PL208787B1 - (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol i (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol, sposoby ich otrzymywania i zastosowanie do wytwarzania preparatów medycznych oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
(2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol i (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol, sposoby ich otrzymywania i zastosowanie do wytwarzania preparatów medycznych oraz zawierająca je kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL208787B1 PL208787B1 PL369684A PL36968402A PL208787B1 PL 208787 B1 PL208787 B1 PL 208787B1 PL 369684 A PL369684 A PL 369684A PL 36968402 A PL36968402 A PL 36968402A PL 208787 B1 PL208787 B1 PL 208787B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- fluorophenyl
- pyridin
- chroman
- amino
- Prior art date
Links
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 65
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 57
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 56
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 47
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 42
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 42
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 28
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 25
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 19
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 16
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims description 15
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 15
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 14
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000000632 dystonic effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 11
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 8
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 claims description 7
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 claims description 3
- XVWSBJKJUXDTFK-VXNVDRBHSA-N (2r,4r)-2-(aminomethyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-4-ol Chemical compound C1=CC=C2O[C@@H](CN)C[C@@H](O)C2=C1 XVWSBJKJUXDTFK-VXNVDRBHSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 8
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 7
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 7
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 7
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 4-Chromanone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCOC2=C1 MSTDXOZUKAQDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- WBLZUCOIBUDNBV-UHFFFAOYSA-N 3-nitropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[N+]([O-])=O WBLZUCOIBUDNBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 5
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 5
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 5
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 4
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 4
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 4
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 4
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 4
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 4
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 3'-carboxy-alpha-chromanol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCOC2=C1 MGSHXMOLUWTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KZFWBKPNDQIRRP-UHFFFAOYSA-M NCO[Cr](O)(=O)=O Chemical class NCO[Cr](O)(=O)=O KZFWBKPNDQIRRP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 3
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 description 3
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 3
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 3
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMCMKWDIEUZMQB-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-11h-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CN=C2NC2=CC=C(C)C=C12 MMCMKWDIEUZMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 102000003962 Dopamine D4 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000357 Dopamine D4 receptors Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 2
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 2
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 2
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- 201000005190 Meige syndrome Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 2
- RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N Oxotremorine Chemical group O=C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 RSDOPYMFZBJHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- 230000009184 walking Effects 0.000 description 2
- XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N γS-GTP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=S)[C@@H](O)[C@H]1O XOFLBQFBSOEHOG-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000019352 Blepharospasm-oromandibular dystonia syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024806 Brain atrophy Diseases 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- 206010008027 Cerebellar atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010008096 Cerebral atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124243 Dopamine D4 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010019070 Hallucination, auditory Diseases 0.000 description 1
- 206010019075 Hallucination, visual Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- 206010056677 Nerve degeneration Diseases 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- LVNPGFIIQGWGJR-UHFFFAOYSA-N OC1C2=CC=CC=C2OCC1.Cl Chemical compound OC1C2=CC=CC=C2OCC1.Cl LVNPGFIIQGWGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069917 Orthostatic tremor Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000009106 Shy-Drager Syndrome Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013142 Writer cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000024453 abnormal involuntary movement Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- -1 alkylene glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229950001817 alpha-ergocryptine Drugs 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002452 budipine Drugs 0.000 description 1
- QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N budipine Chemical compound C1CN(C(C)(C)C)CCC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QIHLUZAFSSMXHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 201000002866 cervical dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 201000002865 focal hand dystonia Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000018197 inherited torticollis Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000007786 learning performance Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 208000018883 loss of balance Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 230000036544 posture Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 description 1
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009295 sperm incapacitation Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical class CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol i (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol. Przedmiotem wynalazku są również sposoby ich otrzymywania oraz zastosowanie tych związków i ich farmaceutycznie tolerowanych soli i solwatów do wytwarzania preparatów medycznych do leczenia pozapiramidalnych zaburzeń ruchu, ubocznych efektów leków stosowanych w idiopatycznej chorobie Parkinsona bądź zespole Parkinsona, idiopatycznej choroby Parkinsona, zespołów Parkinsona, zespołów dyskinetycznych i pląsawiczych, zespołów dystonicznych, pozapiramidalnych objawów wywołanych przez neuroleptyki, drżenia i pozapiramidalnych zaburzeń ruchu z grupy, w skład której wchodzą: zespół Gilles de la Tourette'a, balizm, drgawki kloniczne mięśni, zespół niespokojnych nóg oraz choroba Willsona a także kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki.
W opisie patentowym US 5,767,132 opisano podobne pochodne aminometylochromanów, które są odpowiednie do zapobiegania oraz kontroli powstawania zawałów mózgowych (apopleksji mózgowej) takich jak udar oraz niedokrwienie mózgowe, do zapobiegania i kontroli zaburzeń mózgowych, na przykład migreny, zwłaszcza u starszych pacjentów w sposób podobny do pewnych alkaloidów sporyszu, do leczenia lęku, stanów napięcia i depresji, zaburzeń czynności seksualnych wywołanych przez centralny układ nerwowy, zaburzeń snu lub wchłaniania pokarmu lub do leczenia psychoz (schizofrenii).
Ponadto są one odpowiednie do eliminacji braków w procesie poznawczym, polepszenia wydajności uczenia się i zapamiętywania oraz do leczenia choroby Alzheimera. Mogą być one również stosowane w leczeniu ubocznych efektów kuracji nadciśnienia, w endokrynologii i ginekologii, na przykład w leczeniu akromegalii, niedoczynności gonad, niedoczynności gonad, wtórnego braku miesiączkowania, zespołu przedmiesiączkowego czy niepożądanej laktacji połogowej.
Podobne związki opisano też w Drug Metabolism and Disposition, Vol. 29, No. 7, str. 1042-1050, 2001.
Istotą wynalazku jest (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol.
Istotą wynalazku jest ponadto (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-oI.
W przeciwieństwie do związków ujawnionych w opisie patentowym US 5,767,132 związki według wynalazku są tylko agonistami receptora 5-HT1A i antagonistami receptora dopaminowego D4. Nie wykazują one efektów inhibicji względem receptora dopaminowego D2 czy D3.
Nieoczekiwaną przewagą związków według wynalazku jest rzeczywisty brak jakichkolwiek działań antagonistycznych na receptory dopaminowe D2 (oraz D3). W odróżnieniu od receptora D4, antagonistyczne właściwości względem receptora D2 oraz, nawet jeśli mniej wyraźne względem receptorów D3, są związane z wywoływaniem różnych pozapiramidalnych zaburzeń ruchu, które mają być leczone związkami według wynalazku.
Jeden ze sposobów otrzymywania aminometylochromanów takich jak związki według wynalazku ujawniono w opisie patentowym US 5,767,132, który załączono tutaj jako odnośnik.
Istotą wynalazku jest przy tym sposób otrzymywania (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu, charakteryzujący się tym, że obejmuje przeprowadzenie reakcji (2R, 4R/S)-2-aminometylo-4-hydroksy-chromanu z aldehydem 5-(4-fluorofenylo)-nikotynowym.
Ponadto istotą wynalazku jest sposób otrzymywania (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu, charakteryzujący się tym, że obejmuje przeprowadzenie reakcji (2R, 4R)-2-aminometylo-4-hydroksy-chromanu z aldehydem 5-(4-fluorofenylo)-nikotynowym.
Związki według wynalazku mogą być również otrzymywane metodami znanymi per se, takimi jak przedstawione w literaturze (na przykład w klasycznych monografiach jak Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) w znanych i odpowiednich warunkach prowadzenia danej reakcji. Możliwe jest również stosowanie w tym przypadku innych wariantów, które są znane per se, ale nie zostały tutaj szczegółowo opisane.
Według wynalazku, można również wykorzystać fizjologicznie tolerowane sole związków według wynalazku. Fizjologicznie tolerowanymi solami podstawionych 2-aminometylochromanów według wynalazku mogą być ich sole z odpowiednimi organicznymi lub nieorganicznymi kwasami, szczególnie z kwasami mineralnymi, kwasami karboksylowymi oraz kwasami sulfonowymi. Szczególnie korzystnymi solami są na przykład te z kwasem solnym, kwasem bromowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasem metanosulfonowym, kwasem etanosulfonowym, kwasem toluenosulfonowym, kwasem benzenosulfonowym, kwasem naftalenodisulfonowym, kwasem octowym, kwasem
PL 208 787 B11 propionowym, kwasem mlekowym, kwasem winowym, kwasem cytrynowym, kwasem fumarowym, kwasem maleinowym lub kwasem benzoesowym. Korzystną solą jest monochlorowodorek lub półwodzian monochlorowodorku.
Celem wynalazku było przed wszystkim dostarczenie nowych zastosowań związków według wynalazku i/lub ich fizjologicznie tolerowanych soli i solwatów.
Okazało się, że podstawione aminometylochromany według wynalazku oraz ich fizjologicznie tolerowane sole i solwaty wywierają efekt terapeutyczny przeciwko pozapiramidalnym zaburzeniom ruchu takim jak idiopatyczna choroba Parkinsona, zespół Parkinsona, pląsawica lub zespoły dystoniczne, drgawkom, zespołowi Gilles de la Tourette'a, drgawkom klonicznym mięśni, zespołowi niespokojnych nóg lub chorobie Wilsonsa, jak również przeciwko pozapiramidalnym zaburzeniom motoryki (ang. extrapyramidal symptoms - EPS) wywołanych przez neuroleptyki.
Ponadto okazało się, że podstawione aminometylochromany według wynalazku oraz ich farmaceutycznie tolerowane sole lub solwaty wywołują efekt terapeutyczny przeciwko efektom ubocznym leków stosowanych w chorobie Parkinsona w pozapiramidalnych zaburzeniach ruchu, szczególnie przeciwko dopaminomimetycznym efektom ubocznym dopaminomimetycznym efektom ubocznym leków stosowanych w chorobie Parkinsona w przypadku idiopatycznej choroby Parkinsona lub objawów parkinsonizmu.
Okazało się również, że podstawione aminometylochromany według wynalazku oraz ich farmaceutycznie tolerowane sole lub solwaty wykazują nadzwyczajnie silne działanie w przypadku odwracalnej katalepsji, gdzie pozapiramidalne motoryczne efekty uboczne na przykład u gryzoni wyznacza się poprzez zdolność leku do wywołania katalepsji. Jako katalepsję określa się stan, w którym zwierzę bez przerwy pozostaje w nietypowej (niefizjologicznej, „niewygodnej) pozycji przez długi czas (np. M.E. Stanley i S.D. Glick, Neuropharmacology, 1996; 15: 393-394; C.J.E. Niemegeers i P. Janssen, Life Sci., 1979, 201-2216). Na przykład jeśli tylnia kończyna szczura zostanie umieszczona na podwyższonym poziomie, na przykład na powierzchni podniesionej o 3 cm powyżej właściwego poziomu, zdrowy szczur niezwłocznie wycofa tylną kończynę z tej powierzchni na poziom właściwy. Szczur chory na katalepsję pozostanie w takiej nienaturalnej pozycji nawet przez kilka minut.
Pozytywne działania na pozapiramidalny układ ruchowy zostały uprzednio opisane w przypadku innych leków o działaniu agonistycznym na receptor 5-HT1A. Na przykład buspiron, który jest z natury lekiem anksjolitycznym, wykazuje pośrednie właściwości antydyskinetyczne u pacjentów z zawansowaną chorobą Parkinsona (B. Kleedorfer et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1991, 54: 376-377; V. Bonifati et al., Clin Neuropharmacol, 1994, 17: 73-82). Główny mechanizm działania przebiega oczywiście poprzez pobudzenie receptorów 5-HT1A ścieżki nigrostratialnej.
Podobnie lek przeciwlękowy klozapina, która posiada wysokie powinowactwo do receptora dopaminowego D4 ale także do różnych innych receptorów, wykazywała korzystne efekty antydyskinetyczne u pacjentów z chorobą Parkinsona (na przykład Durif F et al., Neurology 1997; 48: 658-662). Ostatnio wykazano (Tahar AH et al., Eur. J. Pharmacol. 2000; 399; 183-186), że doświadczalny związek 8-metylo-6-(4-metylo-1-piperazynylo)-11H-pirydo[2,3-b][1,4]benzodiazepina, strukturalny analog klozapiny o znacznie podwyższonej selektywności względem receptora dopaminowego D4 w porównaniu z samą klozapiną (Liegeois JF et al., Eur. J. Pharmacol. 1995; 273: R1-R3) wykazuje korzystne efekty w przypadku małp chorych na parkinsonizm.
U szczurów wartość ED50 w przypadku podania podskórnego (tzn. wyliczona dawka w celu odwrócenia katalepsji w 50% przypadków) dla (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu wynosi około 2 mg/kg, i jest porównywalna lub nawet bardziej wydajna w porównaniu z innymi agonistami 5-HT1A takimi jak ipsapiron (ED50 10 mg/kg) czy buspiron (ED50 6 mg/kg), oraz z antagonistą D4 8-metylo-6-(4-metylo-1-piperazynylo)-11H-pirydo[2,3-b][1,4]benzodiazepiną (ED50 3 mg/kg).
Istotą wynalazku jest zatem zastosowanie (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)chroman-4-olu oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli i solwatów, do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia pozapiramidalnych zaburzeń ruchu.
Istotą wynalazku jest także zastosowanie związków według wynalazku oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli i solwatów do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia ubocznych efektów leków stosowanych w chorobie Parkinsona w idiopatycznej chorobie Parkinsona.
PL 208 787 B1
W szczególności rzeczonym efektem ubocznym leków stosowanych w chorobie Parkinsona może być dyskineza a rzeczonym lekiem stosowanych w chorobie Parkinsona może być I-dopa (lewodopa).
Istotą wynalazku jest ponadto zastosowanie związków według wynalazku oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli i solwatów do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia idiopatycznej choroby Parkinsona.
Istotą wynalazku jest też ponadto zastosowanie związków według wynalazku oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli i solwatów do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia ubocznych efektów leków stosowanych w chorobie Parkinsona w zespołach Parkinsona.
Istotą wynalazku jest również zastosowanie związków według wynalazku oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli i solwatów do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia zespołów Parkinsona.
Lekami stosowanymi w chorobie Parkinsona są konwencjonalne leki taki jak l-dopa (lewodopa) oraz lewodopa w połączeniu z benserazydem lub karbidopą, agoniści dopaminy, jak bromokryptyna, apomorfina, kabergolina, pramipeksol, ropinirol, pergolid, dihydro-a-ergokryptyna, lub lisurid oraz wszystkie leki działające poprzez pobudzanie receptorów dopaminowych, inhibitory transferazy katecholo-O-metylowej (COMT) takie jak entakapon czy tolkapon, inhibitory oksydazy monoaminowej (MAO) takie jak selegilina oraz antagoniści receptorów N-metylo-D-aspartazy (NMDA) takie jak amantydyna czy budypina.
Ubocznymi efektami działania rzeczonych leków stosowanych w chorobie Parkinsona są wszelkiego typu dyskinezy, takie jak dyskinezja pląsawicza, dystoniczna, balizmowa oraz miokloniczna, jak również zaburzenia ruchu (odpowiedzi) czy stany psychotyczne, takie jak halucynacje wzrokowe i słuchowe.
Leczenie efektów ubocznych konwencjonalnych leków stosowanych w chorobie Parkinsona takich jak te wymienione powyżej, określa się na zmodyfikowanym modelu zwierzęcym małpy z rodziny Cynomolgus chorej na parkinsonizm według P.J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222. Małpy utrzymywano w stanie choroby Parkinsona poprzez powtarzalne podawanie iniekcji z 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyną (MPTP). Małpy cierpiące na parkinsonizm były stale leczone standardową terapią z lewodopa według P.J. Blanchet et al., Mov. Disord., 1998; 13: 798-802. Długoterminowe podawanie lewodopy wywoływało pozapiramidalne efekty uboczne związane z motoryką oraz stany psychotyczne, które były jakościowo i ilościowo analizowane z wykorzystaniem Skali Nienaturalnego Mimowolnego Ruchu (P.J. Blanchet et al., Mov. Disord. 1998; 13: 798-802) dla różnych części ciała (twarz, szyja, tułów, wszystkie kończyny) oraz ustalenie wartości stanów psychotycznych poprzez obserwację stanu skupienia, reaktywności i ruchliwości małpy. (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol redukuje przede wszystkim dyskinezy pląsawiczopodobne oraz dyskinezy dystoniczne jak również stany psychotyczne.
Typowe badanie dla prześledzenia wydajności związków według wynalazku pod kątem efektów ubocznych w chorobie Parkinsona wygląda następująco. 40 pacjentów obojga płci o zaawansowanej chorobie Parkinsona z komplikacjami związanymi z efektem dyskinezy po „piku dawki uczestniczyło w podwójnie ślepej próbie. Główne kryteria próbie. Główne kryteria włączania są następujące poziom Hoehn & Yahr > 2.5 (lit.: Hoehn H.M. et al., Neurology 1967; 17: 427-442), wiek 40-75, występowanie symptomu przez przynajmniej 5 lat oraz kuracja lewodopą przez przynajmniej 3 lata. Półwodzian monochlorowodorku (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub placebo jest podawane jako dodatkowy lek do konwencjonalnej terapii choroby Parkinsona, która jest utrzymywana bez zmian przez cały okres badania. Dawka leku stosowanego w ślepej próbie była miareczkowana przez okres 3 tygodni w zakresie od 2.5 do 10 mg dwa razy dziennie. Następnie dawkę leku utrzymywano bez zmian przez 3 tygodnie. Przed rozpoczęciem miareczkowania i na koniec okresu leczenia pacjenci wypełniali dzienne karty co 30 min przez 48 godzin. Dzienna karta wyróżniała 5 różnych stanów: (1) „włączenie bez dyskinezy, (2) „włączenie z uciążliwą dyskinezą, (3) „włączenie z nieuciążliwą dyskinezą, (4) „wyłączenie, oraz (5) czas snu (Hauser RA et al., Clin. Neuropharmacol., 2000, 23, 75-81). Główną ujawnioną zmienną z protokołu jest zmiana w parametrze „włączenie z uciążliwą dyskinezją. Statystyczna analiza codziennych danych wykazała znaczące obniżenie czasu „włączenia z uciążliwą dyskinezją po leczeniu półwodzianem monochlorowodorku (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenyIo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu, podczas gdy czas „włączenia bez dyskinezy znacząco wzrósł. Pozostałe parametry nie zmieniły się.
PL 208 787 B11
Typowym modelem zwierzęcym dla idiopatycznej choroby Parkinsona jest małpa z rodziny Cynomolgus według P.J. Blanchet et al., Exp. Neurology 1998; 153: 214-222. Małpy utrzymuje się w stanie choroby Parkinsona poprzez powtarzalne podawanie iniekcji z 1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyną (MPTP). Objawy parkinsonizmu są jakościowo oceniane z zastosowaniem Skali Niesprawności Uniwersytetu z Laval (ang. Laval University Disability Scale) (B. Gomez-Mancilla et al., 1993; Mov. Disord. 8: 144-150) mierzącą następujące objawy: postawę, ruchliwość, wspinanie się, chód, utrzymywanie jedzenia, werbalizację, stan higieniczny, oddziaływanie socjalne. (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol redukuje wszystkie objawy parkinsonizmu i zwiększa ogólną aktywność.
Typowe badanie w celu prześledzenia wydajności związków według wynalazku pod kątem leczenia idiopatycznej choroby Parkinsona wygląda następująco. 180 pacjentów obojga płci z idiopatyczną chorobą Parkinsona uczestniczyło w podwójnie ślepej próbie. Główne kryteria włączania są następujące: poziom Hoehn & Yahr > 2.0 (lit.: Hoehn H.M. et al., Neurology 1967; 17 427-442), wiek 50-80 lat, występowanie symptomu przez przynajmniej 5 lat. Półwodzian monochlorowodorku (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub placebo jest podawane jako dodatkowy lek do konwencjonalnej terapii choroby Parkinsona, która jest utrzymywana bez zmian przez cały okres badania. Dawka leku stosowanego w ślepej próbie była miareczkowana przez okres 4 tygodni w zakresie od 2.5 do 10 mg dwa razy dziennie. Następnie dawkę leku utrzymywano bez zmian przez 1 tydzień. Przed rozpoczęciem miareczkowania i na koniec okresu leczenia pacjenci wypełniali dzienne karty co 30 min przez 48 godzin. Dzienna karta wyróżniała 5 różnych stanów: (1) „włączenie bez dyskinezy, (2) „włączenie z uciążliwą dyskinezą, (3) „włączenie z nieuciążliwą dyskinezą, (4) „wyłączenie, oraz (5) czas snu (Hauser RA et al., Clin. Neuropharmacol., 2000, 23, 75-81). Pozwala to na jednoczesne stwierdzenie korzystnych efektów (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli lub solwatu, szczególnie półwodzianu monochlorowodorku (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu, na całkowitą funkcję ruchową, na dystonię, zaburzenia ruchu i na psychozę. Ponadto wykazana zostaje wydajność w leczeniu drżenia. Analizy wykazały znaczącą kliniczną poprawę po leczeniu półwodzianem monochlorowodorku (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu.
Czynnikiem ograniczającym leczenie choroby Parkinsona lewodopą i/lub agonistami dopaminy często jest pojawienie się psychozy lub dyskinezy oraz innych zaburzeń ruchu.
Okazało się, że związki według wynalazku lub ich fizjologicznie tolerowane sole lub solwaty mogą zwiększać efekt terapeutyczny leków stosowanych w chorobie Parkinsona jak opisano powyżej bez wywoływania pozapiramidalnych efektów ubocznych.
Zatem wspomagana terapia (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}amino}-metylo)-chroman-4-olem lub jego farmaceutycznie tolerowaną solą lub solwatem, szczególnie półwodzianem monochlorowodorku (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu, może pozwalać na zwiększenie dawek lewodopy i/lub agonistów dopaminy i/lub innych leków stosowanych w chorobie Parkinsona jak określono powyżej w celu przeciwdziałania okresom niewystarczającej ruchliwości (fazy „bez działania) bez prowokowania powyżej wymienionych efektów ubocznych. Przedstawia to całkowicie nowe podejście w leczeniu choroby Parkinsona przynosząc znaczące korzyści pacjentom.
Stosunek odpowiednich ilości związku według wynalazku i konwencjonalnego leku stosowanego w chorobie Parkinsona, opcjonalnie łącznie z inhibitorem dekarboksylazy różni się w zależności od oczekiwanego efektu. Korzystnie stosunek wagowy (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub jednej z jego fizjologicznie tolerowanej soli lub solwatów do konwencjonalnego leku stosowanego w chorobie Parkinsona waha się od 1:1 do 1:100, korzystnie od 1:10 do 1:90 zwłaszcza od 1:40 do 1:60.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania związku według wynalazku, a w szczególności (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub jednej z jego fizjologicznie tolerowanej soli w połączeniu z przynajmniej jednym lekiem stosowanym w chorobie Parkinsona do sporządzania leczniczej kombinacji przeznaczonej do zwiększenia działania terapeutycznego w chorobie Parkinsona rzeczonych leków stosowanych w chorobie Parkinsona.
Termin „kompozycja lecznicza według wynalazku oznacza albo kompozycję farmaceutyczną, jak określono powyżej, w której dwa aktywne składniki główne lub związki są zasadniczymi składnikami tej samej kompozycji, albo zestaw zawierający dwie rozdzielone kompozycje, pierwszą zawiera6
PL 208 787 B1 jącą na przykład (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol lub jedną z jego fizjologicznie tolerowanych soli lub solwatów jako wyłączny czynny składnik główny, oraz drugą kompozycję zawierającą przynajmniej jeden lek stosowany w chorobie Parkinsona jako składnik aktywny.
Jeśli kombinacja lecznicza występuje w postaci zestawu, podanie tych dwóch kompozycji wchodzących w skład takiego zestawu, choć przeprowadzone jest niezależnie, odbywa się równolegle jako terapia skojarzona. Korzystnym jest zastosowanie (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu w postaci półwodzianu monochlorowodorku.
Efekty uboczne leków stosowanych w chorobie Parkinsona jak określono powyżej występują ponadto szczególnie w zespole Parkinsona.
Zespołami Parkinsona są na przykład wieloukładowe atrofie (ang. multiple system atrophies MSA), zespół Steele-Richardsona-Olszewskiego (= postępujące porażenie nadjądrowe), degeneracja podstawno-korowa, oliwkowo-mostowa atrofia mózgu, lub zespół „Shy Drager.
W typowym modelu zwierzęcym wykorzystuje się szczura lub mysz, którym podaje się rezerpinę (na przykład M.S. Starr i B.S. Starr, J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1994; 7: 133-142; M.Gossel et al., J. Neural Transm. - Park. Dis. Dement. Sect., 1995; 10: 27-39; N.R. Hughes et al., Mov. Disord., 1998; 13: 228-233). Rezerpina silnie wypiera monoaminy i powoduje prawie całkowitą akinezję u obu gatunków. Wydatnie po 24 godzinach po podaniu odległość przemieszczania oraz czas aktywności wynosi prawie zero jeśli wyznacza się je poprzez konwencjonalne pomiary aktywności. (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol lub jego farmaceutycznie tolerowana sól lub solwat w sposób zależny od dawki redukują akinezję, na przykład przywracają odległość przemieszczania oraz czas aktywności do poziomu zbliżonego do poziomu u normalnych zwierząt.
Inny bardziej współczesny model bazuje na zwyrodnieniu stratio-nigralnym u szczura według G.K. Wenning et al., J. Neural Transm. Suppl., 1999; 55: 103-113. Szczury otrzymują jednostronną iniekcję 6-hydroksydopaminy do lewego pęczka przyśrodkowego przodomózgowia, a następnie iniekcję kwasu chinolinowego do warstwy prążkowia po tej samej stronie co powoduje zwyrodnienie nigrostratialne. Zwyrodnienie skutkuje zmiennym zachowaniem na pobudzenie wywołane dopaminomimetykami takimi jak apomorfina lub amfetamina. Zmienne zachowanie mierzone było z zastosowaniem automatycznego rejestratora. Zmienne zachowanie wywołane przez apomorfinę lub wywołane przez apomorfinę lub amfetaminę zależało od dawki, a (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]amino}-metylo)-chroman-4-ol lub jego farmaceutycznie tolerowana sól lub solwat działały antagonistycznie.
Wieloukładowa atrofia (MSA) spowodowana jest rozprzestrzeniającym się zwyrodnieniem nerwów w pozapiramidalnym i autonomicznym układzie nerwowym, co prowadzi do akinetycznego zespołu Parkinsona z wegetatywnymi zaburzeniami. W przeciwieństwie do idiopatycznej choroby Parkinsona gęstość centralnych receptorów dopaminowych jest wyraźnie zmniejszona i dlatego pacjenci cierpiący na MSA słabo reagują na leki dopaminergiczne. Ponieważ (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol lub jego farmaceutycznie tolerowana sól lub solwat działają głównie poprzez receptory serotoninowe w układzie pozapiramidalnym, są one zdolne do polepszenia aktywności ruchowej u pacjentów w większości nie poddających się terapii.
Typowe badanie w celu prześledzenia efektywności tych związków według wynalazku u pacjentów chorych na MSA obejmuje 30 pacjentów obojga płci z objawami trwającymi przez przynajmniej 5 lat oraz znaczącą redukcję centralnych receptorów dopaminowych badanych tomografią emisji pozytonów (PET). Opracowane badanie jest podobne do badania opisanego powyżej w przypadku choroby Parkinsona. Półwodzian monochlorowodorku (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub placebo podlega miareczkowaniu jako dodatkowy lek włączony do konwencjonalnego leczenia (zakres dawki od 2.5 do 20 mg dwa razy dziennie). Po podwójnie ślepej fazie poszukiwania dawki trwającej przez 3 tygodnie podczas których została zidentyfikowana indywidualna dawka dla każdego pacjenta na podstawie zdolności do tolerowania oraz efektywności, dawka pozostaje niezmieniona przez 3 tygodnie. Przed początkiem okresu miareczkowania oraz na końcu okresu leczenia u każdego pacjenta przeprowadza się pełną ocenę UPDRS (główny pomiar wyjściowy). Statystyczna analiza UPDRS wykazuje znaczące kliniczne polepszenie się objawów choroby Parkinsona po leczeniu półwodzianem monochlorowodorku (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu.
PL 208 787 B11
Ponadto istotą wynalazku jest zastosowanie związków według wynalazku oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli lub solwatów, do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia zespołów dyskinetycznych i/lub pląsawiczych.
Zespoły dyskinetyczne i/lub pląsawicze to na przykład choroba Huntingtona, pląsawica mniejsza lub pląsawica ciężarnych.
Istotą wynalazku jest w szczególności zastosowanie związków według wynalazku do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia choroby Huntungtona.
Typowym modelem zwierzęcym jest model ogólnoustrojowy, w którym wykorzystuje się 3-nitropropionowy kwas (3-NP) podawany szczurom według C.V. Borlongan et al., Brain Res., 1995; 697: 254-257. Szczurom podawano iniekcje z selektywną neurotoksyną prążkowia 3-NP dootrzewnowo co cztery dni (C.V. Borlongan et al., Brain Res. Protocols, 1997; 1: 253-257). Po dwóch wstrzyknięciach 3-NP, szczury wykazywały objawy odzwierciedlające nadaktywność nocną we wczesnej chorobie Huntingtona, podczas gdy szczury po podaniu czterech wstrzyknięć 3-NP wykazywały nocną akinezję (hipoaktywność) odzwierciedlającą objawy późnej choroby Huntingtona. Nocna aktywność zostaje automatycznie zmierzona w konwencjonalnych klatkach do wyznaczania aktywności przez wiązki podczerwieni. (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol lub jego farmaceutycznie tolerowana sól lub solwat redukują zarówno nocną nadaktywność jak i akinezję.
Typowe badanie w celu wyznaczenia efektywności związków według wynalazku pod kątem działania na pląsawice, zależną od woli funkcję motoryczną oraz upośledzenie czynnościowe u pacjentów z chorobą Huntingtona obejmuje 32 pacjentów, u których wykryto chorobę metodami genetycznymi. Półwodzian monochlorowodorku (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub placebo są podawane jako lek włączony do konwencjonalnego leczenia, które nie zmienia się przez cały okres badania. Podczas ślepej próby dawka leku zostaje wyznaczona przez okres 3 tygodni w zakresie od 2.5 do 20 mg dwa razy dziennie. Następnie dawka pozostaje niezmieniona przez 1 tydzień. Ocena przeprowadzana jest tydzień przed próbą oraz ostatniego dnia próby. Pląsawica jest oceniania z zastosowaniem skali nietypowych samowolnych ruchów (AIMS, W Guy, w: ECDEU assessment manual. Rockville MD: US manual. Rockville MD: US dept. Of health, education and welfare, 1976: 534-537), jednolitą skalę oceny choroby Huntingtona (UHDRS, Huntington study group, 1996, Movement Disord, 11: 136-42), oraz oceną nagrań wideo. Zależna od woli czynność motoryczna jest oceniana z użyciem skali motoryki UHDRS. Pacjenci oraz ich partnerzy wypełniają kwestionariusz dotyczący upośledzenia funkcjonalnego. Statystyczna analiza UPDRS wykazuje znaczące polepszenie się objawów zależnej od woli i samowolnej czynności motorycznej u pacjentów z chorobą Huntingtona po leczeniu (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olem lub jego fizjologicznie tolerowaną solą.
Istotą wynalazku jest zastosowanie podstawionych aminometylochromanów według wynalazku oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli i solwatów, do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia zespołów dystonicznych.
Zespoły dystoniczne to na przykład kręcz szyjny kurczowy, kurcz pisarski, kurcz powiek, zespół Meigego lub dystonia wrażliwa na dopę. (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol lub jego fizjologicznie tolerowana sól lub solwat są szczególnie użyteczne w leczeniu kręczu szyjnego kurczowego i/lub kurczu powiek.
Typowy model zwierzęcy to zmutowany chomik chory na dystonię według A. Richter i W. Los cher, Prog. Neurobiol. 1998; 54: 633-677. U takich chomików z genetycznie wywołaną dystonia ataki dystoniczne są wywoływane poprzez wyjęcie zwierzęcia z klatki, w której żyje i umiejscowienie go na równoważni. Na zespół dystoniczny składa się sekwencja nietypowych ruchów, a stopień ciężkości pojedynczych objawów ocenia się poprzez punktację. (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol lub jego farmaceutycznie tolerowana sól lub solwat w sposób zależny od dawki redukują stopień ciężkości objawów dystonicznych.
Typowe badanie w celu wyznaczenia efektywności związków według wynalazku w przypadku zespołów dystonicznych obejmujące podwójnie ślepą próbę oraz kontrolowane podawanie placebo przeprowadzono u pacjentów z szyjną dystonią (kręcz szyjny kurczowy), którzy nie tolerują iniekcji z toksyną jadu kiełbasianego. Dawka półwodzianu monochlorowodorku (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu została wyznaczona jak opisano powyżej w zakresie od 2.5 do 20 mg dwa razy dziennie. Jako pierwszorzędowy pomiar wyjściowy zastosowano skalę oceny kręczu szyjnego kurczowego „Toronto western (TWSTRS, CL. Comella et al., 1997, Movement Disord, 12: 570-575). Zanotowano znaczące polepszenie się punktacji
PL 208 787 B1 skali TWSTRS u pacjentów leczonych (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olem lub jego farmaceutycznie tolerowaną solą lub solwatem.
Istotą wynalazku jest też zastosowanie podstawionych aminometylochromanów według wynalazku oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli lub solwatów, do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia pozapiramidalnych objawów wywołanych przez neuroleptyki.
Pozapiramidalnymi zaburzeniami ruchu wywołanymi przez neuroleptyki są na przykład wczesna dyskinezja, dystonia, akatyzja, dyskinezją parkinsonoidalna, w szczególności spowolnienie ruchowe, lub późna dyskinezją. (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol lub jego fizjologicznie tolerowana sól lub solwat są szczególnie użyteczne w leczeniu akatyzji i/lub późnej dyskinezji i/lub dyskinezji parkinsonoidalnej.
W szczególności istotą wynalazku jest zastosowanie związków według wynalazku do otrzymywania preparatów medycznych do leczenia późnej dyskinezji.
Typowym modelem zwierzęcym jest model szczura ze sztywnością mięśni wywołaną neuroleptykami według S. Wolfarth et al., Arch. Pharmacol. 1992; 345: 209-212. Szczurom podawano haloperidol - konwencjonalny lek neuroleptyczny, który zwiększa napięcie mięśniowe. Napięcie mięśniowe jest zmierzone elektromechanicznie jako opór na bierne zgięcie i odgięcie tylnej kończyny. (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol lub jego farmaceutycznie tolerowana sól lub solwat zmniejszają napięcie mięśniowe wywołane przez haloperidol.
Kolejnym typowym modelem zwierzęcym jest małpa uczulana na neuroleptyki według D.E. Casey, Psychopharmacology, 1996; 124: 134-140. Małpy leczone cyklicznie neuroleptykami są wysoce wrażliwe na kolejne podawane dawki leków neuroleptycznych. Po podaniu małpy natychmiast wykazują ruchowe pozapiramidalne efekty uboczne takie pozapiramidalne efekty uboczne takie jak dystonia, dyskinezy, akatyzja, oraz opóźnienie ruchowe, które ocenia się poprzez punktację. Jako czynnik wywołujący objawy stosuje się haloperidol - konwencjonalny lek neuroleptyczny. Gdy pojawią się powyżej wymienione pozapiramidalne ruchowe efekty uboczne, podaje się (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol lub jego farmaceutycznie tolerowaną sól lub solwat; (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol w sposób zależny od dawki redukuje pozapiramidalne ruchowe efekty uboczne.
Późna dyskinezja jest częstym efektem ubocznym przy długoterminowej terapii neuroleptykami. Typowe badanie w celu wyznaczenia efektywności związków według wynalazku pod kątem działania na późną dyskinezję opisano poniżej. Do badań włączono 32 chorych hospitalizowanych z schizofrenią (DSM-III-R) w wieku 25-60 lat będących na stałym długotrwałym leczeniu (trwającym przynajmniej pięć lat). Półwodzian monochlorowodorku (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}metylo)-chroman-4-olu lub placebo są podawane jako lek włączony do leczenia antypsychotycznego, które pozostaje nie zmienione przez cały okres badania. Podczas ślepej próby dawka leku zostaje wyznaczona przez okres 3 tygodnia w zakresie od 2.5 do 20 mg dwa razy dziennie. Następnie podaje się lek przez dwa tygodnie zachowując warunki podwójnie ślepej próby. Po okresie dwutygodniowej eliminacji leku następuje zamiana testowanych leków. Ocena późnej dyskinezji z zastosowaniem Skali Nietypowych Samowolnych Ruchów (ang. Abnormal Involuntary Movement Scale - AIMS, patrz wyżej) oraz parkinsonowych pozapiramidalnych efektów ubocznych (UPDRS, patrz wyżej) przeprowadzana jest przed i po leczeniu. Punktacja AIMS w trakcie leczenia półwodzianem monochlorowodorku (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu jest znacząco niższa niż podczas podawania placebo.
Istotą wynalazku jest zastosowanie podstawionych aminometylochromanów według wynalazku oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli lub solwatów, do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia drżenia.
Drżenie obejmuje wszystkie rodzaje drżenia takie jak drżenie samoistne, pobudzone drżenie fizjologiczne, drżenie ortostatyczne lub drżenie wywołane lekami. (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol lub jego fizjologicznie fizjologicznie tolerowana sól lub solwat są szczególnie użyteczne w leczeniu drżenia samoistnego i/lub drżenia wywołanego przez leki.
Typowe modele zwierzęce wykorzystują albo genetycznie zmutowane zwierzęta albo są modelami, w których drżenie jest wywoływane przez czynnik farmakologiczny (przegląd w: H. Wilms et al., Mov. Disord. 1999; 14: 557-571).
Typowymi modelami genetycznymi w przypadku zmutowanych zwierząt są świnie Pietrain z zespołem „Campus Syndrome według Richter et al. (Exp. Nerology, 1995; 134: 205-213) lub zmutowane myszy Weaver według J.R. Simon i B. Ghetii (Mol. Nerobiol., 1994; 9: 183-189). W modelu z myPL 208 787 B11 szami z zespołem „Campus Syndrome tak zmutowane świnie wykazują drżenie o wysokiej częstotliwości w pozycji stojącej jak i podczas ruchu, ale nie w chwili spoczynku. Ocena drżenia dokonywana jest poprzez zapis akcelometryczny. W przypadku zmutowanych myszy Weaver zwyrodnieniowa atrofia móżdżkowa występuje w skojarzeniu z drżeniem, niestabilnością chodu oraz przewracaniem się na boki po kilku krokach. Zaburzenia chodu i utrata równowagi skutkują dramatycznym obniżeniem się aktywności lokomotorycznej wyznaczonej poprzez pomiar odległości przemierzonej oraz czasu poświęconego na chodzenie w konwencjonalnych klatkach.
(2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol lub jedna z jego farmaceutycznie tolerowanych soli lub solwatów polepszają zespół „Campus Syndrome u świń Pietrain, tzn. redukują drżenie powodujące brak sprawności w pozycji stojącej jak i podczas ruchu, oraz polepszają aktywność lokomotoryczną u zmutowanych myszy Weaver.
Typowym modelem zwierzęcym drżenia wywołanego lekiem jest drżenie wywołane przez oksotremorinę (na przykład H. Hallberg i O. Almgren, Acta Physiol. Scand., 1987; 129: 407-13; J.G. Clement i W.R. Dyck, J. Pharmacol. Meth., 1989; 22: 25-36). Oksotremorina wywołuje drżenie które mierzy się skalą stopniującą. (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol lub jedna z jego farmaceutycznie tolerowanych soli lub solwatów hamują drżenia wywołane przez oksotremolinę.
Istotą wynalazku jest ponadto zastosowanie podstawionych aminometylochromanów według wynalazku oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli lub solwatów, do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia pozapiramidalnych zaburzeń ruchu z grupy, w skład której wchodzą: zespół Tourette'a, balizm, drgawki kloniczne mięśni, zespół niespokojnych nóg oraz choroba Willsona.
Typowym modelem zwierzęcym drgawek klonicznych mięśni są drgawki kloniczne mięśni wywołane przez ostre niedotlenienie według D.D. Truonga et al., Mov. Disord., 1994; 9: 201-206). W tym modelu drgawek klonicznych mięśni po niedotlenieniu, u szczurów następuje wstrzymanie akcji serca na 8 minut a następnie przeprowadza się ich reanimację. Miokloniczne drgawki występują spontanicznie ale mogą zostać wywołane przez stymulację słuchową, pogarszając się w kolejnych dniach po wstrzymaniu akcji serca. (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol lub jedna z jego farmakologicznie tolerowanych soli lub solwatów w sposób zależny od dawki obniża liczbę spontanicznych lub wywołanych bodźcem dźwiękowym drgań mioklonicznych.
Pozapiramidalne zaburzenia ruchu takie jak zespół Steele-Richardsona-Olszewskiego (= postępujące porażenie nadjądrowe), degeneracja podstawno-korowa, oliwkowo-mostowa atrofia mózgu, lub zespół „Shy Drager, pląsawica mniejsza, pląsawica ciężarnych, kurcz pisarski, kurcz powiek, zespół Meigego, dystonia wrażliwa na dopę, zespół Tourette'a, balizm, drgawki kloniczne mięśni, zespół niespokojnych nóg lub choroba Willsonsa nie występują wystarczająco często, aby przeprowadzić regularne próby podwójnie ślepe. Jednakże istnieje medyczna presja w tym zakresie gdyż nadal brakuje skutecznych terapii.
Dlatego też dostępne obserwacje w przypadku kilku wybranych pacjentów są wystarczającym sposobem wykazania skuteczności (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli lub solwatu.
Istotą wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol lub (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie tolerowanych rozcieńczalników.
Związek według wynalazku lub jego fizjologicznie tolerowana sól lub solwat, użyteczny w użyteczny w leczeniu pozapiramidalnych zaburzeń ruchu, szczególnie w leczeniu choroby Parkinsona, zespołu Parkinsona, zespołów zaburzeń ruchów dowolnych, pląsawicy lub zespołu dystonicznego, drgawek, zespołu Tourette'a, balizmu, drgawek klonicznych mięśni, zespołu niespokojnych nóg lub choroby Willsonsa i/lub w leczeniu efektów ubocznych w przypadku idiopatycznej choroby Parkinsona lub objawów parkinsonizmu, w tym kompozycje lecznicze jak określono poniżej, korzystnie są podawane w dawkach od 0,1 do 100 mg, korzystnie pomiędzy około 1 a 20 mg. Kompozycja taka może być podawana jeden lub więcej razy dziennie, na przykład 2, 3 lub 4 razy dziennie. Konkretna dawka w przypadku każdego pacjenta zależy od wszystkich rodzajów czynników, na przykład od aktywności danego zastosowanego związku, od wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, czasu i drogi podania, od współczynnika wydalania, farmaceutycznych interakcji połączonych substancji oraz od stanu zaawansowania konkretnej choroby, której terapia dotyczy. Korzystne jest podanie doustne, ale można także wykorzystać parenteralne drogi podania (na przykład dożylnie lub przezskórnie).
PL 208 787 B1
Wszystkie preparaty farmaceutyczne stosowane w leczeniu pozapiramidalnych zaburzeń ruchu i/lub w leczeniu ubocznych efektów leków przeciwko chorobie Parkinsona w pozapiramidalnych zaburzeniach ruchu w tym lecznicze kombinacje można stosować jako farmaceutyki dla ludzi jak i w medycynie weterynaryjnej.
Kompozycje według wynalazku są korzystnie podawane parenteralnie, a zwłaszcza doustnie, choć nie wyłącza się innych dróg podania, na przykład takich jak podanie doodbytnicze.
Odpowiednimi rozcieńczalnikami są organiczne lub nieorganiczne substancje, które są odpowiednie do podawania dojelitowego (na przykład doustnie), parenteralnego lub miejscowego i takie, które nie reagują ze związkami według wynalazku i/lub ich farmaceutycznie tolerowanymi solami i solwatami s ą na przykł ad woda, oleje roś linne, alkohole benzylowe, glikole alkilenowe, glikole polietylenowe, trójoctany glicerolu, żelatyna, węglowodany takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Formy, które stosuje się do podawania doustnego to szczególnie, tabletki, pigułki, tabletki powlekane, kapsułki, proszki, granulaty, syropy, płyny lub krople, formy do podawania doodbytniczego do szczególnie czopki, formy do podawania parenteralnego to szczególnie roztwory, korzystnie roztwory olejowe lub wodne, ponadto zawiesiny emulsje wodne, ponadto zawiesiny emulsje lub implanty, a formy do podawania miejscowego to plastry transdermalne, maści, kremy lub proszki. Związki według wynalazku i/lub ich farmaceutycznie tolerowane sole i solwaty mogą także być liofilizowane, a otrzymane liofilizaty stosowane na przykład do sporządzenia postaci do iniekcji. Wymienione powyżej preparaty mogą występować w formie wysterylizowanej i/lub zawierać środki pomocnicze takie jak, środki poślizgowe, konserwanty, stabilizatory i/lub środki zwilżające, emulgatory, sole w celu modyfikacji ciśnienia osmotycznego, substancje buforujące, barwniki, substancje smakowe i/lub inne aktywne składniki, na przykład jedną lub większą liczbę witamin.
Preparaty, jeśli właściwe, mogą być przeznaczone do powolnego uwalniania związku według wynalazku lub jego biologicznie zgodnej soli lub solwatu.
P r z y k ł a d y:
P r z y k ł a d 1: (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol
Wytrząśniętą mieszaninę 3.5 g (2R,4Pv/S)-2-chlorometylo-4-hydroksychromanu w 200 ml acetonitrylu zadano 4.5 g trietyloaminy otrzymując żółty roztwór. Do tego roztworu dodano 4 g wodorowęglanu sodu i 4 g chlorowodorku 3-(4-fluorofenylo)-pirydylo-5-metyloamonowego w 100 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano z chłodnicą zwrotną przez noc otrzymując czerwony roztwór. Mieszaninę odparowano, otrzymaną pozostałość przeprowadzono do octanu etylu i przemyto wodą oraz osuszono z zastosowaniem siarczanu sodu. Organiczny roztwór odparowano do sucha. Otrzymaną pozostałość oczyszczono chromatograficznie. Czysty związek przekształcono w chlorowodorek (2R,4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu w etanolu. Temp. krzepnięcia wynosi 165 stopni C. Otrzymana ilość wynosiła 800 mg. Oprócz związku N-monoalkilowanego, otrzymano związek N-dialkilowany i substancję wyjściową.
P r z y k ł a d 2: (2R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-7-ol
1300 mg (2R/S)-2-[5-(4-fluorofenylo)-3-pirydylometyloaminometylo]-metoksychromanu zadano 25 ml kwasu bromowodorowego (48% w wodzie) w temperaturze 130 stopni C. Otrzymany czerwony roztwór zobojętniono i poddano końcowej procedurze jak w przykładzie 1. Otrzymano 130 mg bromowodorku (2R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-7-olu; RF=0,27 w octanie etylu/metanolu 8/2.
Podobnie otrzymano 2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-7-ol jako maleinian.
Analogicznie jak w przykładzie 2.1, (2R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-8-metoksychromanu zadaje się kwasem bromowodorowym, otrzymując bromowodorek (2R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-8-ol.
PL 208 787 B11
Do wytrząśniętej mieszaniny 20.0 g związku o wzorze VII w 250 ml metanolu dodawano przez 2 godziny małymi porcjami ogółem 26.0 g borowodorku sodu. Po wytrząśnięciu mieszaniny przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej dodano 500 ml wody i 800 ml octanu etylu. Oddzielono warstwę organiczną, usunięto rozpuszczalnik a pozostałość poddano konwencjonalnej procedurze. Po krystalizacji z toluenu otrzymano enancjomerycznie i diastereomerycznie czysty związek o wzorze VIII.
P r z y k ł a d 4
Roztwór 3.7 g aldehydu o wzorze VIA i 3.3. g aminy o wzorze V (którą można otrzymać według opisu patentowego WO 02/20507, przykład 3 (2) ze związku o wzorze VIII) i katalitycznych ilości kwasu p-toluenosulfonowego w 280 ml toluenu ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez trzy godziny stosując oddzielacz wody. Mieszaninę tę pozostawiono do schłodzenia w temperaturze pokojowej zanim dodano do niej 100 ml metanolu. Przez 30 minut małymi porcjami dodawano łącznie 4.0 g borowodorku sodu do wytrząśniętej mieszaniny. Po wytrząśnięciu mieszaniny przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej dodano do niej 100 ml wody i 200 ml octanu etylu. Oddzielono warstwę organiczną, usunięto rozpuszczalnik a pozostałość poddano konwencjonalnej procedurze. W ten sposób otrzymano wolny od zasad (2R,4S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol.
W celu otrzymania odpowiedniego chlorowodorku produkt ten został rozpuszczony w 100 ml etanolu i zadany 14.27 ml 1N roztworu kwasu solnego w wodzie. Usunięto rozpuszczalniki a pozostałość rekrystalizowano z 50 ml etanolu. W taki sposób otrzymano związek (2R,4S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu jako półwodzian monochlorowodorku w enancjomerycznie czystej postaci.
PL 208 787 B1
P r z y k ł a d 5
Powinowactwo do receptora 5-HT1A można określić in vitro w doświadczalnym wiązaniu znakowanego radioaktywnie ligandu zgodnie z Cossery JM et al. (Eur. J. Pharmacol. 1987; 140: 143-155). Funkcjonalne właściwości agonistyczne względem receptora 5-HT1A można określić in vitro w teście GTP-gamma-S (Newman-Tancredi A et al., Eur. J. Pharmacol. 1996; 307: 107-111). Standardowym badaniem w zwierzęcym modelu in vivo na agonistyczne właściwości względem 5-HT1A jest test ultradźwiękowy na szczurach (na przykład deFry et al., Eur. J. Pharmacol. 1993; 249: 331-339; Sanchez C, Behav. Pharmacol. 1993; 4: 269-277). Powinowactwo do receptorów D4 można określić in vitro w doświadczalnym wiązaniu znakowanego radioaktywnie ligandu zgodnie z Klokow M et al. (Drug Res. 1986; 36: 197-200). Związek (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}metylo)-chroman-4-olu wiąże się z receptorami 5-HT1A a wartość IC50 wynosi 10 nM i z receptorami D4 a wartość IC50 wynosi 12 nM. Ponadto nie wiąże się on lub wiąże się słabo z receptorami D2. Jego agonistyczne właściwości są potwierdzone in vitro w teście GTP-gamma-S o wartości ED50 wynoszącej 33 nM oraz w warunkach in vivo w teście ultradźwiękowym z wartością ED50 wynoszącą 2 mg/kg.
Poniższe przykłady odnoszą się do produktów farmaceutycznych:
P r z y k ł a d A: Ampułki iniekcyjne
Roztwór 100 g (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli lub solwatu oraz 5 g wodorofosforanu disodu w 3 litrach redestylowanej wody doprowadzono do pH 6.5 2N kwasem solnym, wysterylizowano przez przesączenie, wypełniono ampułki, poddano liofilizacji w warunkach sterylnych i zakapslowano w postaci sterylnej. Każda ampułka zawiera 5 mg składnika aktywnego.
P r z y k ł a d B: Czopki
Mieszaninę 20 g (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli lub solwatu stopiono z 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, mieszaninę wylano do form i pozostawiono do schłodzenia. Każdy czopek zawiera 20 mg składnika czynnego.
P r z y k ł a d C: Roztwór
Sporządzono roztwór z 1 g (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli lub solwatu, 9.38 g NaH2PO42H2O, 28.48 g
Na2HPO<12H2O i 0.1 g chlorku benzalkonium w 940 ml redestylowanej. pH doprowadzono do 6.8, roztwór uzupełniono do 1 I i wysterylizowano przez promieniowanie. Taki roztwór można stosować w formie kropel do oczu.
P r z y k ł a d D: Maść
500 mg (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetyIo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli lub solwatu zmieszano z 99.5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
P r z y k ł a d E-1: Tabletki
Mieszaninę 1 kg (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli lub solwatu, 4 kg laktozy, 1.2 kg skrobi ziemniaczanej, 0.2 kg talku i 0.1 kg stearynianu magnezu poddano tabletkowaniu znanym sposobem tak, że każda tabletka zawiera 10 mg składnika aktywnego.
P r z y k ł a d E-2: Tabletki
Mieszaninę 20 g półwodzianu monochlorowodorku (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu, 1 kg lewodopy, 250 g benserazydu, 4 kg laktozy, 1.6 kg skrobi ziemniaczanej, 0.2 kg talku i 0.1 kg stearynianu magnezu poddano tabletkowaniu znanym sposobem tak, że każda tabletka zawiera 0.2 mg półwodzianu monochlorowodorku (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu, 10 mg lewodopy, i 2.5 mg benserazydu.
P r z y k ł a d F: Tabletki powlekane otoczka cukrowa
Mieszaninę poddano procesowi tabletkowania analogicznie jak w przykładzie E, i tabletki tabletki były kolejno powlekane znanym sposobem otoczką z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
P r z y k ł a d G: Kapsułki kg (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli lub solwatu wypełniono twarde żelatynowe kapsułki w zwyczajowy sposób w tak, że każda kapsułka zawiera 20 mg składnika czynnego.
PL 208 787 B11
P r z y k ł a d H: Ampułki
Roztwór 1 kg (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli lub solwatu w 60 I redestylowanej wody wyjałowiono przez sączenie, wypełniono nim ampułki, poddano procesowi liofilizacji w warunkach sterylnych i zamknięto ampułki w sterylnej postaci. Każda ampułka zawiera 10 mg składnika aktywnego.
P r z y k ł a d I: Rozpylacz do inhalacji g (2R,4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub jego fizjologicznie tolerowanej soli lub solwatu rozpuszczono w 10 I izotonicznym roztworze NaCI, i roztworem tym wypełniono komercyjnie dostępne pojemniki z rozpylaczem. Roztwór może być rozpylany bezpośrednio do ust lub do nosa. Jedno rozpylenie (w przybliżeniu 0.1 ml) odpowiada dawce około 0.14 mg.
Claims (18)
1. Zastosowanie (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli i solwatów, do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia pozapiramidalnych zaburzeń ruchu.
2. Zastosowanie (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli i solwatów do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia ubocznych efektów leków stosowanych w chorobie Parkinsona w idiopatycznej chorobie Parkinsona.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że rzeczonym efektem ubocznym leków stosowanych w chorobie Parkinsona jest dyskineza a rzeczonym lekiem stosowanym w chorobie Parkinsona jest l-dopa (lewodopa).
4. Zastosowanie (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli i solwatów do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia idiopatycznej choroby Parkinsona.
5. Zastosowanie (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli i solwatów do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia ubocznych efektów leków stosowanych w chorobie Parkinsona w zespołach Parkinsona.
6. Zastosowanie (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli i solwatów do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia zespołów Parkinsona.
7. Zastosowanie (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli i solwatów do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia zespołów dyskinetycznych i pląsawiczych.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że rzeczonym zespołem pląsawiczym jest choroba Huntungtona.
9. Zastosowanie (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli i solwatów do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia zespołów dystonicznych.
10. Zastosowanie (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli i solwatów do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia pozapiramidalnych objawów wywołanych przez neuroleptyki.
11. Zastosowanie według zastrz. 10, znamienne tym, że rzeczonym objawem pozapiramidalnym wywołanym przez neuroleptyki jest późna dyskinezja.
PL 208 787 B1
12. Zastosowanie (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli i solwatów do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia drżenia.
13. Zastosowanie (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu lub (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu oraz ich farmaceutycznie tolerowanych soli i solwatów do wytwarzania preparatu medycznego do leczenia pozapiramidalnych zaburzeń ruchu z grupy, w skład której wchodzą: zespół Gilles de la Tourettea, balizm, drgawki kloniczne mięśni, zespół niespokojnych nóg oraz choroba Willsona.
14. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol lub (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie tolerowanych rozcieńczalników.
15. (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol.
16. (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol.
17. Sposób otrzymywania (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu, znamienny tym, że obejmuje przeprowadzenie reakcji (2R, 4R/S)-2-aminometylo-4hydroksy-chromanu z aldehydem 5-(4-fluorofenylo)-nikotynowym.
18. Sposób otrzymywania (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-olu, znamienny tym, że obejmuje przeprowadzenie reakcji (2R, 4R)-2-aminometylo-4-hydroksy-chromanu z aldehydem 5-(4-fluorofenylo)-nikotynowym.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01122377 | 2001-09-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL369684A1 PL369684A1 (pl) | 2005-05-02 |
| PL208787B1 true PL208787B1 (pl) | 2011-06-30 |
Family
ID=8178662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL369684A PL208787B1 (pl) | 2001-09-19 | 2002-08-12 | (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol i (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol, sposoby ich otrzymywania i zastosowanie do wytwarzania preparatów medycznych oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7618988B2 (pl) |
| EP (1) | EP1427724B1 (pl) |
| JP (1) | JP4615857B2 (pl) |
| KR (1) | KR100912911B1 (pl) |
| CN (1) | CN100338060C (pl) |
| AR (1) | AR036677A1 (pl) |
| AT (1) | ATE325120T1 (pl) |
| AU (1) | AU2002331229B2 (pl) |
| BR (1) | BR0212555A (pl) |
| CA (1) | CA2460696C (pl) |
| CY (1) | CY1105118T1 (pl) |
| DE (1) | DE60211186T2 (pl) |
| DK (1) | DK1427724T3 (pl) |
| ES (1) | ES2262840T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0401910A3 (pl) |
| MX (1) | MXPA04002492A (pl) |
| MY (1) | MY128882A (pl) |
| PE (1) | PE20030428A1 (pl) |
| PL (1) | PL208787B1 (pl) |
| PT (1) | PT1427724E (pl) |
| RU (1) | RU2322443C2 (pl) |
| SI (1) | SI1427724T1 (pl) |
| TW (1) | TWI244391B (pl) |
| WO (1) | WO2003024960A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200402855B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10318690B3 (de) * | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Nicotinaldehyden |
| EP1856126A2 (en) | 2005-02-17 | 2007-11-21 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Cycloalkylfused indole, benzothiophene, benzofuran and indene derivatives |
| BRPI0612752B8 (pt) * | 2005-06-21 | 2021-05-25 | Merck Patent Gmbh | composição farmacêutica sólida compreendendo (r)-(-)-2-[5-(4-fluorfenil)-3-piridilmetilaminometil]cromano |
| FR2978916B1 (fr) | 2011-08-10 | 2013-07-26 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine |
| ES2654787T3 (es) | 2012-04-18 | 2018-02-15 | Contera Pharma Aps | Formulación farmacéutica disponible por vía oral adecuada para la gestión mejorada de trastornos del movimiento |
| FR3001894A1 (fr) | 2013-02-08 | 2014-08-15 | Servier Lab | Composition pharmaceutique solide pour administration buccale d'agomelatine |
| JP7227896B2 (ja) | 2016-07-11 | 2023-02-22 | コンテラ ファーマ エー／エス | 朝の無動状態を治療するための拍動性薬物送達系 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5767132A (en) * | 1980-10-07 | 1982-04-23 | Nippon Steel Corp | Vertical type continuous annealing furnace having independently moving middle partition plate |
| DE4135474A1 (de) * | 1991-10-28 | 1993-04-29 | Bayer Ag | 2-aminomethyl-chromane |
| SI9300097B (en) * | 1992-02-27 | 2001-12-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines |
| BR9407317A (pt) * | 1993-08-19 | 1996-04-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados vasoconstritores da diidrobenzopirana |
| DE69524528T2 (de) * | 1994-10-14 | 2002-08-01 | Merck Patent Gmbh | ZNS wirksames (R)-(-)-2-[5-(4-Fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chroman |
| US5585388A (en) * | 1995-04-07 | 1996-12-17 | Sibia Neurosciences, Inc. | Substituted pyridines useful as modulators of acetylcholine receptors |
| CZ192998A3 (cs) * | 1995-12-21 | 1999-05-12 | Pfizer Inc. | 2,7-Substituované oktahydropyrrolo[1,2-a]pyrazinové deriváty, meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
| US5756521A (en) * | 1996-04-03 | 1998-05-26 | American Home Products Corporation | Chroman-2-ylmethylamino derivatives |
| UA73981C2 (en) * | 2000-03-10 | 2005-10-17 | Merck Patent Gmbh | (r)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane for treatment of extrapyramidal movement disorders (variants), pharmaceutical composition and kit |
-
2002
- 2002-08-12 DE DE60211186T patent/DE60211186T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-12 RU RU2004112190/15A patent/RU2322443C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-08-12 CN CNB028183266A patent/CN100338060C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-12 SI SI200230351T patent/SI1427724T1/sl unknown
- 2002-08-12 KR KR1020047002484A patent/KR100912911B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-12 US US10/489,960 patent/US7618988B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-12 CA CA2460696A patent/CA2460696C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-12 JP JP2003528807A patent/JP4615857B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-12 BR BR0212555-2A patent/BR0212555A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-08-12 DK DK02767363T patent/DK1427724T3/da active
- 2002-08-12 AU AU2002331229A patent/AU2002331229B2/en not_active Ceased
- 2002-08-12 ES ES02767363T patent/ES2262840T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-12 PT PT02767363T patent/PT1427724E/pt unknown
- 2002-08-12 MX MXPA04002492A patent/MXPA04002492A/es active IP Right Grant
- 2002-08-12 AT AT02767363T patent/ATE325120T1/de active
- 2002-08-12 WO PCT/EP2002/009001 patent/WO2003024960A1/en not_active Ceased
- 2002-08-12 HU HU0401910A patent/HUP0401910A3/hu unknown
- 2002-08-12 EP EP02767363A patent/EP1427724B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-12 PL PL369684A patent/PL208787B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-08-13 TW TW091118183A patent/TWI244391B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-16 MY MYPI20023438A patent/MY128882A/en unknown
- 2002-09-17 PE PE2002000915A patent/PE20030428A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-09-18 AR ARP020103509A patent/AR036677A1/es unknown
-
2004
- 2004-04-15 ZA ZA200402855A patent/ZA200402855B/en unknown
-
2006
- 2006-07-28 CY CY20061101061T patent/CY1105118T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL208787B1 (pl) | (2R, 4R/S)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol i (2R, 4R)-2-({[5-(4-fluorofenylo)-pirydyn-3ylmetylo)]-amino}-metylo)-chroman-4-ol, sposoby ich otrzymywania i zastosowanie do wytwarzania preparatów medycznych oraz zawierająca je kompozycja farmaceutyczna | |
| RU2297833C2 (ru) | Новое применение 2-[5-(4-фторфенил)-3-пиридилметиламинометил]-хромана и его физиологически приемлемых солей | |
| JP4901046B2 (ja) | （ｒ）−（−）−２−［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジルメチルアミノメチル］−クロマンおよびこの生理学的に許容し得る塩の新規な使用 | |
| AU2002355170A1 (en) | Novel use of 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts | |
| AU2002331229A1 (en) | Novel use of substituted aminomethyl chromans | |
| AU2001230222A1 (en) | Novel use of (R)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]- chromane and its physiologically acceptable salts | |
| RU2320336C2 (ru) | Новое применение замещенных аминометилхроманов для лечения нарушений движений или нежелательных действий, вызываемых средствами, которые вводятся для лечения экстрапирамидных нарушений движений |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110812 |