T a b e l a 3

B
pacjenci nie leczeni
	Y1	Y2	Y3	Y4	Y5	Y6	Y7
1	2240
2	2660
3	2450
4	1750

Punktacja złego samopoczucia w grupie kontrolnej.

T a b e l a 4

A
pacjenci leczeni
	Wartości X dzień X	Y1	Y2	Y3	Y4	Y5	Y6	Y7
1	0	0	2	2	3	3	1	3
2	1	0	2	1	1	0	0	2
3	2	0	1	1	0	0	0	3
4	3	0	0	0	0	0	0	2

Punktacja objawu zapalenie gardła u pacjentów Y1 - Y7 od dnia 0 do dnia 3.

PL 203 216 B1

T a b e l a 5

B
pacjenci nie leczeni
	Y1	Y2	Y3	Y4	Y5	Y6	Y7
1	4,0
2	4,0
3	2,8
4	2,1

Punktacja objawu zapalenie gardła w grupie nie leczonej.

T a b e l a 6

A pacjenci leczeni
	wartości X dzień X	Y1	Y2	Y3	Y4	Y5	Y6	Y7
1	0	1	3	2	3	4	0	2
2	1	0	2	1	1	2	0	2
3	2	0	1	1	0	0	0	2
4	3	0	0	0	0	0	0	1

Punktacja dla objawu kichanie u pacjentów Y1 - Y7 od dnia 0 do dnia 3.

T a b e l a 7

B
pacjenci nieleczeni
	Y1	Y2	Y3	Y4	Y5	Y6	Y7
1	2170
2	1680
3	1400
4	1300

Punktacja dla objawu kichanie w grupie kontrolnej.

T a b e l a 8

	Wartości X dzień X	A	B	C	D	E
% redukcji K Y	redukcja HE Y	zestaw danych C Y	zestaw danych D Y	zestaw danych E Y
1	0	0	0
2	1	50	22
3	2	50	24
4	3	48	37

PL 203 216 B1

Procentowa redukcja łącznej punktacji objawów. K oznacza obecne badanie, HE oznacza badanie Hertz'a.

Wnioski ze wstępnego badania na 7 pacjentach

W oparciu o dane przedstawione na fig. 1-5 należy stwierdzić, że leczeni pacjenci z przeziębieniem znacznie szybciej wracają do zdrowia niż pacjenci nie leczeni, ponieważ jak widać czas trwania przeziębienia ulega w przypadku leczenia skróceniu z około 6-7 dni do 2-3 dni, to znaczy o około 50%. Ponadto, wydaje się że większość dokuczliwych objawów zanika w ciągu pierwszych 24 godzin.

P r z y k ł a d 6

Wstępne badanie obejmujące 3 pacjentów cierpiących na alergię dróg oddechowych

Przypadek 1

Po poradę do gabinetu lekarskiego zgłosił się 56-letni pacjent (BK/230244) uczulony na pyłek brzozy. Pacjent od dwóch tygodni cierpiał na katar i podrażnienie oczu; w czasie tego okresu nie stosował żadnego leczenia. U pacjenta zastosowano leczenie ImmuMax'em, tak jak to opisano w przykładzie 1. Poproszono go również, aby zgłosił się po upływie 5 dni z wypełnionym kwestionariuszem z Dziennika Pacjenta. W ciągu pierwszych 2-3 dni leczenia łączna punktacja objawów została zredukowana o >95%.

Przypadek 2

Po poradę do gabinetu lekarskiego zgłosił się 38-letni pacjent (CH/120962) cierpiący na przewlekłe uczulenie na pyłek brzozy; w wyniku zaostrzenia objawów wystąpił katar i podrażnienie oczu; objawy trwały 2-3 dni i do czasu zgłoszenia się do lekarza pacjent nie podjął żadnego leczenia. Choremu zapisano taką samą kurację jak w poprzednim przypadku i poproszono o wypełnienie Dziennika pacjenta, oraz zgłoszenie się po upływie 5 dni. Wstępna punktacja objawów była u tego pacjenta bardzo wysoka ze względu na występującą chrypkę, zapalenie gardła, drapanie w gardle, kaszel itp. Po 2 dniach leczenia ImmuMax'em zaobserwowano znaczącą poprawę wyrażającą się obniżeniem punktacji objawów o >75%.

Przypadek 3

U 66-letniego pacjenta (ES/270334) wystąpiły objawy przeziębienia utrzymujące się w ciągu 2 tygodni; zastosowano u niego ImmuMax, tak jak to opisano powyżej i polecono zgłosić się po upływie 5 dni; w dniu 0 punktacja objawów sięgała 50% możliwego zapisu; po upływie 2-3 dni leczenia punktacja objawów została zredukowana o >95%.

Wnioski wstępne

Na podstawie wyników uzyskanych w tej bardzo ograniczonej grupie pacjentów z alergią wydaje się, że Venoruton® wywiera pewien wpływ na dolegliwości związane z alergią (alergia na pyłki i tym podobne); ponad to alergia, która może być wywołana przez powolną infekcję górnych dróg oddechowych (wirusową, bakteryjną, lub przez obie) może również być skutecznie leczona przez zastosowanie ImmuMax'u.

Komentarz

Zaskakujący fakt, że stosowane leczenie odbywało się wyłącznie drogą miejscowo-doustną zasługuje na dalsze badania, ponieważ większość, jeśli nie wszystkie kuracje antyalergiczne prowadzone są albo przy użyciu spray'ów, albo systemicznie. Zastosowany przez nas nowy sposób podawania potwierdza pogląd, że jednym z najwcześniejszych procesów inicjujących reakcje alergiczne, czy zespoły typu astmy może być gromadzenie granulocytów obojętnochłonnych, które pozostają przecież w stałym kontakcie z obszarem dotkniętym procesem infekcyjnym i/lub odpowiedzi zapalne, co z kolei potwierdza naszą obecną hipotezę, według której możliwe było by regulowanie tych procesów przy użyciu leków takich jak trokserutyna i jej podobne.

P r z y k ł a d 7

Wstępne badanie przeprowadzone na 7 pacjentach z przeziębieniem, którzy zgłosili się do gabinetu lekarskiego i zostali poddani leczeniu preparatem ImmuMaxZn

Kuracji poddano 7 pacjentów, którzy zgłosili się do gabinetu lekarskiego ze zwykłymi objawami przeziębienia (zapalenie gardła, kaszel, kichanie, wyciek z nosa itp.) trwającymi od 1 do 3 dni. Każdy pacjent otrzymał 20 tabletek ImmuMaxZn (zawierających 50 mg Venoruton®-u i 50 mg glukonianu cynku, patrz preparat C) do doustnego stosowania w ciągu 3 dni; pierwszego dnia pacjenci otrzymali 5-7 tabletek. Poproszono ich również o prowadzenie dziennika pacjenta (patrz wyżej). U wszystkich 7 pacjentów stwierdzono (na podstawie dziennika) odpowiedź na leczenie wyrażającą się obniżeniem punktacji objawów o 40 - 50%.

PL 203 216 B1

Wyniki przedstawiono na fig. 6 i w tabeli 9. Z wykresu wynika znaczące obniżenie punktacji objawów po przeprowadzonym leczeniu. To zmniejszenie występujących objawów umożliwiło pacjentom powrót do normalnych obowiązków.

P r z y k ł a d 8

Badanie przeprowadzone na 42 pacjentach z przeziębieniem

Badanie to przeprowadzono w Danii, tylko z udziałem pacjentów dorosłych. 42 Pacjentów cierpiących na przeziębienie leczono, albo preparatem Immumax (preparat A), albo ImmumaxZn (preparat C). Każdy z pacjentów otrzymywał maksimum 5 tabletek do ssania dziennie, a łącznie w czasie całej kuracji 20 tabletek. Każdą tabletkę podawano na, lub pod język pozwalając na jej stopniowe rozpuszczenie w ciągu 3-5 minut; w ciągu kolejnych 10 minut pacjent nie pił i nie jadł.

Każdego pacjenta poproszono o wypełnienie dziennika pacjenta (patrz wyżej). Wyniki uzyskane w tym badaniu zestawiono w tabelach 10 - 17.

Po upływie 3 dni leczenia zarówno preparatem lmmumax jak ImmumaxZn obserwowano znaczące obniżenie punktacji objawów. Jednakże kiedy porównuje się wyniki z tabel 11 i 15 staje się jasne, że pacjenci cierpiący na typowy zespół przeziębienia, którzy rozpoczęli kuracje przed upływem 3 dni od wystąpienia objawów odpowiadali lepiej na leczenie ImmumaxZn niż samym Immumax'em. Po upływie 3 dni leczenia Immumax'em obserwowano średnie obniżenie punktacji objawów o 59%, podczas gdy w przypadku ImmumaxZn to średnie obniżenie punktacji objawów wynosiło po upływie 3 dni 78%.

Ponadto, wydaje się że sukces w leczeniu nie jest zależny od miesiąca, w którym kuracja jest prowadzona. Ponieważ większość występujących w Danii przeziębień we wrześniu, październiku i listopadzie wywoł ywana jest przez rinowirus, a przeziębienia wystę pują ce w styczniu, lutym i marcu spowodowane są przez koronawirusy, zbliżone we wszystkich miesiącach wyniki kuracji świadczą o tym, ż e jest ona skuteczna przeciwko róż nym rodzajom wirusów. Stą d też prawdopodobne jest, że efekt Immumax i ImmumaxZn nie jest in vivo bezpośrednim efektem przeciwwirusowym.

T a b e l a 10 Pacjenci z typowym zespołem przeziębienia, którzy zgłosili się w ciągu 24 godzin, leczeni preparatem ImmumaxZn

Miesiąc	Pt. No	Dni trwania objawów.	Wstępna P.O.	P.O. na 3 dzień	Wyleczenie (W lub NW)	Alergen	Uwagi pacjenta
Listop.	21-00	<1	14	2	W	brak
Marzec	12-01	<1	6	0	W	brak	dobry efekt

T a b e l a 11 Pacjenci z typowym zespołem przeziębienia, którzy zgłosili się w ciągu 3 dni, leczeni preparatem ImmumaxZn

Miesi ą c	Pt. No	Dni trwania objawów	Wstępna P.O.	P.O. na 3 dzień	Wyleczenie (W lub NW)	Alergen	Uwagi pacjenta
Listop.	22-00	3	11	4	W	brak
Listop.	27-00	3	14	0	W	brak	b. dobry
Listop.	37-00	1	10	0	W	brak	dobry
Grudz.	41-00	3	30	3	W	brak
Grudz.	42-00	1	10	7	częściowe	brak	dobry!
Styczeń	03-01	2	24	6	częściowe	brak	dobry efekt!
Marzec	07-01	2	18	6	częściowe	brak

PL 203 216 B1

T a b e l a 12 Pacjenci z zespołem przeziębienia i alergią leczeni preparatem ImmuMaxZn

Miesiąc	Pt. No	Dni trwania objawów	Wstępna P.O.	P.O na 3 dzień	Wyleczenie (W lub NW)	Alergen	Uwagi pacjenta
Listop.	29-00	3	15	3	W	pyłek	średni
Listop.	31-00	14	10	5	(W)	brzoza
Listop.	35-00	8	20	14	NW
Grudz.	46-00	3	10	2	W	trawa	dobry
Grudz.	47-00	3	20	15	NW	trawa
Marzec	08-01	2	16	5	(W)	pyłek	dobry

T a b e l a 13 Pacjenci bez alergii, z typowym zespołem przeziębienia, którzy zgłosili się po 3 dniach leczenia preparatem ImmuMaxZn

Miesiąc	Pt.No	Dni trwania objawów	Wstępna P.O.	P.O. na 3 dzień	Wyleczenie (W lub NW)	Alergen	Uwagi pacjenta
Listop.	28-00	6	21	9	PR	brak
Listop.	33-00	30	5	5	NW	brak
Listop.	34-00	4-5	29	29	NW	brak
Listop.	36-00	64	22	23	NW	brak
Styczeń	48-00	6	9	2	W	brak
Marzec	06-01	7	11	2	W	brak	dobry efekt
Marzec	09-01	14	7	3	W	brak	dobry efekt

T a b e l a 14 Pacjenci z typowym zespołem przeziębienia, którzy zgłosili się w ciągu 24 godzin, leczeni preparatem Immumax

Miesiąc	Pt. No	Dni trwania objawów	Wstępna P.O.	P.O. na 3 dzień	Wyleczenie (W lub NW)	Alergen	Uwagi pacjenta
Paźdz.	17-00	<1	18	21	NW	Brak
Listop.	30-01	<1	5	5	NW	Brak

T a b e l a 15 Pacjenci z typowym zespołem przeziębienia, którzy zgłosili się w ciągu 3 dni, leczeni preparatem lmmuMax

Miesiąc	Pt. No	Dni trwania objawów	Wstępna P.O.	P.O. na 3 dzień	Wyleczenie (W lub NW)	Alergen	Uwagi pacjenta
Styczeń	13-00	2	20	1	W	brak
Paźdz.	14-00	2	33	2	W	brak
Listop.	15-00	2	11	2	NW	brak
Grudz.	19-00	2	32	30	NW	brak
Listop.	20-00	2	23	9	częściowe	brak
Listop.	38-00	3	9	3	W	brak	dobry
Marzec	07-01	2	18	6	częściowe	brak

PL 203 216 B1

T a b e l a 16 Pacjenci z zespołem przeziębienia i alergią, leczeni preparatem ImmuMax

Miesiąc	Pt.No	Dni trwania objawów	Wstępna P.O.	P.O. na 3 dzień	Wyleczenie (W lub NW)	Alergen	Uwagi pacjenta
Listop.	02-00	14	27	8	(W)
Listop.	03-00	14	5	0	W
Stycz.	52-00	6	15	12	NW	trawa
Stycz.	53-00	6	10	7	NW	trawa	słaby

T a b e l a 17 Pacjenci bez alergii, z typowym zespołem przeziębienia, którzy zgłosili się po 3 dniach leczenia preparatem ImmuMax

Miesiąc	Pt.No	Dni trwania objawów	Wstępna P.O.	P.O. na 3 dzień	Wyleczenie (W lub NW)	Alergen	Uwagi pacjenta
Styczeń	18-00	4	33	2	W	brak	dobry
Marzec	25-00	14	15	1	W	brak
Grudz.	39-00	8	15	3	W	brak	średni
Grudz.	40-00	6	17	5	W	brak	średni
Grudz.	43-00	30	9	7	NW	brak
Styczeń	18-00	4	33	2	W	brak	dobry
Marzec	25-00	14	15	1	W	brak

Tabele 10 do 17. P.O. - punktacja objawów; W - wyleczony; NW - nie wyleczony; Pt.No - numer pacjenta; miesiąc - miesiąc w którym przeprowadzono kurację; dni trwania objawów - wskazuje ilość dni w ciągu których pacjent cierpiał na przeziębienie, lub stan chorobowy przeziębieniem wywołany, zanim rozpoczęto leczenie. Dzień 3 oznacza trzeci dzień leczenia.

Literatura:

Arruda, E., et al., Location of human rhinovirus replication in the upper respiratory tract by in situ hybridization. J.inf.Dis.- JID, 1995. 171 (May): p. 1329-1333.

Berg, K., Simonsen, B. H., Hansen, M. B., and Nielsen, S., 1989, A Method for Analysing a sample for the presence of a biological substance, especially a virus, use of the method for quantitative determination of biological substances and agents for use in as we as novel substances detected by the method, PCT/DK/, 89/00010, pp.1.

Berg, K., Hansen, M. B., and Nielsen, S. E., 1990, A sensitive bioassay for presice quantification of interferon activity as measured via the mitichondrial dehydrogenase function in cells (MTT-method), AMPIS, 98, 156.

Berg, K., and Owen, T. C, 2001a, The usage of the MTS/PMS-method as a tool for measurements of rhinovirus infections in vitro and its application for quantification of antiviral activity, J. APMIS, (submitted).

Broide, D.H. et al.: J. Allergy Clin.Immunol. 89:958 (1992).

Cate, T., R.B. Couch, and K.M. Johnson, Studies with rhinoviruses in volunteers: production of illness, effects of naturally acquired antibody and demonstration of a protective effect not associated with serum antibody. J.CIin.Iwest., 1964. 43(no.1): p. 56-67.

Cate, T.R., G. Douglas, and R.B. Couch, Interferon and resistance to upper respiratory virus illness. Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 1969. 131: p. 631-636.

Farr, B., et al., A method for measuring polymorphonuclear leukocyte concentration in nasal mucus. Acta Otolaryngol (Stockh), 1984. suppl. 413: p. 15-18.

Fachet, F. and M. Gabor, Effect of flavonoids on delayed-type hypersensitivity in inbred mice. Flavonoids.., ed. F.e. al. 1977. 395-399.

PL 203 216 B1

W. Felix, The actions of hydroxyethylrutoside on edema formation due to various capillary damaging substances. Flavonoids and Bioflavonoids, ed. F.e. al. 1977: Elvier. 411-416.

Gabor, M. and G. Blazso, Effect of o-beta-hydroxyethylrutin on rat-paw eodema induced by carrageenin and prostaglandin E1. Flavonoids..., ed. F.e. al. 1977: Elsvier. 38186.

Gaffey, M. and et al., Ipratropium bromide treatment of experimental rhinovirus infection. Antimicrob.Agents Chemother., 1988. 32: p. 1644-1647.

Gern, J.E., et al., Rhinovirus enters but does not replicate inside monocytes and airway macrophages. J.Immunol., 1996.: p. 621-627.

Gern, J.E. and W.W. Busse, Association of rhinovirus infections with asthma. Clinical Microbiology Reviews, 1999.12 (no. 1, January): p. 9-18.

Ginsburg, I., Could synergistic interactions among reactive oxygen species, proteinases, membrane-perforating enzymes, hydrolases, microbial hemolysins and cytokines be the main cause of tissue damage in infectious and inflammatory conditions? Med. Hypotheses, 1998. 51(4): p. 337-46

Graham, N., et al., Adverse effects of aspirin, acetaminophen and ibuprophen on immune function, viral shedding and clinical status in rhinovirus-infected volunteers. J.lnfect.Dis., 1990. 162: p. 1277-1282.

Griinberg, K. and PJ. Sterk, Rhinovirus infections : induction and modulation of airways inflammation in asthma. Clinical and Experimental Allergy, 1999. 29(suppl. 2): p. 65-73.

Gwaltney, J.M.J., Rhinovirus infection of the normal human airway. Review, American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 1995. 152(4): p. S36-S39.

Hansen, M. B., Nielsen, S. E., and Berg, K., 1989, Re-examination and Hither development of a precise and rapid dye method for measuring cell growth/cell kill, J.Immunol.Methods, 119, 203.

Hayden, F.G., et al., Human nasal mucosal responses to topically applied recombinant leukocyte A interferon. The journal of infectious diseases, 1987. 156(1): p. 64-72.

Hayden, f, J.J. Gwaltney, and R. Colonno, Modification of experimental rhinovirus colds by receptor blockade. Antiviral Res., 1988. 9: p. 233-247.

Ihrcke, N.S., et al., Role of heparan sulfate in immune system-blood vessel interactions. Review. Immunology today, 1993. 14(10): p. 500-505.

Jackson etal., Arch. Internal. Med. 101:267-278, 1958.

Johnston, S.L., et al., Use of polymerase chain reaction for diagnosis of picornavirus infection in subjects with and without respiratory symptoms. Journal of clinical microbiology., 1993. Jan.: p. 111117.

Monto, A. and et al, Ineffectiveness of postexposure prophylaxis of rhinovirus infection with lowdose intranasal alpha 2b interferon in families. Antimicrobiol. Agents Chemother., 1989. 33: p. 387-390.

Mussad SB, Macknin ML, Medendorp SV nad Mason P, 1996, Zinc gluconate lozenges for treating the common cold, a randomized, double blind, placebo-controlled study.

Naclerio, R. and et al, Kinins are generated during experimental rhinovirus colds. J.Infect.Dis., 1988.157: p. 133-142.

Proud, D. and e al, Kinins are generated in nasal secretions during natural rhinovirus colds. J.lnfectDis., 1990.161: p. 120-123.

Rotbart, H.A., Antiviral therapy for interoviruses and rhinoviruses. Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 2000.11: p. 261-271.

Spector, S.L., The common cold: current therapy and natural history. J. Allergy, Clin Immunol., 1995. 95(5 part 2): p. 1133-1138.

Sperber, S.P., P. Levine, and e. al, lneffectivness of recombinant interferon-beta serine nasal drops for prophylaxis of natural colds. J.lnfect.Dis., 1989. 160: p. 700-705.

Turner, R.B., et al., Sites of virus recovery and antigen detection in epithelial cells during experimental rhinovirus infection. Acta Otolaryngol (Stockh), 1984. suppl. 413: p. 9-14.3

Van Damme, J., et al., A novel. NH2-terminal sequence-characterized human monokine possessing neutrophil chemotactic, skin-reactive, and granulocytosis-promoting activity. J.exp.med., 1988. 4: p. 1364-1376.

Wintrier, B., et al., Study of bacteria in the nasal cavity and nasopharynx during naturally acquired common colds. Acta otolaryng., 1984. 98: p. 315-320.

Winther, B., et al., Light and scanning electron microscopy of nasal biopsy material from patients with nature! acquired common colds. Acta otolaryng., 1984. 97: p. 309-318.

PL 203 216 B1

Winther, B., et al., Histopathological examination and enumeration of polymorphonuclea leukocytes in the nasal mucosa during experimental rhinovirus colds. Acta otolaryng.supp., 1984. 413: p. 19-24.

Winther, B., et al., Intranasal spread of rhinovirus during point-inoculation of the nasal mucosa. Jpn. JAMA, 1987. 5: p. 99-103.

Winther, B., et al., Lymphocyte subsets in normal airway of the human nose. Arch.otosryng.head neck surg., 1987. 113: p. 59-62.

Winther, B., Effects on the nasal mucosa of upper resiratory viruses (common cold), 1993, University of Copenhagen.

Winther, B., Effects on the nasal mucosa of upper respiratory viruses (common cold). Laegeforeningens Forlag, 1993.

Winther, B., et al., Viral-induced rhinitis. AmJ.Rhinology, 1998. 12 (no.1, Jan.-Febr.): p. 17-20.

Claims (48)

1. Zastosowanie terapeutycznie efektywnej dawki flawonoidu wybranego z grupy obejmującej hydroksyetylorutozydy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem do wytwarzania leku do udrażniania dróg oddechowych i/lub leczenia stanów chorobowych wybranych z grupy obejmującej przeziębienie, wirusowe i/lub bakteryjne zakażenie górnych i/lub dolnych dróg oddechowych i/lub oczu, nieżyt nosa i gorączkę sienną.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna nie zawiera żadnej witaminy.

3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że flawonoidem jest trokserutyna o wzorze:

4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że flawonoidem jest mieszanina hydroksyetylorutozydów.

5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że leczenie jest połączone z drugim leczeniem, przy czym drugie leczenie jest wybrane z grupy obejmującej leczenie przy użyciu inhibitorów neuraminidazy, oseltamiwiru, plekonarylu, interferonów, rymantadyny.

6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że leczenie jest połączone z drugim leczeniem, przy czym drugie leczenie polega na podawaniu farmaceutycznie dopuszczalnej soli Zn²⁺ i/lub kompleksu Zn²⁺.

7. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stanem chorobowym jest wirusowe zakażenie górnych i/lub dolnych dróg oddechowych i/lub oczu.

8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stanem chorobowym jest bakteryjne zakażenie górnych i/lub dolnych dróg oddechowych i/lub oczu.

9. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stan chorobowy charakteryzuje się jednym lub większą liczbą objawów z grupy obejmującej kaszel, kichanie, bóle mięśni, zapalenie gardła, chrypkę, ból głowy, złe samopoczucie, dreszcze, wyciek z nosa, zatkanie nosa, bóle pochodzące z zatok, nieżyt nosa, obrzęk błon śluzowych, stan zapalny gardła i zapalenie oskrzeli.

10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stanem chorobowym jest zakażenie wirusowe wywołane przez lub związane z jednym lub większą liczbą rodzajów wirusów wybranych spośród adenowirusów, parwowirusów, pikomawirusów, reowirusów, ortomyksowirusów, paramyksowirusów, arenawirusów, kaliciwirusów, koronawirusów, rinowirusów, wirusów grypy, w tym wirusa grypy typu A i B, wirusa ECHO, oddechowego wirusa syncytialnego (RSV) i wirusa Coxsackie.

PL 203 216 B1

11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że stanem chorobowym jest zakażenie wirusowe wywołane przez lub związane z jednym lub większą liczbą wirusów wybranych spośród koronawirusów i rinowirusów.

12. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stanem chorobowym jest zakażenie bakteryjne wywołane przez lub związane z jednym lub większą liczbą rodzajów bakterii wybranych z grupy obejmującej Streptococcus pneumoniae, Streptococcus haemolyticae, Haemophilus infuenzae i Moraxella catarrhalis.

13. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stan chorobowy jest wybrany z grupy złożonej z nieżytu nosa i gorączki siennej.

14. Zastosowanie terapeutycznie efektywnej dawki flawonoidu wybranego z grupy obejmującej hydroksyetylorutozydy oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem do wytwarzania leku do udrażniania dróg oddechowych i/lub leczenia objawów stanów chorobowych wybranych z grupy obejmującej kaszel, kichanie, bóle mięśni, zapalenie gardła, chrypkę, bół głowy, złe samopoczucie, dreszcze, wyciek z nosa, zatkanie nosa, bóle pochodzące z zatok, nieżyt nosa, obrzęk błon śluzowych, stan zapalny gardła i zapalenie oskrzeli.

15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że kompozycja farmaceutyczna nie zawiera żadnej witaminy.

16. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że flawonoidem jest trokserutyna o wzorze:

17. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że flawonoidem jest mieszanina hydroksyetylorutozydów.

18. Zastosowanie według zastrz. 14. znamienne tym, że leczenie jest połączone z drugim leczeniem, przy czym drugie leczenie jest wybrane z grupy obejmującej leczenie przy użyciu inhibitorów neuraminidazy, oseltamiwiru, plekonarylu, interferonów, rymantadyny.

19. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że leczenie jest połączone z drugim leczeniem, przy czym drugie leczenie polega na podawaniu farmaceutycznie dopuszczalnej soli Zn²⁺ i/lub kompleksu Zn²⁺.

20. Zastosowanie według zastrz. 14. znamienne tym, że stanem chorobowym jest wirusowe zakażenie górnych i/lub dolnych dróg oddechowych i/lub oczu.

21. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że stanem chorobowym jest bakteryjne zakażenie górnych i/lub dolnych dróg oddechowych i/lub oczu.

22. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że stanem chorobowym jest zakażenie wirusowe wywołane przez lub związane z jednym lub większą liczbą rodzajów wirusów wybranych spośród adenowirusów, parwowirusów, pikornawirusów, reowirusów, ortomyksowirusów, paramyksowirusów, arenawirusów, kaliciwirusów, koronawirusów, rinowirusów, wirusów grypy, w tym wirusa grypy typu A i B, wirusa ECHO, oddechowego wirusa syncytialnego (RSV) i wirusa Coxsackie.

23. Zastosowanie według zastrz. 22, znamienne tym, że stanem chorobowym jest zakażenie wirusowe wywołane przez lub związane z jednym lub większą liczbą wirusów wybranych spośród koronawirusów i rinowirusów.

24. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że stanem chorobowym jest zakażenie bakteryjne wywołane przez lub związane z jednym lub większą liczbą rodzajów bakterii wybranych z grupy obejmującej Streptococcus pneumoniae, Streptococcus haemolyticae, Haemophilus infuenzae i Moraxella catarrhalis.

25. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że stan chorobowy jest wybrany z grupy złożonej z nieżytu nosa i gorączki siennej.

PL 203 216 B1

26. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie skuteczną ilość hydroksyetylorutozydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. jak również sól Zn²⁺ i/lub kompleks Zn²⁺, przy czym kompozycja jest odpowiednia do podawania miejscowego na błonę śluzową jamy ustnej.

27. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że ma postać pastylki, tabletki do żucia, gumy do żucia, płynu do rozpylania lub aerozolu.

28. Kompozycja według zastrz. 26 albo 27, znamienna tym, że hydroksyetylorutozyd zawiera mieszaninę mono-, di-, tri- i tetrahydroksyetylorutozydów.

29. Kompozycja według zastrz. 26 albo 27, znamienna tym, że hydroksyetylorutozydem jest trokserutyna o wzorze:

30. Kompozycja według zastrz. 26 albo 27, znamienna tym, że hydroksyetylorutozydem jest mieszanina hydroksyetylorutozydów.

31. Kompozycja według zastrz. 26 albo 27, znamienna tym, że kompleksem Zn²⁺ jest glukonian cynku.

32. Kompozycja według zastrz. 26 albo 27, znamienna tym, że kompleksem Zn²⁺ jest polaprecynk.

33. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że hydroksyetylorutozyd jest wybrany z grupy złożonej z trokserutyny i mieszaniny hydroksyetylorutozydów, zaś kompleksem Zn²⁺ jest glukonian cynku.

34. Zestaw zawierający farmaceutycznie skuteczną ilość hydroksyetylorutozydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, jak również sól Zn²⁺ i/lub kompleks Zn²⁺.

35. Zestaw według zastrz. 34, znamienny tym, że hydroksyetylorutozyd zawiera mieszaninę mono-, di-, tri- i tetrahydroksyetylorutozydów.

36. Zestaw według zastrz. 34, znamienny tym, że hydroksyetylorutozydem jest trokserutyna o wzorze:

37. Zestaw według zastrz. 34, znamienny tym, że hydroksyetylorutozydem jest mieszanina hydroksyetylorutozydów.

38. Zestaw według zastrz. 34, znamienny tym, że kompleksem Zn²⁺ jest glukonian cynku.

39. Zestaw według zastrz. 34, znamienny tym, że kompleksem Zn²⁺ jest polaprecynk.

40. Zestaw według zastrz. 34, znamienny tym, że hydroksyetylorutozyd jest wybrany z grupy złożonej z trokserutyny i mieszaniny hydroksyetylorutozydów, zaś kompleksem Zn²⁺ jest glukonian cynku.

41. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej zawierającej farmaceutycznie skuteczną ilość hydroksyetylorutozydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, jak również sól Zn²⁺ i/lub kompleks Zn²⁺ lub zestawu określonego w zastrz. 34-40 do wytwarzania leku do udrażniania dróg oddechowych i/lub leczenia jednego lub większej liczby stanów chorobowych i/lub objawów tych stanów,

PL 203 216 B1 przy czym stany chorobowe wybrane są z grupy obejmującej przeziębienie, wirusowe i/lub bakteryjne zakażenie górnych i/lub dolnych dróg oddechowych i/lub oczu, nieżyt nosa i gorączkę sienną.

42. Zastosowanie według zastrz. 41, znamienne tym, że stanem chorobowym jest wirusowe zakażenie górnych i/lub dolnych dróg oddechowych i/lub oczu.

43. Zastosowanie według zastrz. 41, znamienne tym, że stanem chorobowym jest bakteryjne zakażenie górnych i/lub dolnych dróg oddechowych i/lub oczu.

44. Zastosowanie według zastrz. 41, znamienne tym, że stan chorobowy charakteryzuje się jednym lub większą liczbą objawów z grupy obejmującej kaszel, kichanie, bóle mięśni, zapalenie gardła, chrypkę, ból głowy, złe samopoczucie, dreszcze, wyciek z nosa, zatkanie nosa, bóle pochodzące z zatok, nież yt nosa. obrzęk błon śluzowych, stan zapalny gardła i zapalenie oskrzeli.

45. Zastosowanie według zastrz. 41, znamienne tym, że stanem chorobowym jest zakażenie wirusowe wywołane przez lub związane z jednym lub większą liczbą rodzajów wirusów wybranych spośród adenowirusów. parwowirusów, pikornawirusów, reowirusów, ortomyksowirusów, paramyksowirusów, arenawirusów, kaliciwirusów, koronawirusów. rinowirusów, wirusów grypy, w tym wirusa grypy typu A i B, wirusa ECHO, oddechowego wirusa syncytialnego (RSV) i wirusa Coxsackie.

46. Zastosowanie według zastrz. 45, znamienne tym, że stanem chorobowym jest zakażenie wirusowe wywołane przez lub związane z jednym lub większą liczbą wirusów wybranych spośród koronawirusów i rinowirusów.

47. Zastosowanie według zastrz. 41, znamienne tym, że stanem chorobowym jest zakażenie bakteryjne wywołane przez lub związane z jednym lub większą liczbą rodzajów bakterii wybranych z grupy obejmują cej Streptococcus pneumoniae, Streptococcus haemolyticae, Haemophilus infuenzae i Moraxella catarrhalis.

48. Zastosowanie według zastrz. 41, znamienne tym, że stan chorobowy jest wybrany z grupy złożonej z nieżytu nosa i gorączki siennej.