PL205715B1

PL205715B1 - Sól wapniowa walsartanu w postaci tetrahydratu, preparat farmaceutyczny zawierający tę sól, zastosowanie i sposób wytwarzania tej soli

Info

Publication number: PL205715B1
Application number: PL360737A
Authority: PL
Inventors: Erwin Marti; Hans Rudolf Oswald; Peter Bühlmayer; Wolfgang Marterer
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2000-07-19
Filing date: 2001-07-17
Publication date: 2010-05-31
Also published as: CN1443176A; NZ523557A; SK552003A3; AU2001289672B2; ECSP034436A; MXPA03000525A; HUP0300731A2; KR100529658B1; EP1313714A1; PL360737A1; CN1216873C; US20080293791A1; CN100413852C; MY136446A; SI1313714T1; DE60135560D1; BR0112665A; CA2415962A1; CZ303389B6; ATE406355T1

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy soli wapniowej walsartanu w postaci tetrahydratu, preparatu farmaceutycznego zawierającego tę sól, zastosowania i sposobu wytwarzania tej soli. Walsartan to zwyczajowa nazwa związku antagonistycznego receptora AT1, (S)-N-karboksy-2-etylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(1H-tetrazol-5-ylo)-bifenylo-4-ylo-metylo]-aminy o wzorze

Składnik aktywny walsartan jest wolnym kwasem, który jest opisany szczegółowo w opisie patentowym EP 0443983, zwłaszcza w przykładzie 16; ma on dwa kwasowe atomy wodoru: (i) atom wodoru (atom H) grupy karboksylowej i (ii) atom wodoru pierścienia tetrazolowego. Odpowiednio, jeden kwasowy atom H (głównie karboksylowy atom H) lub oba kwasowe atomy H mogą być zastąpione jedno wartościowym lub o wyższej wartościowości, np. dwuwartościowym, kationem. Również mogą być utworzone mieszane sole.

W opisie patentowym EP 0443983 nie ujawniono ż adnej specyficznej soli walsartanu. Również , nie wymieniono żadnej szczególnej właściwości soli. Tymczasem, składnik aktywny walsartan został wprowadzony, jako środek przeciw nadciśnieniowy w wielu krajach i jest znany pod nazwą handlową DIOYAN.

Wolny walsartan - w postaci kwasu ma temperaturę topnienia w zamkniętym tyglu 80 do 95°C i w otwartym tyglu 105 do 110°C i entalpię topnienia równą 12 kJ/mol. Skrę calność optyczna wynosi

[a]²⁰D = (-70 2) przy stężeniu c = 1 % w metanolu.

Gęstość kryształów walsartanu i hydratów soli określono stosując piknometr helowy (Accupyc 1330 z Micromeritics, Norcross, GA, USA). Gęstość dla kryształów wolnego kwasu walsartanu wynosi 1,20 ± 0,02.

Wykres dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego składa się zasadniczo z bardzo szerokiego odbicia rozproszonego promieniowania rentgenowskiego; dlatego w promieniowaniu rentgenowskim wolny kwas, charakteryzowany jest, jako prawie amorficzny. Temperatura topnienia związana ze zmierzoną entalpią topnienia wynoszącą 12 kJ/mol niejednoznacznie potwierdza istnienie znaczącego ułożenia reszt cząsteczek lub domen strukturalnych wolnego kwasu walsartanu.

Istnienie potrzeba opracowania bardziej stabilnych, np. postacie krystaliczne walsartanu, które są nawet łatwiejsze w posługiwaniu się w procesach suszenia lub mielenia po końcowym etapie w metodzie otrzymywania chemicznego, jak i również wzetapach wytwarzania preparatów farmaceutycznych. Przeprowadzono wiele bezskutecznych prób w celu opracowania ulepszonych postaci poprzez tworzenie soli, idealnie postaci będących tak krystaliczne jak to tylko możliwe, jak i fizycznie, i chemicznie stabilnych. Jedynie sole według wynalazku, ich solwaty i postacie polimorficzne wykazują pożądane ulepszone właściwości.

Tworzenie soli walsartanu o pożądanych korzystnych właściwościach, jak udowodniono jest trudne. W większości przypadków otrzymane są na przykład, amorficzne sole o niewielkiej stabilności (takie jak piany twarde, woski lub oleje).

Przedmiotem wynalazku jest sól wapniowa walsartanu w postaci tetrahydratu.

W jednym z korzystnych wariantów wykonania sól według wynalazku jest scharakteryzowana:

(i) rentgenogramem proszkowym wykonanym za pomocą aparatu Guiniera, obejmującym następujące wartości odległości międzypłaszczyznowych:

PL 205 715 B1 d w [A = 10^-10 m]: 16,1±0,3, 9,9±0,2, 9,4±0,2, 7,03±0,1, 6,50±0,1, 5,87±0,05, 5,74±0,05, 4,95±0,05, 4,73±0,05, 4,33±0,05, 4,15±0,05, 4,12±0,05, 3,95±0,05; lub (ii) widmem spektroskopowym ATR-IR wykazującym następujące pasma absorpcji wyrażone, jako odwrotność długości fal (cm^-1): 1621 (st); 1578 (m); 1458 (m); 1441 (m); 1417 (m); 1364 (m); 1012 (m); 758 (m); 738 (m); 696 (m); 666 (m). Przedmiotem wynalazku jest również preparat farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub substancję pomocniczą, przy czym jako substancję czynną zawiera wapniową sól walsartanu w postaci tetrahydratu. W korzystnym przypadku preparat farmaceutyczny zawiera sól wapniową walsartanu w kombinacji, z co najmniej jedną substancją wybraną spośród:

(i) inhibitora reduktazy HMG-Co-A lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, (ii) inhibitora enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, (iii) blokera kanału wapniowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, (iv) inhibitora syntazy aldosteronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, (v) antagonisty aldosteronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, (vi) inhibitora podwójnego enzymu przekształcającego angiotensynę/obojętnej endopeptydazy (ACE/NEP) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, (vii) antagonisty endoteliny lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, (viii) inhibitora reniny lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, oraz (ix) środka moczopędnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie soli wapniowej walsartanu w postaci tetrahydratu do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia chorób i stanów chorobowych, które mogą być hamowane przez blokowanie receptora AT1.

Ponadto, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania soli wapniowej walsartanu w postaci tetrahydratu, w którym (i) walsartan i odpowiednią zasadę dodaje się do organicznego rozpuszczalnika zawierającego wodę;

(ii) rozpuszczalnik zatęża się, na przykład przez ogrzewanie, jeśli konieczne pod zmniejszonym ciśnieniem lub przez powolne odparowanie, np. w temperaturze pokojowej;

(iii) pozostałość po odparowaniu doprowadza się do stanu równowagi przy pomocy wymaganej ilości wody poprzez:

(a) sporządzenie zawiesiny pozostałości po odparowaniu, która jest korzystnie nadal ciepła i nadal zawiera pewną ilość wody, w odpowiednim rozpuszczalniku lub (b) poprzez zrównoważenie nadmiaru wody w rozpuszczalniku;

przy czym w a) i b) obecna lub dodana woda jest obecna w ilości, w której woda rozpuszcza się w organicznym rozpuszczalniku i nie tworzy dodatkowej fazy;

oraz (iv) wyodrębnia się otrzymaną sól w postaci tetrahydratu.

Rozległe badania wykazały, że sole walsartanu zgodnie z wynalazkiem wykazują szczególnie korzystne właściwości w porównaniu z wolnym kwasem walsartanu.

Mieszaniny soli są to (i) postacie jednej soli z różnych kationów wybranych z powyżej grupy lub (ii) mieszaniny tych postaci jednej soli, które istnieją na przykład w postaci konglomeratów.

Sole według wynalazku korzystnie istnieją w wyizolowanej i zasadniczo czystej postaci, na przykład o stopniu czystości > 95%, korzystnie > 98%, głównie > 99%. Czystość enancjomeryczna soli według wynalazku wynosi > 98%, korzystnie > 99%.

W porównaniu z wolnym kwasem, sole według wynalazku mają niespodziewanie korzystne właściwości. W przedstawionych warunkach, krystaliczne sole mają wyraźną temperaturę topnienia, która jest połączona ze znaczącą endotermiczną entalpią topnienia. Krystaliczne sole według wynalazku są stabilne i mają lepszą, jakość niż walsartan również podczas przechowywania i rozprowadzania.

Amorficzne lub częściowo amorficzne sole mają ograniczoną stabilność, to jest, jako ciało stałe, mają one ograniczony zakres stabilności. W celu stabilizacji, wymagają one pewnych formacji, które mogą być uzyskane na przykład dzięki preparatom galenowym.

Dodatkowo, zarówno krystaliczne jak i amorficzne sole według wynalazku mają wysoki stopień dysocjacji w wodzie, a zatem zasadniczo ulepszoną rozpuszczalność w wodzie. Te właściwości są korzystniejsze, gdyż z jednej strony proces rozpuszczania jest szybszy a z drugiej strony mniejsza ilość wody jest wymagana do takich roztworów. Ponadto, wyższa rozpuszczalność w wodzie może,

PL 205 715 B1 w pewnych warunkach, również prowadzi ć do wzrostu biologicznej dostę pnoś ci tych soli w przypadku stałych postaci dawkowania. Ulepszone właściwości są korzystne zwłaszcza dla pacjentów. Ponadto, pewne sole według wynalazku wykazują wyjątkową fizyczną stabilność, szczególnie sole pierwiastków ziem alkalicznych. Przy różnych poziomach wilgotności względnej w temperaturze pokojowej i również przy nieco wyższych temperaturach, sole według wynalazku nie wykazują praktycznie żadnej absorpcji wody lub utraty wody w szerokim zakresie wilgotności i w okresach kilku godzin, np. czterech godzin. Również, na przykład, temperatura topnienia soli według wynalazku nie będzie się zmieniać w wyniku przechowywania przy róż nych poziomach wilgotno ś ci wzglę dnej.

Ulepszone fizykochemiczne właściwości soli według wynalazku mają ogromne znaczenie zarówno, gdy są one wytwarzane, jako farmaceutycznie aktywne substancje i gdy są produkowane, przechowywane i stosowane preparaty galenowe. W ten sposób, dzięki poprawieniu stabilności fizycznych parametrów można uzyskać wyższą, jakość preparatów. Wysoka stabilność soli według wynalazku również daje możliwość osiągnięcia ekonomicznych korzyści przez zapewnienie prostszych etapów procesu przetwarzania. Wysoka krystaliczność pewnych hydratów soli pozwala na zastosowanie wyboru analitycznych sposobów, zwłaszcza różnych metod promieniowania rentgenowskiego, których zastosowanie umożliwia przeprowadzenie jasnej i prostej analizy ich uwalniania. Czynnik ten ma również ogromne znaczenie, dla jakości substancji aktywnej i jej postaci galenowych podczas produkcji, przechowywania i podawania pacjentom. Dodatkowo, można uniknąć konieczności zapewnienia złożonych warunków w celu stabilizacji składnika aktywnego w preparatach galenowych.

Opis hydratów soli dla odpowiadających im hydratów może być korzystny, gdyż cząsteczki wody w strukturze kryształu są związane dużymi międzycząsteczkowymi siłami i dlatego stanowią zasadniczy element tworzenia struktury tych kryształów, które między innymi są wyjątkowo stabilne. Jednakże, cząsteczki wody również istnieją w pewnych krystalicznych sieciach przestrzennych, które są związane raczej słabymi międzycząsteczkowymi siłami. Takie cząsteczki są bardziej lub mniej zintegrowane z tworzącą się strukturą kryształu, lecz z niższym efektem energetycznym. Zawartość wody w amorficznych ciałach stałych może, w ogólnoś ci, być wyraźnie określona, jak w krystalicznych hydratach, lecz jest w ogromnym stopniu zależna od wysuszenia i warunków środowiska. Przeciwnie, w przypadku stabilnych hydratów, istnieją wyraźne stechiometryczne stosunki pomiędzy farmaceutycznie aktywną substancją a wodą. W wielu przypadkach te stosunki nie spełniają całkowicie wartości stechiometrycznej, normalnie rozpatruje się to przez niższe wartości w porównaniu do teorii, ze względu na pewne defekty kryształu. Stosunek cząsteczek organicznych do cząsteczek wody przy słabiej związanej wodzie może być różny w znaczącym zakresie, na przykład, obejmując di-, tri- lub tetrahydraty. Z drugiej strony, w amorficznych ciałach stałych, klasyfikacja struktur cząsteczkowych wody nie jest stechiometryczna; jednakże klasyfikacja może również być stechiometryczna jedynie przez przypadek.

W pewnych przypadkach, nie jest możliwe sklasyfikowanie dokładnej stechiometrii cząsteczek wody, ze względu na postacie struktur warstwowych, np. w solach metali alkalicznych, zwłaszcza w soli potasowej, tak, ż e osadzane czą steczki wody nie mogą być okreś lone w zdefiniowanej postaci.

Dla krystalicznych ciał stałych mających identyczne chemiczny skład, różne uzyskane sieci krystaliczne uznano za odmiany polimorficzne.

Wykres dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego proszków tetrahydratu soli wapniowej walsartanu wykazuje wiele nieciągłych refleksów promieniowania rentgenowskiego i praktycznie żadnych oznak występowania części niekrystalicznych lub amorficznych.

Stopień krystalizacji tych zdefiniowanych hydratów soli jest, dlatego niespodziewanie wysoki.

Podobnie, stosunkowo duże kryształy mogą być hodowane z pewnych hydratów soli, i w sensie krystalograficznym są one monokryształami. Takie monokryształy umożliwiają określenie struktury ciała stałego. Osiąga się to poprzez komputerowe oszacowanie intensywności odbicia zmierzonej dyfraktometrem promieniowania rentgenowskiego.

Ten sposób określania struktury kryształu umożliwia (w normalnych warunkach takich, jak wysoka fizyczna, chemiczna i enancjomeryczna czystość poddawanych pomiarowi kryształów) jasne określenie struktury, które może być przeprowadzone na poziomie cząsteczkowym lub atomowym. Dokładniej, na podstawie masy cząsteczkowej określa się symetrię i wielkość komórki sieciowej, atomów składowych i czynników temperaturowych, oraz - na podstawie sprawdzonej objętości komórki gęstość fotograficzną promieniowania rentgenowskiego. Jednocześnie, określenie fotograficznej struktury promieniowania rentgenowskiego dostarcza szczegóły jej jakości.

PL 205 715 B1

W praktyce uzyskuje trójwymiarowe sieci krystaliczne soli według wynalazku. Sól ta ma rozpuszczalność w wodzie kilka razy większą niż walsartan w formie wolnego kwasu, co jest szczególnie nieoczekiwane przy wysokich temperaturach topnienia i entalpiach topnienia, które są osiem lub pięć razy wyższe niż dla wolnego kwasu. Tetrahydrat soli wapniowej walsartanu w zamkniętym pojemniku do próbek, przy szybkości ogrzewania Tr = 10 K x min^-1 wykazuje temperaturę topnienia 205 ± 1,5°C i entalpię topnienia 98 ± 4 kJ x Mol^-1. Tetrahydrat soli wapniowej walsartanu nie jest stabilny przy podwyższonych temperaturach zarówno odnośnie wody hydratu i odnośnie struktury cząsteczki. Określona temperatura topnienia jest temperaturą topnienia hydratu, która może tylko być zmierzona w zamkniętym pojemniku do próbek. Użyto złote pojemniki ze ścianami o grubości 0,2 mm; po zważeniu w próbkach pomię dzy 2 a 4 mg hydratu soli, zamykano szczelnie przez zgrzewanie na zimno. Te zł ote pojemniki mają wewnętrzną objętość wolną ok. 22 mikrolitrów. Ilości próbki i objętość ciśnieniowych pojemników musi być odpowiednio dostosowana, tak, aby podczas pomiaru temperatury topnienia nie zachodziła silna dehydratacja hydratów soli. Cząstkowe ciśnienie wody przy temperaturze 205°C wynosi ok. 18 bar, tak, że przy otwartym zbiorniku w DSC (Różnicowy Skaningowy Kalorymetr - Differential Scanning Calorimeter) podczas pomiaru temperatury topnienia, ma miejsce przekształcenie w postać niewodną. Jeśli dane z kilku szybkości ogrzewania (Tr = 10, 20, 40 K x min^-1) są ekstrapolowane do szybkiej w sposób ciągły szybkości ogrzewania, uzyskuje się temperaturę topnienia 213 ± 2°C i entalpię topnienia 124 ± 5 kJ x Mol^-1. Zarówno wysoka temperatura topnienia hydratu, jak i wartość entalpii topnienia wyrażają wyjątkową stabilność sieci krystalicznej tetrahydratu soli wapniowej walsartanu. Te dwie wartości charakterystyki termodynamicznej ilustrują korzystne fizyczne właściwości, w porównaniu do wolnego kwasu, przy dwóch odpowiadających im danych, czyli temperaturze topnienia w układzie zamkniętym 90°C i entalpii topnienia 12 kJ x Mol^-1. Te dane termodynamiczne, razem z danym uzyskanymi z wykorzystaniem promieniowania rentgenowskiego, udowadniają wysoką stabilność tej sieci krystalicznej. Decyduje ona o wyjątkowych fizycznej i chemicznej odporności tetrahydratu soli wapniowej walsartanu.

Pomiar widma absorpcji promieniowania podczerwonego tetrahydratu soli wapniowej walsartanu w sprasowanej tabletce bromku potasu wykazuje poniższe znaczące pasma wyrażone jako odwrotność długości fal (cm^-1): 3750-3000 (st); 3400-2500 (st); 1800-1520 (st); 1500-1380 (st); 1380-1310 (m); 1290-1220 (w); 1220-1190 (w); 1190-1160 (w); 1160-1120 (w); 1120-1050 (w); 1030-990 (m); 989-960 (w), 950920 (w); 780-715 (m); 710-470 (m). Intensywność pasm absorpcji określono następująco: (w) = słaba; (m) = średnia i (st) = silna. Pomiar widma promieniowania podczerwonego podobnie prowadzono za pomocą ATR-IR (Attenuated Total Reflection-Infrared Spectroscopy - metoda tłumionego całkowitego odbicia - spektroskopia promieniowania w podczerweni) stosując urządzenie Spektrum BX z Perkin-Elmer Corp., Beaconsfield, Bucks, Anglia.

Tetrahydrat soli wapniowej walsartanu ma poniższe pasma absorpcji wyrażone, jako odwrotność długości fal (cm^-1): 3594 (w); 3306 (w); 3054 (w); 2953 (w); 2870 (w); 1621 (st); 1578 (m); 1458 (m); 1441 (m); 1417 (m); 1364 (m); 1336 (w); 1319 (w); 1274 (w); 1241 (w); 1211 (w); 1180 (w); 1149 (w); 1137 (w); 1106 (w); 1099 (w); 1012 (m); 1002 (w); 974 (w); 966 (w); 955 (w); 941 (w); 863 (w); 855 (w); 844 (w); 824 (w); 791 (w); 784 (w); 758 (m); 738 (m); 696 (m); 666 (m).

Intensywność pasm absorpcji określone następująco: (w) = słaba; (m) = średnia i (st) = silna.

Najbardziej intensywne pasma absorpcji w spektroskopii ATR-IR przedstawiono przez poniższe wartości wyrażone, jako odwrotność długości fal (cm^-1): 3306 (w); 1621 (st); 1578 (m); 1458 (m); 1441 (m); 1417 (m); 1364 (m); 1319 (w); 1274 (w); 1211 (w); 1180 (w); 1137 (w); 1012 (m); 1002 (w); 758 (m); 738 (m); 696 (m); 666 (m).

Margines błędu dla wszystkich pasm absorpcji ATR-IR wynosi ±2 cm^-1.

Zawartość wody wynosi w teorii 13,2% dla tetrahydratu soli wapniowej walsartanu. Stosując termowagę TGS-2 (Perkin-Elmer Corp., Norwalk, CT USA) zawartość wody określono, jako 12,9%.

Całkowity wzór obliczono na tej podstawie (C₂₄H₂₇N₅O₃)^2-Ca²+^(3,9 ± 0,1) H₂O.

Stosując metodę termograwimetrii, w bezwodnej atmosferze N2, zmierzono utratę masy, to jest utratę wody dla tetrahydratu w funkcji temperatury, przy szybkości ogrzewania 10 K x min^-1. Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

PL 205 715 B1

T a b e l a 1

Temperatura [°C]	utrata masy lub utrata wody w %
25	0
50	0
75	0,5
100	3,5
125	10,2
150	12,4
175	12,8
200	12,9
225	12,9
250	13,0
275	13,2

Rozpuszczalność tetrahydratu soli wapniowej walsartanu w mieszaninie woda-etanol przedstawiono w tabeli 2 dla temperatury 22°C.

T a b e l a 2

% obj. etanolu w wodzie	Rozpuszczalność tetrahydratu soli wapniowej walsartanu w g/l roztworu w temp. 22°C
0	9 (pH=7-4)
10	9
30	14
50	46

Porównanie rozpuszczalności dwóch najważniejszych soli według wynalazku i wolny kwas w destylowanej wodzie przedstawiono w tabeli 3.

T a b e l a 3

Związek	Rozpuszczalność w g/l roztworu w temp. 22°C
Walsartan	0,17
tetrahydrat soli wapniowej walsartanu	9
heksawodzian soli magnezowej walsartanu	59

Dalsza charakterystyka tetrahydratu soli wapniowej walsartanu osiągnięto stosując przedziały płaszczyznowe sieci przestrzennej określone rentgenogramem proszkowym. Pomiar rentgenogramów proszkowych wykonano aparatem Guinera (FR 552 z Enraf Nonius, Delft, NL) na błonie do promieniowania rentgenowskiego w geometrii transmisyjnej, stosując promieniowanie Cu-Kal w temperaturze pokojowej.

Ocenę błon do obliczenia przedziałów płaszczyznowych sieci przestrzennej wykonano zarówno wizualnie, jak i skanerem liniowym (Line-Scanner Johansson Taby, S), i intensywności odbić zostały wyznaczone jednocześnie.

Korzystną charakterystykę tetrahydratu soli wapniowej walsartanu otrzymano z odległości międzypłaszczyznowych d potwierdzonego wykresu dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego, gdzie w poniższych, określono średnie wartości z odpowiednimi granicami błędu, d w [A] : 16,1+0,3, 9,9±0,2, 9,4±0,2,

8,03±0,1, 7,71+0,1, 7,03±0,1, 6,50±0,1, 6,33±0,1, 6,20±0,05, 5,87±0,05, 5,74±0,05, 5,67±0,05, 5,20±0,05,

5,05±0,05, 4,95±0,05, 4,73±0,05, 4,55±0,05, 4, 33±0,05, 4,15±0,05, 4,12±0,05, 3,95±0,05, 3,91±0,05,

3,87±0,05, 3,35±0,05.

PL 205 715 B1

Najbardziej intensywne odbicia w dyfraktogramie rentgenowskim przedstawiają poniższe odległości międzypłaszczyznowe d w [A] : 16,1 ±0,3, 9,9±0,2, 9,4±0,2, 7,03±0,1, 6,50±0,1, 5,87±0,05, 5,74±0,05, 4,95±0,05, 4,73±0,05, 4,33±0,05, 4,15±0,05, 4,12±0,05, 3,9510,05.

Korzystny sposób sprawdzenia określonych powyżej średnich wartości odległości międzypłaszczyznowych i intensywności zmierzono doświadczalnie na podstawie dyfraktogramu rentgenowskiego aparatem Guiniera, dla przedstawionych substancji, obejmuje obliczanie tych przedziałów i ich intensywności z pełnego określenia struktury pojedynczego kryształu. To określenie struktury daje stałe komórki i pozycje atomów, co umożliwia przeliczenie dyfraktogramu rentgenowskiego odpowiadające ciału stałemu, za pomocą metody obliczeń z zastosowaniem komputera (oprogramowanie CaRine Crystallography, Universit de Compigne, Francja). Porównanie tych danych, a konkretnie odległości płaszczyznowych i intensywności najważniejszych linii tetrahydratu soli wapniowej walsartanu, otrzymane z pomiarów aparatem Guiniera i z obliczeń danych dla pojedynczego kryształu, przedstawiono w tabeli 4.

T a b e l a 4

zmierzona	obliczona	zmierzona	obliczona
dw[A]	Intensywność	dw[A]	Intensywność	d w [A]	Intensywność	dw[A]	Intensywność
16,10	bardzo silna	16,02	bardzo silna	5,67	bardzo słaba	5,658	bardzo słaba
9,89	silna	9,88	bardzo silna	5,20	bardzo słaba	5,199	bardzo słaba
9,38	średnia	9,37	średnia	5,05	bardzo słaba	5,040	bardzo słaba
8,03	słaba	8,02	średnia	4,95	średnia	4,943	słaba
7,71	słaba	7,70	słaba	4,73	słaba	4,724	słaba
7,03	średnia	7,01	średnia	4,55	słaba	4,539	słaba
6,50	średnia	6,49	średnia	4,33	słaba	4,338	słaba
6,33	słaba	6,33	słaba	4,15	silna	4,150	silna
6,20	bardzo słaba	6,19	bardzo słaba	4,12	słaba	4,114	słaba
5,87	średnia	5,862	średnia	3,95	średnia	3,941	średnia
5,74	średnia	5,738	średnia	3,35	słaba	3,349	słaba

Szczegółową dyskusję teorii metod pojedynczego kryształu dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego i określanie wyznaczanych wartości danych krystalicznych i parametrów zawarli w Stout i Jensen w X-Ray Structure Determination; A Practical Guide, Mac Millian Co., New York, N. Y. (1968) rozdział 3.

Dane i parametry określenia struktury pojedynczego kryształu metodą dyfrakcji rengenowskiej dla tetrahydratu soli wapniowej walsartanu przestawiono w tabeli 5.

T a b e l a 5

Dane krystaliczne i parametry dla tetrahydratu soli wapniowej walsartanu

Dane krystaliczne wzór sumaryczny masa cząsteczkowa kolor kryształu kształt kryształu układ kryształu grupa przestrzenna wielkość pojedynczego kryształu wymiary i kąt komórki sieciowej b = 8,596 (2) A c = 32,214 (6) A α = 90° β = 95,34 (3)° (C24H27N5O3)^2-Ca²⁺ • 4 H2O.

545,65 bezbarwny płaskie słupy jednoskośny

P21

0,42 • 9,39 • 0,17 mm³a = 10, 127 (2) A

PL 205 715 B1

γ = 90°
objętość komórki sieciowej	Vc = 2792,1 (10) A³
liczba cząsteczek w komórce sieciowej	4
F (000)	1160
pomiar zakresu parametrów komórki (Θ)	7,47 - 16,50
obliczona gęstość	1,298 (g • cm^-3)
linowy współczynnik absorpcji	0,274 mm^-1
Dane pomiaru promieniowania rentgenowskiego
dyfraktometr	Enraf Noniusz CAD4
Promieniowanie X (monochromator grafitowy)	MoKa
długość fali	0,711073
temperatura	295 K
zakres przemiatania (Θ)	1,27 - 31,99
tryb przemiatania	w/ΣΘ
zebrane odbicia/unikalne	19384/18562
liczba znaczących odbić (I > 2σ (I))	10268
fluktuacja intensywność	1,7%
poprawka absorpcji	numeryczna
Oczyszczanie struktury
sposób	pełna macierz, ₂ najmniejszych kwadratów, F²
liczba parametrów	893
indeks zgodności (R)	6,2%
ważony indeks zgodności (Rw)	14,4%
czynnik S (Dokładność dopasowania)	1,085
liczba użytych odbić traktowanie wszystkich atomów wodoru	18562
w cząsteczce,	wszystkie określone obliceniami według analizy dyferencyjnej Fouriera, prawie wszystkie izotropowo oczyszczone, kilka teoretycznie ustalone (wierzchołkowe)
poprawka wygaszenia maksymalna/minimalna resztkowa gęstość elektronowa w wynikowym	brak
obliczeniu różnicowej syntezy Fouriera	0,662/-0,495 (e x A^-3
absolutne parametry struktury	0,00 (4)

użyte oprogramowanie komputerowe

SHELXS 86 (Sheldrick, Gottingen, 1990)

SHELXL 96 (Sheldrick, Gottingen, 1996)

SCHAKAL 86 (Keller, Freiburg 1986)

PLATON (Spek, Acta Cryst., 1990)

Komórka sieciowa zdefiniowano sześcioma parametrami, tj. stałymi sieciowymi a, b i c, i kątami pomiędzy osiami, tj. α, β, i γ. W ten sposób wyznacza się objętość komórki sieciowej Vc. Zróżnicowany opis tych parametrów kryształów przedstawiono w rozdziale 3 pracy Stouta i Jensena (patrz powyżej). Szczegóły dla tetrahydratu soli wapniowej walsartanu z pomiarów pojedynczego kryształu, zwłaszcza współrzędne atomowe, izotropowe termiczne parametry, współrzędne atomów wodoru jak i odpowiadające izotropowe termiczne parametry, wskazują, ż e istnieje jednoskośna komórka sieciowa, jej składniki komórkowe czterech jednostek wzoru Ca²⁺ walsartan^2- 4 • H2O występujących, jako wynik dwóch krystalograficznych niezależnych jednostek na dwukrotnych pozycjach.

Przedstawiona centralna grupa przestrzenna P21, określona na podstawie określenia struktura pojedynczego kryształu metodą promieniowania rentgenowskiego, racemat jest wykluczona. Zatem

PL 205 715 B1 zweryfikowano enancjometryczną czystość S-konfiguracji dla krystalicznego tetrahydratu soli wapniowej (S)-N-(1-karboksy-2-metyloprop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(1H-tetrazol-5-ylo)bifenylo-4-ylmetylo]-aminy.

Zasadnicza właściwość, jakości czystej substancji aktywnej zarówno fizycznymi jak i chemicznymi procedurami takimi, jak suszenie, przesiewanie, mielenie, i w galenowych procesach, które prowadzono z farmaceutycznymi zarobkami, mianowicie w procesach mieszania, w procesach granulowania, suszenia rozpryskowego, tabletkowania, występuje absorpcja wody lub utrata wody przez tą substancję aktywną w zależności od temperatury i względnej wilgotności środowiska przedmiotowego. W przypadku pewnych preparatów, wolna i związana woda jest bez wątpienia wprowadzona z zarobkami i/lub woda dodana jest do przetwarzanej masy z powodów związanych z odpowiednim procesem wytwarzania. W ten sposób, farmaceutyczna substancja aktywna jest wystawiona na działanie wolnej wody przez raczej długie okresy czasu, w zależności od temperatury substancji o różnych aktywnościach (częściowa prężność pary).

Wyraźną charakterystykę tej właściwości uzyskano za pomocą izotermicznych pomiarów przez wcześniej określone przedziały czasu i przy wcześniej określonej wilgotności względnej, stosując sorpcja dynamiczna par (DVS-1 z firmy Surface Measuremet Systems LTD, Marlow, Buckinghamshire, UK). Tabela 6 przedstawia zmianę masy, to jest absorpcję wody lub utratę wody jako funkcję względnej wilgotności przy temp. 25°C dla próbki o masie 9,5 mg tetrahydratu soli wapniowej walsartanu i przez okres 4 godzin. Przedstawiono następujące cykle zmian we względnej wilgotności: 40-90; 90-0; 0-90; 90-0 % względnej wilgotności:

T a b e l a 6

Wilgotność względna	Absorpcja wody	Wilgotność względna	Absorpcja wody
w %	lub utrata w %	w %	lub utrata w %
40	0,04	10	0,00
50	0,04	0	-0,01
60	0,03	10	0,00
70	0,02	20	0,00
80	0,02	30	0,00
90	0,00	40	0,00
80	0,02	50	0,00
70	0,02	60	0,01
60	0,02	70	0,00
50	0,02	80	-0,01
40	0,02	90	-0,02
30	0,01	0	-0,02
20	0,01	(wartość wyjściowa)	0,00

Błąd pomiarowy tej metody sorpcyjnej w oparciu o termograwimetrię wynosi około 0,1 %. Dlatego, tetrahydrat soli wapniowej walsartanu w stosowanych warunkach, które są realistyczne z punktu widzenia farmaceutyczno-galenowego, wykazuje niemierzalną absorpcję wody lub utratę wody. Jest to zaskakujące w znacznym stopniu, gdyż tetrahydrat, który ma wbudowane około 13% związanej wody w strukturze kryształu, jest całkowicie obojętny względem wody, nawet przy najwyższej wartości względnej wilgotności. Ta właściwość jest krytyczna przy końcowych etapach chemicznego wytwarzania, jak również w praktyce we wszystkich etapach galenicznego procesu wytwarzania różnych postaci dawkowania. Ta wyjątkowa stabilność podobnie jest korzystna dla pacjentów, poprzez stałą dostępność składnika aktywnego.

Wewnętrzne szybkości rozpuszczania soli wapniowej walsartanu przy pH 1, pH 4,5 i pH 6,8 przedstawiają ulepszone wartości w porównaniu do wartości walsartanu.

Wyjątkowa stabilność soli wapniowej walsartanu, zwłaszcza tetrahydratu, względem wody może również być wykazana w badaniach stabilności. W tych badaniach, zawartość wody tetrahydratu soli

PL 205 715 B1 wapniowej walsartanu pozostaje stała zarówno w otwartym pojemniku jak i szczelnie zamkniętej ampułce po czterech tygodniach przy temp. 40 C i 75% względnej wilgotności.

Ze względu na korzystną krystaliczność soli wapniowej, zwłaszcza tetrahydratu, sól ta jest odpowiednia do bezpośredniego prasowania, aby utworzyć odpowiednie preparaty tabletkowe.

Dodatkowo, ulepszone wykresy rozpuszczania dla tabletki mogą być zapewnione. W badaniach wykresów rozpuszczania, ustalono, że wapniowa sól, zwłaszcza tetrahydrat tej soli, jest uwalniany w 100% z tabletek powlekanych filmem w cią gu 15 minut.

Z grupy krystalicznych ciał stałych nowego typu, magnezowa sól wodzianu walsartanu jest korzystna, w szczególności heksawodzian. Termiczne zachowanie soli tego wodzianu w obszarze temperatury topnienia wykazuje pewną chemiczną i fizyczną niestabilność. Termiczne dane są, zatem zależne od warunków pomiaru. W szczelnie zamkniętym złotym pojemniku na próbki z wewnętrzną wolną objętością ok. 22 mikrolitrów, z próbką 2 do 4 mg i przy szybkości ogrzewania Tr = 10 K x min^-1, temperatura topnienia heksawodzianu soli magnezowej walsartanu wynosi 132 ± 1,5°C i entalpia topnienia wynosi 56 ± 3 kJ Mol^-1. Entalpia topnienia, która jest około 5 razy wyższa, niż wolnego kwasu walsartanu, razem ze znacząco wyższą temperaturą topnienia heksawodzianu soli magnezowej walsartanu jest miarą stabilności nowego typu sieci krystalicznej w temperaturze bliskiej temperaturze pokojowej.

Skręcalność optyczna heksawodzianu soli magnezowej walsartanu w metanolu jako 1%-owy roztwór przy temp. 20°C wynosi [a]²⁰D = -14.

Pomiar widma absorpcyjnego w podczerwieni dla heksahydratu soli magnezowej walsartanu w sprasowanej tabletce bromku potasu wykazuje poniższe znaczące pasma wyrażone, jako odwrotność długości fal (cm^-1): 3800-3000 (st); 3000-2500 (st); 1800-1500 (st); 1500-1440 (m); 1440-1300 (m); 1280-1240 (w); 1240-1190 (w); 1190-1150 (w); 1120-1070 (w); 1050-990 (w); 990-960 (w); 960920 (w); 920-700 (m); 700-590 (w); 590-550 (w).

Pomiar widma w podczerwieni podobnie prowadzono za pomocą ATR-IR stosując przyrząd Spektrum BX z Perkin-Elmer Corp., Beaconsfield, Bucks, Anglia.

Heksawodzian soli magnezowej walsartanu ma poniższe pasma absorpcji wyrażone, jako odwrotność długości fal (cm^-1): 3378 (m); 3274 (m); 2956 (m); 2871 (w); 2357 (w); 1684 (w); 1619 (st); 1557 (m); 1464 (m); 1419 (m); 1394 (st); 1374 (m); 1339 (w); 1319 (w); 1300 (w); 1288 (w); 1271 (w) 1255 (w); 1223 (w); 1210 (w); 1175 (m); 1140 (w); 1106 (w); 1047 (w); 1024 (w); 1015 (w); 1005 (w); 989 (w); 975 (w); 955 (w); 941 (w); 888 (w); 856 (w); 836 (m); 820 (w); 766 (st); 751 (m); 741 (st); 732 (st).

Intensywność pasm absorpcji określono następująco: (w) = słaba; (m) = średnia i (st) = silna.

Najbardziej intensywne pasma absorpcji w spektroskopii ATR-IR przedstawiono przez poniższe wartości wyrażone jako odwrotność długości fal (cm^-11) : 3378 (m); 3274 (m); 2956 (m); 1619 (st); 1557 (m); 1464 (m); 1419 (m); 1394 (st); 1271 (w); 1175 (m); 1015 (w); 975 (w); 836 (m); 766 (st); 751 (m); 741 (st); 732 (st).

Margines błędu dla wszystkich pasm absorpcji ATR-IR wynosi ± 2 cm^-1.

Teoretyczna zawartość wody heksawodzianu soli magnezowej walsartanu wynosi 19,1 %. Stosując sprzężony przyrząd w oparciu o termograwimetryczną transformację Fouriera spektroskopia w podczerwieni (TG-FTIR, IFS 28 z firm Netzsch Geratebau GmbH, Selb, Bayern i Bruker Optik GmbH, Karlsruhe), jednocześnie mierząc utratę ciężaru i identyfikując dany składnik materiału, stosując spektroskopię w podczerwieni (wydzielanie wody), zawartość wody określono przy 18,5 %, w dobrej zgodności z teoretyczną wartością. Dla heksawodzianu, odpowiadało to molowemu stosunkowi 5,8 ± 0,2 moli H2O na mol soli magnezowej.

Tabela 7 przedstawia utraty wody heksawodzianu soli magnezowej walsartanu w zależności od temperatury, stosując zmierzoną utratę ciężaru w Atmosferze N2 przy użyciu przyrządu do termograwimetrycznej termicznej analizy przy szybkości ogrzewania 10 K° min^-1. Z pomiaru TG-FTIR, korelacja utraty ciężaru jest zapewnione jedynie przez wydzielanie wody.

PL 205 715 B1

T a b e l a 7

Temperatura [°C]	utrata masy lub utrata wody w %
25	0
25	0
50	1,2
75	4,2
100	11,0
125	16,7
150	17,7
175	18,3
200	18,5
225	18,7
250	18,9
275	19,3

Heksawodzian soli magnezowej walsartanu ma rozpuszczalność w destylowanej wodzie przy temp. 22°C 59 g na litr roztworu przy pH o wartości 9,3.

Postać krystaliczna heksawodzianu soli magnezowej walsartanu wyraźnie charakteryzuje się odległościami międzypłaszczyznowymi obliczonymi na podstawie linii w rentgenogramie proszkowym. Zastosowane sposoby pomiaru i analizy są takie same, jak te użyte do tetrahydratu soli wapniowej walsartanu.

Ta korzystna charakterystyka heksawodzianu soli magnezowej walsartanu jest otrzymana z odległości międzypłaszczyznowych d, gdzie poniżej określono średnie wartości z odpowiednimi granicami błędu: d w [A] : 19.7±0,3, 10,1±0,2, 9,8±0,2, 7,28±0,1, 6,48±0,1, 6,00±0,1, 5,81 ±0,1, 5,68±0,1,

5,40±0,05, 5,22±0,05, 5,12±0,05, 5,03±0,05, 4,88±0,05, 4,33±0,05, 4,22±0,05, 4,18±0,05, 4,08±0,05,

3,95±0,05, 3,46±0,05, 3,42±0,05.

Najbardziej intensywne odbicia w wykresie dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego przedstawiają poniższe odległości międzypłaszczyznowe d w [A] : 19,7±0,3, 10,11±0,2, 9,8±0,2, 7,28±0,1, 5,81±0,05, 5,68±0,05, 5,03±0,05, 4,88±0,05, 4,18±0,05, 4,08±0,05, 3,46±0,05.

Korzystny sposób sprawdzenia określonych powyżej średnich wartości odległości międzypłaszczyznowych i intensywności zmierzono doświadczalnie na podstawie dyfraktogramu rentgenowskiego aparatem Guiniera, dla przedstawionych substancji, obejmuje obliczanie tych przedziałów i ich intensywności z pełnego określenia struktury pojedynczego kryształu. To określenie struktury daje stałe komórki i pozycje atomów, co umożliwia przeliczenie dyfraktogramu rentgenowskiego odpowiadające ciału stałemu, za pomocą metody obliczeń z zastosowaniem komputera (oprogramowanie CaRine Crystallography, Universit de Compigne, Francja). Porównanie tych danych, a konkretnie odległości płaszczyznowych i intensywności najważniejszych linii heksawodzianu soli magnezowej, otrzymane z pomiarów aparatem Guiniera i z obliczeń danych dla pojedynczego kryształu, przedstawiono w tabeli 8.

T a b e l a 8

zmierzona	obliczona	zmierzona	obliczona
dw[A]	Intensywność	dw[A]	Intensywność	dw[A]	Intensywność	dw[A]	Intensywność
1	2	3	4	5	6	7	8
19,7	bardzo	19,66	bardzo silna	5,12	słaba	5,124	słaba silna
10,11	średnia	10,09	średnia	5,03	silna	5,032	bardzo silna
9,83	średnia	9,84	bardzo silną	4,88	silna	4,878	bardzo silna

PL 205 715 B1 cd. tabeli 8

1	2	3	4	5	6	7	8
7,28	średnia	7,27	średnia	4,33	bardzo słaba	4,341	słaba
6,48	słaba	6,46	słaba	4,22	słaba	4,215	słaba
6,00	słaba	6,00	słaba	4,18	średnia	4,181	średnia
5,81	średnia	5,805	średnia	4,08	średnia	4,079	średnia
5,68	średnia	5,676	silna	3,95	słaba	3,946	słaba
5,40	bardzo słaba	5,391	bardzo słaba	3,46	średnia	3,463	średnia
5,22	słaba	5,217	słaba	3,42	słaba	3,428	słaba

Wynalazek dotyczy w szczególności krystalicznego heksawodzianu soli magnezowej (S)-N-(1-karboksy-2-metyloprop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(1H-tetrazol-5-ylo)bifenylo-4-ylometylo]-aminy, będącego krystalicznym ciałem stałym, wyraźnie charakteryzującym się danymi i parametrami otrzymanymi z pojedynczego kryształu metodą rentgenografii strukturalnej i rentgenogramów proszkowych.

Dane i parametry określenia struktury pojedynczego kryształu metodą dyfrakcji rengenowskiej dla heksawodzianu soli magnezowej walsartanu przestawiono w tabeli 9.

T a b e l a 9

Dane krystaliczne i parametry dla tetrahydratu soli wapniowej walsartanu

Dane krystaliczne wzór sumaryczny masa cząsteczkowa kolor kryształu kształt kryształu układ kryształu grupa przestrzenna wielkość pojedynczego kryształu wymiary i kąt komórki sieciowej a = 40,0757 (8) A b = 7,400 (1) A c = 10,275 (2) A α = 90 β = 100,85 (3) γ = 90 objętość komórki sieciowej liczba cząsteczek w komórce sieciowej

F (000) pomiar zakresu parametrów komórki (Θ) obliczona gęstość linowy współczynnik absorpcji

Dane pomiaru promieniowania rentgenowskiego dyfraktometr

Promieniowanie X (monochromator grafitowy) długość fali temperatura zakres przemiatania (Θ) tryb przemiatania zebrane odbicia/unikalne liczba znaczących odbić (I > 2σ (I)) (C24H27N5O3)^2-Ca²⁺ • 6 H2O.

565,91 bezbarwny płaskie słupy jednoskośny

C2

0,013 • 050 • 0,108 mm³

Vc = 2992,1 (9) A³

1208

2,28 - 11,15

1,256 (g • cm^-3) 0,114 mm^-1

Enraf Noniusz CAD4

MoKa

0,71073 295 K

1,03 - 26,00 w/ΣΘ

5954/5868

1341

PL 205 715 B1

fluktuacja intensywność	< 1%
poprawka absorpcji	numeryczna
Oczyszczanie struktury
sposób	pełna macierz, ₂ najmniejszych kwadratów, F²
liczba parametrów	243
indeks zgodności (R)	10,7%
ważony indeks zgodności (Rw)	13,8%
czynnik S (Dokładność dopasowania)	1,001
liczba użytych odbić	5868
określenie atomów wodoru	większość zgodnie z modelem „końcówek”, dziewięć)atomów H z cząsteczek wody izotropowo oczyszczone z obliczeń funkcji różnicowej Fouriera
poprawka wygaszenia maksymalna/minimalna resztkowa gęstość elektronowa w wynikowym	0,00098 (10)
obliczeniu różnicowej syntezy Fouriera	0,473/-0,614 (e x A^-3)
absolutne parametry struktury	0,0 (104)

użyte oprogramowanie komputerowe

SHELXS 86 (Sheldrick, Gottingen, 1990)

SHELXL 96 (Sheldrick, Gottingen, 1996)

SCHAKAL 86 (Keller, Freiburg 1986)

PLATON (Spek, Acta Cryst., 1990)

Komórkę sieciową zdefiniowano sześcioma parametrami, tj. stałymi sieciowymi a, b i c, i kątami pomiędzy osiami, tj. α, β, i γ. W ten sposób, wyznacza się objętość komórki sieciowej Vc. Zróżnicowany opis tych parametrów kryształów przedstawiono w rozdziale 3 pracy Stouta i Jensena (patrz powyżej). Szczegóły dla heksahydratu soli magnezowej walsartanu z pomiarów pojedynczego kryształu, zwłaszcza współrzędne atomowe, izotropowe termiczne parametry, współrzędne atomów wodoru jak i odpowiadające izotropowe termiczne parametry, przedstawiają, że istnieje jednoskośna komórka sieciowa, jej składniki komórkowe czterech jednostek wzoru Mg ²⁺Walsartan • 6 H2O.

Przedstawiona centralna grupa przestrzenna C2 określona na podstawie określenia struktura pojedynczego kryształu metodą promieniowania rentgenowskiego, racemat jest wykluczona. Zatem udowodniono enancjometryczną czystość S-konfiguracji dla krystalicznego tetrahydratu soli magnezowej walsartanu.

Tabela 10 przedstawia zmianę masy, to jest absorpcję wody lub utratę wody jako funkcję względnej wilgotności przy temp. 25°C dla próbki o masie 9,5 mg heksawodzianu walsartanu magnezu i przez okres 4 godzin. Przedstawiono poniżej następujące cykle zmian we względnej wilgotności: 40-90; 90-0; 0-90; 90-0 % względnej wilgotności:

T a b e l a 10

Wilgotność względna	Absorpcja wody	Wilgotność względna	Absorpcja wody
w %	lub utrata w %	w %	lub utrata w %
1	2	3	4
40	0,06	10	-0,12
50	0,14	0	-4,3
60	0,19	10	-0,79
70	0,25	20	-0,14
80	0,41	30	-0,05
90	0,58	40	0,02

PL 205 715 B1 cd. tabeli 10

1	2	3	4
80	0,32	50	0,09
70	0,22	60	0,14
60	0,14	70	0,20
50	0,08	80	0,28
40	0,16	90	0,51
30	-0,03	0	-3,68
20	-0,07	(rozpoczynająca wartość)	-0,01

Błąd pomiarowy tej metody sorpcyjnej w oparciu o termograwimetrię wynosi około 0,1%. Dlatego, heksawodzian soli magnezowej walsartanu w stosowanych warunkach, które są realistyczne z punktu widzenia farmaceutyczno-galenowego, wykazuje słabą, powtarzalną absorpcję wody lub utratę wody w zakresie 20 do 80% względnej wilgotności. Jest to zaskakujące w znacznym stopniu, gdyż heksawodzian, który ma wbudowane około 19% związanej wody w strukturze kryształu, jest odwracalnie absorbuje lub uwalnia wodę, nawet przy najwyższej wartości względnej wilgotności i jest stosunkowo intensywny przy średnim zakresie względnej wilgotności. Ta właściwość umożliwia opracowanie nieskomplikowanych fizyko-chemicznych procesów i pozwala na wybór najlepszej postaci dawkowania dla pacjentów.

Wyjątkowa stabilność soli magnezowej walsartanu, zwłaszcza heksawodzianu, względem wody może również być wykazana w badaniach stabilności. W tych badaniach, zawartość wody heksawodzian soli magnezowej walsartanu pozostaje stała zarówno w otwartym pojemniku, jak i szczelnie zamkniętej ampułce po czterech tygodniach przy temp. 40°C i 75% względnej wilgotności.

Ze względu na korzystną krystaliczność soli magnezowej, zwłaszcza heksawodzianu tej soli, sól ta odpowiednia do bezpośredniego prasowania, aby utworzyć odpowiednie preparaty tabletkowe.

Dodatkowo, ulepszone wykresy rozpuszczania dla tabletki mogą być zapewnione. W badaniach wykresów rozpuszczania, ustalono, że magnezowa sól, zwłaszcza heksawodzian tej soli, jest w ciągu 15 minut uwalniany w 100% z postaci tabletkowych powlekanych cienką warstwą.

Dodatkowo, magnezowa sól walsartanu, zwłaszcza, heksawodzian tej soli, wykazuje korzystne parametry wartości ściskania.

Wapniowo/magnezowe mieszane sole walsartanu również mają korzystne właściwości, na przykład mogą być wytwarzane jednorodne konglomeraty kryształów. Mogą one być korzystnie użyte w preparatach galenowych.

Wewnętrzne szybkości rozpuszczania dwupotasowej soli walsartanu przy pH 1, pH 4,5 i pH 6,8 przedstawiają ulepszone wartości w porównaniu do wartości walsartanu.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest otrzymywanie soli według wynalazku.

Sole według wynalazku, obejmujące ich postacie amorficzne lub krystaliczne, mogą być przygotowane następująco:

Aby utworzyć sól, proces przeprowadzono w układzie rozpuszczalnikowym, w którym dwa odczynniki, mianowicie kwas walsartanu i odpowiednia zasada, są dostatecznie rozpuszczalne. Dogodnie, w celu uzyskania krystalizacji lub wytrącenia osadu stosowano rozpuszczalnik lub mieszaniny rozpuszczalnika, w którym uzyskana sól jest tylko nieco rozpuszczalna lub całkowicie nie rozpuszczalna,. W jednej odmianie soli według wynalazku może być zastosowany rozpuszczalnik, w którym sól ta jest bardzo rozpuszczalna, i w następstwie dodania anty-rozpuszczalnika do takiego roztworu, który jest rozpuszczalnikiem, w którym uzyskana sól ma tylko słabą rozpuszczalność. Kolejna odmiana krystalizacji soli zawiera w zatężeniu roztwór soli, na przykład przez ogrzewanie, jeśli wskazane, pod zmniejszonym ciśnieniem, lub przez powolne odparowanie rozpuszczalnika, np. w temperaturze pokojowej, lub przez zaszczepienie, czyli poprzez wprowadzenie zarodka kryształu, lub przez ustalenie aktywności wody wymaganej do tworzenia hydratu.

Rozpuszczalniki, które mogą być stosowane obejmują na przykład C1-C5-alkanole, korzystnie etanol i izopropanol, jak i C1-C5-dialkiloketony, korzystnie aceton i mieszaniny tych związków z wodą.

Antyrozpuszczalniki do krystalizacji soli mogą na przykład obejmować C3-C7-alkinitryle, zwłaszcza acetonitryl, estry, zwłaszcza C1-C5-alkiloester kwasu C2-C7-alkanekarboksylowego takie

PL 205 715 B1 jak etylo lub izopropylo octan, di-(C1-C5-alkilo)-etery, takie jak tert-butylmetyloeter, ponadto tetrahydrofuran, i C5-C8-alkany, zwłaszcza pentan, heksan lub heptan.

Aby wytworzyć hydraty, proces rozpuszczania i krystalizacji jest stosowany w szczególności, lub proces krystalizacji z równoważonej wody.

Jak wskazano powyżej proces rozpuszczania i krystalizacji charakteryzuje się, tym, że (i) prowadzi się reakcję walsartanu i odpowiedniej zasady w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie zawierającym wodę, (ii) układ rozpuszczalnika zatęża się, na przykład przez ogrzewanie, jeśli konieczne pod zmniejszonym ciśnieniem i przez zaszczepienie, czyli poprzez wprowadzenie zarodka kryształu lub przez powolne odparowanie, np. w temperaturze pokojowej, następnie krystalizację lub wytrącanie otrzymuje się sól i (iii) otrzymaną sól wyodrębnia się.

W procesie rozpuszczania i krystalizacji, jako zawierający wodę, układ organicznego rozpuszczalnika wykorzystana jest korzystnie mieszanina alkoholi, takich jak etanol i woda, lub alkilonitryl, zwłaszcza acetonitryl, i woda.

Zrównoważenie procesu krystalizacji do produkowania hydratu obejmuje następujące etapy: (i) dodanie do walsartanu i odpowiedniej zasady organicznego rozpuszczalnika zawierającego wodę, (ii) zatężenie rozpuszczalnika, na przykład przez ogrzewanie, jeśli konieczne pod zmniejszonym ciśnieniem lub przez powolne odparowanie, np. w temperaturze pokojowej, (iii) zrównoważenie pozostałości po odparowaniu wymaganą ilością wody przez (a) zawieszenie pozostałości po odparowaniu, która jest korzystnie nadal ciepła, i która nadal zawiera pewną ilość wody, w odpowiednim rozpuszczalniku lub (b) poprzez zrównoważenie nadmiaru wody w rozpuszczalniku; gdzie w punkcie a) i b) obecna lub dodana woda jest obecna w ilości, w której woda rozpuszcza się w organicznym rozpuszczalniku i nie tworzy dodatkowej fazy; i (iv) wyodrębnienie otrzymanej soli.

Układ rozpuszczalnikowy użyty, jako rozpuszczalnik organiczny zawierający wodę korzystnie obejmuje mieszaniny odpowiednich alkoholi, takich jak C1-C7-alkanole, zwłaszcza etanol i wody.

Odpowiednim rozpuszczalnikiem do równoważenia jest na przykład, ester taki jak C1-C7-alkiloester kwasu C1-C7-alkano-karboksylowego, zwłaszcza etylo octan, lub keton taki jak di-C1-C5-alkiloketon, a zwłaszcza aceton.

Proces równoważenia jest ważny ze względu na przykład wysoką wydajność i niezwykłą powtarzalność.

Sole według obecnego wynalazku mogą być otrzymane w postaci krystalicznej z odpowiedniego rozpuszczalnika, użytego w procesie produkcji, wybranego spośród takich związków jak estry, np. alkiloestry kwasu C1-C7-alkanekarboksylowego-C1-C7-, zwłaszcza octan etylu, ketony, np. di-C1-C5-alkiloketony, zwłaszcza aceton, C3-C7-alkilonitryle, zwłaszcza acetonitryl, lub etery, np. di-(C1-C5-alkilo)- etery, takie jak tert-butylmetyloeter, również tetrahydrofuran, lub mieszaniny rozpuszczalników. Stosując proces rozpuszczania i krystalizacji, lub proces krystalizacji ze zrównoważonej wody, zdefiniowanych hydratów, które są obecne w postaci krystalicznej i polimorficznej, może być otrzymana powtarzalnie.

Amino kwasowe sole według wynalazku są z zasady otrzymane w postaci, amorficznej

Te sole lub hydraty soli według wynalazku są otrzymane na przykład przez zobojętnienie kwaśnego walsartanu zasadą zawierającą odpowiadający kation. To zobojętnienie jest odpowiednio uzyskiwane w środowisku wodnym np. w wodzie lub w mieszaninie wody i rozpuszczalnika, w którym walsartan jest bardziej rozpuszczalny niż w wodzie. Sole ze słabszymi zasadami mogą być przekształcane w inne sole zarówno przez działanie silniejszych zasad jak i przez działanie kwasami, a następnie zobojętnianie innymi zasadami.

Krystalizację, zwłaszcza pierwiastków ziem alkalicznych hydratów soli, prowadzono w wodzie lub w środowisku wodnym, które zawiera wodę i przynajmniej jeden rozpuszczalnik, który jest mieszalny lub częściowo mieszalny z wodą, to jest nie jest zbyt niepolarny, np. alkanol taki jak metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, aceton, metylo etylo keton, acetonitryl, DMF, DMSO. Ilość części alkanolu wynosi od około 10 do 90, lub 20 do 70, korzystnie 30 do 50% objętościowych. Dla wyższych alkanoli, mniej polarny rozpuszczalnik może również być obecny w niższych stężeniach. Ze względu na ograniczoną rozpuszczalność walsartanu w wodzie, proces często ma miejsce w zawiesinach lub jeśli walsartan jest rozpuszczalny w innym składnika rozpuszczalnika, w roztworze.

W jednym rozwiązaniu, na przykład aby wytworzyć wapniową sól walsartanu, wodny roztwór walsartanu zobojętniono roztworem wodorotlenku wapnia w temperaturze pokojowej i roztwór pozostawiono do wykrystalizowania. W korzystnej procedurze, krystalizację prowadzono z mieszaniny rozpuszczalnikowej woda/etanol, zawartość części etanolowej w procentach wynosi ok. 30 do 50%

PL 205 715 B1 objętości. Szczególnie korzystne postacie, krystaliczne osiągnięto w układzie zamkniętym przez przenoszenie w gradiencie niskich temperatur (zwłaszcza 1-2 °C przy temp. 40°C) w 30% objętościowych etanolu.

W korzystnej odmianie, krystalizacja może być optymalizowana, np. przyśpieszona, przez dodanie przynajmniej jednego zalążka krystalizacji.

Sole według wynalazku mogą być użyte np. w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawierają substancję aktywną np. w terapeutycznie skutecznej ilości substancji aktywnej, ewentualnie razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, na przykład z nieorganicznym lub organicznym, ciałem stałym lub ewentualnie również płynnym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który jest odpowiedni do podawania wewnętrznego, np. doustne, lub pozajelitowego.

Wynalazek dotyczy w szczególności farmaceutycznej kompozycji, zwłaszcza w postaci ciała stałego jednostkowego dawkowania, korzystnie do podawania doustnego, ewentualnie razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.

Preparaty farmaceutyczne tego rodzaju mogą być użyte na przykład do profilaktyki i leczenia chorób lub stanów, które mogą być hamowane przez blokowanie receptora AT, na przykład choroby lub stanu wybranego z grupy zawierającej (a) nadciśnienie, zastoinową niewydolność serca, niewydolność nerek, zwłaszcza przewlekłą niewydolność nerek, nawrót zwężenia po przezskórnej angioplastyce transluminalnej, i nawrót zwężenia po zabiegu wprowadzenia przepływu omijającego tętnicy wieńcowej (bypass);

(b) miażdżycę tętnic, oporność na insulinę i zespół X, cukrzycę typu 2, nadwaga, nefropatia, niewydolność nerek, np. przewlekła niewydolność nerek, niedoczynność tarczycy, przeżycie zawału mięśnia sercowego (MI), wieńcowe choroby serca, nadciśnienie u osób starszych, rodzinne dyslipidemicze nadciśnienie, zwiększenie produkcji kolagenu, zwłóknienie, i remodelowanie po nadciśnieniu (działanie antyproliferacyjne połączenia), wszystkie te choroby lub stany w połączeniu z nadciśnieniem lub same;

(c) śródbłonkowa dysfunkcja z lub bez nadciśnienia, (d) hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, miażdżyca tętnic i hipercholesterolemia, i (e) jaskrę.

Główne zastosowania obejmują leczenie wysokiego ciśnienia krwi i zastoinowej niewydolności serca, jak i zespołu pozawałowego.

Specjalista we właściwej dziedzinie, jest w pełni zdolny do wybrania odnośnych i standardowych testowych modelach zwierzęcych, aby zapewnić i poniżej określone wskazania terapeutyczne i korzystne działania.

Aktywności farmaceutyczne jak wykazano na podawaniu reprezentatywnych soli według obecnego wynalazku lub połączeniu aktywnych substancji użytych zgodnie z obecnym wynalazkiem np. stosując odpowiadające modele farmakologiczne znane w odpowiedniej dziedzinie. Specjalista we właściwej dziedzinie, jest w pełni zdolny do wybrania odpowiadającego testowego modelu zwierzęcego do wykazania tutaj określonych wskazań terapeutycznych i korzystnych działań.

Te korzystne działania mogą na przykład, być wykazane na testowych modelach jak ujawniono w pracy G. Jeremica i wsp., w J. Cardovasc. Pharmacol. 27: 347-354,1996.

Na przykład, wartościowe potencjalnie sole lub połączenia według obecnego wynalazku do zapobiegania i leczenia zawału sercowego stwierdzono stosując poniższy testowy model.

W badaniach, które mają być wykonane, trwała okluzja tętnicy wieńcowej (CAO) u szczurów jest stosowana, jako model ostrego zawału sercowego. Doświadczenia prowadzono w 5 leczonych grupach scharakteryzowano następującymi właściwościami:

Zwierzęta pozornie-operowane

CAO + nośnik

CAO + sól zgodnie z obecnym wynalazkiem, ewentualnie

CAO + sól zgodnie z obecnym wynalazkiem + połączenie z drugim związkiem.

Podczas badania zmierzono następujące zmienne: wielkość zawału objętość komory LV

Śródmiąższowa i okołonaczyniowa gęstość kolagenu w oszczędzonym Mięśniu sercowym LV

COL-I i COL-III zawartość białek w oszczędzonym mięśniu sercowym LV oznaczona analizą Western

PL 205 715 B1 włókien mięśniowych serca obszar przekroju i długość w przekrojach mięśnia sercowego LV stężenia w osoczu geniny i aldosteronu stężenie w moczu sodu, potasu i aldosteronu ciśnienia krwi u świadomych zwierząt

LV i szyjne ciśnienia krwi u uśpionych zwierząt.

Metodyka

Wielkość zawału: histologiczne skrawki poprzeczne o grubości części μm lewej komory barwiono nitrobłękitem tetrazolium i zbierano kamerą wideo B/W XC-77CE CCD (Sony). Otrzymany obraz obrabiano w układzie do analizy obrazów KS 300 (Carl Zeiss Vision) stosując oprogramowanie specjalnie opracowane (Porzio i wsp., 1995). Pojedynczy operator nieznający definicji poszczególnych grup określa zakresy międzykomorowej przegrody i powierzchnię zawału w każdym skrawku półautomatycznie zidentyfikowano jako powierzchnię niewybarwioną tkankę komorową. Oprogramowanie automatycznie oblicza dla każdego składnika komorowego skrawka zdefiniowanego, jako komora, przegroda, i ściany zawału LV i żywotną ścianę LV, zestaw geometrycznych parametrów (Porzio i wsp., 1995).

Histologia:

Serca utrwalono in situ, poprzez perfuzję buforowanym 4% formaldehydem po zatrzymaniu w czasie rozkurczu przez dożylną iniekcję 0,5 M KCI. Po utrwaleniu, lewą komorę (LV) i wolną ścianę prawej komory oddzielnie ważono; dłuższą średnicę LV mierzono cyrklem. Skrawki histologiczne LV barwiono hematoksyliną i eozyną w celu badania jakościowego i w celu obliczyć obszar przekroju włókien mięśniowych serca stosując procedurę półautomatycznej analizy obrazu. Śródmiąższowe złogi kolagenu w LV oszacowano na skrawkach barwionych czerwienią Syriusa stosując procedurę półautomatycznej analizy obrazu (Masson i wsp., 1998).

Zawartość kolagenu w LV oszczędzonym mięśniu sercowym: tkankę LV homogenizowano, poddano elektroforezie PAGE-SDS i przeniesiono na filtr nitrocelulozowy z użyciem prądu elektrycznego. Bioty poddawano działaniu przeciwciał pierwszorzędowych, to jest króliczej surowicy odpornościowej anty-szczurzemu kolagenowi typu I lub typu III (Chemicon). Pierwszorzędowe przeciwciała były rozpoznawane przez drugorzędowe przeciwciała skoniugowano z alkaliczną fosfatazą (dla kolagenu typu I) lub peroksydaza (kolagen typ III).

Komorowa objętość lewej komory: objętość komory LV jest wyznaczana w sercu zatrzymanym w rozkurczu (KCI) i utrwalono w formalinie pod ciśnieniem hydrostatycznym równoważnym do zmierzonego ciśnienia końca rozkurczu LV. A pręt mierniczy wstawiono do LV, aby zmierzyć wewnętrzną długość LV. Poprzeczne średnice komory LV zmierzono w dwóch poprzecznych skrawkach o grubości 1 mm blisko podstawy i szczytu komory (Jeremic i wsp., 1996). Objętość komory została obliczona na podstawie równania integrującego poprzeczne średnice i wewnętrzną długość.

Ogólnoustrojowa i lewo-komorowa hemodynamika: Mikrotipowy przetwornik ciśnienia (Millar SPC-320) połączony z rejestratorem (Windograf, Gould Electronics) wprowadzono do prawej tętnicy szyjnej, aby zapisywać ciśnienia krwi rozkurczowe i skurczowe. Przetwornik ciśnienia wprowadzono do LV, aby zmierzyć skurczowe LV (LVSP) i końca rozkurczu (LVEDP) ciśnienia, pierwszą pochodną ciśnienia LV w czasie (+dP/dt) i częstość akcji serca.

Nieinwazyjny pomiar ciśnienia krwi: Skurczowe ciśnienie krwi i częstość akcji serca zmierzono metodą szczelnego pierścienia (tail-cuff, Letica LE 5002) u świadomych zwierząt.

Elektrolity w moczu, hormony: Szczury trzymano oddzielnie w metabolicznych klatkach i zbierano mocz w ciągu 24 godzin w 1 ml HCI 6N. Mierzono pobieranie wody. Katecholaminy w moczu ekstrahowano w kolumnach Bondelut C18 (Varian), rozdzielono techniką HPLC (kolumna analityczna Apex-11 C₁₈, 3 μm, 50 x 4,5 mm, Jones Chromatography) i określono ilościowo electrochemicznym detektorem (Coulochem II, ESA) (Goldstein i wsp.., 1981). W osoczu i w moczu wyznaczano aldosteron, i angiotensynę II w osoczu specyficznymi oznaczeniami radioimmunologiczymi (Aldoctk-2, Diasorin and Angiotensin II, Nichols Diagnostics). W moczu zmierzono sód i potas fotometrią płomieniową.

Wielkość próbki: 10 zwierząt poddanych analizie w każdej leczonej grupie wystarczyło do wykrycia biologicznie znaczących różnic. Jedynie szczury z wielkością zawału przynajmniej 10% powierzchni skrawka LV zostały włączone do końcowej analizy.

Śródbłonkowa dysfunkcja jest uznawana za krytyczny czynnik w chorobach naczyniowych. Śródbłonek odgrywa podwójną rolę, jako źródło różnych hormonów lub produktów pośrednich z przeciwnymi działaniami: rozszerzenie naczyń i zwężenie naczyń, hamowanie lub zwiększenie wzrostu, fibrynoliza lub trombogeneza, produkcja przeciwutleniaczu lub środków utleniających. Genetycznie

PL 205 715 B1 predysponowane zwierzęta z nadciśnieniem i śródbłonkowa dysfunkcją stanowią wartościowy model do określania skuteczności terapii sercowo-naczyniowej.

Śródbłonkowa dysfunkcja charakteryzuje się, na przykład, przez zwiększenie stresu oksydacyjnego, powodującego zmniejszenie tlenku azotu, zwiększenia ilości czynników biorących udział w koagulacji lub fibrynolizie takich jak inhibitor aktywujący plazminogen -1 (PAI-1), czynnik tkankowy (TF), aktywator plazminogenu tkankowego (tPA), wzrost adhezji cząsteczek takich jak ICAM i VCAM, wzrost wzrostu czynników takich jak bFGF, TGFb, PDGF, VEGF, wszystkich czynników powodujących wzrost zapalenia komórkowego i zwłóknienie.

Leczenie np. dysfunkcja śródbłonka może być wykazane w poniższych farmakologicznych testach:

Materiały i metody:

Samce w wieku 20-24 tygodni SHR, zakupiono w RCC Ldt (Fullingsdorf, Szwajcaria), i utrzymywano w pomieszczeniu o kontrolowanej temperaturze jak i świetle, z wolnym dostępem do szczurzej karmy (Nafag 9331, Gossau, Szwajcaria) i wody z kranu. Doświadczenie przeprowadzono zgodnie ze wskazówkami Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) i zatwierdzonych przez lokalne biuro weterynaryjne (Canton Veterinary office, Bew 161, Kantonales Veterinaramt, Liestal, Szwajcaria). Wszystkie szczury traktowano inhibitorem syntezy NO L-NAME (Sigma Chemicals) podawanym w wodzie pitnej (50 mg/l) przez 12 tygodni. Średnią dzienną dawkę L-NAME obliczono na podstawie ilości wody wypitej i wynosiła 2,5 mg/kg/dzień (zakres 2,1-2,7).

Szczury mogły zostać podzielone na 2 lub 3 grupy: grupa 1, kontrolna (n = np. 40); Grupa 2, sól według wynalazku; n = np. 40); do badania połączenia Grupa 3, połączony związek; (n = np. 30). Leki podawano w płynie do picia. Działanie na ciśnienie Ang II przy 1 mg/kg otrzymano u kontrolnych o prawidłowym ciśnieniu szczurów może być obniżane po działaniu solą według wynalazku (Gervais i wsp., 1999).

Masa ciała jest mierzona, co tydzień. Skurczowe ciśnienie krwi i częstość akcji serca zapisywano za pomocą pletyzmografii pierścieniem szczelnym 3 i 2 tygodni przed rozpoczynającym się badaniem i 2 tygodnie po podawaniu leku. Mocz zbierano przez okres 24 godzin od szczurów trzymanych w poszczególnych klatkach (metabolicznych) tydzień przed rozpoczynającym się leczeniem i w tygodniu 4 i 12 do pomiaru objętości i określenia stężenia białka, kreatyniny, sodu i potasu stosując standardowe metody laboratoryjne. W tych samych punktach czasowych, pobierano próbki krwi ze splotu zaoczodołowego (maksymalne 1 ml) w celu oznaczenia kreatyniny, Na+ i K+.

Dziesięć szczurów z każdej grupy uśmiercano w 4 tygodniu w celu pobrania nerek i serca do morfologicznej analizy. Pozostałe szczury uśmiercano w 12 tygodniu. Zapisano masy serca i nerek. Końcowe pobieranie próbek krwi przeprowadzono w 5% EDTA w 4 (badania morfometryczne) i 12 (koniec badania) tygodniu pod kątem aldosteronu, określono oznaczeniem radioimmunologicznym stosując zestaw DPC 'powlecz i zlicz' aldosteron-RIA (Buhimann, Szwajcaria).

Analiza statystyczna:

Wszystkie dane wyrażono, jako średnią SEM. Analizę statystyczną przeprowadzono stosując jednokierunkową ANOVA, a następnie test wielozakresowy Duncana i test Newmana-Keulsa, w celu porównania pomiędzy różnymi grupami. Wyniki o wartości prawdopodobieństwa poniżej 0,05 uważano za statystycznie znaczące.

Poprawa w obniżaniu arteriosklerozy bez wpływu na poziom lipidu w surowicy może, na przykład, być wykazana przez stosowanie modelu zwierzęcego, jak ujawniono w pracy H. Kano i wsp., w Biochemical and Biophysical Research Communications 259,414-419(1999).

To, że sole lub połączenia według wynalazku mogą być stosowane o zmniejszania miażdżycy tętnic indukowanej dietą wysokocholesterolową, może być wykazane stosując testowy model opisany, np., w C. Jiang i wsp.. w Br. J. Pharmacol. (1991), 104,1033-1037.

To, że sole lub połączenia według wynalazku mogą być stosowane do leczenia niewydolności nerek, zwłaszcza przewlekłej niewydolności nerek, może być wykazane stosując testowy model opisany, np. przez D. Cohena i wsp.. w Journal of Cardiovascular Pharmacology, 32: 87-95 (1998).

Obecne preparaty farmaceutyczne, które, jeśli pożądane, mogą zawierać dalsze farmakologicznie aktywne substancje, przygotowano w sposób znane per se, na przykład za pomocą tradycyjnych procesów mieszania, granulowania, powlekania, rozpuszczania lub liofilizowania i zawierają od około 0,1% do 100%, zwłaszcza od około 1% do około 50%, liofilizatów do 100% substancji aktywnej.

Wynalazek podobnie dotyczy kompozycji zawierających sole według wynalazku.

PL 205 715 B1

Wynalazek podobnie dotyczy zastosowania soli według wynalazku korzystnie do produkcji preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza do profilaktyki i również do leczenia chorób lub stanów, które mogą być hamowane przez blokowanie receptorów AT1. Główne zastosowania do leczenia wysokiego ciśnienia krwi i zastoinowej niewydolności serca, jak i zespołu pozawałowego.

Wynalazek podobnie dotyczy zastosowania w profilaktyce i leczeniu chorób lub stanów, które mogą być hamowane przez blokowanie receptora AT1, w których pacjent, w tym człowiek będący pacjentem, wymagający takiego leczenia otrzymuje terapeutycznie skuteczną ilość soli według wynalazku, ewentualnie w połączeniu z przynajmniej jedną kompozycja do leczenia choroby naczyniowosercowej i pokrewnych stanów i chorób wymienionych powyżej lub poniżej.

Wynalazek podobnie dotyczy połączenia, np. farmaceutycznego połączenia, zawierającego sól według obecnego wynalazku lub w każdym przypadku jego sól farmaceutycznie dopuszczalną w połączeniu z przynajmniej jedną kompozycją do leczenia choroby naczyniowo-sercowej i stanów i chorób wymienionych powyżej lub poniżej, lub w każdym przypadku jego sól farmaceutycznie dopuszczalną. Połączenia z innymi kompozycjami do leczenia choroby naczyniowo-sercowej i pokrewnych stanów i chorób wymienionych powyżej lub poniżej, lub w każdym przypadku jego sól farmaceutycznie dopuszczalną stanowią podobnie przedmioty według obecnego wynalazku.

Połączenie może być wykonane na przykład z poniżej wymienionymi kompozycjami, wybranymi z grupy zawierającej:

(i) inhibitor reduktazy HMG-Co-A lub jego sól farmaceutycznie dopuszczalna, (ii) enzym przekształcający angiotensynę (ACE) Inhibitor lub jego sól farmaceutycznie dopuszczalna, (iii) bloker kanału wapniowego lub jego sól farmaceutycznie dopuszczalna, (iv) inhibitor syntazy aldosteronu lub jego sól farmaceutycznie dopuszczalna, (v) aldosteronu antagonista lub jego sól farmaceutycznie dopuszczalna, (vi) podwójny enzym przekształcający angiotensynę/obojętną endopeptydazy (ACE/NEP) inhibitor lub jego sól farmaceutycznie dopuszczalna, (vii) związek antagonistyczny endoteiny lub jego sól farmaceutycznie dopuszczalna, (viii) inhibitor reniny lub jego sól farmaceutycznie dopuszczalna, i (ix) środek moczopędny lub jego sól farmaceutycznie dopuszczalna.

Inhibitory reduktazy HMG-Co-A (również zwane inhibitorami reduktazy e-hydroksy-β-metyloglutarylo-co-enzymu-A) są rozumiane, jako te czynniki aktywne, które mogą być użyte do obniżania poziomów lipidów obejmujących cholesterol we krwi.

Klasa inhibitorów reduktazy HMG-Co-A obejmuje związki mające różne właściwości strukturalne. Na przykład, wymienione mogą być związki wybrane z grupy zawierającej, atorwstatynę, cerywastatynę, kompaktynę, dalwastatynę, dihydrokompaktynę, fluindostatynę, fluwastatynę, lowastatynę, pitawastatynę, mewastatynę, prawastatynę, riwastatynę, simwastatynę, i welostatynę, lub, w każdym przypadku, jego sól farmaceutycznie dopuszczalna.

Korzystne inhibitory reduktazy HMG-Co-A są to związki dostępne na rynku, najkorzystniejsze obejmują fluwastatynę i pitawastatynę lub, w każdym przypadku, ich sól farmaceutycznie dopuszczalną.

Przerwanie degradacji enzymatycznej angiotensyny I do angiotensyny II z tak zwanymi inhibitorami ACE (również zwane inhibitorami enzymem przekształcającym angiotensynę) w skuteczną odmianę w celu regulacji ciśnienia krwi a zatem również udostępnia terapeutyczny sposób leczenia zastoinowej niewydolności serca.

Klasa inhibitorów ACE obejmuje związki mające różne właściwości strukturalne. Na przykład, wymienione mogą być związki, które są wybrane z grupy zawierającej alacepril, benazepril, benazeprilat, kaptopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lizynopril, moweltopril, perindopril, chinapril, ramipril, spirapril, temokapril, i trandolapril, lub, w każdym przypadku, ich sól farmaceutycznie dopuszczalna.

Korzystne inhibitory ACE są to związki dostępne na rynku, najkorzystniej benazepril i enalapril.

Klasa środków CCB zasadniczo obejmuje dihydropirydyny (DHPs) i nie-DHPs takie jak CCB typu diltiazemu i typu werapamilu.

Środki CCB użyteczne w tych połączeniach korzystnie obejmują reprezentantów DHP wybranych z grupy zawierającej amlodypinę, felodypinę, ryozydynę, isradypinę, lacydypinę, nikardypinę, nifedypinę, niguldypinę, niludypinę, nimodypinę, nizoldypinę, nitrendypinę, i niwaldypinę, i korzystnie obejmują reprezentantów nie-DHP wybranych z grupy zawierającej flunaryzynę, prenylaminę, diltiazem, fendylinę, gallopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil i werapamil, i w każdym przypadku, ich sól

PL 205 715 B1 farmaceutycznie dopuszczalną. Wszystkie te CCB są terapeutycznie stosowane, np., jako leki przeciw nadciśnieniowe, przeciw dusznicy bolesnej i przeciw arytmii. Korzystne CCB obejmują amlodypinę, diltiazem, isradypinę, nikardypinę, nifedypinę, nimodypinę, nizoldypinę, nitrendypinę, i werapamil, lub, np. zależnie od specyficznego CCB, jego sól farmaceutycznie dopuszczalną. Zwłaszcza korzystna jako DHP jest amlodypina lub farmaceutyczna dopuszczalną sól, zwłaszcza benzenosulfonian, tego związku. Zwłaszcza korzystnym reprezentantem nie-DHP jest werapamil lub farmaceutycznie dopuszczalna sól, zwłaszcza chlorowodorek tego związku

Inhibitor syntazy aldosteronu jest enzymem, który przekształca kortykosteron w aldosteron, aby przez hydroksylowanie kortykosteronu utworzyć 18-OH- kortykosteron i 18-OH- kortykosteron do aldosteronu. Klasa inhibitorów syntazy aldosteronu jest znana do stosowania do leczenia nadciśnienia i pierwotnego aldosteronizmu obejmuje zarówno steroidowe i niesteroidowe inhibitory syntazy aldosteronu, z których ten ostatni jest najkorzystniejszy.

Korzystnie stosuje się dostępny handlowo inhibitor syntazy aldosteronu lub te inhibitory syntazy aldosterony zatwierdzone przez uprawnione placówki opieki zdrowotnej.

Klasa inhibitorów syntazy aldosteronu obejmuje związki mające różne właściwości strukturalne. Na przykład, wymienione mogą być związki które są wybrane z grupy zawierającej nie-steroidowe inhibitory aromatazy anastrozol, fadrozol (obejmujące ich (+)-enancjomery), jak i steroidowe inhibitory aromatazy eksemestan, lub w każdym przypadku gdzie może być stosowana, jego sól farmaceutycznie dopuszczalna.

Najkorzystniejsze nie-steroidowe inhibitory syntazy aldosteronu obejmują (+)-enancjomer chlorowodorku fadrozolu (opisy patentowe US 4617307 i 4889861) o wzorze

Korzystny związek antagonistyczny steroidowy aldosteronu obejmuje eplerebrak o wzorze

lub spironolakton.

Korzystnym inhibitorem podwójnego enzymu przekształcającego angiotensynę/obojętnej endopetydazy (ACE/NEP) jest, na przykład, omapatrilat (patrz EP 629627), fasidotril lub fazydotrylat, lub jeśli wskazane, jego sól farmaceutycznie dopuszczalna.

Korzystnym związkiem antagonistycznym endoteliny jest, na przykład, bosentan (patrz EP 526708 A), ponadto, tezosentan (patrz WO 96/19459), lub w każdym przypadku, jego sól farmaceutycznie dopuszczalna.

Inhibitorem reniny jest, na przykład, niepeptydowy inhibitor reniny taki jak związek o wzorze

PL 205 715 B1

chemicznie zdefiniowany jako 2 (S), 4 (S), 5 (S), 7 (S)-N-(3-amino-2, 2-dietylo-3-oksopropylo)-2, 7-di(1-metyloetylo)-4-hydroksy-5-amino-8-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propoksy)fenylo]-oktanamid.

Przedstawiciel ten został specyficznie ujawniony w opisie patentowym 678503 A. Zwłaszcza korzystna jest jego sól hemi-fumaranowa.

Środkiem moczopędnym, na przykład, pochodna tiazydowa wybrana z grupy zawierającej chlorotiazyd, hydrochlorotiazyd, metyloklotiazyd i chlorotalidon. Najkorzystniejszy jest hydrochlorotiazyd.

Korzystnie, połączone terapeutyczne skutecznej ilości środków aktywnych zgodnie z połączeniem według obecnego wynalazku może być podawane jednocześnie lub kolejno w dowolnej kolejności, oddzielnie lub w stałym połączeniu.

Struktura środków aktywnych zidentyfikowana nazwami rodzajowymi lub handlowymi może być znaleziona w aktualnym wydaniu standardowego kompendium „The Merck Index” lub z baz danych np. Patents International (np. IMS World Publications). Odpowiadająca zawartość jest załączona, jako odnośna. Dowolny specjalista w dziedzinie jest całkowicie zdolny do określenia środków aktywnych i w oparciu te odnośniki również może opracować wytwarzanie i badanie właściwości farmaceutyczne w standardowych testowych modelach, zarówno in vitro jak i in vivo.

Odpowiednie składniki aktywne lub farmaceutycznie dopuszczalne sole tych środków mogą również być użyte w postaci solwatu, takiego jak wodzian lub obejmujące rozpuszczalniki, użyte do krystalizacji.

Związki, które mają być połączone mogą być obecne, jako farmaceutycznie dopuszczalne sole. Jeśli te związki mają, na przykład, przynajmniej jedno centrum zasadowe, mogą tworzyć kwasowe sole addycyjne. Odpowiednie kwasowe sole addycyjne mogą również być utworzone, jeśli jest to pożądane, mające dodatkowe obecne centrum zasadowe. Związki mające grupę kwasową (na przykład COOH) mogą również tworzyć sole z zasadami.

W odmianie powyższego, obecny wynalazek podobnie dotyczy „zestawu z części”, na przykład, w sensie takim, że składniki połączone według wynalazku mogą być dawkowane niezależnie lub poprzez zastosowanie różnych stałych połączeń w wymienionych ilościach składników, to jest jednocześnie, lub w różnych punktach czasowych. Części zestawu mogą następnie np. być podawane jednocześnie lub chronologicznie naprzemiennie, to znaczy w różnych punktach czasowych i w równych lub różnych przedziałach czasowych dla dowolna części zestawu z części.

Korzystnie, przedziały czasowe są wybrane tak, aby działanie na leczoną chorobę lub stan w połączonym zastosowaniu części było większe niż działanie, które można uzyskać przez zastosowanie jedynie jednego ze składników.

Wynalazek ponadto dotyczy handlowego opakowania obejmującego połączenie według wynalazku razem z instrukcjami do jednoczesnego, oddzielnego lub kolejnego użycia.

Dawkowanie może zależeć od różnych czynników takich jak sposób podawania, rodzaju, wieku i/lub stanu osoby. Do podawania doustnego, dawki które będą podawane dziennie zawierają się pomiędzy ok. 0,25 a 10 mg/kg, i u zwierząt stałocieplnych o masie ciała ok. 70 kg, korzystnie pomiędzy ok. 20 mg a 500 mg, zwłaszcza 40 mg, 80 mg, 160 mg i 320 mg podane w oparciu o wolny kwas.

Wynalazek przedstawiono szczegółowo na przykładach i również dotyczy nowych związków nazwanych w przykładach i ich zastosowania oraz sposobów ich otrzymywania.

Poniższe przykłady służą do zilustrowania wynalazku nie ograniczając zakresu w żaden sposób.

Na przykład, dwupotasowa sól walsartanu jest tworzona, zwłaszcza wodzian. Dwupotasowa sól jest podkreślona w szczególności ze względu na jej znaczącą rozpuszczalność w wodzie. Krystaliczny

PL 205 715 B1 tetrahydrat dwupotasowej soli walsartanu, o temperautrze topnienia 135,0°C, może być wymieniony w szczególności. Zgodnie z elementarną analizą, pewna próbka tego wodzianu ma zawartość wody wynosząca 3,72 moli wody na mol dwupotasowej soli. Ze względu na wysoką względną wilgotność w temperaturze pokojowej, tworzony jest tetrahydrat i ze względu na niską wartość względnej wilgotności, uzyskuje się bezwodna sól dwupotasowa.

Magnezowa sól walsartanu jest podobnie wytwarzana, w tym przypadku jako amorficzne ciało stałe z 3,4% H2O. Temperatura przemiany szklistej, jako średnia wartość etapu o cieple właściwym 0,85 J [g • °C]^-1 wynosi 167°C. Nie jest obserwowana temperatura topnienia. Oba fakty, mianowicie przemiana szklista i brak temperatury topnienia, razem ze zmierzoną wartością zmiany w cieple właściwym, potwierdzają, że ta magnezowa sól walsartanu jest praktycznie w 100% amorficzna. Według metody stereo-specyficznej chromatografii, czystość enancjomeru tej amorficznej magnezowej soli określono, jako 83%.

P r z y k ł a d 1:

Produkcja soli wapniowej jako tetrahydrat in situ z (S)-N-(1-karboksy-2-etylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(1H-tetrazolo-5-ylo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy

21,75 g (S)-N-(1-karboksy-2-etylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(1H-tetrazol-5-ylo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy rozpuszczono w temperaturze pokojowej w 300 ml etanolu. Przez ostrożne dodanie 300 ml wody, stężenie etanolu obniżano do 50% objętościowy.

Stosując magnetyczne mieszadło, 3,89 g Ca(OH)2 dodano powoli w małych porcjach do tego przejrzystego, nieco kwasowego (pH 4) roztworu, tak że wartość pH czasowo nie przekracza wartości ok. 8. Ponieważ absorbuje CO2 z powietrza, użyte Ca(OH)2 zawiera ślady CaCO3; dlatego dodana ilość obejmuje nadmiar 5%. Po dodaniu stechiometrycznej ilości Ca(OH)2, pH wynosi ok. 6, i po dodaniu nadmiaru wzrasta do 7. Roztwór staje się mętny z powodu małej ilości drobno rozdzielonego, CaCO3, którą usunięto przez filtr złożony. Produkt obecny w roztworze krystalizuje stale w wyniku usunięcia zawartości alkoholu umożliwiając pozostanie w temperatury pokojowej. Procedurę można przyśpieszyć przez zastosowanie płaskiego naczynia w suszarce z ruchem powietrza przy temp. 40°C. Po zatężeniu do około połowy zawartość alkoholu roztworu spadło do ok. 10% objętościowego i większość produktu krystalizuje. Następnie przesączono, przemyto krótko 10% objętościowym roztworem etanolu i wysuszono przy temp. 40°C do osiągnięcia stałej masy. Otrzymano sól wapniową tetrahydratu (S)-N-(1-karoksy-2-etylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(1H-tetrazol-5-ylo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy.

Temperatura topnienia tetrahydratu soli wapniowej walsartanu, wytwarzane zgodnie z przykładem 1, przy szybkości ogrzewania 10 K min^-1 i w zamkniętym pojemniku do próbek przy małej wewnętrznej objętości jest wyznaczana, jako 205°C i entalpia topnienia, jako 92 kJMol^-1. Gęstość kryształów tetrahydratu walsartanu wapnia wytwarzanych zgodnie z przykładem 1, określono helowym piknometrem wynosi 1,297 gcm^-3. Wartość ta jest zgodna z teoretycznie obliczoną wartością 1,298 gcm^-3 obliczono ze struktury pojedynczego kryształu. Skręcalność optyczna tetrahydratu soli wapniowej walsartanu zgodnie z przykładem 1 jest mierzona w metanolu jako 1% roztworze [a]²⁰D = + 1°. Czystość enancjomeryczna soli wodzianu wytwarzanej zgodnie z przykładem 1 jest wyznaczana metodą stereo-specyficznej HPLC. Stereo-specyficzny rozdział uzyskano z kolumny chiralnej (Chiral AGP). Czystość enancjomeryczna jest wyznaczana jako ee = 100%.

Obliczenie przedziałów płaszczyznowych sieci przestrzennej z rentgenogramu proszkowego wykonany aparatem Guinera jest następujący dla najważniejszych linii tej serii tetrahydratu soli wapniowej walsartanu: d w [A] : 16,27, 9,90, 9,39, 8,04, 7,71, 7,05, 6,49, 6,34, 6,2, 5,87, 5,75, 5,66, 5,20, 5,05, 4,95, 4,73, 4,55, 4,33, 4,15, 4,12, 3,95, 3,91, 3,87,3,35.

Analiza elementarna przedstawia poniższe zmierzone wartości pierwiastków obecne w tetrahydracie walsartanu wapnia i wodzie. Oszacowanie dla wody przeprowadzono przy temp. 130°C po usunięciu. Wyniki badań analizy elementarnej, w granicach błędu, odpowiada wzorowi sumarycznemu

(C24H27N5O3)2-Ca2+4 • H2O.
	% stwierdzony	% obliczony
C	52,82	52,83
H	6,42	6,47
N	12,91	12,83
O	20,20	20,53
woda	13,25	13,21
Ca	7,03	7,35

PL 205 715 B1

P r z y k ł a d 2:

Produkcja in situ soli magnezowej jako heksawodzianu (S)-N-(1-karboksy-2-etylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(1 H-tetrazol-5-ylo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy

43,55 g walsartanu [(S)-N-(1-karboksy-2-etylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(1H-tetrazol-5-ylo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy] rozpuszczono w temperaturze pokojowej w 600 ml 50% objętościowego roztworu etanolu (z etanolu absolutnego-patrz Merck i woda kwarcowo dwukrotnie destylowana). Nieco mętny roztwór staje się przejrzysty po dodaniu kolejnych 50 ml 50% etanolu. Stosując magnetyczne mieszadło, 4.03 g lub 0,1 M MgO (Merck p. a.) powoli dodano w małych porcjach do tego nieco kwasowego roztworu przy pH o wartości 4. wartość pH zatem wzrasta do ok. 6. Proces przeprowadzono w obecności nadmiaru 10%, to jest dodano kolejne 0,40 g MgO. Nadmiar ten nie całkowicie rozpuszcza się i wartość pH wzrasta do ok. 7,5. Niewielki osad przesączono z roztworu przez filtr złożony i przemyto 50 ml 50% etanolu.

Połączony przejrzysty roztwór ostrożnie zatężono przy temp. 40°C jednocześnie mieszając magnetycznym mieszadłem na dużym szkiełku do krystalizacji. Zbliżając się do końca tej procedury, roztwór ma tendencję do tężenia w szklany żel. Zeskrobywanie szklaną pałeczką indukuje in situ krystalizację w tej fazie, która może być rozpoznana przez biały kolor krystalicznego ciała stałego utworzonego w ten sposób. Produkt wysuszono przy temp. 50°C w suszarce z ruchem powietrza do osiągnięcia stałej masy.

Wydajność uzyskania heksawodzianu walsartanu magnezu wynosi 53,7 g lub 95% w oparciu o walsartan wykorzystany jako wolny kwas.

Temperatura topnienia soli wodzianu wytwarzanego zgodnie z przykładem 2, mianowicie heksawodzianu walsartanu magnezu, przy szybkości ogrzewania 10 K min^-1 w pojemniku na próbki szczelnie zamkniętym przy małej wewnętrznej objętości jest wyznaczana jako ilość 2,24 mg, zmierzona przy temp. 132°C i entalpia topnienia przy 64 kJMol^-1.

Gęstość kryształów heksawodzianu soli magnezowej walsartanu wytwarzanych zgodnie z przykładem 2, określono helowym piknometrem wynosi 1,273 gcm^-3. Wartość ta jest zgodna z teoretycznie obliczoną wartością 1,256 gcm^-3 obliczoną ze struktury pojedynczego kryształu.

Skręcalność optyczna heksawodzianu walsartanu magnezu zgodnie z przykładem 2 jest mierzona w metanolu jako 1 % roztworze [a]²⁰D = + 14°. Czystość enancjomeryczna soli wodzianu wytwarzanej zgodnie z przykładem 2 jest wyznaczana metodą stereo-specyficznej HPLC. Stereo-specyficzny rozdział uzyskano z kolumny chiralnej (Chiral AGP). Czystość enancjomeryczna jest wyznaczana, jako ee = 99,6 %.

Obliczenie przedziałów płaszczyznowych sieci przestrzennej z rentgenogramu proszkowego wykonany aparatem Guinera jest następujący dla najważniejszych linii tej serii heksawodzianu walsartanu magnezu: d w [A]: 19,78, 10, 13, 9,84, 7,28, 6,00, 5, 81, 5, 67, 5, 21, 5, 04, 4,88, 4,21, 4,18, 4,08, 3,95, 3,46, 3,42

Analiza elementarna przedstawia poniższe zmierzone wartości pierwiastków obecne w heksawodzianie soli magnezowej walsartanu i wodzie. Oszacowanie dla wody przeprowadzono przy temp. 130°C po usunięciu. Wyniki badań analizy elementarnej, w granicy błędu, odpowiadają wzorowi sumarycznemu (C24H27N5O3) 2-Mg2+ 6 • H2O.

	% stwierdzony	% obliczony
C	51,03	50,94
H	7,00	6,95
N	12,45	12,38
O	25,02	25,44
woda	19,08	19,10
Mg	4,35	4,29

P r z y k ł a d 3:

Produkcja wodzianu dwupotasowej soli (S)-N-(1-karboksy-2-etylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(1H-tetrazolo-5-ylo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy (3,5 ± 1,.0 mole H2O) g (S)-N-(1-karboksy-2-etylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(1H-tetrazol-5-ylo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy rozpuszczono jednocześnie ogrzewając łagodnie w 11,5 ml 2 normalnego roztworu wodorotlenku potasu i zmieszano z 320 ml acetonitrylu. Mieszaninę ogrzewano przez 5 minut do orosienia (mętny roztworu), pozostawiono bez mieszania przez 3 dni w temperaturze pokojowej (zaszczepianie), a następnie pozostawiono przez 24 godzin przy temp. 0°C. Płyn wyjściowy zdekantowano. Krystalizat przemyto dwukrotnie acetonitrylem a następnie wysuszono w powietrzu przez 36 godzin do osiągnięcia stałej masy. Otrzymano wodzian dwupotasowej soli (S)-N-(1-karboksy-2-etylo-prop-1-ylo)24

PL 205 715 B1

-N-pentanoilo-N-[2'-(1Htetrazol-5-ylo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy (3,7 moli wody na mol dipotasowej soli). Temperatura topnienia w zamkniętym pojemniku do próbek wynosi 135°C.

Analiza elementarna: C24H27N5O3 K2,3,72 H2O0 masa cząsteczkowa 578,72

	% stwierdzony	% obliczony
C	49,90	49,81
H	5,92	6,00
N	12,14	12,10
O	18,55	18,58
woda	11,58	11,58
K	13,50	13,51

Diagram dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego zmierzono dyfraktometrem Scintag Inc., Cupertino, CA 95014, US, stosując promieniowanie CuKa.

Linie odbicia i intensywności najważniejszych linii wodzianu dwupotasowej soli walsartanu, wartości przedstawiono jako 2θ w°:

2θ w°	Intensywność
4,6	silna
8,8	średnia
9,2	silna
11,1	słaba
12,5	słaba
14,8	silna
15,3	słaba
16,4	średnia
17,8	silna
18,2	średnia
18,4	średnia
18,9	średnia
20,4	średnia
21,1	słaba
21,3	średnia
22,3	słaba
22,5	silna
23,1	średnia
23,9	silna
25,6	słaba
26,6	silna
26,9	średnia
28,1	średnia

Korzystne są hydraty obejmujące średnią i silną intensywność pików.

T a b e l a 11:

Dane krystaliczne i parametry wodzianu dwupotasowej soli walsartanu

Dane krystaliczne masa cząsteczkowa układ kryształu grupa przestrzenna a (A) b (A) c (A)

V (A³)

Z

F(000) ₃

Doblicz. (g.cm ) liczba odbić dla parametrów komórki zakres θ dla parametry komórki () μ (mm^-1)

Temperatura (°C) (C24H27N5O3) 2-2K+. x H2O (x=3,5±1,0)

574,78 ortorombowy

P21212

38,555 (2)

7,577 (1)

10,064(1)

2940,0 (5)

1212

1,286

30-38 ,

3,24

PL 205 715 B1 kształt kryształu kryształu wielkość (mm) kolor kryształu

Zbieranie danych dyfraktometr promieniowanie (monochromator grafitowy) długość fali (A) tryb przemiatania zakres przemiatania (θ) poprawka absorpcji liczba zmierzonych odbić liczba obserwowanych odbić zakres h zakres k zakres liczba standardowych odbić fluktuacja intensywności słupy

0,63 x 0,20 x 0,14 bezbarwne

Enraf Nonius CAD4 CuKa

1,54178 ω/2θ

3-74 brak

3450 (I > 2#(I)) 2867

-48 < 0 -9 < 0 1 -12#0 3 co 120 minut ±5%

Oczyszczanie struktury sposób oczyszczania liczba parametrów

R ^Rw

S liczba użytych odbić określenie atomów wodoru oczyszczanie na F², pełna macierz 341 0,069 0,182 1,57 2867 „riding”, oddzielnie od tych cząsteczek wody, które nie były brane pod uwagę 24

0,0010 (5)

0,815/-0,676 (e^-3) - 0,02 (4) ^Δ/σΠ8Χ poprawka wygaszenia maksymalna/minimalna resztkowa gęstość elektronowa w wynikowym obliczeniu różnicowej syntezy Fouriera absolutne parametry struktury Użyte oprogramowanie komputerowe SHELXS86 (Sheldrick, Gottingen),

XHELXL93 (Sheldrick, Gottingen),

SCHAKAL92 (Keller, Freiburg)

P r z y k ł a d 4:

Produkcja dwupotasowej soli (S)-N-(1-karboksy-2-etylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(1Htetrazol-5-ylo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy g (S)-N-(1-karboksy-2-etylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(1H-tetrazol-5-ilo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy rozpuszczono w 200 ml etanolu, dodano 50 ml wody, roztwór schłodzono do temp. 0°C a następnie zmieszano z 57,4 ml 2 normalnego roztworu wodorotlenku potasu. Mieszaninę zatężono przez odparowanie na wyparce obrotowej, odparowano ponownie z każdym z toluenem i acetonitrylem, i wysuszono w wysokiej próżni przez 15 minut przy temp. 50°C. Produkt rozpuszczono w 290 ml gorącej mieszaniny acetonitryl/woda (95 : 5), zmieszano z dodatkowymi 110 ml acetonitrylu, pozostawiono do schłodzenia i zaszczepiono przy temp. ok. 30°C. Mieszaninę pozostawiono, aby stała przez 4 dni w temperaturze pokojowej i przesączono przez ssanie. Pozostałość przemyto mieszaniną acetonitryl/woda (95 : 5) i wysuszono w wysokiej próżni przy temp. 80°C. Otrzymano sól dwupotasowa (S)-N-(1-karboksy-2-etylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(H-tetrazol-5-ylo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy w postaci białego proszku. Temperatura topnienia > 300°C.

Analiza elementarna: otrzymana substancja jest higroskopowa i może być równoważona w powietrzu (C24H27N5O3K2, 3,96 mole H2O).

PL 205 715 B1

	% stwierdzony	% obliczony
C	49,15	49,44
H	6,06	6,04
N	11,91	12,01
O	19,18	19,1
woda	12,23	12,24
K	13,4	13,41

P r z y k ł a d 5:

Produkcja dwusodowej soli (S)-N-(1-karboksy-2-etylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(1H-tetrazol-5-ylo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy g (S)-N-(1-karboksy-2-etylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(1H-tetrazol-5-ylo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy rozpuszczono w 50 ml etanolu, zmieszano z 2.3 ml 2 normalnego roztworu wodorotlenku sodu i zatężono przez odparowanie, i pozostałość odparowano z każdym z etanolu i etylo octanie. Biały osad mieszano w gorącym acetonitrylu i przesączono przez ssanie w temperaturze pokojowej. Wysuszenie w wysokiej próżni przy temp. 80°C przez noc daje dwusodową sól (S)-N-(1-karboksy-2-etyloprop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(1H-tetrazol-5-ylo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy w postaci białego proszku. Temperatura topnienia od 260°C, brązowawe odbarwienia przy temp. 295°C.

Analiza elementarna: otrzymana substancja (higroskopowa) może być równoważona w powietrzu (C24H27N5O3Na2, 5,36 mole H2O masa cząsteczkowa 576,05)

	% stwierdzony	% obliczony
C	49,79	50,04
H	6,51	6,60
N	12,00	12,16
O	23,44	23,22
woda	16,75	16,76
Na	8,09	7,98

P r z y k ł a d 6:

Produkcja soli magnezowej (S)-N-(1-karboksy-2-etylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(1H-tetrazol-5-ylo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy g (S)-N-(1-karboksy-2-etylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N- [2'-(1H-tetrazol-5-ylo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy dodano do zawiesiny 0,666 g wodorotlenku magnezu w 20 ml wody. Dodano 40 ml metanolu, następnie mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w metanolu, przesączono przez twardy filtr, zatężono i odparowano acetonitryl. Produkt mieszano z gorącym acetonitrylem, przesączono z ssaniem w temperaturze pokojowej i wysuszono w wysokiej próżni przy temp. 90°C przez noc. Otrzymano sól magnezową (S)-N-(1-karboksy-2-etylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(H-tetrazol-5-ylo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy w postaci białego proszku. Temperatura topnienia: próbka staje się brązowawa w czasie ogrzewania i ulega zeszkleniu w 300°C.

Analiza elementarna : C24H27N5O3 Mg, 0,89 mola H2O masa cząsteczkowa: 473,85

	% stwierdzony	% obliczony
C	61,26	60,83
H	6,13	6,12
N	14,88	14,78
O		13,13
woda	3,39	3,38
Mg	4,74	5,13

P r z y k ł a d 7:

Produkcja soli wapniowej (S)-N-(1-karboksy-2-etylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(1H-tetrazol-5-ylo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy

PL 205 715 B1 g (S)-N-(1-karboksy-2-etylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(1H-tetrazol-5-ylo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy dodano do zawiesiny 0,851 g wodorotlenku wapnia w 20 ml wody a następnie zmieszano z 200 ml etanolu. Mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej, zatężono przez odparowanie do suchości (ponowne odparowanie acetonitrylu), mieszano w gorącym acetonitrylu (ze śladami każdego z etanolu i wody) i przesączono ze ssaniem w temperaturze pokojowej.

0,95 g soli ogrzewano do orosienia w 20 ml mieszaniny acetonitryl/woda (1: 1), powodując prawie rozpuszczenie mieszaniny. Mieszaninę pozostawiono do schłodzenia do temperatury pokojowej, zmieszano z 20 ml acetonitrylu, przesączono przez ssanie i przemyto dwukrotnie acetonitrylem/wodą (1: 1) i wysuszono przez noc w wysokiej próżni przy temp. 80°C. Temperatura topnienia: od 300°C (dekompozycja).

Analiza elementarna : C24H27N5O3Ca, 1,71 mola H2O masa cząsteczkowa 504,39 (oszacowanie wody przeprowadzono po usunięciu przy temp. 150°C).

	% stwierdzony	% obliczony
C	56,88	57,15
11	6,13	6,08
N	13,89	13,88
O		14,94
woda	6,12	6,11
Ca	7,94	7,95

P r z y k ł a d 8:

Produkcja jednopostasowej soli (S)-N-(1-karboksy-2-etylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(1H-tetrazol-5-ylo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy g (S)-N-(1-karboksy-2-etylo-prop-1-ylo)-N-pentanoilo-N-[2'-(1H-tetrazol-5--ylo)-bifenylo-4-ylometylo]-aminy zawieszono w 20 ml wody i zmieszano z 2,296 ml 2 normalnego roztworu wodorotlenku potasu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut i zmieszano z 50 ml etanolu, po czym otrzymano bezbarwny roztwór. Mieszaninę zatężono przez odparowanie, odparowano jeden raz więcej z acetonitrylu i liofilizowano z tert-butanolu (ze śladami wody).

Analiza elementarna (po zrównoważeniu w powietrzu ). C24H27N5O3 Ca, 1,69 moli H2O masa cząsteczkowa 504,06 (oszacowanie wody przeprowadzono po usunięciu przy temp. 150°C).

	% stwierdzony	% obliczony
c	57,30	57,19
H	6,35	6,27
N	13,61	13,89
O	14,58	14,89
woda	6,04	6,04
K	7,72	7,76

P r z y k ł a d 9:

Produkcja soli magnezowej jako heksawodzianu walsartanu stosując proces zrównoważenia wodą.

1600 g walsartanu i 6820 g izopropanolu mieszano, aby utworzyć zawiesinę w pojemniku do mieszania w temperaturze pokojowej, i dodano do 80 litrowego szklanego zbiornika z mieszadłem. Pojemnik do mieszania przemyto 3919 g izopropanolu w porcjach i roztwór przemywający dodano do głównej mieszaniny. Po dodaniu 3800 g dejonizowanej wody, mieszaninę przekształcano w homogeniczny roztwór przez mieszanie. Następnie, dodano 156,3 g tlenku magnezu, zawieszonego w 1520 g dejonizowanej wody, i zawiesinę uzupełniono 1000 g dejonizowanej wody. Przez powolne mieszanie w temperaturze pokojowej, tlenek magnezu przechodzi do roztworu. Wartość pH otrzymanego roztworu wynosi ok. 7,2. Przez dodanie kolejnych 2,5 g tlenku magnezu w małych porcjach, wartość pH zwiększyła się do ok. 8,3. Otrzymana mieszanina jest mętna ze względu na nierozpuszczone cząsteczki nieznanego typu w tlenku magnezu.

Mieszaninę tę przeniesiono przez filtr świecowy do 35 litrowego emaliowanego kotła i zbiornika szklanego i przewód do przenoszenia przemyto 885 g izopropanolu i 1122 g dejonizowanej wody. W celu łagodnego zatężania, utworzono próżnię w kotle do początkowej teoretycznej wartości 89-100 mbar

PL 205 715 B1 (89-100 x 10² Pa). Przy średniej temperaturze ogrzewania 45-50°C i temperaturze wrzenia mieszaniny 37-40°C, całkowitą ilość 13,66 kg wodnego izopropanolu destylowano. Przez obniżenie ciśnienie destylowania do końcowej wartości 10 mbar (10 x 10² Pa) i jednoczesne zwiększenie średniej temperaturze ogrzewania do 65°C, ilość destylatu wzrosła do całkowitej ilości 17,12 kg. 9300 g octanu etylu, następnie 14,9 g soli heksawodzianu walsartanu Mg jako zaszczepiające kryształy, dodano do zawartości kotła, podczas mieszania. Na koniec, kolejne 6680 g etylo octanu dozowano i osiągnięto schłodzenie do temperatury pokojowej mieszając. Procedurę mieszania utrzymywano przez przynajmniej 24 godzin. Zawiesinę następnie przesączono przez filtry Buchnera. Wilgotny placek filtracyjny otrzymano w ten sposób. Kocioł przemyto 1171 g etylo octanu i powstająca mieszanina jest stosowana do przemycia placka filtracyjnego. Wysuszenie częściowe ilość na arkuszach metalowych w próżniowej komorze do suszenia pod ciśnieniem 50 mbar (50 x 10² Pa) i 40°C temperaturze pieca przez 6,5 godzin do osiągnięcia stałej masy uzyskując suchą substancję.

Dane fizyczne, zwłaszcza rentgenogram proszkowy, odpowiada soli heksawodzianu magnezu z przykładu 2.

P r z y k ł a d 10:

Produkcja soli wapniowej walsartanu jako tetrahydratu.

1600 g walsartanu i 7000 g etanolu mieszano, aby utworzyć a zawiesina aby utworzyć zawiesinę w pojemniku do mieszania w temperaturze pokojowej, i dodana do 35 litrowego emaliowanego kotła z mieszadłem. Pojemnik do mieszania przemyto 2000 g etanolu w porcjach i roztwór przemywający dodano do głównej mieszaniny. Po dodaniu 9000 g dejonizowanej wody, mieszaninę przekształcano w homogeniczny roztwór przez mieszanie. Następnie, dodano, 272 g wodorotlenku wapnia, zawieszono w 1500 g dejonizowanej woda, dodano i zawiesina uzupełnionej 1300 g dejonizowanej wody. Przez powolne mieszanie w temperaturze pokojowej, tlenek wapnia przechodzi do roztworu. Wartość pH otrzymanego roztworu wynosi ok. 6,9. Przez dodanie kolejnych 9,6 g tlenku wapnia w małych porcjach, wartość pH zwiększyła się do ok. 10,6. Otrzymana mieszanina jest mętna ze względu na nierozpuszczone cząsteczki (węglan wapnia) nieznanego typu w tlenku wapnia. Mieszaninę tę przeniesiono przez filtr świecowy do 35 litrowego emaliowanego kotła i zbiornika szklanego i przewód do przenoszenia przemyto 1048 g etanolu i 1000 g dejonizowanej wody. W celu łagodnego zatężania, utworzono próżnię w kotle do początkowej teoretycznej wartości 100-120 mbar (100-120 x 10² Pa). Przy średniej temperaturze ogrzewania 50°C i temperaturze wrzenia mieszaniny maksymalnie 44°C, całkowitą ilość 11,32 13,66 kg wodnego etanolu destylowano. Rozpuszczona sól krystalizuje spontanicznie podczas destylacji. Zawiesinę obecną pod koniec destylacji schłodzono do temp. ok. 5°C mieszając, i mieszano przez ok. 16 godzin przy temp. 5°C, zawiesinę następnie przesączono przez filtry Buchnera Kocioł przemyto mieszanina 3600 ml dejonizowanej wody i 400 ml etanolu, mieszaninę schłodzono do temp. 5°C, i przemywającą mieszaninę stosowano do przemycia placka filtracyjnego. W ten sposób otrzymano wilgotny placek filtracyjny Wysuszono częściowo ilość na arkuszach metalowych w próżniowej komorze do suszenia pod ciśnieniem 50 mbar (50 x 10² Pa) i 40°C temperaturze pieca przez 24 godzin do osiągnięcia stałej masy uzyskując suchą substancję.

Dane fizyczne, zwłaszcza rentgenogram proszkowy, odpowiada soli wapniowej tetrahydratu z przykładu 1.

P r z y k ł a d 11:

Wodzian soli dwusodowej walsartanu (2,4 ± 1,0 moli H2O):

ml 2N roztworu wodorotlenku sodu dodano po kropli przy temp. ok. 25°C do roztworu 21,5 g walsartanu e 200 ml izopropanolu. Przejrzysty roztwór (pH ok. 7,2) zatężono w próżni przy temp. ok. 40°C. Amorficzny osad soli dwusodowej zawieszono w 100 ml izopropanolu i wodę usunięto przez zatężenie w próżni jeszcze raz przy temp. ok. 40°C i odgazowywano, amorficzny osad zawieszono w 75 ml acetonu i 2 ml wody przy temp. ok. 40°C, przy temp. ok. 25-30°C, dodano 200 ml tertbutylometyloeteru, przy czym składniki, które początkowo były smarowate, stopniowo przekształcały się w krystaliczną zawiesinę. Po mieszaniu przez noc przy temp. ok. 25 C, zawiesinę schłodzono do temp. 10 °C i po ok. 1 godzinie przesączono ze ssaniem w atmosferze pozbawionej wilgoci. Następnie ma miejsce przemycie 20 ml tert-butylometyloeterem. Wilgotny placek filtracyjny wysuszono przez noc przy ok. 30 mbar (30 x 10² Pa) i przy temp. 30°C. Otrzymano bezbarwny, nieco higroskopowy krystaliczny proszek.

Analiza elementarna: C24H27N5O3Na2, 2,44 moli H2O

PL 205 715 B1

	% stwierdzony	% obliczony
C	55,03	55,07
H	6,16	6,14
N	13,38	13,38
O		16,63
woda	8,40	8,41
Na	8,67	8,78

Diagram dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego (linie odbicia i intensywności najważniejszych linii) krystalicznego wodzianu soli dwusodowej walsartanu zmierzono dyfraktometrem Scintag Inc. Cupertino, CA 95014, US, stosując promieniowanie CuKa:

2Θ	intensywność
4,7	silna
9,1	silna
13,3	słaba
13,7	słaba
15,6	średnia
16,4	średnia
17,2	średnia
17,9	średnia
18,7	średnia
19,6	średnia
21,3	średnia
21,9	średnia
22,8	silna
24,0	słaba
24,8	słaba
25,5	słaba
26,5	średnia
26,8	słaba
27,3	słaba
27,8	słaba
28,6	słaba
29,4	słaba
29,9	średnia

P r z y k ł a d 12:

Wodzian dwupotasowy soli walsartanu (3,4 ± 1,0 moli H2O): 6,9 g węglanu potasu dodano przy temp. ok. 25°C do roztworu 21,7 g walsartanu w 150 ml acetonu i 20 ml wody. Po mieszaniu przez 2 godziny przy temp. ok. 25°C, otrzymano prawie przejrzysty roztwór, który zatężono w próżni przy temp. ok. 50°C temperatura łaźni. Do pozostałości dodano 55 ml acetonu (29,3 g) które zawierały resztki wody, i przy temp. ok. 35°C, w czasie ok. dwóch godzin, całkowita ilość 250 ml tertbutylometyloeteru dawkowano. Po mieszaniu przy temp. ok. 25°C, łatwo mieszalną zawiesinę kryształów schłodzono do temp. 10°C, mieszano przez przynajmniej jedną godzinę, przesączono ze ssaniem i przemyto 20 ml butylometyloeteru. Wilgotny placek filtracyjny wysuszono przez noc przy ok. 30 mbar (30 x 10² Pa) i przy temp. 30°C. Otrzymano bezbarwny, nieco higroskopowy krystaliczny proszek.

Analiza elementarna: C24H27N5O3K2, 3,42 moli H2O

PL 205 715 B1

	% stwierdzony	% obliczony
C	50,37	50,28
H	5,87	5,95
N	12,24	12,22
O		17,92
woda	10,76	10,75
K	13,4	13,64

Diagram dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego zmierzono dyfraktometrem Scintag Inc., Cupertino, CA 95014, US stosując promieniowanie CuKa.

Linie odbicia i intensywności najważniejszych linii wodzianu dwupotasowej soli walsartanu, wartości przedstawiono w 20 w°:

2Θ w°	Intensywność
4,9	silna
9,4	silna
11,4	słaba
12,8	słaba
14,0	słaba
15,0	słaba
15,6	słaba
16,6	średnia
18,0	słaba
18,5	słaba
18.9	słaba
20,7	słaba
21,5	słaba
22,0	słaba
22,7	średnia
23,3	słaba
24,1	średnia
25,6	słaba
25,8	słaba
27,1	średnia
29,4	słaba

Korzystne są hydraty obejmujące piki o średniej i silnej intensywności.

P r z y k ł a d 13:

Mieszanina soli wapniowej/magnezowej walsartanu:

21,5 g walsartanu w 200 ml izopropanolu i 100 ml wody mieszano przez ok. 3 godziny przy temp. ok. 25°C z 1,5 g wodorotlenku magnezu i 1,9 g wodorotlenku wapnia. Praktycznie przejrzysty roztwór zatężono w próżni przy temp. ok. 50°C. Całkowitą ilość 240 ml etylo octanu dodano z mieszaniem do nadal ciepłego, półstałego osadu, który zawierał resztki wody. Po mieszaniu przez noc przy temp. ok. 25°C, początkowo lepkie składniki przekształcały się w homogeniczną zawiesinę. Zawiesinę przesączono przez ssanie i przemyto 20 ml etylo octanu. Wilgotny placek filtracyjny wysuszono w próżni przy temp. 30-40°C. Otrzymano bezbarwny, krystaliczny proszek.

Wykres dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego odpowiada konglomeratowi tetrahydratu wapnia i heksawodzianu magnezu z przykładów 1 i 2.

P r z y k ł a d 14:

Sól bis-dietyloamoniowa walsartanu: 1,5 g dietyloaminy dodano po kropli przy temp. ok. 25°C do roztworu 4,35 g walsartanu w 60 ml acetonu. Po krótkim czasie, krystalizację powoli przebiegała.

Po mieszaniu przez noc, krystalizat przesączono ze ssaniem przy temp. ok. 20°C, przemyto zimnym acetonem i wysuszono w próżni przy temp. ok. 50°C. Otrzymano bezbarwny, krystaliczny proszek.

Analiza elementarna: C32H51N7O3, 0,1 mola H2O

PL 205 715 B1

	% stwierdzony	% obliczony
c	65,82	65,84
H	8,90	8,84
N	16,84	16,80
O	0,8	52
woda	0,34	0,34

Diagram dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego (linie odbicia i intensywności najważniejszych linii) krystalicznego wodzianu soli bis-dietyloamoniowej.

2Θ	Intensywność
4,7	słaba
8,5	silna
9,3	silna
10,8	silna
11,3	słaba
13,4	silna
14,0	średnia
14,3	słaba
14,9	średnia
17,1	średnia
17,4	średnia
17,6	średnia
18,3	słaba
19,0	średnia
20,0	słaba
1,2	średnia
21,6	słaba
22,4	średnia
22,7	słaba
24,9	średnia
25,2	słaba
27,0	słaba

P r z y k ł a d 15:

Sól bis-dipropyloamonoiwa walsartanu:

2,1 g dipropylaminę dodano po kropli przy temp. 25°C do roztworu 4,35 g walsartanu w 60 ml acetonu. Po rozpoczęciu krystalizacji, temperaturę podnoszono przez krótki okres do 40°C i pozostawiono do obniżenia do temperatury pokojowej przez ok. 2 godziny. Po mieszaniu przez noc, krystalizat przesączono ze ssaniem, przemyto dwukrotnie 15 ml acetonu i wysuszono w próżni przy temp. ok. 40°C. Otrzymano ziarniste kryształy.

Analiza elementarna : C36H69N7O3, 0,05 mola H2O

	% stwierdzony	% obliczony
C	67,74	67,69
H	9,32	9,33
N	15,36	15,35
O0	7,	64
woda 0,13	0,14

Diagram dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego (linie refleksów i intensywności najważniejszych linii) krystalicznej soli bis-dipropyloamoniowej

PL 205 715 B1

2θ	intensywność
8,5	silna
8,9	słaba
9,4	silna
10,0	średnia
11,2	słaba
11,6	słaba
12,5	słaba
13,2	silna
13,9	silna
14,3	słaba
14,7	słaba
15,1	słaba
15,6	słaba
16,0	słaba
17,0	średnia
17,9	średnia
18,7	silna
19,9	słaba
20,4	słaba
20,6	słaba
21,0	silna
21,7	słaba
22,3	średnia
23,1	silna
24,5	słaba
25,5	średnia
25,8	słaba
26,7	słaba
28,6	słaba

P r z y k ł a d 16:

Sól bis-dibutylamoniowa walsartanu:

Roztwór 2,15 g walsartanu w 30 ml acetonu zmieszano z 1,4 g dibutylaminy przy temp. ok. 25°C. Krystalizacja rozpoczyna się wkrótce i gęstą zawiesinę stopniowo rozcieńczono 20 ml izopropylo octanu przez ok. 1 godzinę. Po mieszaniu przez 4 godziny przy temp. ok. 25°C, kryształy usuwano przez ssanie, przemyto dwukrotnie 10 ml izopropylo octanu i wysuszono w próżni przy temp. 50°C. Otrzymano bezbarwny, nieco higroskopowy krystaliczny proszek.

Analiza elementarna : C40H67N7O3, 0,5 mola H2O

	% stwierdzony	% obliczony
C	68,25	68,30
H	9,79	9,75
N	13,89	13,94
O		8,01
woda	1,33	1,33

Diagram dyfrakcji promieniowania rentgenowskiego (linie odbiciai intensywności najważniejszych linii) krystalicznej soli bis-dibutyloamoniowej

PL 205 715 B1

2θ	Intensywność
7,5	bardzo silna
8,5	średnia
9,7	silna
12,7	silna
13,3	słaba
14,1	silna
15,1	średnia
16,4	silna
17,7	słaba
18,2	słaba
19,5	silna
19,9	średnia
20,5	średnia
21,4	średnia
21,9	średnia
22,2	średnia
22,6	średnia
23,0	silna
23,7	słaba
24,2	słaba
24,7	średnia
25,7	średnia
26,0	słaba
26,5	słaba
28,8	słaba

Preparat - przykład 1:

Bezpośrednio sprasowana tabletka :

Nr	Składnik	ilość na serię [g]	ilość na rdzeń tabletki [mg]
1	tetrahydrat soli wapniowej walsartanu	134,24	80
2	Avicel PH 10² (mikrokrystaliczna celuloza)	60,408	36
3	laktoza (krystaliczna)	96,1494	57,3
4	krospowidon	7,551	4,5
5	Aerosil 200 (krzemionka, koloidalna bezwodna)	0,839	0,5
6	stearynian magnezu (roślinny)	6,2086	3,7

Składnik nr 1 przesiano przez sito o wielkości oczek 0,5 mm i mieszano przez 15 minut w mieszalniku Turbula ze składnikami 1-6. Tabletki prasowano stosując jedno stemplową pracę ze stemplem o średnicy 8mm.

Preparat według przykładu 2:

Tabletka wytwarzana przez prasowanie walcowe:

Nr	Składnik	ilość na serię [g]	ilość na rdzeń tabletki [mg]
1	2	3	4
1	heksawodzian soli magnezowej walsartanu	400	80
2	Avicel PH 10² (mikrokrystaliczna celuloza)	270	54

PL 205 715 B1 cd. tabeli

1	2	3	4
3	krospowidon	75	15
4	Aerosil 200 (krzemionka, koloidalna bezwodna)	7,5	1,5
5	stearynian magnezu	15	3
6	stearynian magnezu (	7,5	1,5

Składniki nr 1-5 mieszano przez 50 minut i ubijano walcowym ubijakiem Freunda. Pasmo mielono i po zmieszaniu składnika nr 6, prasowano w tabletki stosując jedno stemplową pracę ze stemplem o średnicy 8 mm.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

1. Sól wapniowa walsartanu w postaci tetrahydratu.
2. Sól według zastrz. 1, znamienna tym, że jest scharakteryzowana:

(i) rentgenogramem proszkowym wykonanym za pomocą aparatu Guiniera, obejmującym następujące wartości odległości międzypłaszczyznowych:

d w [A = 10^-10 m]: 16,1+0,3, 9,9±0,2, 9,4±0,2, 7,03±0,1, 6,50±0,1, 5,87±0,05, 5,74±0,05, 4,95±0,05, 4,73±0,05, 4,33±0,05, 4,15±O,05, 4,12+0,05, 3,95+0,05; lub (ii) widmem spektroskopowym ATR-IR wykazującym następujące pasma absorpcji wyrażone jako odwrotność długości fal (cm^-1): 1621 (st); 1578 (m); 1458 (m); 1441 (m); 1417 (m); 1364 (m); 1012 (m); 758 (m); 738 (m); 696 (m); 666 (m).
3. Preparat farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę lub substancję pomocniczą, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera wapniową sól walsartanu w postaci tetrahydratu.
4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 3, znamienny tym, że zawierający sól wapniową walsartanu w kombinacji z co najmniej jedną substancją wybraną spośród:

(i) inhibitora reduktazy HMG-Co-A lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, (ii) inhibitora enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, (iii) blokera kanału wapniowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, (iv) inhibitora syntazy aldosteronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, (v) antagonisty aldosteronu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, (vi) inhibitora podwójnego enzymu przekształcającego angiotensynę/obojętnej endopeptydazy (ACE/NEP) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, (vii) antagonisty endoteliny lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, (viii) inhibitora reniny lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, oraz (ix) środka moczopędnego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
5. Zastosowanie soli wapniowej walsartanu w postaci tetrahydratu do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia chorób i stanów chorobowych, które mogą być hamowane przez blokowanie receptora AT1.
6. Sposób wytwarzania soli wapniowej walsartanu w postaci tetrahydratu, znamienny tym, że (i) walsartan i odpowiednią zasadę dodaje się do organicznego rozpuszczalnika zawierającego wodę;

(ii) rozpuszczalnik zatęża się, na przykład przez ogrzewanie, jeśli konieczne pod zmniejszonym ciśnieniem lub przez powolne odparowanie, np. w temperaturze pokojowej;

(iii) pozostałość po odparowaniu doprowadza się do stanu równowagi przy pomocy wymaganej ilości wody poprzez:

(a) sporządzenie zawiesiny pozostałości po odparowaniu, która jest korzystnie nadal ciepła i nadal zawiera pewną ilość wody, w odpowiednim rozpuszczalniku lub (b) poprzez zrównoważenie nadmiaru wody w rozpuszczalniku;

przy czym w a) i b) obecna lub dodana woda jest obecna w ilości, w której woda rozpuszcza się w organicznym rozpuszczalniku i nie tworzy dodatkowej fazy; oraz (iv) wyodrębnia się otrzymaną sól w postaci tetrahydratu.