PL207979B1

PL207979B1 - Nowy związek, pochodna alkoholoaminy i jej optycznie czynne enancjomery

Info

Publication number: PL207979B1
Application number: PL380220A
Authority: PL
Inventors: Grażyna Groszek; Tomasz Wdowik
Original assignee: Politechnika Rzeszowska
Priority date: 2006-07-17
Filing date: 2006-07-17
Publication date: 2011-02-28
Also published as: PL380220A1

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy nowego związku chemicznego, pochodnej alkoholoaminy w postaci racematu i jej enancjomerów R, S, który zaliczany jest do związków wykazujących powinowactwo do receptorów β-adrenolitycznych, tak zwany β-bloker.

Leki β-adrenolityczne mają szerokie zastosowanie w leczeniu takich chorób i schorzeń jak: zaburzenia rytmu serca, przyspieszenie czynności i niedokrwienie serca, nadciśnienie tętnicze, dusznica bolesna. Stosuje się je również w leczeniu jaskry, napadów lękowych, migreny. Łagodzą stresy oraz objawy abstynencji alkoholowej i głodu narkotycznego u uzależnionych. Teoria receptorowa zaproponowana przez Alhquist, R.P. „A Study of Adrenotropic Receptors, American Journal of Physiology 1948, 153, 586-600, a także późniejsze badania, których celem była synteza nowych pochodnych izoprenaliny, przyczyniły się do odkrycia nowej grupy leków - β-adrenolityków, zwanych również β-blokerami. Związki te posiadają w swej strukturze chemicznej fragment alkoholoaminy. Wykazują powinowactwo do receptorów β-adrenolitycznych, ale w przeciwieństwie do leków β-adrenergicznych, które są agonistami tych receptorów (tj. pobudzają je), nie wywołują one odpowiedzi biologicznej, a zatem jedynie blokują te receptory.

Do tej grupy związków zaliczamy związki znane pod nazwami zwyczajowymi jak propranolol opisany w patentach belgijskich nr 640,312 i 640,313 (1964 r.) oraz w patentach USA nr 3,337,628 (1967 r.) i 3,520,919 (1970 r.), pindolol opisany w patentach szwajcarskich nr 469,002 i 472,404 (1969 r.) czy carvedilol opisany w patencie niemieckim nr 2,815,926 i USA nr 4,503,067 (1979 i 1985 r.). Ich działanie farmakologiczne jest dobrze udokumentowane i tak przykładowo: dla propranololu przez Hansteena V. w Brit. Med. J., 284, 155, (1982); czy carvedilolu przez Hirohashi M. ArzneimittelForsch. 40, 735, (1990). Również patent polski nr 195413 (2007) opisuje nowy związek, pochodną alkoholoaminy o nazwie chemicznej 1-(1H-indol-4-iloksy)-3-(2-(2-metoksyfenoksy)etyloamino)propan-2-ol, który we wstępnych testach in vitro i in vivo wykazał działanie adrenolityczne i może być stosowany jako β-bloker. Jest on strukturą wiodącą dla przedmiotu nowego wynalazku, podobnie jak izoprenalina była strukturą wiodącą do otrzymania pierwszej generacji β-blokerów.

Przedmiotem wynalazku jest nowy związek chemiczny, który stanowi pochodna alkoholoaminy o ogólnym wzorze 1, gdzie R1 oznacza resztę pochodzącą od 7-metoksy-1H-indol-4-olu o wzorze 2, R2 to fragment 2-(2-metoksy-fenoksy)etylowy o wzorze 3, a centrum stereogeniczne ma konfiguracje R, S i przedmiotowy związek jest racematem. Wymieniony związek, w którym centrum stereogeniczne ma konfiguracje S, stanowi jego lewoskrętny enancjomer, natomiast, gdy centrum to ma konfiguracje R stanowi prawoskrętny enancjomer.

Wskaźniki R (rectum) i S (sinister), stosowane w opisie i zastrzeżeniach patentowych dla oznaczenia absolutnej konfiguracji, są użyte zgodnie z zasadami Cahna-Ingolda-Preloga opisane w Angew. Chemie., 5, 385, (1966).

Związek będący przedmiotem wynalazku, i jego enancjomery, jest nowy i nie został jeszcze opisany w literaturze.

Nowa pochodna zawiera jednostkę strukturalną obecną w β-adrenolitykach, alkoholoaminę. Również grupy arylowe, występujące w strukturze związku podane wzorami 2 i 3, są strukturalnie podobne do tych, jakie występują w znanych β-adrenolitykach, i tak fragment niepodstawionego indolu w pozycji para podany wzorem 2, występuje w pindololu, a fragment 2-(2-metoksy)fenoksyetanowy, wzór 3, obecny jest w strukturze carvedilolu. Można przypuścić, że nowy związek będzie należał do β-blokerów III generacji. Podstawnik metoksylowy we fragmencie indolowym, wzór 2, w położeniu para jest zdolny do tworzenia wiązania wodorowego, zatem związek ten może wykazywać działanie selektywne w stosunku do β-adrenoreceptorów. Nieznane są leki wielopierścieniowe zawierające podstawnik w położeniu para, selektywne w stosunku do β-adrenoreceptorów, który może tworzyć wiązania wodorowe, ani też takie, w których rolę podstawnika tworzącego wiązanie wodorowe pełni grupa metoksylowa. U wielu z tych związków działanie β-blokujące występuje równolegle z niepożądanym działaniem kardiodepresyjnym. Jest to wada leków z tej grupy, zatem poszukuje się nowych, lepszych leków, to jest takich, których działanie biologiczne będzie selektywne, pozbawione ubocznego niepożądanego działania. Analiza zaproponowanego w literaturze mechanizmu działania tych leków wskazuje, że nowa pochodna będąca przedmiotem zgłoszenia, wykaże takie właściwości.

Nowy związek może być otrzymany sposobami analogicznymi do znanych metod w syntezie organicznej, wychodząc z łatwo dostępnych surowców. Kluczowym produktem pośrednim jest 7-metoksy-1H-indol-4-ol, (oznaczony jako wzór 2'), który otrzymuje się w reakcji reduktywnej eliminacji

PL 207 979 B1 odpowiedniej dinitropochodnej styrenu o nazwie systematycznej 6-benzyloksy-3-metoksy-2,e-dinitrostyrenu, wzór 6. Kluczowy związek określony wzorem 2' nie został opisany w literaturze. Ten z kolei przekształcany jest w pochodną glicydylową, wzór 4, w znanej reakcji kondensacji z epichlorohydryną w warunkach zasadowych. Jeśli do tej transformacji zostanie użyta (+/-), racemiczna, epichlohydryna to produkt końcowy będzie racematem. Jeśli na tym etapie syntezy zastosuje się optycznie czynną, (+) lub (-) epichlohydrynę to końcowy produkt będzie jego enancjomerem R lub S. Przedmiotowy produkt (R,S)-1-(7-metoksy-1H-indol-4-iloksy)-3-(2-(2-metoksy-fenoksy)etyloamino)propan-2-ol otrzymuje się w reakcji addycji związku o wzorze 5 do ugrupowania epoksydowego glicydylu o wzorze 4.

Niżej podano szczegółowe przykłady otrzymania nowego związku i jego enancjomerów.

P r z y k ł a d 1.

Otrzymanie przedmiotowego związku (R,S)-1-(7-metoksy-1H-indol-4-iloksy)-3-(2-(2-metoksyfenoksy)etyloamino)propan-2-olu

Etap 1.

Otrzymanie 7-metoksy-1H-indol-4-olu (wzór 2')

W kolbie okrągłodennej o poj. 250 cm³ z bocznym kranem, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, zawieszono 4.1 g 6-benzyloksy-3-metoksy-2,e-dinitrostyrenu w 110 cm³ etanolu, dodano 13 cm³kwasu octowego i 0.33 g 10% palladu osadzonego na węglu aktywnym. Wodorowanie prowadzono przy niewielkim nadciśnieniu. Postęp reakcji sprawdzano chromatograficznie (TLC). Po 8 godzinach stwierdzono powstanie produktu. Oddzielono katalizator pod zmniejszonym ciśnieniem na warstwie „Celitu 545, przepłukano obficie chlorkiem metylenu. Do przesączu dodano wodę i po rozdzieleniu faz, organiczną płukano roztworem wodorowęglanu sodu (celem usunięcia kwasu octowego) i wodą. Warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem(VI) sodu. Po odsączeniu środka suszącego i odparowaniu rozpuszczalnika, otrzymano surowy produkt, który oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (20 g; elucja heksan:aceton 4:1). Otrzymano 1.63 g, wydajność 80%, w postaci bladoróżowego osadu 7-metoksy-1H-indol-4-olu, jednorodny chromatograficznie. Do analiz krystalizowano go z układu chlorek metylenu/eter naftowy i otrzymano drobnokrystaliczny osad o temperaturze topnienia 121.5-124°C.

Etap 2.

Otrzymanie 4-(2,3-epoksypropoksy)-7-metoksy-1H-indolu (wzór 4)

W kolbie okrągłodennej o poj 25 cm³, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, rozpuszczono 0,4 g 7-metoksy-1H-indol-4-olu w 4 cm³ dioksanu, następnie wkraplano 3.2 cm³ wodnego roztworu 3,2%) wodorotlenku sodu. Po 15 minutach dodano 1.5 cm³ racemicznej epichlorohydryny. Postęp reakcji sprawdzano chromatograficznie (TLC). Po ok. 18 godzinach następował zanik substratu. Mieszaninę poreakcyjną wylano do 120 cm³ wody destylowanej, produkt ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem(VI) sodu, a po odsączeniu środka suszącego odparowano rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Otrzymano 0,37 g, wydajność 69%, bezpostaciowego osadu 4-(2,3-epoksypropoksy)-7-metoksy-1H-indolu. Do analiz krystalizowano go z układu aceton/heksan i otrzymano krystaliczny bezbarwny osad o temperaturze topnienia 96-98°C.

Etap 3.

Otrzymanie racematu (R,S)-1-(7-metoksy-1H-indol-4-iloksy)-3-(2-(2-metoksyfenoksy)etyloamino)-propan-2-olu

W kolbie okrągłodennej o poj. 25 cm³ zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, chłodnicę zwrotną, zabezpieczoną rurką z chlorkiem wapnia, rozpuszczono 0,36 g 4-(2,3-epoksypropoksy)-7-metoksy-1H-indol w 1.5 cm³ acetonitrylu i dodano 0.71 g 2-(2-metoksyfenoksy)etyloaminy. Ogrzewano mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Postęp reakcji sprawdzano chromatograficznie (TLC). Po ok. 2 godzinach stwierdzono przereagowanie pochodnej glicydylu i dodano 0.4 cm³ aldehydu salicylowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez ok. 10 minut i bez zatężania oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Otrzymano 0,3 g jednorodnego chromatograficznie osadu racematu (R,S)-1-(7-metoksy-1H-indol-4-iloksy)-3-(2-(2-metoksyfenoksy)etyloamino)propan-2-olu z wydajnością 47%.

P r z y k ł a d 2.

Otrzymanie lewoskrętnego S(-)-1-(7-metoksy-1H-indol-4-iloksy)-3-(2-(2-metoksyfenoksy)etyloamino)propan-2-olu

Tę pochodną otrzymano w analogiczny sposób jak opisano w przykładzie 1 z tą różnicą, że etap 2 realizowano stosując zamiast racemicznej epichlorohydryny, lewoskrętną (-) epichlorohydrynę

PL 207 979 B1 o czystości 99,9% enancjomerycznego nadmiaru. Po standardowej obróbce i oczyszczaniu otrzymano czystą chromatograficznie pochodną glicydylową w postaci oleju z wydajnością 16%. Widmo spektralne protonowego magnetycznego rezonansu jądrowego potwierdziło strukturę pochodnej. Etap 3 był niezmieniony z tą różnicą, że stosowano pochodną glicydylową otrzymaną jak wyżej.

Po izolacji i oczyszczeniu surowego produktu za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i krystalizacji z chlorku metylenu otrzymano krystaliczny produkt 5(-)-1-(7-metoksy1H-indol-4-iloksy)-3-(2-(2-metoksy-fenoksy)etyloamino)propan-2-olu z wydajnością 77%.

P r z y k ł a d 3.

Otrzymanie R(+)-1-(7-metoksy-1H-indol-4-iloksy)-3-(2-(2-metoksyfenoksy)etyloamino)propan-2-olu

Tę pochodną otrzymano w analogiczny sposób jak opisano w przykładzie 1 z tą różnicą, że zamiast racemicznej epichlorohydryny w etapie 2 zastosowano (+) epichlorohydrynę o czystości 99,0% enancjomerycznego nadmiaru. Po standardowej obróbce i oczyszczaniu otrzymano czysty chromatograficznie produkt glicydylowy w postaci oleju z wydajnością 77%. Widmo spektralne protonowego magnetycznego rezonansu jądrowego potwierdziło strukturę pochodnej. Etap 3 był niezmieniony z tą różnicą, że stosowano pochodną glicydylową otrzymaną jak wyżej.

Po izolacji i oczyszczeniu surowego produktu za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i krystalizacji z chlorku metylenu otrzymano krystaliczny produkt R(+)-1-(7-metoksy-1H-indol-4-iloksy)-3-(2-(2-metoksy-fenoksy)etyloamino)propan-2-olu z wydajnością 62%.

T a b e l a

Dane charakterystyczne nowych związków

Lp.	ZWIĄZEK	TEM. TOP. [°C]	HR-MS _M+	Skręcalność [a]²⁵D	Analiza protonowego rezonansu magnetycznego; ¹H-NMR (500 MHz); (aceton-d6); δ (ppm); J w Hz;
1.	(R,S)-1-(7-metoksy-1H-indol-4-yloksy)- -3-[2-(2-metoksyfenoksy)etyloamino]- -propan-2-oI	133-133.5 (aceton)	386.18469		2.74 (sz. s, 2H, -OH i -NH alif.); 2.85 (dd, J=6.7 i 12.0, 1H, 4-H); 2.97 (dd, J=4.1 i 12.0, 1H, 4-H); 3.01 (m, 2H, 3-H); 3.78 (s, 3H, -OCH3); 3.86 (s, 3H, -OCH3); 4.05-4.10 (m, 5H, 1-H, 2-H, 5-H); 6.39 (d, J=8.2, 1H, ArH); 6.49 (d, J=8.2, 1H. ArH); 6.53 (dd, J=2.2 i 3.0, 13-H); 6.84-6.91 (m, 2H, ArH, 8-H); 6.94 (dd, J=1.9 i 7.8, ArH, 9-H); 6.97 (dd, J=1.9 i 7.6, 1H, ArH); 7.16 (m, 1H, 12-H); 10.19 (sz. s, 1H, -NH).
2.	(S)-1-(7-metoksy-1H-indol-4-yloksy)- -3-[2-(2-metoksyfenoksy)etyloamino]- -propan-2-ol	97-98 (chlorek metylenu)		-8,5° (c=1.11; 96% EtOH)
3.	(R)-1-(7-metoksy-1H-indol-4-yloksy)- -3-[2-(2-metoksyfenoksy)etyloamino]- -propan-2-olu	96-97 (chlorek metylenu)		+5,1° (c=0.44; 96% EtOH)

Zastrzeżenia patentowe

Claims

1. Nowy związek, pochodna alkoholoaminy o wzorze 1 gdzie R1 oznacza resztę pochodzącą od 7-metoksy-1H-indol-4-olu o wzorze 2, R2 to fragment 2-(2-metoksyfenoksy)etylowy o wzorze 3, a centrum stereogeniczne ma konfiguracj ę R,S, i przedmiotowy zwią zek jest racematem.

2. Związek według zastrz. 1, w którym centrum stereogeniczne ma konfigurację S, stanowi lewoskrętny enancjomer przedmiotowego związku.

3. Związek według zastrz. 1, w którym centrum stereogeniczne ma konfigurację R, stanowi prawoskrętny enancjomer przedmiotowego związku.