PL203087B1 - Zastosowanie kwasu 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)etano-1,1-difosfonowego albo jego farmaceutycznie dopuszczanej soli albo dowolnego hydratu - Google Patents
Zastosowanie kwasu 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)etano-1,1-difosfonowego albo jego farmaceutycznie dopuszczanej soli albo dowolnego hydratuInfo
- Publication number
- PL203087B1 PL203087B1 PL358224A PL35822401A PL203087B1 PL 203087 B1 PL203087 B1 PL 203087B1 PL 358224 A PL358224 A PL 358224A PL 35822401 A PL35822401 A PL 35822401A PL 203087 B1 PL203087 B1 PL 203087B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- diphosphonic acid
- ethane
- acid
- administration
- months
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 title abstract description 45
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 title abstract description 32
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000008416 bone turnover Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 11
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 7
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 claims description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 abstract description 21
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 bisphosphonate compound Chemical class 0.000 description 17
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 13
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 12
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 7
- PMXAPNNYCFBALB-UHFFFAOYSA-N (1-hydroxy-1-phosphono-3-pyrrolidin-1-ylpropyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CCN1CCCC1 PMXAPNNYCFBALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 6
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 208000001685 postmenopausal osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- NPLHDPAQRZJWHX-UHFFFAOYSA-N [5,5-bis(diethoxyphosphoryl)-1,4-dihydropyrazol-3-yl]-phenylmethanone Chemical compound N1C(P(=O)(OCC)OCC)(P(=O)(OCC)OCC)CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 NPLHDPAQRZJWHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002449 bone cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229920005987 OPPANOL® Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N minodronic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN=C21 VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- RDFHOSXBGDLRQF-UHFFFAOYSA-N (2-anilino-1-phosphono-2-sulfanylideneethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)C(=S)NC1=CC=CC=C1 RDFHOSXBGDLRQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDICIVRGHCTEQJ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2-dihydropyridin-1-ium iodide Chemical class [I-].C[NH+]1CC=CC=C1 MDICIVRGHCTEQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZONRRHNQILCNO-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-pyridine Chemical class CN1CC=CC=C1 HZONRRHNQILCNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXYOPVWZZKEAGX-UHFFFAOYSA-N 1-phosphonoethylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(C)P(O)(O)=O MXYOPVWZZKEAGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- LOJFGJZQOKTUBR-XAQOOIOESA-N NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C)CC1=CN=CN1 Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C)CC1=CN=CN1 LOJFGJZQOKTUBR-XAQOOIOESA-N 0.000 description 2
- CZYWHNTUXNGDGR-UHFFFAOYSA-L Pamidronate disodium Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].NCCC(O)(P(O)([O-])=O)P(O)([O-])=O CZYWHNTUXNGDGR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- VADUXZPJGJBSLQ-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-(1-methylpyridin-1-ium-3-yl)-1-phosphonopropyl]phosphonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+]1=CC=CC(CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 VADUXZPJGJBSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWCNOXMFNSYEKF-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-3-[methyl(2-phenylsulfanylethyl)amino]-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(P(O)(O)=O)CCN(C)CCSC1=CC=CC=C1 QWCNOXMFNSYEKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 2
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 2
- 108010049937 collagen type I trimeric cross-linked peptide Proteins 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- KTGBYROLTNECAS-UHFFFAOYSA-L disodium;[2-anilino-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]-2-sulfanylideneethyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])(=O)C(P(O)([O-])=O)C(=S)NC1=CC=CC=C1 KTGBYROLTNECAS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JFGHPLSPUGOSLV-UHFFFAOYSA-L disodium;[3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]propyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].[Na+].CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P([O-])([O-])=O JFGHPLSPUGOSLV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 2
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 2
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 210000004705 lumbosacral region Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N neridronic acid Chemical compound NCCCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O PUUSSSIBPPTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 2
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- FBSQLNMIJFINOJ-UHFFFAOYSA-N (2-imidazol-1-yl-1-phosphonoethyl)phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CN1C=CN=C1 FBSQLNMIJFINOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVIRAXRGZUXHCI-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxycarbonylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GVIRAXRGZUXHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical group [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000017234 Bone cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010051728 Bone erosion Diseases 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000013032 Hydrocarbon resin Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027452 Metastases to bone Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 1
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 208000008558 Osteophyte Diseases 0.000 description 1
- 208000001164 Osteoporotic Fractures Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N Pyridinoline Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=C[N+](C[C@H](O)CC[C@H](N)C([O-])=O)=CC(O)=C1C[C@H](N)C(O)=O LCYXYLLJXMAEMT-SAXRGWBVSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061363 Skeletal injury Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- IKOGYRLPQONMFM-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(1-benzylimidazol-4-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound C1=NC(CC(N)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN1CC1=CC=CC=C1 IKOGYRLPQONMFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCUFGXAHRPSNF-UHFFFAOYSA-N [1-amino-2-(1-methylimidazol-4-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CN1C=NC(CC(N)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 VGCUFGXAHRPSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXZAQOYIXOBXMR-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-2-(1-methylimidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CN1C=CN=C1CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O KXZAQOYIXOBXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSLQUGGYXRLUSL-UHFFFAOYSA-N [1-hydroxy-2-(1-methylimidazol-4-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CN1C=NC(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=C1 VSLQUGGYXRLUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGERUCQQMGBXSJ-UHFFFAOYSA-N [1-phosphono-2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=NC=CS1 JGERUCQQMGBXSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVTWQGRTVMQHIS-UHFFFAOYSA-N [2-(1-benzylimidazol-2-yl)-1-hydroxy-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 VVTWQGRTVMQHIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IASQSZOLHNXZJJ-UHFFFAOYSA-N [2-(1-benzylimidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=NC=CN1CC1=CC=CC=C1 IASQSZOLHNXZJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDTDCXHWLYHYOO-UHFFFAOYSA-N [2-(1-methylimidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CN1C=CN=C1CC(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O BDTDCXHWLYHYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFDRFWQRYYEEEI-UHFFFAOYSA-N [2-(1h-imidazol-2-yl)-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)CC1=NC=CN1 XFDRFWQRYYEEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWNLTXMGFAGRNR-UHFFFAOYSA-N [2-(4,5-dimethylimidazol-1-yl)-1-hydroxy-1-phosphonoethyl]phosphonic acid Chemical compound CC=1N=CN(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)C=1C KWNLTXMGFAGRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 1
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical compound OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011979 disease modifying therapy Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000009547 dual-energy X-ray absorptiometry Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229920006270 hydrocarbon resin Polymers 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020917 hypervitaminosis D Diseases 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002154 ionophoretic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010073509 parathyroid hormone (1-31) Proteins 0.000 description 1
- 108010073230 parathyroid hormone (1-38) Proteins 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 1
- 230000003711 photoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 208000005057 thyrotoxicosis Diseases 0.000 description 1
- WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N tibolone Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]3[C@@H]1[C@H](C)CC1=C2CCC(=O)C1 WZDGZWOAQTVYBX-XOINTXKNSA-N 0.000 description 1
- 229960001023 tibolone Drugs 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- 229960005324 tiludronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Poniższy wynalazek dotyczy zastosowania kwasu 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)etano-1,1-difosfonowego albo jego farmaceutycznie dopuszczanej soli albo dowolnego hydratu do wytwarzania leku do leczenia stanów związanych z nieprawidłowym, zwiększonym obrotem kostnym (przebudową kości), takich jak osteoporoza.
Bisfosfoniany są szeroko wykorzystywane do hamowania aktywności osteoklastów (komórek kościogubnych) w przebiegu różnych zarówno łagodnych jak i złośliwych chorób, w których zwiększona jest resorpcja kości. Ostatnio, stało się możliwe zastosowanie bisfosfonianów w długotrwałej terapii pacjentów cierpiących na szpiczaka mnogiego. Bisfosfoniany - związki będące analogami pirofosforanów nie tylko zmniejszają częstotliwość występowania urazów kośćca, ale również dzięki wykorzystaniu tych leków u pacjentów obserwuje się korzyści kliniczne i poprawę współczynnika przeżycia. Bisfosfoniany charakteryzują się zdolnością do zapobiegania resorpcji kości in vivo, skuteczność terapeutyczną bisfosfonianów wykazano również w leczeniu choroby Pageta, wywoływanej przez nowotwory hyperkalcemii i ostatnio w terapii przerzutów na kości oraz szpiczaka mnogiego (przegląd zagadnień zawarto w pracy Fleisch H., 1997, „Bisphosphonates clinical, w „Bisphosphonates in Bone Diseases. From Laboratory to the Patient. The Parthenon Publishing Group, Nowy York/Londyn, strony 68 - 163). Mechanizm, zgodnie z którym, bisfosfoniany hamują resorpcję kości jest ciągle jeszcze słabo poznany i wydaje się zależeć od rodzaju badanego związku z grupy bisfosfonianiów. Jak wykazano bisfosfoniany silnie wiążą się z kryształami hydroksyapatytu zawartymi w kościach, zmniejszają obrót kostny i resorpcję kości; powodują spadek poziomu hydroksyproliny lub alkalicznych fosforanów we krwi, i dodatkowo hamują zarówno aktywację jak i aktywność osteoklastów.
Dodatkowo zaproponowano wykorzystanie bisfosfonianów w leczeniu osteoporozy. Na przykład, zgodnie z opisem zawartym w amerykańskim dokumencie patentowym USP 4,812,304 (Procter & Gamble) zaproponowano metodę leczenia osteoporozy lub zapobiegania osteoporozie u ludzi obejmującą podawanie pacjentom cierpiącym na osteoporozę lub zagrożonym osteoporozą związku aktywującego komórki kostne i polifosfonianów hamujących resorpcję kości, zgodnie z reżimem składającym się z jednego lub więcej cykli terapii, w którym każdy cykl obejmował: a) okres aktywowania kości trwający od około 1 dnia do około 5 dni, podczas którego wymienionym pacjentom podawano związek aktywujący komórki kostne w ilości odpowiedniej dla aktywowania komórek kostnych, po którym następował b) okres hamowania resorpcji kości trwający od około 10 dni do około 20 dni, podczas którego codziennie wymienionym pacjentom podawano kwas etano-1-hydroksy-1,1-difosfoniowy lub akceptowalną z punktu widzenia farmaceutycznego sól tego kwasu, w ilości wynoszącej od około 0,25 mgP/kg/dzień do około 3,3 mgP/kg/dzień; po tym okresie następował okres c) odpoczynku (przerwy w podawaniu leków) trwający od około 70 dni do około 180 dni, podczas którego pacjenci nie otrzymywali ani związków aktywujących komórki kostne, ani hamujących resorpcję kości związków polifosfonianowych.
Dokument patentowy USP 4761406 (Procter & Gamble) również proponuje sposób leczenia osteoporozy u ludzi i niższych zwierząt cierpiących na osteoporozę lub zagrożonych osteoporozą obejmującej podawanie wymienionym pacjentom: ludziom lub niższym zwierzętom skutecznej dawki polifosfonianu hamującego resorpcję kości zgodnie z następującym harmonogramem składającym się z kolejnych okresów: w okresie a) trwają cym od okoł o 1 dnia do okoł o 90 dni, podawano wymienionym pacjentom codziennie, w ograniczonej ilości, polifosfonian hamujący resorpcję kości, po tym okresie następował okres b) odpoczynku, trwający od około 50 dni do około 120 dni i okres, następnie c) powtórzano okres a) i b) dwa lub więcej razy; obserwowano u wymienionych pacjentów: ludzi lub zwierząt wzrost masy kostnej netto.
Ze zdumieniem stwierdziliśmy obecnie, że bisfosfoniany, a szczególnie silniejsze bisfosfoniany zawierające azot, mogą być stosowane dla uzyskania długotrwałego zahamowania resorpcji kości w warunkach nieprawidłowego obrotu kostnego przy nieciągłym podawaniu związków, w którym okresy pomiędzy podawaniem bisfosfonianów są dłuższe niż poprzednio uważane za odpowiednie dla uzyskania zadawalających wyników terapii. W szczególności, a zarazem w przeciwieństwie do oczekiwań, stwierdziliśmy, że zadawalające wyniki leczenia można uzyskać nawet jeśli przerwy pomiędzy podawaniem leku znacznie przekraczają naturalny cykl remodelowania kości.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie kwasu 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)etano-1,1-difosfonowego albo jego farmaceutycznie dopuszczanej soli albo dowolnego hydratu do wytwarzania leku do leczenia stanów związanych z nieprawidłowym, zwiększonym obrotem kostnym, w którym kwas
PL 203 087 B1
1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)etano-1,1-difosfonowy albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo dowolny hydrat podawane są z przerwami, przy czym okres pomiędzy podawaniem dawek leku wynosi co najmniej 6 miesięcy.
Korzystnie, okres pomiędzy podawaniem dawek leku wynosi co najmniej jeden rok.
Korzystnie, zastosowanie według wynalazku służy do profilaktycznego leczenia osteoporozy, a lek podaje się raz na rok albo rzadziej.
W innym korzystnym wariancie, zastosowanie według wynalazku służy do profilaktycznego leczenia osteoporozy, a okres pomiędzy podawaniem dawek leku wynosi 18 miesięcy, dwa lata albo jest dłuższy.
Korzystnie, kwas 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)etano-1,1-difosfonowy albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo dowolny hydrat podawane są pozajelitowo.
W innym korzystnym wariancie, kwas 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)etano-1,1-difosfonowy albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo dowolny hydrat podawane są dożylnie, podskórnie, domięśniowo albo przezskórnie.
Korzystnie, lek przeznaczony jest do podawania pozajelitowego w jednostkowych postaciach dawkowania zawierających od 1 do 10 mg kwasu 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)etano-1,1-difosfonowego albo jego farmaceutycznie dopuszczanej soli albo dowolnego hydratu, przy czym okres pomiędzy podawaniem dawek leku wynosi co najmniej 6 miesięcy.
Korzystnie, jednostkowa postać dawkowania zawiera od 1 mg do 5 mg składnika czynnego, a okres pomię dzy podawaniem dawek leku wynosi 6 miesię cy.
W innym korzystnym wariancie, jednostkowa postać dawkowania zawiera od 2 mg do 10 mg składnika czynnego, a okres pomiędzy podawaniem dawek leku wynosi jeden rok.
Przypadki, w których występuje nieprawidłowy, nadmierny obrót kostny, które mogą być leczone zgodnie ze sposobem przedstawionym w prezentowanym wynalazku obejmują: leczenie osteoporozy pomenopauzalnej, np. zmniejszanie ryzyka złamań spowodowanych występowaniem osteoporozy; zapobieganie osteoporozie pomenopauzalnej, np. zapobieganie pomenopauzalnej utracie masy kostnej; leczenie lub zapobieganie osteoporozie u mężczyzn; leczenie lub zapobieganie osteoporozie wywoływanej poprzez leczenie kortykosteroidami lub terapia innych form utraty masy kostnej wtórnych do lub spowodowanych leczeniem, np. leczeniem wykorzystującym dwufenylohydantoinę, terapią substytucyjną hormonów tarczycy; leczenie lub zapobieganie utracie masy kostnej związanej z unieruchomieniem i lotami kosmicznymi; leczenie i zapobieganie utracie masy kostnej spowodowanej reumatoidalnym zapaleniem stawów, zaburzeniami tworzenia się kości, nadczynnością tarczycy, jadłowstrętem psychicznym, transplantacją organów, obluzowaniem się protez stawów, i innymi przypadkami medycznymi. Na przykład takie przypadki medyczne mogą obejmować leczenie lub zapobieganie erozji określonej kości w reumatoidalnym zapaleniu stawów, leczenie zapalenia stawów i kości, np. zapobieganie i leczenie podchrząstkowego stwardnienia kości, podchrząstkowych torbieli kostnych, tworzenia wyrośli kostnych (osteofitów) i leczeniu bóli związanych ze stwardnieniem kości, np. przez zmniejszanie ciśnienia śródkostnego; leczenie i zapobieganie hiperkalcemii spowodowanej nadmierną resorpcją kości wtórną dla nadczynności przytarczyc, tyreotoksykozą (nadczynnością tarczycy), sarkoidozą lub hiperwitaminozą witaminy D.
W niniejszym opisie okreś lenia „leczenie i „leczyć dotyczą zarówno terapii profilaktycznej czy zapobiegawczej, jak również leczniczej czy zmieniającej przebieg choroby, w tym leczenia pacjentów zagrożonych nabyciem choroby lub u których podejrzewa się występowanie choroby; oraz pacjentów którzy cierpią na chorobę, u których postawiono diagnozę choroby lub zdiagnozowano istnienie określonych warunków medycznych. W szczególnie korzystnym wariancie zastosowania, wynalazek może być wykorzystywany do profilaktycznego leczenia osteoporozy i podobnych chorób. Tak więc, na przykład bisfosfoniany, mogą być podawane osobom zagrożonym rozwojem osetoporozy na normalnych zasadach przy przerwach pomiędzy podawaniem dawek wynoszących około sześć miesięcy, np. bisfosfoniany mogą być podawane rutynowo kobietom w okresie pomenopauzalnym z zachowaniem przerw pomiędzy podawaniem dawek, co sześć miesięcy lub rzadziej, np. co rok.
Zgodnie z prezentowanym wynalazkiem, przerwa pomiędzy podawaniem dawek bisfosfonianów wynosi przynajmniej sześć miesięcy, np. preparat jest podawany raz, co każde 180 dni lub rzadziej; dogodne jest podawanie raz na rok lub co dowolny okres czasu zawarty w przedziale między 180 dniami i jednym rokiem, np. raz co każde 7, 8, 9, 10 czy 11 miesięcy. Wykorzystywane mogę być przerwy w podawaniu odpowiadające podawaniu leku rzadziej niż raz na rok, np. około raz na każde
PL 203 087 B1 miesięcy lub około raz, co każde dwa lata, lub nawet jeszcze rzadziej, np. może być wykorzystywana częstotliwość podawania preparatu wynosząca do około raz na 3 lata lub jeszcze rzadziej.
Bisfosfoniany wykorzystywane w opisywanym wynalazku są charakterystycznymi związkami hamującymi resorpcję kości. Takie związki charakteryzują się obecnością dwóch grup fosfonianowych przyłączonych do jednego atomu węgla, z utworzeniem struktury typu „P-C-P, jak na przykład w związku o wzorze strukturalnym I:
gdzie:
X jest atomem wodoru, grupą hydroksylową, grupą aminową, grupą alkanoilową lub grupą aminową mono- lub dipodstawioną przez grupę alkilową C1-C4;
R jest atomem wodoru lub grupą alkilową C1-C4 i
Rx jest dowolnie podstawioną grupą hydrokarbylową lub dopuszczalną farmaceutycznie dopuszczalne sole opisanych lub dowolne hydraty tych związków.
Tak, więc na przykład, możliwe do wykorzystania w prezentowanym wynalazku bisfosfoniany, mogą obejmować poniżej wymienione związki lub dopuszczalne farmaceutycznie ich sole lub też dowolne hydraty tych związków: kwas 3-amino-1-hydroksypropano-1,1-difosfonowy (kwas pamidronowy), np. pamidronian (APD); kwas 3-(N,N-dimetyloamino)-1-hydroksypropano-1,1-difosfonowy, np. dimetylo-APD, kwas 4-amino-1-hydroksybutano-1,1-difosfonowy (kwas alendronowy), np. alendronian; kwas 1 hydroksy-etidieno-bisfosfonowy, np. etidronian; kwas 1-hydroksylo-3-(metylopentylamino)-propylideno-bisfosfonowy, (kwas ibandronowy); np. ibandronian; kwas 6-amino-1-hydroksyheksano-1,1-difosfonowy, np. amino-heksylo-BP; kwas 3-(N-metylo-N-n-pentylamino)-1-hydroksypropano-1,1np. metylo-pentylo-APD (=BM 21.0955); kwas 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)-etano-1,1np. kwas zoledronowy; kwas 1-hydroksy-2-(3-pirydylo)-etano-1,1-difosfonowy (kwas np. rizedronian, w tym sole N-metylopirydynowe wymienionych związków na przykład jodki N-metylopirydynowe takie jak NE-10244 lub NE-10446; kwas 1-(4-chlorofenylotio)-metano-1,1-difosfonowy (kwas tiludronowy), np. tiludronian; kwas 3-[N-(2-fenylotioetylo)-N-metyloamino]-1-hydroksypropano-1,1-difosfonowy; kwas 1-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)-propano-1,1-difosfonowy, np. EB 1053 (Leo); kwas 1-(N-fenyloaminotiokarbonylo)-metano-1,1-difosfonowy, np. FR 78844 (Fujisawa); ester tetraetylowy kwasu 5-benzoilo-3,4-dihydro-2H-pirazolo-3,3-difosfonowego, np. U-81581 (Upjohn); kwas 1-hydroksy-2-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)-etano-1,1-difosfonowy, np. YM 529; i kwas 1,1-dichlorometano-1,1-difosfonowy (kwas klodronowy), np. klodronian, YM175.
Związki bisfosfonianowe, których wykorzystanie jest możliwe w poniższym wynalazku to N-bisfosfoniany, tj. związki, które dodatkowo poza charakterystycznym, bliźniaczym, środowiskiem bisfosfonianowym (np. układem „P-C-P) zawierają łańcuch boczny zawierający atom azotu, np. związki o wzorze strukturalnym I':
-difosfonowy,
-difosfonowy, rizedronowy),
PL 203 087 B1 gdzie:
X jest atomem wodoru, grupą hydroksylową, grupą aminową, grupą alkanylową lub grupą aminową mono- lub dipodstawioną przez grupę alkilową C1-C4;
R jest atomem wodoru lub grupą alkilową C1-C4 i
Rx' jest łańcuchem bocznym zawierającym dowolnie podstawioną grupę aminową lub podstawnikiem heterocyklicznym zawierającym atom azotu (w tym aromatyczne podstawniki heterocykliczne zawierające azot) lub farmaceutycznie dopuszczalne sole opisanych związków lub dowolnym hydratem tych związków.
Tak, więc na przykład, odpowiednie do wykorzystania w prezentowanym wynalazku bisfosfoniany, mogą obejmować poniżej wymienione związki lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub też dowolne hydraty tych związków: kwas 3-amino-1-hydroksypropano-1,1-difosfonowy (kwas pamidronowy), np. pamidronian (APD); kwas 3-(N,N-dimetyloamino)-1-hydroksypropano-1,1-difosfonowy, np. dimetylo-APD, kwas 4-amino-1-hydroksybutano-1,1-difosfonowy (kwas alendronowy), np. alendronian; kwas 1-hydroksylo-3-(metylopentylamino)-propylideno-bisfosfonowy, (kwas ibandronowy); np. ibandronian; kwas 6-amino-1-hydroksyheksano-1,1-difosfonowy, np. amino-heksylo-BP; kwas 3-(N-metylo-N-n-pentylamino)-1-hydroksypropano-1,1-difosfonowy, np. metylopentylo-APD (= BM 21.0955); kwas 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)-etano-1,1-difosfonowy, np. kwas zoledronowy; kwas 1-hydroksy-2-(3-pirydylo)-etano-1,1-difosfonowy (kwas rizedronowy), np. rizedronian, w tym sole N-metylopirydynowe wymienionych związków na przykład jodki N-metylopirydynowe takie jak NE-10244 lub NE-10446; kwas 3-[N-(2-fenylotioetylo)-N-metyloamino]-1-hydroksypropano-1,1-difosfonowy; kwas 1-hydroksy-3-(pirolidyn-1-ylo)-propano-1,1-difosfonowy. np. EB 1053 (Leo); kwas 1-(N-fenyloaminotiokarbonylo)-metano-1,1-difosfonowy, np. FR 78844 (Fujisawa); ester tetraetylowy kwasu 5-benzoilo-3,4-dihydro-2H-pirazolo-3,3-difosfonowego, np. U-81581 (Upjohn) oraz kwas 1-hydroksy-2-(imidazo[1,2-a]piryd-3-ylo)-etano-1,1-difosfonowy, np. YM 529.
Jednym z bardzo dobrych przykładów związków N-bisfosfonianów, których wykorzystanie jest możliwe w poniższym wynalazku obejmuje związki o wzorze strukturalnym II:
3(OR)2
p(°R>2 o
gdzie:
Het jest podstawnikiem imidazolowym, oksazolowym, izooksazolowym, oksodiazolowym, tiazolowym, tiadiazolowym, pirydynowym, 1,2,3-triazolowym, 1,2,4-triazolowym lub rodnikiem benzoimidazolowym, który jest ewentualnie podstawiony grupą alkilową, alkoksylową, atomem fluorowca, grupą hydroksylową, karboksylową, grupą aminową ewentualnie podstawioną rodnikiem alkilowym lub alkanoilowym lub rodnikiem benzylowym ewentualnie podstawionym grupą alkilową, nitrową, aminową lub aminoalkilową;
A jest prosto-łańcuchowym lub rozgałęzionym, nasyconym lub nienasyconym łańcuchem węglowodorowym zawierającym od 1 do 8 atomów węgla,
X' jest atomem wodoru, opcjonalnie grupą alkanoilową lub grupą aminową dowolnie podstawioną przez rodniki alkilowe lub alkanoilowe i
R jest atomem wodoru lub grupą alkilową, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole opisanych związków.
Kolejnym bardzo dobrym przykładem związków bisfosfonianowych, których wykorzystanie jest możliwe w niniejszym wynalazku obejmuje związki o wzorze strukturalnym III:
PL 203 087 B1
gdzie:
Het' jest podstawionym lub niepodstawionym heteroaromatycznym pierścieniem pięcioczłonowym wybranym spośród grup imidazolowej, imidazolinylowej, izooksazolowej, oksazolilowej, oksazolinylowej, tiazolilowej, tiazoinylowej, triazolilowej, oksadiazolilowej i tiadiazolilowej, w której wymieniony pierścień może być częściowo uwodorniony, i w której wymienione podstawniki są wybrane spośród przynajmniej z grupy zawierającej grupę C1-C4 alkilową, C1-C4 alkoksylową, fenylową, cykloheksylową, cykloheksylometylową, atom fluorowca, i grupę aminową, przy czym dwa sąsiednie podstawniki alkilowe grupy Het mogą łącznie utworzyć drugi pierścień;
Y jest atomem wodoru lub podstawnikiem alkilowym C1-C4,
X jest atomem wodoru, grupą hydroksylową, opcjonalnie grupą aminową lub grupą aminową podstawioną przez podstawnik alkilowy C1-C4, i
R jest wodorem lub podstawnikiem alkilowym C1-C4, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole lub izomery opisanych związków.
Kolejnym bardzo dobrym przykładem związków bisfosfonianowych, których wykorzystanie jest możliwe w poniższym wynalazku obejmuje związki o wzorze strukturalnym IV:
O
gdzie:
Het''' jest rodnikiem imidazolilowym, 2H-1,2,3-, 1H-1,2-4 lub 4H-1,2-4-triazolilowym, tetrazolilowym, oksazolilowym, izooksazolilowym, oksadiazolilowym, tiazolilowym lub tiadiazolilowym, który jest nie podstawiony lub mono lub di podstawiony przy atomie węgla przez niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową i/lub atom fluorowca, przez grupę hydroksylową, przez di-niższą grupę alkiloaminową, przez niższą grupę alkilotiolową i/lub atom fluorowca i jest N-podstawiona przy odpowiednim atomie azotu przez niższą grupę alkilową lub fenylo-niższą grupę alkilową, która z kolei może być mono- lub di-podstawiona we fragmencie fenylowym przez niższą grupę alkilową, niższą grupę alkoksylową i/lub atom fluorowca, i
R2 jest atomem wodoru, grupą hydroksylową, grupą aminową, niższą grupą tioalkilową lub atomem fluorowca, niższe rodniki zawierają i obejmują do 7 atomów węgla, lub farmaceutycznie dopuszczalne sole opisanych związków.
Przykłady związków N-bisfosfonianowych, których wykorzystanie jest możliwe w niniejszym wynalazku obejmują:
kwas 2-(1-metyloimidazol-2-ilo)-1-hydroksyetano-1,1-difosfonowy; kwas 2-(1-benzyloimidazol-2-ilo)-1-hydroksyetano-1,1-difosfonowy; kwas 2-(1-metyloimidazolo-4-ilo)-1-hydroksyetano-1,1-difosfonowy; kwas 1-amino-2-(1-metyloimidazol-4-ilo)etano-1,1-difosfonowy; kwas 1-amino-2-(1-benzyloimidazol-4-ilo)etano-1,1-difosfonowy; kwas 2-(1-metyloimidazol-2-ilo)etano-1,1-difosfonowy;
PL 203 087 B1 kwas 2-(1-benzyloimidazol-2-ilo)etano-1,1-difosfonowy; kwas 2-(imidazol-1-ilo)-1-hydroksyetano-1,1-difosfonowy; kwas 2-(imidazol-1-ilo)etano-1,1-difosfonowy;
kwas 2-(4H-1,2-4-triazol-4-ilo)-1-hydroksyetano-1,1-difosfonowy;
kwas 2-(tiazol-2-ilo)etano-1,1-difosfonowy;
kwas 2-(imidazol-2-ilo)etano-1,1-difosfonowy;
kwas 2-(2-metyloimidazol-4(5)-ilo)etano-1,1-difosfonowy;
kwas 2-(2-fenyloimidazol-4(5)-ilo)etano-1,1-difosfonowy;
kwas 2-(4,5-dimetyloimidazol-1-ilo)-1-hydroksyetano-1,1-difosfonowy i kwas 2-(2-metyloimidazol-4(5)-ilo)-1-hydroksyetano-1,1-difosfonowy i farmaceutycznie dopuszczalne sole opisanych zwią zków
Związkiem N-bisfosfonianowym, którego wykorzystanie jest najbardziej korzystne w poniższym wynalazku to kwas 2-(imidazol-1-ilo)-1-hydroksyetano-1,1-difosfonowy (kwas zoledronowy) i farmaceutycznie dopuszczalne sole tego kwasu.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole to sole tworzone z zasadami, dogodne są sole metali należących do la, Ib, IIa i Ilb grupy układu okresowego pierwiastków, w tym sole metali alkalicznych, np. potasowe i szczególnie sole sodowe, lub sole metali ziem alkalicznych, preferowane są sole wapnia lub magnezu; także sole amonowe tworzone z amoniakiem lub aminami organicznymi.
Szczególnie korzystne farmaceutycznie dopuszczalne sole to sole, w których jeden, dwa trzy lub cztery, szczególnie jeden lub dwa kwasowe atomy wodoru kwasu bidfosfonianowego zostały zastąpione przez odpowiednie kationy, szczególnie kationy sodowe, potasowe lub amonowe, przede wszystkim sodowe.
Bardzo korzystną grupą farmaceutycznie dopuszczalnych są sole charakteryzujące się obecnością jednego kwasowego atomu wodoru i jednego dopuszczalnego farmaceutycznie kationu, szczególnie sodowego, w każdej z kwasowych grup fosfonowych.
Pochodne kwasów bisfosfonianowych szczególnie wymienione powyżej są dobrze opisane w literaturze. Dotyczy to ich wytwarzania (patrz np. EP-A-513760, strona 13 - 48). Na przykł ad kwas 3-amino-1-hydroksypropano-1,1-difosfonowy jest otrzymywany zgodnie z opisem zawartym w dokumencie patentowym US 3962432, podobnie jak sól disodowa zgodnie z opisem w dokumentach patentowych US 4,639,338 i 4,711,880, kwas 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)-etano-1,1-difosfonowy jest otrzymywany zgodnie z opisem zawartym w np. dokumencie patentowym US 4,939,130.
Bisfosfoniany (odtąd nazywane środkami według wynalazku) mogą być wykorzystywane w postaci izomerów lub mieszanin izomerów, jeś li jest to odpowiednie; szczególnie jako izomery optyczne takie jak enacjomery, lub diastereoizomery lub izomery geometryczne, szczególnie izomery cis-trans. Izomery optyczne są uzyskiwane w formie czystych antypodów i/albo jako mieszaniny racemiczne.
Środki według wynalazku mogą być również wykorzystywane w postaci hydratów wymienionych związków lub zawierać rozpuszczalniki wykorzystywane do ich krystalizacji.
Środki według wynalazku są korzystnie wykorzystywane w postaci kompozycji farmaceutycznych, zawierających skuteczną z punktu widzenia terapeutycznego ilość składnika aktywnego ewentualnie łącznie z lub w domieszce, z organicznym lub nieorganicznym, stałym lub ciekłym, farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem; który jest odpowiedni do podawania leku.
Środki według wynalazku mogą być podawane jako takie lub w połączeniu z innymi substancjami aktywującymi tkanki kości, albo w ustalonych kombinacjach albo oddzielnie zarówno w sensie fizycznym jak i w sensie czasu, w tym z hormonami takimi jak hormony steroidowe, np. estrogen, częściowymi antagonistami estrogenu lub połączeniem estrogenu gestagenu; kalcytonina lub analogiem czy pochodną kalcytoniny, np. kalcytoniną łososiową węgorzową lub ludzką, hormonem przytarczyc lub jego analogiem, np. PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 lub PTS 893; SERM (Selektywne Modulatory Receptora Estrogenowego) np. raloksyfen, lasofoksyfen, TSE-424, FC1271, Tibolone (Lival ®); witamina D lub jej analog. Takie dodatkowe leki aktywujące tkanki kości mogą być podawane częściej niż bifosfoniany.
Kompozycje farmaceutyczne mogą być, na przykład, kompozycjami do podawania dojelitowego takiego jak podawanie doustne, doodbytnicze, podawania za pomocą aerozolu do inhalacji lub podawania do nosa; kompozycją do podawania pozajelitowego takiego jak podawanie dożylne lub podskórne lub kompozycją do podawania przezskórnego (np. pasywnie lub jonoforetycznie).
PL 203 087 B1
Korzystne są kompozycje farmaceutyczne przystosowane do podawania doustnego lub pozajelitowego (szczególnie dożylnego, podskórnego, domięśniowego lub przezskórnego). Dożylne i doustne, przede wszystkim i głównie dożylny sposób podawania leku jest uważany za szczególnie ważny. Korzystne jest podawanie aktywnej substancji bisfosfoniowej w postaci przeznaczonej do podawania pozajelitowego, najkorzystniejsze jest podawanie dożylne.
Dany sposób podawania leku i dawka może być dobrana przez lekarza prowadzącego biorąc pod uwagę odpowiednie, konkretne warunki dotyczące pacjenta, szczególnie wiek, wagę, styl życia, poziom aktywności, status hormonalny (np. pomenopauzalny) i mineralną gęstość kości.
Wielkość dawki środków według wynalazku może zależeć od różnych czynników, takich jak skuteczność i czas działania składnika aktywnego, np. w tym względną siłę działania wykorzystywanego bisfosfonianu, tryb podawania, gatunek zwierzęcia stałocieplnego, i/lub płeć, wiek, waga i indywidualny stan stałocieplnego zwierzęcia.
Zwykle wielkość dawki jest taka, że pojedyncza dawka bisfosfonianowego składnika aktywnego wynosi od 0,005 do 20 mg/kg, szczególnie od 0,01 do 10 mg/kg, jest podawana stałocieplnemu zwierzęciu ważącego około 75 kg.
Określenie „mg/kg oznacza miligram leku na kilogram masy ciała ssaka - w tym człowieka, który jest poddawany leczeniu.
Dawka wymieniona powyżej jest w sposób typowy podawana z przerwami, okres pomiędzy podawaniem dawek wynosi przynajmniej 6 miesięcy. Okres pomiędzy podawaniem bisfosfonianów może być dłuższy, np. dogodne jest podawanie leku raz na rok, raz na 18 miesięcy lub raz na dwa lata, lub nawet co dłuższy jeszcze okres czasu oraz co dowolny okres pomiędzy wymienionymi.
Preparaty w jednostkowej postaci dawkowania zawierają korzystnie ilość związku aktywnego wynoszącą od około 1 % do około 90 %, preparaty nie stanowiące jednostkowej postaci dawkowania zawierają korzystnie ilość związku aktywnego wynoszącą od około 0,1% do około 20%. Jednostkowe postacie dawkowania w postaci ampułek zawierających roztwór do wlewów lub preparat w postaci stałej przeznaczony do przygotowywania wlewów, kapsułki, tabelki lub drażetki zawierają np. od około 0,5 mg do około 500 mg związku aktywnego. Wielkość faktycznie podawanej dawki, poza innymi czynnikami, powinna zależeć od siły działania wykorzystywanego związku z grupy bisfosfonianów, dł ugości przerwy pomię dzy podawanymi dawkami i drogi podawania leku. Tak, więc wielkość jednostkowej dawki jest zwykle niższa dla związków charakteryzujących się większą siłą działania i większa dla dłuższego okresu pomiędzy podawaniem dawek. Na przykład dla charakteryzujących się większą siłą działania N-bisfosfonianów takich jak kwas zoledronowy, dawka pojedyncza wynosi od około 1 do około 10 mg dla pozajelitowego podawania leku, np. drogą dożylną. Na przykład, również dla charakteryzujących się większą siłą działania N-bisfosfonianów przy podawaniu leku drogą pozajelitową, raz na 6 miesięcy dawka pojedyncza może wynosić od około 1 do około 5 mg; podczas gdy dla pozajelitowego podawania leku raz na rok dawka może wynosić od około 2 mg do około 10 mg.
Jednostkowe postacie dawkowania mogą być podawane jako dawki pojedyncze lub dawki podzielone, tj. dawki, w której jednostkowa postać dawkowania jest podzielona na dwie lub więcej równych lub nierównych części, i w której wymienione części są podawane pacjentowi w tym samym czasie, w zachodzących na siebie okresach czasu lub w oddzielnych momentach. Jeśli jednostkowa postać dawkowania jest podawana jako dawka podzielona w oddzielnych momentach, odstęp między podaniem poszczególnych dawek podzielonych może wynosić od godzin, np. jedną godzinę do około jednego miesiąca (około 30 dni). Zgodnie z niniejszym wynalazkiem odstęp czasu pomiędzy podaniem ostatniej części dawki podzielonej i podaniem pierwszej części kolejnej, następnej, dawki podzielonej wynosi przynajmniej 6 miesięcy lub dłużej, np. około 1 roku.
Tak więc, na przykład dawka pojedyncza wynosząca 10 mg może być podawana jako dwie równe części podawane w odstępie czasu pomiędzy podawaniem kolejnych części dawek wynoszącym od około 1 tygodnia do około 1 miesiąca, np. około 2 tygodnie. Alternatywnie, na przykład, dawka pojedyncza wynosząca 5 mg może być podawana jako dwie nierówne części wynoszące 4 mg i 1 mg (lub 3 mg i 2 mg) w przedziale czasu zawierającym się od 1 do 3 dni aż do od 1 do 3 tygodni, np. wynoszącym około 1 tygodnia, pomiędzy podawaniem dawek.
Preparaty farmaceutyczne przeznaczone do podawania dojelitowego i pozajelitowego są, na przykład, w postaci drażetek, tabletek lub kapsułek, a także ampułek. Są one przygotowywane w sposób znany per se, na przykł ad przez konwencjonalne mieszanie, granulowanie, konfekcjonowanie, procesy rozpuszczania lub liofilizacji. Na przykład preparaty farmaceutyczne przeznaPL 203 087 B1 czone do podawania doustnego mogą być otrzymywane poprzez połączenie aktywnego składnika ze stałym nośnikiem, jeśli jest to odpowiednie poprzez granulowanie powstałej mieszaniny i przetwarzanie mieszaniny lub granulatu; jeśli jest to pożądane lub konieczne po dodaniu odpowiednich substancji wspomagających przetwarzanie w postać tabletek lub rdzeni drażetek.
Odpowiednie nośniki to szczególnie wypełniacze takie jak cukry, na przykład laktoza, sacharoza, mannitol czy sorbitol, preparaty celulozowe, środki wiążące takie jak pasty skrobiowe wykorzystujące na przykład skrobię kukurydzianą, pszeniczną, ryżową lub ziemniaczaną, żelatynę, tragakantę, metylocelulozę i/lub poliwinylopirolidon i jeśli jest to pożądane środki rozsadzające takie jak powyżej wymienione skrobie, a także skrobia karboksymetylowa, usieciowany poliwinylopirolidon, agar lub kwas alginowy, lub jego sole, takie jak alginian sodu. Dodatki to szczególnie substancje regulujące przepływ i substancje smarujące, na przykład kwas krzemowy, talk, kwas stearynowy i jego sole takie jak stearynian magnezu czy wapnia i/albo poli(glikol etylenowy). Rdzenie drażetek może być zabezpieczone odpowiednią powłoką, które może być odporne na działanie soku żołądkowego, do tego celu mogą być wykorzystywane, miedzy innymi, stężone roztwory cukrów, które mogą ewentualnie zawierać gumę arabską, talk, poliwinylopirolidon, poli(glikol etylenowy) i/albo dwutlenek tytanu lub też roztwory lakierów w odpowiednich rozpuszczalnikach organicznych lub, aby otrzymać pokrycia odporne na działanie soku żołądkowego, roztwory odpowiednich preparatów celulozowych takich jak ftalan acetylocelulozy lub ftalan hydroksypropylometylocelulozy. Do powłok tabletek lub drażetek można dodać substancje barwiące lub pigmenty, na przykład w celu identyfikacji lub, aby odróżnić odmienne dawki składnika aktywnego.
Inne preparaty farmaceutyczne przeznaczone do podawania doustnego to napełniane na sucho kapsułki wykonane z żelatyny, oraz miękkie, uszczelniane kapsułki wykonane z żelatyny i plastyfikatora takiego jak glicerol czy sorbitol. Napełniane na sucho kapsułki mogą zawierać składnik aktywny w postaci granulatu, na przykład z domieszką wypełniaczy takich jak laktoza, substancji wiążących takich jak skrobia i/albo substancji poślizgowych takich jak talk lub stearynian magnezu, i jeśli jest to odpowiednie, stabilizatorów. W miękkich kapsułkach korzystne jest, aby aktywny składnik był rozpuszczony lub znajdował się w postaci zawiesiny w odpowiedniej cieczy, takiej jak oleje tłuszczowe, olej parafinowy lub ciekłe poli(glikole etylenowe), a ponadto do preparatu mogą być dodawane stabilizatory.
Preparaty przeznaczone do podawania pozajelitowego, szczególnie płyny przeznaczone do wstrzykiwania są skuteczne przy podawaniu takim jak podawanie domięśniowe, dowewnątrzotrzewnowego, dowewnątrznosowego, śródskórnego, podskórnego lub korzystnie dożylnego. Korzystne, są płyny będące izotonicznymi roztworami lub zawiesinami wodnymi, które mogą być przygotowywane przed wykorzystaniem na przykład z preparatu liofilizowanego, który zawiera wyłącznie aktywny składnik lub składnik aktywny razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, lub ze stężonych roztworów. Opisywane preparaty farmaceutyczne mogą być sterylizowane i/albo mogą zawierać substancje pomocnicze na przykład konserwanty, stabilizatory, środki zwilżające i/albo emulgatory, substancje zwiększające rozpuszczalność, sole regulujące ciśnienie osmotyczne i/albo bufory.
Preparaty odpowiednie dla stosowania przez skórę obejmują skuteczną ilość składnika aktywnego w połączeniu z nośnikiem. Właściwe nośniki obejmują ulegające absorpcji, dopuszczalne farmaceutycznie rozpuszczalniki ułatwiające przejście leku przez skórę pacjenta. Zazwyczaj, podawanie przez skórę wykorzystuje opaski z podłożem, zbiornikiem zawierającym związek ewentualnie z nośnikiem, ewentualnie barierę regulującą szybkość podawania leku tak, aby aktywny składnik był podawany na skórę pacjenta z kontrolowaną i wcześniej zdefiniowaną szybkością przez dłuższy czas, oraz odpowiednie środki pozwalające na umocowanie całego zestawu na skórze.
Poniżej podano przykłady ilustrujące powyżej opisany wynalazek.
W poniższych przykładach określenie „składnik aktywny należy rozumieć jako dowolny związek spośród pochodnych kwasów bisfosfonianowych wymienionych powyżej użyteczny dla przedstawianego wynalazku.
Przykłady
P r z y k ł a d 1
Kapsułki zawierające powlekane granulki składnika aktywnego, np. pentahydratu pamidronianu disodu, jako składnik aktywny:
PL 203 087 B1
Rdzeń peletki:
Składnik aktywny (zmielony) 197,3 mg
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel® PH 105) 52,7 mg
250,0 mg
Zewnętrzna powłoka: Celuloza HP-M 603 Poli(glikol etylenowy) Talk mg 2,0 mg 8,0 mg
270,0 mg + Zewnętrzna powłoka odporna na działanie soku żołądkowego:
Eudragit® L 30 D (stały) 90,0 mg
Cytrynian trietylu 21,0 mg
Antifoam ® AF 2,0 mg
Woda
Talk 7,0 mg
390 mg
Mieszanina pamidronianu disodu z Avicel® PH 105 jest zwilżana wodą i jest ugniatana, wyciskana i formowana w kuleczki. Wysuszone peletki są następnie sukcesywnie pokrywane w złożu fluidalnym zewnętrzną powłoką zawierającą celulozę HP-M 603, poli(glikol etylenowy) (PEG) 8000 i talk, i wodnym roztworem powłoki odpornej na działanie soku żołądkowego zawierającym Eudragit® L 30 D, cytrynian trietylu i Antifoam ® AF. Pokryte peletki są pudrowane talkiem, wypełnia się nimi kapsułki (wielkość kapsułki 0) z wykorzystaniem dostępnej handlowo maszyny do napełniania kapsułek na przykład maszyny firmy Hofliger i Karg.
P r z y k ł a d 2: Jednorodny przylepny układ do podawania przezskórnego, zawierający jako składnik aktywny na przykład kwas 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)-etano-1,1-difosfonowy:
Skład:
Polizobutylen (PIB) 300 5,0 g (Oppanol B1, BASF)
PIB 35000 3,0 g (Oppanol B1O, BASF)
PIB 1200000 9,0 g (Oppanol B1OO, BASF)
Uwodorniona żywica węglowodorowa 43,0 g (Escorez 5320, Exxon)
1-dodecylazocykloheptan-2-on 20,0 g (Azone, Nelson Res., Irvine/CA)
Składnik aktywny 20,0 g
Razem 100,0 g
Przygotowanie:
Powyżej wymienione składniki są razem rozpuszczane w 150 g charakteryzującej się szczególną temperaturą wrzenia frakcji ropy naftowej 100 - 125 w urządzeniu zawierającym złoże rozdrabniające. Roztwór jest nanoszony na warstwę poliestrową (Hostaphan, Kalle) przy pomocy urządzenia do nanoszenia warstwy wykorzystującego 300 mm ramię, uzyskując pokrycie o grubości około 75 g/m2. Po wysuszeniu (15 minut w 60°C), nanoszona jest poddana działaniu krzemu warstwa poliestrowa (o grubości 75 mm, Laufenberg) stosowana jako warstwa do zdjęcia - zabezpieczająca. W otrzymanym układzie wycinane są otwory o pożądanym kształcie i wielkości od 5 do 30 cm2 z wykorzystaniem urządzenia do wycinania. Uzyskany układ jest indywidualnie szczelnie pakowany w saszetki z papieru pokrytego folią aluminiową.
P r z y k ł a d 3: Fiolka zawierająca 1,0 mg suchego, liofilizowanego kwasu 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)-etano-1,1-difosfonowego (mieszanina soli sodowych tego kwasu). Po rozcieńczeniu za pomocą 1 ml wody, uzyskuje się roztwór do wlewów dożylnych (o stężeniu 1 mg/ml).
PL 203 087 B1
Skład:
Składnik aktywny (wolny kwas difosfonowy) Mannitol
Cytrynian trójsodowy x 2 H2O Woda
Woda do iniekcji
1,0 mg
46,0 mg ok. 3,0 mg ml 1 ml
W 1 ml wody, składnik aktywny jest miareczkowany cytrynianem trójsodowym x 2 H2O do pH = 6,0. Następnie dodawany jest mannitol i roztwór jest liofilizowany, a liofilizat jest wprowadzany do fiolki.
P r z y k ł a d 4: Ampułka zawierająca składnik aktywny, na przykład pięciowodny pamidronian disodowy rozpuszczony w wodzie. Roztwór (o stężeniu 3 mg/ml) jest po rozcieńczeniu przeznaczony do wlewów dożylnych.
Skład:
Składnik aktywny (5,0 mg bezwodnego składnika aktywnego) Mannitol
Woda do wstrzykiwań
19,73 mg
250,0 mg 5 ml
P r z y k ł a d 5 Leczenie pacjentów
Międzynarodowe, losowe, z podwójną ślepą próbą, kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych, o zmiennej wielkości dawki, badanie bezpieczeństwa i skuteczności leczenia z podawaniem doż ylnym duż ej dawki leku - zoledronianu w leczeniu osteoporozy pomenopauzalnej.
W badaniu tym badano wielkość dawki i reżim podawania dawki w czasie 12 miesię cznego badania prowadzonego z kwasem zoledronowym, a badanie prowadzono na pacjentkach cierpiących na osteoporozę pomenopauzalną. Trzysta pięćdziesiąt jeden pacjentek w sposób losowy podzielono na sześć grup badanych. Pacjentki poddawane niedawno działaniu leków aktywujących kości np. bisfosfonianów, estrogenu, kacytoniny, raloksyfenu, lub z historią chorób metabolicznych wykluczono z badania. Wszystkie pacjentki oceniano na poziomie podstawowym i w czasie trwających trzy miesiące wizyt. Kwas zoledronowy lub placebo podawano jako dużą dawkę leku we wykrzyknięciu dożylnym do obwodowych naczyń krwionośnych w czasie 5 minut na każdej wizycie u lekarza.
Skuteczność stwierdzano przez pomiar procentu zmiany linii podstawowej gęstości mineralnej kości (BMD) mierzonej w badaniu metodą DEXA (dual energy X-ray absorptiometry) i kontrolowanej placebo, po 6, 9 i 12 miesiącach.
Jako specjalne środki ostrożności wykonano biopsje przebiodrowe w podzbiorze pacjentek należących do wszystkich badanych grup po 12 miesiącach; zdjęcia rentgenowskie piersiowego i lędźwiowego odcinka kręgosłupa u wszystkich badanych pacjentek oceniano na poziomie początkowym i po 12 miesiącach pod kątem występowania pęknięć kręgów.
Dodatkowo, co 3 miesiące uzyskiwano i oznaczano w laboratorium centralnym stopień i czas trwania supresji biochemicznych markerów obrotu kostnego: hormonu przytarczyc (PTH), charakterystyczna dla kości alkaliczna fosfataza (BSAP), stężenie C-telopeptydu w surowicy krwi (CTX), osteokalcynę w surowicy krwi, stosunek stężenia N-telopeptydu w moczu (NTX) do stężenia kreatyniny w moczu, stosunek stężenia dezoksypirydonoliny w moczu do stężenia kreatyniny w moczu, stosunek stężenia pirydynoliny w moczu do stężenia kreatyniny w moczu,
Grupy badanych pacjentek • Placebo • 0,25 mg kwasu zoledronowego - podawane co każ de 3 miesią ce • 0,5 mg kwasu zoledronowego - podawane co każ de 3 miesią ce • 1,0 mg kwasu zoledronowego - podawane co każ de 3 miesią ce • 2,0 mg kwasu zoledronowego - podawane co każ de 6 miesię cy • 4,0 mg kwasu zoledronowego - podawane co każ de 12 miesię cy
Wyniki uzyskane po 12 miesiącach wskazują, że wśród leczonych grup procent zmian w stosunku do poziomu podstawowego BMD jest znacznie większy (p < 0,001) niż w przypadku placebo i nie jest róż ny mię dzy sobą .
PL 203 087 B1
| Podsumowanie dokonanego krok po kroku wielokrotnego porównania dawek aktywnych zoledronianu w stosunku do placebo jako procent zmiany w stosunku do poziomu podstawowego gęstości mineralnej kości kręgosłupa lędźwiowego; tylnoprzedni (L1-L4) po 12 miesiącach Analiza potwierdzająca Populacja ITT | |||||
| Numer kolejnego kroku | Najbardziej kontrastowe zestawienie | Różnica | Błąd standardów y różnicy | Niższa granica poziomu ufności wynoszącego 97,5% | Wartość p. |
| 1 | Zoledronian 4 x 0,25 mg - placebo | 5,1 | 0,5 | 3,7 | < 0,001 |
| 2 | Zoledronian 4 x 0,5 mg - placebo | 4,9 | 0,6 | 3,5 | < 0,001 |
| 3 | Zoledronian 1 x 4,0 mg - placebo | 4,6 | 0,3 | 3,3 | < 0,001 |
| 4 | Zoledronian 4x1,0 mg - placebo | 4,5 | 0,5 | 3,2 | < 0,001 |
| 5 | Zoledronian 2 x 2,0 mg - placebo | 4,2 | 0,7 | 3,1 | < 0,001 |
Uwaga: Dokonywane krok po kroku porównanie aktywnej dawki zoledronianu względem placebo dla jednostronnego testu wielokrotnego przy poziomie alfa wynoszącym 0,25% dostosowując wielokrotne porównanie zgodnie z Marcus, Peritz i Gabriel (1976).
Gęstość mineralna kości zwiększała się w porównaniu do podawania placebo w kręgosłupie, biodrze, kości promieniowej i „całym ciele. Supresja markerów biochemicznych tworzenia kości i resorpcji kości potwierdziły i były zgodne z wynikami BMD, co wskazuje na zmniejszenie obrotu kostnego do wartości pre-menopauzalnych przy przerwach pomiędzy podawaniem leku wynoszących 6 i 12 miesięcy.
Wyniki badania BMD wskazują, że podawanie dawek kwasu zoledronowego w okresach tak rzadkich jak 6 czy 12 miesięcy może w sposób bezpieczny prowadzić do uzyskania statystycznie istotnego wyniku i medycznie istotnego wzrostu masy kostnej. W naszym przekonaniu powyższe dane wskazują także, że dalsze zachowanie nowego materiału kostnego poza okres jednego roku, bez podawania dodatkowych dawek leku, jest prawdopodobne lub też możliwy jest dalszy wzrost masy kostnej. W naszym przekonaniu ponowne leczenie w cyklach co 6 lub 12 miesięcy, lub rzadsze podawanie dawek leku może również prowadzić do dalszego wzrostu BMD. Zmniejszenie ryzyka złamań osteoporetycznych, zgodnie z naszymi oczekiwaniami będzie towarzyszyć wzrostowi masy kostnej.
Claims (9)
1. Zastosowanie kwasu 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)etano-1,1-difosfonowego albo jego farmaceutycznie dopuszczanej soli albo dowolnego hydratu do wytwarzania leku do leczenia stanów związanych z nieprawidłowym, zwiększonym obrotem kostnym, w którym kwas 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)etano-1,1-difosfonowy albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo dowolny hydrat podawane są z przerwami, przy czym okres pomiędzy podawaniem dawek leku wynosi co najmniej 6 miesięcy.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że okres pomiędzy podawaniem dawek leku wynosi co najmniej jeden rok.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że służy do profilaktycznego leczenia osteoporozy, a lek podaje się raz na rok albo rzadziej.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że służy do profilaktycznego leczenia osteoporozy, a okres pomiędzy podawaniem dawek leku wynosi 18 miesięcy, dwa lata albo jest dłuższy.
5. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, że kwas 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)etano-1,1-difosfonowy albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo dowolny hydrat podawane są pozajelitowo.
6. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienne tym, że kwas 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)etano-1,1-difosfonowy albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól albo dowolny hydrat podawane są dożylnie, podskórnie, domięśniowo albo przezskórnie.
PL 203 087 B1
7. Zastosowanie według zastrz. 1 znamienne tym, że lek przeznaczony jest do podawania pozajelitowego w jednostkowych postaciach dawkowania zawierających od 1 do 10 mg kwasu 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)etano-1,1-difosfonowego albo jego farmaceutycznie dopuszczanej soli albo dowolnego hydratu, przy czym okres pomiędzy podawaniem dawek leku wynosi co najmniej 6 miesię cy.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że jednostkowa postać dawkowania zawiera od 1 mg do 5 mg składnika czynnego, a okres pomiędzy podawaniem dawek leku wynosi 6 miesięcy.
9. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że jednostkowa postać dawkowania zawiera od 2 mg do 10 mg składnika czynnego, a okres pomiędzy podawaniem dawek leku wynosi jeden rok.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59713500A | 2000-06-20 | 2000-06-20 | |
| US26768901P | 2001-02-09 | 2001-02-09 | |
| PCT/EP2001/006850 WO2001097788A2 (en) | 2000-06-20 | 2001-06-18 | Method of administering bisphosphonates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL358224A1 PL358224A1 (pl) | 2004-08-09 |
| PL203087B1 true PL203087B1 (pl) | 2009-08-31 |
Family
ID=26952565
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL358224A PL203087B1 (pl) | 2000-06-20 | 2001-06-18 | Zastosowanie kwasu 1-hydroksy-2-(imidazol-1-ilo)etano-1,1-difosfonowego albo jego farmaceutycznie dopuszczanej soli albo dowolnego hydratu |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8052987B2 (pl) |
| EP (1) | EP1296689B3 (pl) |
| JP (2) | JP4722375B2 (pl) |
| KR (1) | KR100864743B1 (pl) |
| CN (1) | CN1272013C (pl) |
| AT (1) | ATE304856T1 (pl) |
| AU (2) | AU7410901A (pl) |
| BR (1) | BR0111806A (pl) |
| CA (1) | CA2410201C (pl) |
| CY (2) | CY1113740T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ301972B6 (pl) |
| DE (1) | DE60113537T3 (pl) |
| DK (1) | DK1296689T3 (pl) |
| ES (2) | ES2247123T7 (pl) |
| HU (1) | HU228400B1 (pl) |
| IL (2) | IL153229A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA02012682A (pl) |
| NO (1) | NO330459B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ523086A (pl) |
| PL (1) | PL203087B1 (pl) |
| PT (1) | PT1591122E (pl) |
| SK (1) | SK287278B6 (pl) |
| TW (1) | TWI289451B (pl) |
| WO (1) | WO2001097788A2 (pl) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8119159B2 (en) * | 1999-02-22 | 2012-02-21 | Merrion Research Iii Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US7658938B2 (en) * | 1999-02-22 | 2010-02-09 | Merrion Reasearch III Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| US20070148228A1 (en) * | 1999-02-22 | 2007-06-28 | Merrion Research I Limited | Solid oral dosage form containing an enhancer |
| ES2247123T7 (es) | 2000-06-20 | 2013-03-01 | Novartis Ag | Método para administrar bisfosfonatos |
| EP1192945A3 (en) * | 2000-09-21 | 2004-03-03 | Pfizer Products Inc. | Use of an estrogen agonist/antagonist for treating osteoarthritis |
| AU2002244520B2 (en) * | 2001-04-03 | 2007-05-24 | The Royal Alexandra Hospital For Children | A drug for use in bone grafting |
| US20050070504A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-03-31 | The Procter & Gamble Co. | Risedronate compositions and their methods of use |
| GB0204756D0 (en) * | 2002-02-28 | 2002-04-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PT1880744E (pt) * | 2002-05-10 | 2015-02-13 | Hoffmann La Roche | Ácidos bisfosfónicos para o tratamento e a prevenção da osteoporose |
| CA2497353C (en) * | 2002-09-16 | 2012-08-28 | Novartis Ag | Method for preventing or reducing secondary fractures after hip fracture |
| WO2004035061A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Novartis Ag | Method of administering bisphosphonates |
| PL212072B1 (pl) | 2002-12-20 | 2012-08-31 | Hoffmann La Roche | Tabletka zawierająca jako substancję czynną do 250 mg kwasu ibandronowego oraz sposób jej wytwarzania |
| CA2554749A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Astellas Pharma Inc. | P2x receptor inhibitor |
| ATE520406T1 (de) * | 2004-08-23 | 2011-09-15 | Teva Pharma | Kristalline form des ibandronat-natriums |
| CN101087606B (zh) * | 2004-12-09 | 2010-12-29 | 默沙东公司 | 雌激素受体调节剂 |
| US7709508B2 (en) | 2004-12-09 | 2010-05-04 | Merck Sharp & Dohme | Estrogen receptor modulators |
| US8071574B2 (en) * | 2005-02-22 | 2011-12-06 | John Dennis Bobyn | Implant improving local bone formation |
| US7473684B2 (en) * | 2005-09-16 | 2009-01-06 | Selamine Limited | Bisphosphonate formulation |
| BRPI0710503A2 (pt) * | 2006-04-07 | 2011-08-16 | Merrion Res Iii Ltd | uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral |
| US20090075941A1 (en) * | 2006-04-21 | 2009-03-19 | The Uab Research Foundation | Treating neoplasms |
| US20080139514A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-12 | Subhash Pandurang Gore | Diphosphonic acid pharmaceutical compositions |
| US20100068211A1 (en) * | 2008-02-08 | 2010-03-18 | Bateman Ted A | Use of antiresorptive compounds to prevent ionizing radiation-induced activation of osteoclasts and resulting bone loss |
| WO2009137080A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Merrion Research Iii Limited | Compositions of gnrh related compounds and processes of preparation |
| US20100215743A1 (en) * | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Leonard Thomas W | Composition and drug delivery of bisphosphonates |
| US9169279B2 (en) | 2009-07-31 | 2015-10-27 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| US20160016982A1 (en) | 2009-07-31 | 2016-01-21 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystallization method and bioavailability |
| PL2459176T3 (pl) | 2009-07-31 | 2018-02-28 | Grünenthal GmbH | Sposób krystalizacji i biodostępność |
| HRP20150496T1 (hr) | 2009-09-01 | 2015-08-14 | Duke University, Office Of Licensing And Ventures | Bisfosfonatne kompozicije i postupci tretiranja zatajenja srca |
| US20110182985A1 (en) * | 2010-01-28 | 2011-07-28 | Coughlan David C | Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof |
| WO2011120033A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Merrion Research Iii Limited | Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration |
| US9340565B2 (en) | 2010-11-24 | 2016-05-17 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms |
| KR20140026354A (ko) | 2011-01-07 | 2014-03-05 | 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 | 경구 투여용 철의 제약 조성물 |
| US9949992B2 (en) | 2011-11-16 | 2018-04-24 | Duke University | Bisphosphonate compositions and methods for treating and\or reducing cardiac dysfunction |
| CN103623465B (zh) * | 2013-11-21 | 2015-12-30 | 彭江 | 一种可局部调节成破骨活性的组织工程骨支架及制备方法 |
| EP3250191B1 (en) | 2015-01-29 | 2024-01-17 | Novo Nordisk A/S | Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating |
| WO2017208070A1 (en) | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Grünenthal GmbH | Bisphosphonic acid and coformers with lysin, glycin, nicotinamide for treating psoriatic arthritis |
| KR20180115979A (ko) * | 2017-04-14 | 2018-10-24 | 연세대학교 산학협력단 | 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물 |
| GB201716716D0 (en) | 2017-10-12 | 2017-11-29 | Univ Of Hertfordshire Higher Education Corporation | Method for coating particles |
| JP2022536222A (ja) * | 2018-11-02 | 2022-08-15 | アンパサンド バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 局所的に施用される緩衝液によるカチオン過負荷および電解質平衡異常のリスクの管理 |
| KR102049233B1 (ko) * | 2019-01-14 | 2019-11-28 | 연세대학교 산학협력단 | 비스포스포네이트를 포함하는 만성 이식신 기능부전 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US594329A (en) * | 1897-11-23 | Socket or collet | ||
| DE3232959A1 (de) | 1982-09-04 | 1984-03-08 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Substituierte benzolsulfonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| ATE66608T1 (de) | 1984-04-30 | 1991-09-15 | Procter & Gamble | Ausruestung fuer die behandlung der osteoporose. |
| US4812304A (en) * | 1984-12-21 | 1989-03-14 | The Procter & Gamble Company | Treatment of osteoporosis |
| US4822609A (en) * | 1984-12-21 | 1989-04-18 | The Procter & Gamble Company | Treatment of osteoporosis |
| US4812311A (en) * | 1984-12-21 | 1989-03-14 | The Procter & Gamble Company | Kit for use in the treatment of osteoporosis |
| US4761406A (en) * | 1985-06-06 | 1988-08-02 | The Procter & Gamble Company | Regimen for treating osteoporosis |
| ATE72816T1 (de) * | 1986-11-21 | 1992-03-15 | Ciba Geigy Ag | Neue substituierte alkandiphosphonsaeuren. |
| BR9206941A (pt) | 1991-12-17 | 1995-05-02 | Procter & Gamble Pharma | Métodos para o tratamento da osteoporose usando-se bifosfonatos e hormônio paratireóideo |
| DE69316013T2 (de) | 1992-06-30 | 1998-07-09 | Procter & Gamble Pharma | Verwendung von phosphinate zur behandlung der osteoporose |
| AU670337B2 (en) * | 1992-11-30 | 1996-07-11 | Novartis Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives in fracture healing |
| EP0600834A1 (en) | 1992-11-30 | 1994-06-08 | Ciba-Geigy Ag | Use of methanebisphosphonic acid derivatives for the manufacture of a medicament for fracture healing |
| US5366965A (en) * | 1993-01-29 | 1994-11-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Regimen for treatment or prophylaxis of osteoporosis |
| GB9408775D0 (en) * | 1994-05-04 | 1994-06-22 | Ciba Geigy Ag | Use of certain methanebisphosphonic acid derivatives to prevent prothesis loosening and prothesis migration |
| KR970705399A (ko) | 1994-09-09 | 1997-10-09 | 레이셔 야코버스 코넬리스 | 골다공증용 포스포네이트 및 부갑상성 호르몬(phosphonates and parathyroid hormone for osteoporosis) |
| EP0779812A4 (en) | 1994-09-09 | 1997-09-10 | Procter & Gamble | METHOD FOR TREATING OSTEOPOROSIS USING BONE-ACTIVE PHOSPHONATES AND PARATHORMONE |
| ATE290871T1 (de) | 1995-09-29 | 2005-04-15 | Novartis Pharma Gmbh | Verfahren zur behandlung navikularer krankheiten bei pferden |
| US5735810A (en) | 1996-06-14 | 1998-04-07 | Becton Dickinson And Company | Device for the iontophoretic administration of bisphosphonates |
| US5730715A (en) * | 1996-06-14 | 1998-03-24 | Becton Dickinson And Company | Method for the iontophoretic administration of bisphosphonates |
| SE9702401D0 (sv) | 1997-06-19 | 1997-06-19 | Astra Ab | Pharmaceutical use |
| US6432932B1 (en) * | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| US5994329A (en) * | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| EP1151752A3 (en) | 1997-07-22 | 2002-12-18 | MERCK & CO. INC. | Method for inhibiting bone resorption |
| US6015801A (en) * | 1997-07-22 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| FI109088B (fi) * | 1997-09-19 | 2002-05-31 | Leiras Oy | Tabletti ja menetelmä sen valmistamiseksi |
| SE9703691D0 (sv) * | 1997-10-10 | 1997-10-10 | Astra Ab | Pharmaceutical compositions |
| IT1296495B1 (it) * | 1997-11-21 | 1999-06-25 | Prodotti Antibiotici Spa | Impiego di bisfosfonati nella preparazione di forme farmaceutiche per somministrazione intramuscolare |
| GB2336311A (en) | 1998-04-15 | 1999-10-20 | Merck & Co Inc | Bisphosphonate Dosing Regimen |
| CA2308532C (en) | 1999-05-12 | 2005-11-29 | Gador S.A. | Use of bisphosphonates for the treatment of osteogenesis imperfecta |
| CN1202828C (zh) * | 1999-05-21 | 2005-05-25 | 诺瓦提斯公司 | 二膦酸在制备抑制或逆转血管发生的药物中的用途 |
| US20010044427A1 (en) * | 1999-12-20 | 2001-11-22 | Sidney Mazel | Pharmaceutical kit |
| GB0012209D0 (en) | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ES2247123T7 (es) | 2000-06-20 | 2013-03-01 | Novartis Ag | Método para administrar bisfosfonatos |
-
2001
- 2001-06-18 ES ES01940580T patent/ES2247123T7/es active Active
- 2001-06-18 AT AT01940580T patent/ATE304856T1/de active
- 2001-06-18 DE DE60113537T patent/DE60113537T3/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 BR BR0111806-4A patent/BR0111806A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-18 ES ES05012711T patent/ES2394211T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 KR KR1020027017283A patent/KR100864743B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 EP EP01940580A patent/EP1296689B3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 HU HU0301164A patent/HU228400B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-06-18 MX MXPA02012682A patent/MXPA02012682A/es active IP Right Grant
- 2001-06-18 NZ NZ523086A patent/NZ523086A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 SK SK1808-2002A patent/SK287278B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 WO PCT/EP2001/006850 patent/WO2001097788A2/en not_active Ceased
- 2001-06-18 US US10/311,942 patent/US8052987B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 PT PT50127117T patent/PT1591122E/pt unknown
- 2001-06-18 AU AU7410901A patent/AU7410901A/xx active Pending
- 2001-06-18 JP JP2002503265A patent/JP4722375B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 PL PL358224A patent/PL203087B1/pl unknown
- 2001-06-18 IL IL15322901A patent/IL153229A0/xx active IP Right Review Request
- 2001-06-18 CZ CZ20024134A patent/CZ301972B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-18 CA CA2410201A patent/CA2410201C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-18 DK DK01940580T patent/DK1296689T3/da active
- 2001-06-18 AU AU2001274109A patent/AU2001274109B2/en not_active Expired
- 2001-06-18 CN CNB018113680A patent/CN1272013C/zh not_active Ceased
- 2001-06-20 TW TW090114964A patent/TWI289451B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-12-02 IL IL153229A patent/IL153229A/en active IP Right Grant
- 2002-12-19 NO NO20026117A patent/NO330459B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-31 JP JP2005159852A patent/JP5005188B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-12-14 CY CY20121101222T patent/CY1113740T1/el unknown
-
2013
- 2013-03-22 CY CY2013011C patent/CY2013011I2/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8052987B2 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| US20080227755A1 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| AU2001274109A1 (en) | Method of administering bisphosphonates | |
| RU2325913C2 (ru) | Применение золедроновой кислоты, ее солей, гидратов и способ антиноцицептивного или антиаллодинического лечения боли, способ лечения невропатической боли | |
| US20040157799A1 (en) | Pharmaceutical uses of bisphosphonates | |
| AU2002257802A1 (en) | Use of bisphosphonates in the treatment of bone metastasis associated with prostate cancer | |
| AU2002217061A1 (en) | Use of bisphosphonates for pain treatment | |
| RU2288722C2 (ru) | Способ введения бисфосфонатов | |
| HK1072539B (en) | Use of bisphosphonates in the preparation of a medicment for the treatment of conditings of abnormally increased bone turnover | |
| HK1068550A (en) | Use of bisphosphonates for pain treatment |