PL205341B1

PL205341B1 - Pochodne sulfonowanych aminokwasów i zawierające je kompozycje farmaceutyczne inhibitujące metaloproteinazę

Info

Publication number: PL205341B1
Application number: PL381859A
Authority: PL
Inventors: Fumihiko Watanabe; Hiroshige Tsuzuki; Mitsuaki Ohtani
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1996-01-23
Filing date: 1997-01-22
Publication date: 2010-04-30
Also published as: DE69737605T2; DE69737605D1; CN100413859C; US6441021B1; US6207698B1; NO983376D0; RU2198656C2; US6881727B2; KR100338861B1; EP0950656A4; PL198905B1; TWI244475B; HUP9903687A3; BR9707010B1; PL328270A1; WO1997027174A1; TWI244474B; NO312665B1; EP0950656A1; US6235768B1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna inhibitująca metaloproteinazę, zawierająca pochodne sulfonowanych aminokwasów oraz te pochodne.

Matryca pozakomórkowa składa się z kolagenu, proteoglikanu itd. Jej funkcją jest wspieranie tkanek; odgrywa ona rolę w utrzymywaniu funkcji komórki, np. propagacji, różnicowania, adhezji lub tym podobnych. Metaloproteinazy matrycowe (MMP), takie jak żelatynaza, stromelizyna, kolagenaza itp. odgrywają ważną rolę w degradacji matrycy pozakomórkowej i działają na rzecz wzrostu, przebudowy tkanki itd. w warunkach fizjologicznych. Zatem, uważa się, że te enzymy uczestniczą w postępie różnego typu chorób wiążących się z rozkładem i zwłóknieniem tkanek, takich jak zapalenie kości i stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, owrzodzenie rogówki, zapalenie ozę bnej, przerzut i nacieczenie nowotworu i infekcja wirusowa (np. infekcja HIV). Obecnie nie jest jasne, który enzym istotnie uczestniczy w powyższych chorobach, lecz uważa się, że enzymy te uczestniczą co najmniej w rozkładzie tkanki. Jako inhibitory metaloproteinazy ujawniono pochodne aminokwasów, np. pochodne aminokwasów kwasu hydroksamowego (JP-A-6-2562939), pochodne aminokwasów kwasu karboksylowego i/lub ich pochodne kwasu hydroksamowego (WO95/35276) itd.

Możliwe jest inhibitowanie aktywności MMP. Ponadto sądzi się, że inhibitory MMP przyczyniają się do poprawy stanu i profilaktyki powyższych chorób spowodowanych lub związanych z aktywnością MMP. Z tego wzglę du od dawna pożądane jest opracowanie inhibitorów MMP.

W powyż szej sytuacji, twórcy wynalazku ustalili, ż e pewien rodzaj pochodnych sulfonamidowych wykazuje silną aktywność inhibitowania MMP.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna inhibitująca metaloproteinazę, która zawiera związek o wzorze I:

w którym

R¹ oznacza izopropyl, trifluoroetyl, cykloheksylometyl, hydroksymetyl, benzyloksymetyl, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową lub atom fluoru, 1-fenylo-1-hydroksymetyl, fenyletyl, bifenylilometyl, naftylometyl, tiazolilometyl, indolilometyl ewentualnie podstawiony na atomie azotu przez metyl lub acetyl, lub w pierścieniu benzenowym przez metyl lub atom fluoru, 4-pirydylometyl, benzotiazolilometyl lub benzimidazolilometyl;

R² oznacza atom wodoru;

R³ oznacza fenylen;

R⁴ oznacza wiązanie, -CH₂-, -CH=CH-, -ChC-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-CO-NH-, -O- lub tetrazolo-diyl;

R⁵ oznacza C4-C8-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metoksyl, hydroksyl, karboksyl, trifluorometyl, grupę nitro lub dimetyloaminową, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową;

Y oznacza -NHOH, pod warunkiem, że R⁵ oznacza C4-C8-alkil, gdy R⁴ oznacza wiązanie, -CH2-, -ChC-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-CO-NH-, -O- lub tetrazolo-diyl;

jego substancję o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego hydrat.

Korzystnie powyższa kompozycja zawiera związek o wzorze I, w którym R⁴ oznacza wiązanie, -CH2-, -ChC-, -N=N-, -NH-CO-NH-, -O- lub tetrazolo-diyl, a R⁵ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metoksyl, hydroksyl, karboksyl, trifluorometyl, grupę nitro lub dimetyloaminową, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową; jego substancję o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego hydrat.

Korzystnie kompozycja zawiera związek o wzorze I, w którym R⁴ oznacza -CO-NH-; R⁵ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metoksyl, hydroksyl, karboksyl, trifluoromePL 205 341 B1 tyl, grupę nitro lub dimetyloaminową, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową; jego substancję o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego hydrat.

Korzystnie kompozycja zawiera związek o wzorze I, w którym R⁴ oznacza wiązanie, -CH2-,

-C=C-, -N=N-, -NH-CO-NH-, -O- lub tetrazolo-diyl; a R⁵ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metoksyl, hydroksyl, karboksyl, trifluorometyl, grupę nitrową, dimetyloaminową, lub naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową; pod warunkiem, że R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl, gdy R³ oznacza fenylen i R⁴ oznacza tetrazolo-diyl; i R⁴ nie oznacza -O-, gdy R³oznacza fenylen;

jego substancję o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego hydrat. Korzystnie kompozycja zawiera związek o wzorze I, w którym R⁴ oznacza wiązanie, -CO-NH-;

a R⁵ oznacza C4-C8-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metoksyl, hydroksyl, karboksyl, trifluorometyl, grupę nitrową, dimetyloaminową, lub naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową; pod warunkiem, że R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl, gdy R⁴ oznacza -CO-NH-;

jego substancję o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego hydrat. Korzystnie kompozycja zawiera związek o wzorze I, w którym R⁴ oznacza wiązanie, -CH2-,

CH=CH-, -C=C-, -N=N-, -NH-CO-NH- lub tetrazol-diyl; a R⁵ oznacza C₄-C₈-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metoksyl, hydroksyl, karboksyl, trifluorometyl, grupę nitrową lub dimetyloaminową, lub naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową; pod warunkiem, że R⁵oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl, gdy

R³ oznacza fenylen i R⁴ oznacza tetrazol-diyl,

R⁵ oznacza C4-C8-alkil, gdy R⁴ oznacza wiązanie,

R⁵ oznacza C4-C8-alkil, gdy R⁴ oznacza wiązanie, -CH2-, -ChC-, -N=N-, -NH-CO-NH-, -O- lub tetrazol-diyl jego substancję o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego hydrat. Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna inhibitująca metaloproteinazę, która zawiera związek o wzorze I:

w którym:

R¹ oznacza C3-C5-alkil, trifluoroetyl, cykloheksylometyl, hydroksymetyl, benzyloksymetyl, karboksylometyl, karboksyloetyl, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, atom fluoru lub karboksyl, 1-fenylo-1-hydroksymetyl, fenyloetyl, bifenylilometyl, naftylometyl, indolilometyl ewentualnie podstawiony na atomie azotu przez metyl, formyl, acetyl, metylosulfonyl lub etoksykarbonyl, lub w pierścieniu benzenowym przez metyl, metoksyl lub atom fluoru, tiazolilometyl, 4-pirydylometyl, benzotiazolilometyl lub benzimidazolilometyl;

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R³ oznacza fenylen ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową;

R⁴ oznacza wiązanie, -CH2-, -CH=CH-, -ChC-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -O-, -SO2NH-, -SO2-NH-N=CH- lub tetrazolo-diyl;

R⁵ oznacza -C4-C8-alkil, cykloheksyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl, tetrazolil lub grupę morfolinową;

Y oznacza OH;

PL 205 341 B1 pod warunkiem, że R⁵ oznacza -C4-C8-alkil, cykloheksyl lub grupę morfolinową, gdy R⁴ oznacza wiązanie, -CH₂-, -C=C-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -O-, -SO₂NH-, -SO₂-NH-N=CH- lub tetrazolo-diyl;

jego substancję o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego hydrat. Korzystnie kompozycja ta zawiera związek o wzorze I, w którym R⁴ oznacza wiązanie, -CH2-,

-C=C-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -O- lub tetrazolo-diyl; a R⁵ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl lub tetrazolil;

jego substancję o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego hydrat. Korzystnie kompozycja zawiera związek o wzorze I, w którym R⁴ oznacza -CO-NH-, -NH-CO-,

-SO2NH- lub -SO2-NH-N=CH-; a R⁵ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl lub tetrazolil;

-C=C-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH- lub tetrazolo-diyl; a R⁵ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl lub tetrazolil; pod warunkiem, że R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl, gdy R⁴ oznacza tetrazolo-diyl,

R⁵ oznacza aryl podstawiony przez metyl, t-butyl lub fenyl, lub heteroaryl podstawiony przez metyl, t-butyl lub fenyl lub heteroaryl podstawiony przez metyl, gdy R⁴ oznacza wiązanie, jego substancję o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego hydrat. Korzystnie kompozycja zawiera związek o wzorze I, w którym R⁴ oznacza -CO-NH-, -NH-CO-,

-SO2NH- lub -SO2-NH-N=CH-; a R⁵ oznacza C4-C8-alkil, cykloheksyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl lub tetrazolil; pod warunkiem, że R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl, gdy R⁴ oznacza -CO-NH-, jego substancję o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego hydrat. Korzystnie kompozycja zawiera związek o wzorze I, w którym R⁴ oznacza wiązanie, -CH2-,

-CH=CH-, -C=C-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -SO₂NH-, -SO₂-NH-N=CH- lub tetrazol-diyl; a R⁵ oznacza C4-C8-alkil, cykloheksyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl, tetrazolil lub grupę morfolinową;

PL 205 341 B1 pod warunkiem, że R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl, gdy R⁴ oznacza tetrazol-diyl;

R⁵ oznacza C4-C8-alkil, aryl postawiony przez metyl, t-butyl, lub fenyl, lub heteroaryl podstawiony przez metyl, gdy R⁴ oznacza wiązanie,

R⁵ oznacza C4-C8-alkil, cykloheksyl lub grupę morfolinową, gdy R⁴ oznacza wiązanie, -CH2-, -ChC-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -O-, -SO2NH-, -SO2-NH-N=CH- lub tetrazol-diyl;

jego substancję o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego hydrat. Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze I:

w którym

R¹ oznacza izopropyl, trifluoroetyl, cykloheksylometyl, hydroksymetyl, benzyloksymetyl, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową lub atom fluoru, 1-fenylo-1-hydroksymetyl, fenyloetyl, bifenylilometyl, naftylometyl, tiazolilometyl, indolilometyl ewentualnie podstawiony na atomie azotu przez metyl lub acetyl, lub w pierścieniu benzenowym przez metyl, atom fluoru, 4-pirydylometyl, benzotiazolilometyl lub benzimidazolilometyl;

R² oznacza atom wodoru;

R³ oznacza fenylen;

R⁴ oznacza wiązanie, -CH2-, -CH=CH-, -ChC-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-CO-NH- lub tetrazol-diyl;

R⁵ oznacza C4-C8-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metoksyl, hydroksyl, karboksyl, trifluorometyl, grupę nitrową lub dimetyloaminową, lub naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową;

Y oznacza -NHOH;

pod warunkiem, że R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl, gdy R⁴ oznacza -CO-NH- lub -NH-CO-,

R⁵ oznacza C4-C8-alkil, lub ewentualnie podstawiony aryl, gdy

R⁴ oznacza tetrazol-diyl,

R⁵ oznacza C4-C8-alkil, gdy R³ oznacza fenylen i R⁴ oznacza wiązanie, i

R⁵ oznacza C4-C8-alkil, gdy R⁴ oznacza wiązanie, -CH2-, -ChC-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-CO-NHlub tetrazol-diyl,

R⁵ nie oznacza fenylenu podstawionego grupą dimetyloaminową, gdy R⁴ oznacza -N=N-, i R³ nie oznacza 1,2-fenylenu, jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego hydrat.

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze I, w którym R⁴ oznacza wiązanie, -CH2-, -ChC-, -N=N-, -NH-CO-NH- lub tetrazol-diyl; a R⁵ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metoksyl, hydroksyl, karboksyl, trifluorometyl, grupę nitrową lub dimetyloaminową, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową;

pod warunkiem, że R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl, gdy

R⁴ oznacza tetrazol-diyl,

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze I, w którym R⁴ oznacza -CO-NH-; a R⁵ oznacza C4-C8-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metoksyl, hydroksyl, karboksyl, trifluorometyl, grupę nitrową, lub dimetyloaminową, lub naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową;

pod warunkiem, że R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl, gdy R⁴ oznacza -CO-NH-,

R³ nie oznacza 1,2-fenylen, i

PL 205 341 B1 jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego hydrat. Korzystnym związkiem jest związek o wzorze II:

w którym ₁

R² oznacza atom wodoru,

R⁶ oznacza -CH=CH-, -CsC-, -N=N- lub -NH-CO-NH-,

R⁷ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metoksyl, hydroksyl, karboksyl, trifluorometyl, grupę nitrową, dimetyloaminową, lub naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową,

R⁸ i R⁹ każdy niezależnie oznacza atom wodoru,

Y oznacza -NHOH, pod warunkiem, że R⁷ nie oznacza fenylu podstawionego grupą dimetyloaminową, gdy R⁶oznacza -N=N-, jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego hydrat.

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze III:

w którym ₁

R¹ oznacza izopropyl, trifluoroetyl, cykloheksylometyl, hydroksymetyl, benzyloksymetyl, fenyl, benzyl ewntualnie podstawiony przez grupę nitrową lub atom fluoru, 1-fenylo-1-hydroksymetyl, fenyletyl, bifenylilometyl, naftylometyl, tiazolilometyl, indolilometyl ewentualnie podstawiony na atomie azotu przez metyl lub acetyl, lub w pierścieniu benzenowym przez metyl lub atom fluoru, 4-pirydylometyl, benzotiazolilometyl lub benzimidazolilometyl;

R² oznacza atom wodoru;

R⁸ i R⁹ każdy niezależnie oznacza atom wodoru,

R¹⁰ oznacza -CH2-, -CO-NH- lub tetrazolo-diyl;

Y oznacza -NHOH, jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego hydrat.

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze I:

PL 205 341 B1

w którym

R¹ oznacza 4-tiazolilometyl, (indol-3-ilo)metyl, 1-naftylometyl, 2-naftylometyl, 4-bifenylilometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 2-fenyloetyl, benzyl, i-propyl, 4-nitrobenzyl, 4-fluorobenzyl, cykloheksylometyl, (1-metyloindol-3-ilo)metyl, (5-metyloindol-3-ilo)metyl, (5-fluoroindol-3-ilo)metyl, (pirydyn-4-ylo)metyl, (benzotiazol-2-ilo)metyl, (fenylo)(hydroksy)metyl, fenyl lub hydroksymetyl;

R² oznacza atom wodoru;

R³ oznacza 1,4-fenylen;

R⁴ oznacza wiązanie;

R⁵ oznacza fenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-trifluorometylofenyl lub 4-fluorofenyl;

Y oznacza -NHOH;

jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego hydrat.

Korzystnymi związkami są te w których we wzorze I, I'', R¹ i R¹ oznacza izopropyl, benzyl lub (indol-3-ilo)metyl.

Korzystnymi związkami są te w których we wzorze II i III, R¹ oznacza izopropyl, benzyl lub (indol-3-ilo)metyl.

Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze I':

w którym

R^1' oznacza benzyl, (indol-3-ilo)metyl, (1-metyloindol-3-ilo)metyl, (5-metyloindol-3-ilo)metyl, (5-fluoroindol-3-ilo)metyl, (1-acetyloindol-3-ilo)metyl;

R^2' oznacza atom wodoru, metyl lub benzyl;

R^3' oznacza 1,4-fenylen;

R^4' oznacza -O-;

R^5' oznacza fenyl lub 4-hydroksyfenyl;

Y oznacza -NHOH;

jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego hydrat. Korzystnymi związkami są te, w których we wzorze II, III, I, I', konfiguracja asymetrycznych atomów węgla związanych z R¹, R¹' i R¹ jest konfiguracją R.

Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze I:

PL 205 341 B1 w którym

R¹ oznacza C3-C5-alkil, trifluoroetyl, cykloheksylornetyl, hydroksymetyl, benzyloksymetyl, karboksylometyl, karboksyloetyl, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, atom fluoru, lub karboksyl, 1-fenylo-1-hydroksymetyl, fenyloetyl, bifenylilometyl, naftylometyl, indolilometyl ewentualnie podstawiony na atomie azotu przez metyl, formyl, acetyl, metylosulfonyl lub etoksykarbonyl, lub w pierś cieniu benzenowym przez metyl, metoksyl lub atom fluoru, tiazolilometyl, 4-pirydylometyl, benzotiazolilometyl lub benzimidazolilometyl;

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R³ oznacza fenylen ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową;

R⁴ oznacza wiązanie, -CH₂-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -SO2NH-, -SO2-NH-N=CH- lub tetrazolo-diyl;

Y oznacza OH;

pod warunkiem, że R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl, gdy R⁴ oznacza -CO-NH-, R¹ nie oznacza fenylu i R⁵ nie oznacza 2-chlorofenylu, 4-chlorofenylu lub 2,4-dichlorofenylu,

R⁵ oznacza -C4-C8-alkil, ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl, gdy R⁴ oznacza tetrazolo-diyl,

R⁵ oznacza -C4-C8-alkil, aryl podstawiony przez metyl, t-butyl, lub fenyl lub heteroaryl podstawiony przez metyl, gdy R⁴ oznacza wiązanie,

R⁵ oznacza -C4-C8-alkil, cykloheksyl, lub grupę morfolinową, gdy R⁴ oznacza wiązanie, -CH2-, -C=C-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -SO₂NH-, -SO₂-NH-N=CH- lub tetrazolo-diyl;

R⁵ nie oznacza fenylenu podstawionego przez grupę dimetyloaminową, gdy R⁴ oznacza -N=N-,

R³ nie oznacza 1,2-fenylenu,

R¹ nie oznacza karboksyalkilu, gdy R³ oznacza fenylen i R⁴ oznacza -CONH-,

R⁵ nie oznacza ewentualnie podstawionego heteroarylu, gdy R³ oznacza fenylen i R⁴ oznacza -CH2- i

R⁵ nie oznacza fenylu, gdy R¹ oznacza indol-3-ilometyl, R² oznacza atom wodoru, R³ oznacza 1,4-fenylen, a R⁴ oznacza wiązanie, jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego hydrat.

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze I, w którym R⁴ oznacza wiązanie, -CH₂-, -ChC-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH- lub tetrazolo-diyl;

R⁵ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl lub tetrazolil; pod warunkiem, że R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl, gdy R⁴ oznacza tetrazolo-diyl,

R⁵ oznacza aryl podstawiony przez metyl, t-butyl lub fenyl, lub heteroaryl podstawiony przez metyl, gdy R⁴ oznacza wiązanie,

R³ nie oznacza 1,2-fenylenu,

R⁵ nie oznacza fenylu, gdy R¹ oznacza indol-3-ilometyl, R² oznacza atom wodoru, R³ oznacza 1,4-fenylen, a R⁴ oznacza wiązanie, jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego hydrat.

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze I, w którym R⁴ oznacza -CO-NH-, -NH-CO-, -SO2NH- lub -SO2-NH-N=CH-; a R⁵ oznacza -C4-C8-alkil, cykloheksyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karPL 205 341 B1 boksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl, lub tetrazolil;

pod warunkiem, że R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl, gdy R⁴ oznacza -CO-NH- lub -NH-CO- (gdy R³ oznacza fenylen i R⁴ oznacza -CO-NH-, R¹ nie oznacza fenylu i R⁵ nie oznacza 2-chlorofenylu, 4-chlorofenylu lub 2,4-dichlorofenylu), ₃

R³ nie oznacza 1,2-fenylenu, i

R¹ nie oznacza karboksyalkilu, gdy R³ oznacza fenylen i R⁴ oznacza -CO-NH-, jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego hydrat.

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze I:

w którym ₁

R¹ oznacza 4-tiazolilometyl, (indol-3-ilo)metyl, (5-metoksyindol-3-ilo)metyl, 1-naftylometyl, 2-naftylometyl, 4-bifenylilometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 2-fenyloetyl, benzyl, 1-propyl, 4-nitrobenzyl, 4-fluorobenzyl, cykloheksylometyl, (1-metyloindol-3-ilo)metyl, (5-metyloindol-3-ilo)metyl, (5-fluoroindol-3-ilo)metyl, (pirydyn-4-ylo)metyl, (benzotiazol-2-ilo)metyl, (fenylo)(hydroksy)metyl, fenyl, karboksymetyl, 2-karboksyetyl, hydroksymetyl, 4-karboksybenzyl, (benzimidazol-2-ylo)metyl, (1-metylosulfonyloindol-3-ilo)metyl lub (1-etoksykarbonyloindol-3-ilo)metyl;

R² oznacza atom wodoru;

₃

R³ oznacza 1,4-fenylen;

R⁴ oznacza wiązanie;

₅

R⁵ oznacza fenyl, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-metylofenyl, 4-tert-butylofenyl, 4-trifluorometylofenyl, 4-fluorofenyl, 4-metylotiofenyl, 4-bifenylil, 2-tienyl, benzoksazol-2-il, benzotiazol-2-il lub tetrazol-2-il;

Y oznacza OH;

Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze II:

w którym

R¹ oznacza C3-C5-alkil, trifluoroetyl, cykloheksylometyl, hydroksymetyl, benzyloksymetyl, karboksylometyl, karboksyloetyl, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, atom fluoru, lub karboksyl, 1-fenylo-1-hydroksymetyl, fenyloetyl, bifenylilometyl, naftylometyl, indolilometyl ewentualnie podstawiony na atomie azotu przez metyl, formyl, acetyl, metylosulfonyl lub etoksykarbonyl, lub w pierś cieniu benzenowym przez metyl, metoksyl lub atom fluoru, tiazolilometyl, 4-pirydylometyl, benzotiazolilometyl lub benzimidazolilometyl;

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R⁶ oznacza -CH=CH-, -ChC-, -N=N-, -NH-CO-NH-, -SO2NH- lub -SO2-NH-N=CH-;

PL 205 341 B1

R⁷ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl lub tetrazolil;

R⁸ i R⁹ każdy oznacza grupę nitrową,

Y oznacza -OH, pod warunkiem, że R⁷ nie oznacza fenylu podstawionego grupą dimetyloaminową, gdy R⁶oznacza -N=N-, jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego hydrat.

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze V:

w którym ₁

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R⁸ i R⁹ każdy oznacza grupę nitrową,

R¹² oznacza -CeC-;

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze V:

w którym ₁

R¹ oznacza C3-C5-alkil, trifluoroetyl, cykloheksylometyl, hydroksymetyl, benzyloksymetyl, karboksylometyl, karboksyloetyl, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, atom fluoru, lub karboksyl, 1-fenylo-1-hydroksymetyl, fenyloetyl, bifenylilometyl, naftylometyl, indolilometyl ewentualnie podstawiony na atomie azotu przez metyl, formyl, acetyl, metylosulfonyl lub etoksykarbonyl, lub

PL 205 341 B1 w pierś cieniu benzenowym przez metyl, metoksyl lub atom fluoru, tiazolilometyl, 4-pirydylometyl, benzotiazolilometyl lub benzimidazolilometyl;

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R⁸ i R⁹ każdy oznacza grupę nitrową,

R¹² oznacza -CH=CH-;

jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego hydrat. Korzystnym związkiem jest związek o wzorze X:

w którym

R⁸ i R⁹ każdy oznacza grupę nitrową,

R¹² oznacza -ChC-;

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze X:

w którym

R⁸ i R⁹ każdy oznacza grupę nitrową;

R¹² oznacza -CH=CH-;

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze X:

Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze III:

w którym

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R⁸ i R⁹ każdy oznacza grupę nitrową,

R¹⁰ oznacza -CH2-, -CO-NH-, -NH-, -NHCO- lub tetrazolo-diyl;

Y oznacza OH, pod warunkiem, że R¹ nie oznacza fenylu i R⁷ nie oznacza 2-chlorofenylu, 4-chlorofenylu lub 2,4-dichlorofenylu, gdy R¹⁰ oznacza -NHCO-, R¹ nie oznacza karboksyalkilu, gdy R¹⁰ oznacza -CO-NH-, i R⁷ nie oznacza ewentualnie podstawionego heteroarylu, gdy R¹⁰ oznacza -CH2-, jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego hydrat.

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze VI:

PL 205 341 B1 w którym ₂

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R⁸ i R⁹ każdy oznacza grupę nitrową,

R¹³ oznacza C3-C5-alkil, trifluoroetyl, cykloheksylometyl, hydroksymetyl, benzyloksymetyl, karboksylometyl, karboksyloetyl, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, atom fluoru, lub karboksyl, 1-fenylo-1-hydroksymetyl, fenyloetyl, bifenylilometyl, naftylometyl, indolilometyl ewentualnie podstawiony na atomie azotu przez metyl, formyl, acetyl, metylosulfonyl lub etoksykarbonyl, lub w pierś cieniu benzenowym przez metyl, metoksyl lub atom fluoru, tiazolilometyl, 4-pirydylometyl, benzotiazolilometyl lub benzimidazolilometyl;

R¹⁴ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl lub tetrazolil;

pod warunkiem, że R¹³ nie oznacza fenylu lub karboksyalkilu i R¹⁴ nie oznacza 2-chlorofenylu, 4-chlorofenylu lub 2,4-dichlorofenylu, jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego hydrat.

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze VII:

w którym

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R⁸ i R⁹ każdy oznacza grupę nitrową,

R⁷ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl, tetrazolil lub grupę morfolinową;

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze XI:

PL 205 341 B1 w którym

R⁸ i R⁹ każdy oznacza grupę nitrową;

14 pod warunkiem, że R¹³ nie oznacza fenylu lub karboksyalkilu i R¹⁴ nie oznacza 2-chlorofenylu lub 4-chlorofenylu, jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego hydrat.

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze XII:

w którym

R¹ oznacza C3-C5-alkil, trifluoroetyl, cykloheksylometyl, hydroksymetyl, benzyloksymetyl, karboksylometyl, karboksyloetyl, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, atom fluoru, lub karboksyl, 1-fenylo-1-hydroksymetyl, fenyloetyl, bifenylilometyl, naftylometyl, indolilometyl ewentualnie podstawiony na atomie azotu przez metyl, formyl, acetyl, metylosulfonyl lub etoksykarbonyl, lub w pierścieniu benzenowym przez metyl, metoksyl lub atom fluoru, tiazolilometyl, 4-pirydylometyl, benzotiazolilometyl lub benzimidazolilometyl;

R⁸ i R⁹ każdy oznacza grupę nitrową;

Korzystnymi związkami są te, w których we wzorach VI i XI, R¹³ oznacza izopropyl, benzyl lub (indol-3-ilo)metyl.

Korzystnymi związkami są te, w których we wzorach II, III, V, X, R¹ oznacza izopropyl, benzyl lub (indol-3-ilo)metyl.

Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze I:

PL 205 341 B1 w którym ₁

R¹ oznacza fenylometoksymetyl;

₂

R² oznacza atom wodoru;

₃

R³ oznacza 1,4-fenylen;

R⁴ oznacza wiązanie;

₅

Y oznacza OH;

Korzystnymi związkami są te, w których we wzorach II, III, I, V, VI, VII, X, XI, XII, konfiguracja asymetrycznych atomów węgla związanych z R¹, R^1', R¹, i R¹³ jest konfiguracją R.

Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze XXVIII:

w którym

R⁷ oznacza fenyl podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl lub tetrazolil;

Korzystnymi związkami są te, w których we wzorach I, V, VII, X, XII, XXVIII, R¹ i R^1' oznacza izopropyl, benzyl lub (indol-3-ilo)metyl.

Przedmiotem wynalazku jest również związek o wzorze IX:

w którym ₁

PL 205 341 B1 ₂

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R i R każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę nitrową, jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego hydrat.

Korzystnym związkiem jest związek o wzorze I':

w którym

R^1' oznacza benzyl, (indol-3-ilo)metyl, (1-metyloindol-3-ilo)metyl, (5-metyloindol-3-ilo)metyl, (5-fluoroindol-3-ilo)metyl, (1-acetyloindol-3-ilo)metyl, (1-metylosulfonyloindol-3-ilo)metyl, (1-etoksykarbonyloindol-3-ilo)metyl lub i-propyl;

R^2' oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

3'

R^3' oznacza 1,4-fenylen;

R^4' oznacza -O-;

5'

R oznacza fenyl lub 4-hydroksyfenyl;

Y oznacza OH;

Korzystnym związkiem jest związek według zastrz. 43 o wzorze XIV:

w którym

R⁸ i R⁹ każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę nitrową,

PL 205 341 B1 jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego hydrat.

Korzystnymi związkami są te, w których we wzorach IX, I', XIV, R¹, i R^1' oznacza izopropyl, benzyl lub (indol-3-ilo)metyl, a konfiguracja asymetrycznych atomów węgla związanych z R¹ i R^1' jest konfiguracją R.

Związki według wynalazku można zsyntetyzować z odpowiednich α-aminokwasów przedstawionych wzorem (XV) za pomocą następujących 6 metod syntetycznych. Zasadniczo, jest możliwe, by wytworzyć związki według wynalazku za pomocą sposobu A. Możliwe jest wytworzenie każdego klasyfikowanego typu związków za pomocą sposobów B do F. Jednak sposoby te są jedynie przykładami wytwarzania związków przedstawionych wzorem I. Związek przedstawiony wzorem i wytworzony jakimkolwiek innym sposobem jest objęty niniejszym wynalazkiem.

Sposób A: Ogólny sposób syntezy związku przedstawionego wzorem I.

Sposób B: Sposób syntezy związku, w którym R³ oznacza fenylen lub fenylen ewentualnie podstawiony grupą nitrową, R⁴ oznacza -ChC-, a R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl.

₃

Sposób C: Sposób syntezy związku, w którym R³ oznacza fenylen lub fenylen ewentualnie podstawiony grupą nitrową, R⁴ oznacza wiązanie, a R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl.

₃

Sposób D: Sposób syntezy związku, w którym R³ oznacza fenylen lub fenylen ewentualnie podstawiony grupą nitrową, R⁴ oznacza -CO-NH-, a R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl.

₃

Sposób E: Sposób syntezy związku, w którym R³ oznacza fenylen lub fenylen ewentualnie podstawiony grupą nitrową, R⁴ oznacza tetrazolo-diyl, a R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl.

₃

Sposób F: Sposób syntezy związku, w którym R³ oznacza fenylen lub fenylen ewentualnie podstawiony grupa nitrową, R⁴ oznacza -CH=CH-, a R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl.

Poniżej przedstawiono te sposoby bardziej szczegółowo.

(Sposób A)

R¹ R¹

H₂N^C00R¹⁵-------► R⁵-R⁴-R³-SO₂-N^^xCOOH ‘ ‘ R² lad

R⁵-R⁴— R³-SO₂-Hal

XV

Proces 2 - . o A.

lad-R⁵-R⁴-R³-SO₂'N CONHOH

R²Ib-l

R¹

Proces 3 _ . _ JL ,_c Proces 4

-►R⁵-R⁴-R³-SO₂-N CONHOR¹⁶ ¹ 9

R²

XVI w którym R¹, R², R³; R⁴ i R⁵ są takie jak określono powyżej,

R¹⁵ oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą karboksyl,

R¹⁶ oznacza grupę zabezpieczającą hydroksy, Hal oznacza atom chlorowca.

Przemiana związku (XV) w związek (Ia-1) jest sulfonowaniem grupy aminowej związku (XV) (proces 1). Jeśli jest to niezbędne, po tej reakcji, wykonuje się N-alkilowanie, odbezpieczenie grupy zabezpieczającej karboksyl itd. Przemiana związku (Ia-1) w związek (Ib-1) ma dostarczyć pochodne kwasu hydroksamowego z pochodnych kwasu karboksylowego (proces 2). Aby otrzymać związek

PL 205 341 B1 (Ib-1) ze związku (Ia-1), można także związek (Ia-1) poddać reakcji z hydroksyloaminą mającą grupę zabezpieczającą hydroksyl lub jej solami z kwasami uzyskując związek (XVI) (proces 3), a następnie przez odbezpieczenie (proces 4). Przemianę w pochodne sulfonylowe i pochodne kwasu hydroksamowego można wykonać zwykłą metodą. Np. aminokwas przedstawiony wzorem (XV) poddaje się reakcji ze środkiem sulfonującym, takim jak halogenek sulfonylu przedstawiony przez R⁵-R⁴-R³-SO2Hal (R³, R⁴ i R⁵ są takie jak określono powyżej; a Hal oznacza atom chlorowca), a następnie hydroksyloaminą. Każdy proces będzie poniżej opisany bardziej szczegółowo.

(Proces 1)

Pewne z aminokwasów przedstawionych wzorem (XV) lub ich sole z kwasami (np. chlorowodorek, p-toluenesulfonian i trifluorooctan), które są substratami, są dostępne handlowo. Inne można zsyntetyzować zgodnie z metodą opisaną w: Zikkenkagakukoza, tom 22, IV (nihonkagakukai), J. Med. Chem. 38,1689-1700,1995, Gary M. Ksander i in. itd.; niektóre ze środków sulfonujących są dostępne handlowo, a inne są syntetyzowane zgodnie z metodą opisaną w: Shinzikkenkagakukoza, tom 14,1787,1978, Synthesis 852-854,198 6, itd. Grupa zabezpieczająca karboksyl oznacza przykładowo estry (np. ester metylowy, ester tert-butylowy i ester benzylowy). Odbezpieczenie tej grupy zabezpieczającej można wykonać przez hydrolizę kwasem (np. chlorowodorek i kwas trifluorooctowy) lub zasadą (np. wodorotlenek sodu) zależnie od rodzaju grupy lub przez redukcję katalityczną, np. przy użyciu katalizatora 10% pallad na węglu. Aby otrzymać związek (Ib-1), estry można bezpośrednio poddać przemianie w kwas hydroksamowy sposobem z procesu 2. Gdy związek (XV) jest aminokwasem, w którym R¹⁵ oznacza atom wodoru, a korzystne rozpuszczalniki dla tego sulfonylowania to dimetyloformamid, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylosulfotlenek i acetonitryl, woda lub mieszane powyższe rozpuszczalniki. Gdy związek (XV) jest aminokwasem, w którym R¹⁵ oznacza grupę zabezpieczającą, taką jak ester, rozpuszczalnik dla tego sulfonylowania oznacza przykładowo powyższe rozpuszczalniki i mieszane rozpuszczalniki nierozpuszczalne w wodzie (np. benzen i dichlorometan) i powyższe rozpuszczalniki. Zasadami stosowanymi w tym sulfonylowaniu są przykładowo zasady organiczne, takie jak trietyloamina, N-metylomorfolina itd. i zasady nieorganiczne takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan potasu itp. Zwykle, te reakcje można wykonać w temperaturach od temperatury przy chłodzeniu lodem do temperatury pokojowej. Gdy R¹, R³, R⁴, R⁵ lub R¹⁵ związku (Ia-1) zawiera grupę funkcyjną (grupy funkcyjne) możliwie ingerujące w to sulfonylowanie (np. hydroksy, merkapto, amino i guanidyno), można uprzednio je zabezpieczyć zgodnie z metodą opisaną w Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), a następnie odbezpieczyć w odpowiednim procesie. Gdy R² nie oznacza atomu wodoru, związek (Ia-1) w którym R² oznacza atom wodoru jest dalej poddany reakcji z chlorowcoalkilem (np. jodek metylu i jodek etylu) lub haloaralkil (np. chlorek benzylu i bromek benzylu) w dimetyloformamidzie, tetrahydrofuranie, dioksanie itp. w zakresie temperatur od temperatury chłodzenia lodem do 80°C, korzystnie od temperatury chłodzenia lodem do temperatury pokojowej, przez 3-10 h, korzystnie 10-20 h uzyskując żądaną pochodną N².

(Proces 2)

Hydroksyloaminę poddaje się reakcji ze związkiem (Ia-1) lub jego reaktywnymi pochodnymi uzyskując pochodne kwasu hydroksamowego (Ib-1). Hydroksyloamina jest zwykle stosowana w postaci jej soli z kwasami (np. chlorowodorek i fosforan, siarczan: handlowo dostępne) w obecności zasady. Zasadami stosowanymi w tej reakcji są przykładowo zasady organiczne takie jak trietyloamina, N,N-dimetyloanilina, N-metylomorfolina itd. i zasady nieorganiczne, takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, węglan potasu itd. Gdy związek (Ia-1) stosuje się jako substrat w przemianie w kwas hydroksamowy, reakcję tę można wykonać w obecności środka kondensującego peptyd (np. dicykloheksylokarbodiimidu, 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu, N,N'-karbonyldiimidazolu lub mieszaniny jednego z powyższych środków z 1-hydroksy-benzotriazolem, N-hydroksysukcynimidem itd.). Rozpuszczalnikiem w tej reakcji może być dimetyloformamid, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylsulfotlenek i acetonitryl, woda i rozpuszczalniki utworzone przez ich zmieszanie. Reakcję tę można wykonać w -20°C do 40°C, korzystnie ochładzając lodem do temperatury pokojowej, przez 1 do 16 h.

Bezwodniki kwasowe (zwłaszcza, mieszane bezwodniki kwasowe) i halogenki kwasowe i azydki kwasowe i estry można wykorzystać w tej reakcji jako reaktywną pochodną związku (Ia-1). Te reaktywne pochodne wytwarza się zwykłymi metodami. Np. pochodne bezwodnika kwasowego można wytworzyć w reakcji związku (Ia-1) z pochodnymi halogenków kwasowych (np. chlorowęglan etylu) w obecności zasady (np. trietyloamina), a pochodne halogenku kwasowego można wytworzyć w reakcji związku (Ia-1) ze środkiem chlorowcującym (np. chlorek oksalilu i chlorek tionylu). Pochodne estrowe mogą być nieaktywne lub aktywne. Pochodne sulfonylowe otrzymane ze związku (XV),

PL 205 341 B1 w którym R¹⁵ oznacza grupy zabezpieczają ce karboksyl (np. metyl, tert-butyl i benzylo) w procesie 1 można użyć jako nieaktywne estry bez odbezpieczenia. Aktywne estry można wytworzyć w reakcji związku (Ia-1), reagentów karbodiimidowych (np. dicykloheksylkarbodiimid, 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid) i hydroksypochodnych odpowiadających reszcie aktywnego estru, takiego jak 1-hydroksybenzotriazol, N-hydroksysukcynimid lub podobne. Warunki reakcji przemiany reaktywnych pochodnych związku (Ia-1) w kwas hydroksamowy mogą być takie same jak przemiany samego związku (Ia-1) w kwas hydroksamowy. Reakcje procesów 1 i 2 można w sposób ciągły wykonać w jednym naczyniu.

(Proces 3)

Zabezpieczona hydroksyloamina stosowana w tej reakcji obejmuje O-benzylohydroksyloamine, O-(p-metoksybenzylo)hydroksyloamine, O-(tert-butylo)hydroksyloamine lub podobne. Warunki reakcji mogą być takie same jak w przypadku procesu 2.

(Proces 4)

Ten proces odbezpieczenia wykonuje się przez redukcję katalityczną, działanie stęż. kwasem solnym lub działanie kwasem trifluorooctowym uzyskując żądany związek (Ib-1). Związki według niniejszego wynalazku (Ia-1) i (Ib-1) można wyodrębnić i oczyścić zwykłymi metodami rozdziału i oczyszczania (np. chromatografia, krystalizacja itd.) (Sposób B)

w którym R¹, R², R⁷, R¹⁵ i Hal są takie jak określono powyżej,

R¹⁷ oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl.

Przemianę związku (XV) w związek (XVII) wykonuje się przez sulfonowanie grupy aminowej związku (XV) (proces 1) w ten sam sposób jak opisana w procesie 1 sposobu A. Przemianę związku (XVII) w związek (XVIII) wykonuje się przez reakcję Hecka (K. Sonogashira, Y. Tohda i N. Hagihara, Tetrahedron Lett., 4467(1975) itd.), w której chlorowiec z R¹⁷ wykorzystuje się do wstawienia wiązania potrójnego (proces 2). Przemianą związku (XVIII) w związek (Ia-2) jest N-alkilowanie, odbezpieczenie grupy zabezpieczającej karboksyl itd. (proces 3), które można wykonać w ten sam sposób jak opisaną w procesie 1 sposobu A. Przemianą związku (Ia-2) w związek (Ib-2) jest przemiana pochodnych kwasu karboksylowego w pochodne kwasu hydroksamowego (proces 4), którą można wykonać w ten sam sposób jak opisana w procesach 2 do 4 sposobu A. Każdy proces będzie poniżej opisany bardziej szczegółowo.

(Proces 1)

Proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisany w procesie 1 sposobu A.

(Proces 2)

Związek (XVII) poddaje się reakcji z ewentualnie podstawionym arylem lub ewentualnie podstawionym heteroarylem mającym grupę etynylową, taką jak etynylobenzen w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, toluen, ksylen, benzen, tetrahydrofuran itd. w obecności katalizatora pallado20

PL 205 341 B1 wego (np. Pd(Ph3P)2CI2) i reagenta zawierającego miedź dwuwartościową (np. Cul) i zasady organicznej (np. trietyloamina i diizopropyloetyloamina) uzyskując żądany związek (XVIII) (Reakcja Hecka). Reakcje te wykonuje się w temperaturze pokojowej do 100°C, korzystnie w temperaturze pokojowej do 80°C. Reakcja jest zakończona po 3 do 30 h, korzystnie 10 do 20 h. Gdy ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl ma podstawnik (podstawniki) ingerujące w tę reakcję, podstawnik (podstawniki) można uprzednio zabezpieczyć zgodnie z metodą podaną w Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), a następnie odbezpieczyć na odpowiednim etapie.

(Proces 3)

(Proces 4)

Proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisane w procesach 2 do 4 sposobu A.

(Sposób C)

R¹ R^{1 * *} (Hai-)R^{1 *} -so2-n^coor¹⁵ .^^fO<:.^e51 > R^{7 * * * * * * *}— r¹⁷-so2-n^coor^{15 *}H ² H

XVH XIX

2 7 15 17 w którym R, R, R , R , R i Hal są takie jak określono powyżej.

Przemianę związku (XVII) w związek (XIX) wykonuje się przez reakcję Suzuki (M. J. Sharp i V.

Shieckus, Tetrahedron Lett., 26, 5997 (1985) itd.), w której chlorowiec z R¹⁷ jest wykorzystany, by wprowadzić aryl lub heteroaryl (proces 1). Przemiana związku (XIX) w związek (Ia-3) jest

N-alkilowaniem, odbezpieczeniem grupy zabezpieczającej karboksyl itd. (proces 2) i proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisany w procesie 1 sposobu A. Przemiana związku (Ia-3) w związek (Ib-3) jest przemianą pochodnych kwasu karboksylowego w pochodne kwasu hydroksamowego (proces 3) i proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisane w procesach 2 do 4 sposobu A. Każdy proces będzie poniżej opisany bardziej szczegółowo.

(Proces 1)

Związek (XVII) poddaje się reakcji z ewentualnie podstawionym arylem lub ewentualnie podstawionym heteroarylem mającym grupę B(OH)2 (w innym przypadku B(Et)2) takim jak kwas fenyloborowy w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, toluen, ksylen, benzen, tetrahydrofuran itd. w obecności katalizatora palladowego (np. Pd(Ph3P)4) i zasady (np. węglan potasu, węglan wapnia, trietyloamina, metanolan sodu itd.) uzyskując żądany związek (XIX) (reakcja Suzuki). Reakcje te wykonuje się w temperaturze pokojowej do 100°C, korzystnie temperaturze pokojowej do 80°C. Reakcja ta jest zakończona po 5 do 50 h, korzystnie 15 do 30 h. Gdy ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl ma podstawnik (podstawniki) ingerujące w te reakcje, podstawnik (podstawniki) można uprzednio zabezpieczyć zgodnie z metodą podaną w: Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), a następnie odbezpieczyć na odpowiednim etapie.

(Proces 2)

(Proces 3)

PL 205 341 B1 (Sposób D)

R⁷-C-N-R¹⁷-SO₂-N^CONHOH

R²

Ib-4 w którym R¹, R², R⁷, R¹⁵, R¹⁷ i Hal są takie jak określono powyżej.

Przemiana związku (XV) w związek (XX) jest sulfonowaniem grupy aminowej związku (XV) (proces 1) i proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisany w procesie 1 sposobu A. Przemiana związku (XX) w związek (XXI) jest redukcją grupy nitro z R¹⁷ do grupy aminowej (proces 2) i proces ten można wykonać przez redukcję katalityczną lub inną redukcję stosując chlorek - Fe, chlorek - Sn, itd. Przemianę związku (XXI) w związek (XXII) wykonuje się przez zwykłą reakcję tworzenia wiązania amidowego, w której jest wykorzystana grupa aminowa z R¹⁷ (proces 3). Przemiana związku (XXII) w związek (Ia-4) jest N-alkilowaniem, odbezpieczeniem grupy zabezpieczającej karboksyl itd. (proces 4) związku (XXII) i proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisany w procesie 1 sposobu A. Przemiana związku (Ia-4) w związek (Ib-4) jest przemianą pochodnych kwasu karboksylowego kwasu hydroksamowego (proces 5) i proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisane w procesach 2 do 4 sposobu A. Każdy proces będzie poniżej opisany bardziej szczegółowo.

(Proces 1)

(Proces 2)

Związek (XX) jest poddany działaniu wodoru w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, octan etylu i kwas octowy itd. w obecności katalizatora (np. Pd-C, PtO2, Ni Raneya itd.), bez działania ciśnienia lub w warunkach ciśnieniowych uzyskując żądany związek (XXI). Reakcję tę wykonuje się w temperaturach od temperatury przy chłodzeniu lodem do 80°C, korzystnie w temperaturze pokojowej do 50°C i jest zakończona po 1 do 10 h, korzystnie 2 do 5 h.

(Proces 3)

Związek (XXI) poddaje się reakcji z ewentualnie podstawionym arylem lub ewentualnie podstawionym heteroarylem mającym grupę halogenku kwasowego (w innym przypadku aktywny ester) takim jak chlorek benzoilu w rozpuszczalniku takim jak dimetyloformamid, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylosulfotlenek i acetonitryl, ksylen, toluen, benzen, dichlorometan itd. w obecności zasady (np. trietyloamina, N-metylomorfolina, węglan potasu itd.) uzyskując żądany związek (XXII). Reakcja przebiega w temperaturach od temperatury chłodzenia lodem do 100°C, korzystnie w temperaturze od pokojowej do 60°C; reakcja jest zakończona po 3 do 30 h, korzystnie 10 do 25 h.

PL 205 341 B1 (Proces 4)

Proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisany w procesie 1 sposobu A. (Proces 5)

(Sposób E)

R

H₂N^COOR¹⁵

XV

R¹

Proces 1 ₁₇ A,__„₁₅

-(CH₂=CH-)R¹⁷-SO₂-N coor^1&Proces 2 (OHC-)R¹ -SO₂-N^C00R XXIV xxm

R¹

Proces: 3 O2H Η ₁₇ ⁵-*- r⁷-s-n-n=c-r¹⁷-so₂-n COOR¹⁵

H

XXV

Proces 4 '^N_Nk 17 15 ^{Proce& 5} *- R⁷—N„ >-R¹⁷-SO₂-N COOR¹⁵Ν H

R¹

N=N Ϊ

R⁷-N, A-R¹⁷-SO₂-N^COOH

XXVI

Proces 6

N=N

R¹

A, r⁷-n. >-r¹⁷-so₂-n^conhoh

Ia-5

R^£

Ibw którym R¹, R², R⁷, R¹⁵, R¹⁷ i Hal są takie jak określono powyżej.

Przemianę związku (XV) w związek (XXIII) wykonuje się sulfonując grupę aminową związku (XV) (proces 1) w ten sam sposób jak opisany w procesie 1 sposobu A. Przemianę związku (XXIII) w związek (XXIV) wykonuje się przez redukcję, w której grupa etenylowa R¹⁷ ulega przemianie w grupę aldehydową (proces 2). Przemianę związku (XXIV) w związek (XXVI) wykonuje się przez reakcję tworzenia pierścienia tetrazolowoego (procesy 3 i 4). Przemiana związku (XXVI) w związek (Ia-5) jest N-alkilowaniem, odbezpieczeniem grupy zabezpieczającej karboksyl itd. związku (XXVI) (proces 5) i proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisany w procesie 1 sposobu A. Przemiana związku (Ia-5) w związek (Ib-5) jest przemianą pochodnych kwasu karboksylowego w pochodne kwasu hydroksamowego (proces 6), którą można wykonać w ten sam sposób jak opisane w procesach 2 do 4 sposobu A. Każdy proces będzie poniżej opisany bardziej szczegółowo.

(Proces 1)

Proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisany w proces 1 sposobu A.

(Proces 2)

Związek (XXIII) jest poddany działaniu ozonu w rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, octan etylu, metanol itd. tworząc ozonid, a następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano reagent taki jak kwas octowy, trietylofosforan, dimetylosiarczek, itd. do mieszaniny reakcyjnej w celu redukcji uzyskując żądane pochodne aldehydu (XXIV). Redukcję można także wykonać przez uwodornienie katalityczne. Reakcje te wykonuje się w -100°C do temperatury pokojowej, korzystnie -78°C do temperatury przy chłodzeniu lodem i jest zakończona po 0,5 do 10 h, korzystnie 1 to 3 h.

(Proces 3)

Związek (XXIV) poddaje się reakcji z benzenosulfonylohydrazydem w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, eter itd. zmieszanym z rozpuszczalnikiem, takim jak metanol, etanol itd. uzyskując żądany związek (XXV). Reakcje te wykonuje się w temperaturach od temperatury przy chłodzeniu lodem do 80°C, korzystnie temperaturze pokojowej do 50°C i jest zakończona po 3 do 30 h, korzystnie 10 do 20 h.

(Proces 4)

Ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl mający grupę aminową, taka jak anilina jest rozpuszczony w mieszanym rozpuszczalniku, takim jak alkohol (np. etanol) i woda.

PL 205 341 B1

Do tej mieszaniny dodaje się stęż. roztwór kwasu solnego i środek dwuazujacy taki jak wodny roztwór azotynu sodu w -20°C do 10°C, korzystnie 0°C do 5°C, uzyskując sól diazoniową. Czas reakcji wynosi 5 min do 1 h, korzystnie 10 do 30 min. Tą mieszaninę reakcyjną dodaje się do roztworu pirydynowego związku (XXV) i pozostawia do przereagowania przez 1 do 10 h, korzystnie 2 do 5 h w -30°C do 50°C, korzystnie -15°C do temperatury pokojowej uzyskując żądany związek (XXVI). Gdy ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl ma podstawnik (podstawniki) ingerujące w te reakcje, podstawnik (podstawniki) można uprzednio zabezpieczyć zgodnie z metodą opisaną w: „Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)), a następnie odbezpieczyć na odpowiednim etapie.

(Proces 5)

(Proces 6)

(Sposób F)

XXIV

XXVII

O 7 Ί c Ί “7 w którym R¹, R², R^{4 * * 7 * * * * * * *}, R^{15 *}, R¹⁷ i Hal są takie jak określono powyżej.

Przemianę związku (XXIV) w związek (XXVII) wykonuje się przez reakcję Wittiga (G. Wittig i in.,

Chem. Berr. 87,1318 (1954)), w której grupę aldehydową z R^1' wykorzystuje się, by wprowadzić aryl lub heteroaryl przez podwójne wiązanie (proces 1). Przemiana związku (XXVII) w związek (Ia-6) jest N-alkilowaniem, odbezpieczeniem itd. związku (XXVII) (proces 2) i proces ten można wykonać podobnie jak opisano w procesie 1 sposobu A. Przemiana związku (Ia-6) w związek (Ib-6) jest przemianą pochodnych kwasu karboksylowego w pochodne kwasu hydroksamowego (proces 3) i proces ten można wykonać w ten sam sposób jak opisane w procesach 2 do 4 sposobu A. Każdy proces będzie poniżej opisany bardziej szczegółowo.

(Proces 1)

Związek (XXIV) poddaje się reakcji z pochodnymi ylidowymi ewentualnie podstawionego arylu lub ewentualnie podstawionego heteroarylu takiego jak Ph3P=CHPh itd., który jest wytworzony zwykłym sposobem, w rozpuszczalniku takim jak toluen, ksylen, tetrahydrofuran, eter, dimetyloformamid, itd. w -100°C do temperatury pokojowej, korzystnie -78°C do temperatury przy chłodzeniu lodem przez 1 do 20 h, korzystnie 1 do 5 h, uzyskując żądany związek (XXVII). Gdy ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl ma podstawnik (podstawniki) ingerujące w te reakcje, podstawnik (podstawniki) można uprzednio zabezpieczyć zgodnie z metodą podaną w Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Green (John Wiley & Sons)) i odbezpieczyć na odpowiednim etapie.

(Proces 2)

(Proces 3)

PL 205 341 B1

Określenie związek według wynalazku stosowane w tekście obejmuje farmaceutycznie dopuszczalną sól lub hydrat związku. Przykładem soli jest sól z metalami alkalicznymi (np. lit, sód i potas) i metalami ziem alkalicznych (np. magnez i wapń) i grupa amonowa, zasadami organicznymi, aminokwasami, kwasami nieorganicznymi (np. kwas solny, fosforowy i siarkowy) lub kwasami organicznymi (np. kwas octowy, cytrynowy, maleinowy, fumarowy, benzenosulfonowy i p-toluenosulfonowy). Sole te można utworzyć tym sposobem.

Związek według wynalazku nie jest ograniczony do jakiegokolwiek izomeru, lecz obejmuje wszystkie możliwe izomery i modyfikacje racemiczne.

Związek według wynalazku wykazuje znaczną aktywność inhibitujacą metaloproteinazę, zwłaszcza aktywność inhibitującą MMP i inhibituje rozpuszczanie matrycy jak opisano w następującym przykładzie testowym. Zatem, związek według wynalazku jest przydatny w leczeniu i zapobieganiu chorobom, spowodowanym przez MMP i enzymy pokrewne, takie enzym konwertujący TNF-α itd.

Związki według wynalazku zdecydowanie są przydatne w zapobieganiu lub leczeniu chorób takich jak zapalenie kości i stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, owrzodzenie rogówki, choroba ozębnej, przerzut i nacieczenie nowotworu i zaawansowana infekcja wirusowa (np. HIV i stwardnienie tętnic zarostowe i anewryzm arteriosklerotyczny i miażdżyca tętnic, nawrót zwężenia, posocznica, szok septyczny, zakrzepica tętnicy wieńcowej i anormalny rozwój naczyń, zapalenie twardówki, stwardnienie rozsiane, jaskra z otwartym kątem przesączania, retynopatie, retynopatia proliferacyjna, jaskra nowonaczyniowa, skrzydlik, zapalenie rogówki, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, łuszczyca, cukrzyca, zapalenie nerek, choroba neurodegeneracyjna, zapalenie dziąseł, wzrost nowotworu, angiogeneza nowotworowa, nowotwór oczu i naczyniakowłókniak, hemonaczyniak, gorączka, krwotok, koagulacja, kacheksja i noreksja i ostra infekcja, wstrząs i choroba autoimmunologiczna, malaria, Choroba Crohna, zapalenie opon i wrzód żołądka.

Gdy związek według wynalazku jest podawany osobie dla leczenia lub zapobiegania powyższych chorób, można go podawać doustnie jako proszek, granulki, tabletki, kapsułki, pigułki i lek w płynie lub przez podawanie pozajelitowe takie jak iniekcje, czopki, formulacje przezskórne, wdmuchiwanie lub podobne. Skuteczna dawka związku według wynalazku jest sformułowana przez zmieszanie z domieszkami leków, takimi jak zaróbka, penetrant, substancje rozpadowe, substancje smarujące itp., jeśli jest to niezbędne. Gdy wytwarza się iniekcję pozajelitową, związek według wynalazku i odpowiedni nośnik są w tym celu sterylizowane.

Odpowiednie dawkowanie zależy od stanu pacjentów, drogi podawania, ich wieku, ciężaru ciała itp. i powinna być ostatecznie określona przez lekarza. W przypadku podawania doustnego dawka dzienna może zasadniczo wynosić miedzy 0,1-100 mg/kg/dzień, korzystnie 1- 20 mg/kg/dzien. W przypadku podawania pozajelitowego, dawka dzienna może zasadniczo być między 0,01-10 mg/kg/dzień, korzystnie 0,1-1 mg/kg/dzien. Dawkę dzienną można podawać w jednej do szeregu porcji.

Następujące przykłady podano dla dalszego zilustrowania wynalazku i nie należy ich interpretować jako ograniczających jego zakres.

Opisane poniżej skróty użyto w następujących przykładach. p-TsOH : kwas p-toluenosulfonowy DMSO : dimetylosulfotlenek Me : metyl tBu : tert-butyl

P r z y k ł a d 1 (Sposób A)

PL 205 341 B1

Proces 1

Zawiesinę (R)-(+)-fenyloalaniny (Związek XV-1, 1,65 g (10 mmol) ) w 50 ml dimetyloformamidu i 35 ml wody mieszano i poddano działaniu 2,78 ml (20 mmol) trietyloaminy przy chłodzeniu lodem. Następnie, dodano kroplami do mieszaniny 2,52 g (10 mmol) chlorku 4-bifenylosulfonylu w 10 ml dimetyloformamidu przez 5 min. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej przez 2 h w tej samej temperaturze, dodano 1,35 g (10 mmol) hydratu 1-hydroksybenzotriazolu, 2,1 g (11 mmol) chlorowodorku 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu, 3,47 g (50 mmol) chlorowodorku hydroksyloaminy i 7 ml (50 mmol) trietyloaminy. Po mieszaniu przez 16 h w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto 2N HCl, 5% NaHCO3 i wodą i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i frakcje wymywane CHCI3 / MeOH = 40/1 to 20/1 zebrano uzyskując 1,70 g związku (Ib-1-1) jako piankę.

Wydajność 43%. T. topn. 169-170°C.

Analiza elementarna (%) C21H20N2O4S Obliczono: C; 63,62, H; 5,08, N; 7,07, S; 8,09 Znaleziono: C; 63,61, H; 5,12, N; 6,98, S; 8,06 IR ν max (cm^-1) (Nujol): 3365, 3295, 3266, 1674, 1320, 1159.

NMR (δ ppm) d6-DMSO: 2,61 (dd, J=8,6, 13,4Hz, 1H), 2,80 (dd, J=6,0, 13,6Hz, 1H), 3,80 (m, 1H).

[α]ο: +18,5±1,2 (c=0,503%, 25°C, DMSO)

P r z y k ł a d 1'

Inny sposób syntezy związku (Ib-1-1)

PL 205 341 B1

Proces 1

Do roztworu tosylanu estru benzylowego (R)-fenyloalaniny (Związek XV-1', 2,5 g (5,85 mmol)) w 60 ml dichlorometanu dodano trietyloaminę (1,8 ml, 12,87 mmol) i chlorek 4-bifenylosulfonylu (1,63 g, 6,44 mmol) przy chłodzeniu lodem. Po mieszaniu przez 2h w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przemyto 2N HCl, 5% NaHCO3 i wodą i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i frakcje wymywane CHCI3/MeOH = 40/1 do 20/1 zebrano i wykrystalizowano z dichlorometanu / heksanu uzyskując 2,32 g związku (Ia-1-1'). Wydajność 84,1%. T. topn. 130-131°C.

Analiza elementarna (%) C28H25NO4S - Obliczono: C; 71,32, H; 5,34, N; 2,97, S; 6,80 Znaleziono: C; 71,05, H; 5,41, N; 3,00, S; 6,81 IR ν max (cm^-1) (Nujol): 3352, 1732, 1341, 1190, 1163. NMR (δ ppm) (CDCI3): 3,06 (d, J=5,8Hz, 2H), 4,30 (dt, J=6,0, 9,0Hz, 1H), 4,89 (s, 2H), 5,12 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,98-7,81 (m, 14H).

[a]_D: -16,41±1,1 (c=0,506%, 25°C, MeOH)

Proces 2

Roztwór związku (Ia-1-1') (2,28 g) otrzymanego w procesie 1 w 50 ml mieszanych rozpuszczalników metanol/ octan etylu =1/1, uwodorniano stosując 10% Pd/C (200 mg) przez 25 min. Mieszaninę reakcyjną odsączono i przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość powtórnie wykrystalizowano z dichlorometanu/ heksanu uzyskując 1,83 g związku (Ia-1-1).

Wydajność 99,1%. T. topn. 146-147°C.

Analiza elementarna (%) C21H19NO4S Obliczono: C; 66,12, H; 5,02, N; 3,67, S; 8,41 Znaleziono: C; 65,97, H; 5,06, N; 3,61, S; 8,48 IR ν max (cm^-1) (Nujol): 3408, 3305, 1751, 1325, 1161, 1134.

NMR (δ ppm) (CDCI3): 2,97 (dd, J=7,0, 13,8Hz, 1H), 3,14 (dd, J=5,2, 14,0Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 7,03-7,78 (m,14H).

[a]D: -4,0±0,4 (c=1,000%, 25°C, MeOH)

Proces 3

Do roztworu związku (Ia-1-1, 1,0 g (2,62 mmol)) otrzymanego w procesie 2 w dichlorometanie (20 ml) dodano 0,33 ml (3,93 mmol) chlorku oksalilu i jedną kroplę dimetyloformamidu. Po mieszaniu przez 1 h w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu. Roztwór chlorowodorku hydroksyloaminy (911 mg (13,1 mmol)) i NaHCO3 1,54 g (18,34 mmol) w 10 ml tetrahydrofuranu i 10 ml wody mieszano przez 5 min przy chłodzeniu lodem. Do mieszaniny dodano powyższy roztwór chlorku kwasowego w tetrahydrofuranie i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 min. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto 5% NaHCO3 i wodą i zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując związek (Ia-1) (969 mg). Wydajność 93,3%.

Proces 4

Do roztworu związku (Ia-1-1, 2,0 g, 524 mmol) otrzymanego w procesie 2 w dimetyloformamidzie (20 ml) dodano hydrat 1-hydroksybenzotriazolu (0,7 g, 5,24 mmol), N-metylomorfoline (2,9 ml, 26,2 mmol), chlorowodorek 1-etylo-3-(3-diizopropyloamino)karbodiimidu (8 mmol) i chlorowodorek O-benzylohydroksyloaminy (1,67 g, 10,48 mmol) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 6 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto 2N HCl, 5% NaHCO3 i wodą i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i frakcjewymywane CHCl2/heksanem = 1/1 zebrano i powtórnie wykrystalizowano z dichlorometanu / heksanu uzyskując 2,04 g związku (XVI-1). Wydajność 80%. T. topn. 171-173°C.

Analiza elementarna (%) C28H26N2O4S Obliczono: C; 69,12, H; 5,39, N; 5,76, S; 6,59 Znaleziono :C; 68,85, H; 5,46, N; 5,76, S; 6,78

IR ν max (cm^-1) (Nujol): 3248, 1661, 1594, 1333, 1163.

NMR (δ ppm) (CDCI3): 2,85-3,60 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,77 (ABq-Apart, J=11,4Hz, 1H), 4,82 (ABq-Bpart, J=11,4 Hz, 1H), 5,00 (m, 1H), 6,95-7,70 (m, 19H).

[a]D: -40,2±1,6 (c=0,505%, 25°C, DMSO)

Proces 5

Roztwór związku (XVI-1) (1,97 g) otrzymanego w procesie 4 w 60 ml mieszanych rozpuszczalników: metanol/octan etylu =1/1 uwodorniano stosując 10% Pd-C (200 mg) przez 3,5 h. Mieszaninę reakcyjną odsączono i przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość powtórnie wykrystalizowano z dichlorometanu/ heksanu uzyskując 1,35 g związku (Ib-1-1).

Wydajność 84,4%.

PL 205 341 B1

P r z y k ł a d y 2-68

Związki podane w tablicach 1 do 21 zsyntetyzowano w sposób podobny do opisanych w Przykładzie 1'

PL 205 341 B1

Tablica 2

PL 205 341 B1

Tablica 4

PL 205 341 B1

Tablica 5

PL 205 341 B1

Tablica 8

PL 205 341 B1

Tablica 14

PL 205 341 B1

Tablica 16

PL 205 341 B1

P r z y k ł a d 69 (sposób B)

Proces 1

Do roztworu chlorowodorku estru metylowego D-waliny (XV-2) (755 mg, 4,5 mmol) w dichlorometanie (12 ml) dodano N-metylomorfolinę (1,49 ml, 3 X 4,5 mmol) i dodano przy chłodzeniu lodem chlorek 5-bromo-2-tiofensulfonylu (1,24 g, 1,05 x 4,5 mmol). Po mieszaniu przez 15 h w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przemyto 2N HCl, 5% NaHCO3 i wodą. Warstwę organiczną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i osuszono nad Na2SO4. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i frakcję wymywaną octanem etylu/ heksanem = 1/3 zebrano i przemyto n-heksanem uzyskując 1,32 g żądanego związku (XVII-1). Wydajność 82%. T. topn. 109-110°C.

Analiza elementarna C10H14BrNO4S2 - Obliczono: C; 33,71 H; 3,96 Br; 22,43 N; 3,93; S 18,00. Znaleziono: C; 33,75 H; 3,89 Br; 22,43 N; 3,96 S;17,86.

[α]ο: -34,5±0,7 (c=1,012 CHCfe 25°C)

IR (CHCl3, ν max cm^-1) 1737, 1356, 1164, 1138.

NMR (COCI3, δ ppm): 0,89 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,00 (m, 1H), 3,60 (s, 3H),

3.83 (dd, J=5,2, 10,0 Hz, 1H), 5,20 (d, J=10,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J=4,1 Hz, 1H) 7,32 (d, J=4,1 Hz, 1H).

Proces 2

Oo odgazowanego roztworu 400 mg (1,12 mmol) związku (XVTI-1) w 5 ml dimetyloformamidu dodano 222 mg (1,5 x 1,12 mmol) 4-metoksyfenyloacetylenu i 21 mg (0,1 x 1,12 mmol) jodku miedzi (I) w atmosferze argonu. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 39 mg (0,05 x 1,12 mmol) dichlorku bis(trifenylofosfino)palladowego (II) i 0,47 ml (3 x 1,12 mmol) trietyloaminy. Uzyskaną mieszaninę odgazowano i mieszano przez noc w atmosferze argonu w 50°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto 1N HCl, 5% NaHCO3 i wodą, osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Frakcje wymywane n-heksanem/ octanem etylu = 2/1 zebrano i powtórnie wykrystalizowano z octanu etylu/ n-heksanu uzyskując 392 mg żądanego związku (XVIII-1). Wydajność 86%. T. topn. 131-132°C. Analiza elementarna C₁₉H₂₁NO₅S₂-0,2 H₂O - Obliczono: C; 55,51 H; 5,25 N; 3,41 S; 15,60, Znaleziono: C; 55,80 H; 5,19 N; 3,38 S;15,36

IR (KBr, ν max cm^-1): 3268, 2203, 1736, 1604, 1524, 1348, 1164.

NMR (COCl3, δ ppm): 0,90 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,00 (d, J=7,0 Hz, 3H), 2,00 (m, 1H), 3,60 (s, 3H),

3.84 (s, 3H), 3,86 (dd, J=5,0, 10,2 Hz, 1H), 5,21 (d, J=10,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,44 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J=4,0 Hz, 1H).

Proces 3

Oo roztworu 407 mg (1 mmol) związku (XVII-1) w 8 ml tetrahydrofuranu i 8 ml metanolu dodano 5,1 ml 1N NaOH. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 6 h w 60°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem, by usunąć rozpuszczalnik organiczny i pozostałość rozcieńczono octanem etylu. Mieszaninę zakwaszono wodnym roztworem kwasu cytrynowego i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 373 mg związku (Ia-2-1). Wydajność 100%. T. topn. 147-148°C.

PL 205 341 B1

IR (KBr, ν max cm^-1): 1710, 1604, 1351, 1216.

Analiza elementarna C₁₈H₁₉NO₅S₂-0,2 H₂O - Obliczono: C; 54,45 H; 4,92 N; 3,53 S;16,15 Znaleziono: C; 54,39 H; 4,93 N; 3,79 S;15,96

P r z y k ł a d y 70 - 100

Związki podane w tablicach 22 do 27 zsyntetyzowano w sposób podobny do opisanych w przykładzie 69.

PL 205 341 B1

Tablica 23 R^,8so₂nh COOH

PL 205 341 B1

Tablica 24

PL 205 341 B1

Tablica 25

PL 205 341 B1

P r z y kła d 101 (sposób D)

Proces 1

Do roztworu 10 g (47,68 mmol) chlorowodorku estru tert-butylowego D-waliny (XV-3) w 100 ml dichlorometanu dodano 15,7 ml (3 x 47, 68 mmol) N-metylomorfoliny i 14,1 g (1,2 x 47,68 mmol) chlorku 4-nitrobenzenosulfonylu przy ochładzaniu lodem. Po mieszaniu przez 5 h w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną przemyto 2N HCl, 5% NaHCO3 i wodą. Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość rekrystalizowano z dichlorometanu/ n-heksanu uzyskując 13,3 g żądanego związku (XX-1). Wydajność 77,8%. T. topn. 89-90°C.

Analiza elementarna - C15H22N2O6S Obliczono: C; 50,27 H; 6,19 N; 7,82 S; 8,95 Znaleziono: C; 50,04 H; 6,10 N; 7,89 S; 8,84

[α]ο -2,9±0,8 (c=0,512 DMSO 23°C)

IR (KBr, ν max cm^-1): 3430br, 3301, 1722, 1698, 1525, 1362, 1348, 1181, 1174, 1159.

Proces 2

Roztwór 13,29 g (37,08 mmol) związku (XX-1) w 200 ml metanolu uwodorniano stosując 10% Pd/C (1 g) przez 2 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną odsączono i przesącz zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość powtórnie wykrystalizowano z acetonu / n-heksanu uzyskując 11, 5 g pochodnej aminowej (XXI-1). Wydajność 94,4%. T. topn. 164-166°C.

Analiza elementarna C25H24N2O4S - Obliczono: C; 54,86 H; 7,37 N; 8,53 S; 9,76 Znaleziono: C; 54,84 H; 7,33 N; 8 63 S; 9,50.

[a]_D +10,3±1,0 (c=0,515 DMSO 23°C).

IR (KBr, ν max cm^-1): 3461, 3375, 1716, 1638, 1598, 1344, 1313.

NMR (d-DMSO, δ ppm): 0,80 (d, J=6,8 Hz, 3H), 0,82 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,83 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 5,86 (s, 2H), 6,56 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J=9, 6 Hz, 1H).

Proces 3

Do roztworu 328 mg (1 mmol) związku (XXI-1) w 10 ml dichlorometanu dodano 0,33 ml (3 x 1 mmol) N-metylomorfoliny i 280 mg (1,5 x 1 mmol) 4-(metylotio)chlorku benzoilu przy ochładzaniu lodem. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano eter etylowy, osad zebrano i przemyto wodą lodową i eterem etylowym. Substancję stałą powtórnie wykrystalizowano z acetonu/ eteru etylowego uzyskując 433 mg żądanego związku (XXII-1). Wydajność 90,5%. T. topn. 235-238°C.

Analiza elementarna - C23H30N2O5S2

Obliczono: C; 57,72 H; 6,32 N; 5,85 S;13,40 Znaleziono: C; 57,63 H; 6,28 N; 5,86 S;13,20

[a]o +5,7±0,9 (c=0,512 DMSO 25°C)

PL 205 341 B1

IR (KBr, ν max cm^-1): 3366, 3284, 1713, 1667, 1592, 1514, 1498, 1341, 1317.

NMR (d6-DMS0, δ ppm): 0,82 (d, J=6,6 Hz, 3H), 0,84 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H), 1,91 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 3,44 (dd, J=6,2, 8,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,73 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,90-8,01 (m, 5H), 10,48 (s, 1H).

Proces 4

Do roztworu 405 mg (0,85 mmol) związku (XXII-1) w 3 ml dichlorometanu dodano 3,3 ml (50 x 0,85 mmol) kwasu trifluorooctowego i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 2 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem, a pozostałość przemyto eterem etylowym uzyskując 340 mg żądanego związku (Ia-4-1). Wydajność 94,7%. T. topn. 231-234°C.

IR (KBr, ν max cm^-1): 1748, 1655, 1592, 1323, 1161.

Analiza elementarna C₁₉H₂₂N₂O₅S₂-0,1 CF₃COOH - Obliczono: C; 53,14 H; 5,13 N; 6,46 S;14,78; Znaleziono: C; 53,48 H; 5,31 N; 6,57 S; 15,06

P r z y k ł a d y 102 - 133

Związki podane w tablicach 28 do 31 zsyntetyzowano w sposób podobny do opisanych w Przykładzie 101.

PL 205 341 B1

Tablica 28

PL 205 341 B1

Tablica 31

PL 205 341 B1

P r z y k ł a d 134 (sposób E)

Do roztworu 20,94 g (99,8 mmol) chlorowodorku estru tert-butylowego D-waliny (XV-3) w 200 ml dichlorometanu dodano 22 ml (2 x 99,8 mmol) N-metylomorfoliny i 20,27 g (99,8 mmol) chlorku p-styrenosulfonylu przy chłodzeniu lodem. Po mieszaniu przez 15 h w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przemyto 2N HCl, 5% NaHCO3, wodą. Warstwę organiczną osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Frakcje wymywane octanem etylu/ n-heksanem/ chloroformem=1/3/1 zebrano i przemyto n-heksanem uzyskując 28,93 g żądanego związku (XXIII-1). Wydajność 85%. T. topn. 118-120°C.

IR (KBr, ν max cm^-1): 3419, 3283, 1716, 1348, 1168.

NMR (CDCl3, δ ppm): 0,85 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H), 2,04 (m, 1H), 3,62 (dd, J=9,8, 4,5 Hz, 1H), 5,09 (d, J=9,8 Hz, 1H), 5,41 (dd, J=0,5, 10,9 Hz, 1H), 5,84 (dd, J=0,5, 17,6 Hz, 1H), 6,72 (dd, J=10,9, 17,6 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J=8,4 Hz, 2H).

Proces 2

Gaz - ozon przepuszczano przez roztwór 5,09 g (15 mmol) związku (XXIII-1) w 300 ml dichlorometanu przez 15 h w -78°C. Do tego roztworu dodano 22 ml (20 x 15 mmol) metylosiarczku i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej stopniowo przez 80 min i zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 6,03 g pochodnej aldehydowej (XXIV-1).

IR (CHCI3, ν max cm^-1): 3322, 1710, 1351, 1170.

NMR (CDCl3, δ ppm): 0,85 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,22 (s, 9H), 2,07 (m, 1H), 3,69 (dd, J=4,5, 9,9 Hz, 1H), 8,01 (s, 4H), 10,08 (s, 1H).

Proces 3

Do roztworu 6,02 g (15 mmol) związku (XXIV-1) w 60 ml etanolu i 15 ml tetrahydrofuranu dodano w temperaturze pokojowej 2,72 g (1,05 x 15 mmol) hydrazydu benzenosulfonylu. Po mieszaniu przez 2 h, uzyskaną mieszaninę zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość otrzymaną przez

PL 205 341 B1 zatężenie pod obniżonym ciśnieniem poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i frakcje wymywane chloroformem/ octanem etylu =1/4 zebrano i powtórnie wykrystalizowano z octanu etylu uzyskując 4,44 g żądanego związku (XXV-1). Wydajność procesu 2 60%. T. topn. 163-164°C.

Analiza elementarna C22H29N3O6S2 - Obliczono: C; 53,32 H; 5,90 N; 8,48 S;12,94 Znaleziono:

C; 53,15 H; 5,87 N; 8,32 S; 12,82

[a]_D -11,6±1,0 (c=0,509 DMSO 23,5°C)

IR (KBr, ν max cm^-1): 3430, 3274, 1711, 1364, 1343, 1172.

NMR (CDCl3 δ ppm): 0,84 (d, J=6,9 Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,19 (s, 9H), 2,00 (m, 1H), 3,63 (dd, J=4,5, 9,9 Hz, 1H), 5,16 (d, J=9,9 Hz, 1H), 7,50-7,68 (m, 5H), 7,73 (s, 1H), 7,78-7,84 (m, 2H), 7,96-8,02 (m, 2H), 8,16 (brs, 1H).

Proces 4

Do roztworu 0,14 ml (1,11 x 1 mmol) 4-(metylomerkapto)aniliny i 0,3 ml stęż. kwasu solnego w 3 ml wodnego 50% roztworu etanolu dodano roztwór 78,4 mg (1,14 x 1 mmol) azotynu sodu w 1 ml wody w 0 do 5°C temperatury wewnętrznej i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 min w tej samej temperaturze. Do roztworu 496 mg (1 mmol) związku (XXV-1) w 5 ml suchej pirydiny dodawano powyższą mieszaninę reakcyjną przez 8 min w -25°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 4 h w -15°C do temperatury pokojowej, wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto 2N HCl, 5% NaHCO3 i wodą, osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i frakcje wymywane chloroformem/ octanem etylu =1/9 zebrano uzyskując 374 mg żądanego związku (XXVI-1). Wydajność 74%.

Analiza elementarna C₂₃H₂₉N₅O₄S₂-0,3H₂O - Obliczono: C; 54,27 H; 5,86 N; 13,76 S; 12,60 Znaleziono: C; 54,25 H; 5,77 N;13,87 S;12,52

IR (KBr, ν max cm^-1): 3422, 3310, 1705, 1345, 1171.

NMR (d6-DMSO, δ ppm): 0,83 (d, J=6,9 Hz, 3H), 0,86 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,19 (3, 9H), 2,00 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 3,54 (dd, J=6,3, 9,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,00 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,10 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,33 (d, J=9, 6 Hz, 2H), 8,34 (d, J=8,7 Hz, 2H).

Proces 5

Roztwór 353 mg związku (XXVI-1) w 2,5 ml dichlorometanu i 2,5 ml kwasu trifluorooctowego mieszano przez 3 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod obniżonym ciśnieniem i uzyskaną pozostałość przemyto eterem etylowym uzyskując 308 mg związku (Ia-5-1). Wydajność 98%. T. topn. 194-195°C.

IR (KBr, ν max cm^-1): 1720, 1343, 1166.

Analiza elementarna C₁₉H₂₁N₅O₄S₂-1,1H₂O - Obliczono: C; 48,83 H; 5,00 N;14,99 S;13,72 Znaleziono: C; 49,13 H; 5,25 N;14,55 S;13,34.

P r z y k ł a d y 135 - 176

Związki podane w tablicach 32 do 38 zsyntetyzowano w sposób podobny do opisanych w przykładzie 134.

PL 205 341 B1

Tablica 34

PL 205 341 B1

Tablica 36

PL 205 341 B1

Tablica 38

PL 205 341 B1

P r z y k ł a d y 177 - 188

Związki podane w tablicach 39 do 40 zsyntetyzowano w sposób podobny do opisanego poniżej przykładu:

Do roztworu 150 mg (0,33 mmol) związku (XVIII-2) w 2 ml dimetyloformamidu, który zsyntetyzowano w taki sam sposób jak opisane w przykładzie 73 dodano 227 mg (5 x 0,33 mmol) węglanu potasu i 0,1 ml (5 x 0,33 mmol) jodku metylu i uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 373 mg pochodnej N-metylowej jako olej. Wydajność 91%.

Następnie do roztworu 140 mg powyższego oleistego związku otrzymanego w powyższym procesie w 2 ml metanolu dodano 0,6 ml 1N NaOH i uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 2N HCl i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono nad Na2SO4 i zatężono pod obniżonym ciśnieniem uzyskując 105 mg związku (R= Me). Wydajność 77%.

PL 205 341 B1

Tablica 39

PL 205 341 B1

Przykłady prób związków według wynalazku opisano poniżej. Związki próbne opisano w przykładach i tablicach.

Przykład próby (1) Wyodrębnienie i oczyszczanie MMP-9 (92 kDa, żelatynaza B)

Kolagenazę typu IV (MMP-9) oczyszczono według metod opisanych w: Scott M. Wilhelm i in., J. Biol.

Chem., 264, 17213-17221, (1989), SV40-transformed Human Lung Fibroblasts Secrete a 92-kDa Type IV Collagenase Which Is Identical to That Secreted by Normal Human Macrophages; Yasunori Okada i in., J. Biol. Chem., 267, 21712-21719, (1992), Matrix Metalloproteinase 9 (92-kDa Gelatinase / Type IV Collagenase) from HT 1080 Human Fibrosarcoma Cells; Robin V. Ward i in., Biochem. J., (1991) 278, 179-187,

The puriflcation of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 from its 72 kDa progelatinase complex.

MMP-9 jest wydzielane z linii komórkowej ludzkiego wlókniakomięsaka ATCC HT 1080, do jego pożywki hodowli, gdy jest stymulowany przez 12-tetradekanoiloforbolo-13-octan (TPA). Wytwarzanie MMP-9 w tej hodowli zweryfikowano przez zymografię żelatynową jak opisano w: (Hidekazu Tanaka i in., (1993) Biochem. Biophys. Res. Commun., 190, 732-740, Molecular cloning and manifestation of mouse 105-kDa gelatinase cDNA). Pożywkę kondycjonowaną stymulowanego HT 1080 zatężono i oczyszczono za pomocą zelatyno-Sepharose 4B, konkanawalino-A-Sepharose i Sephacryl S-200. Tak otrzymane oczyszczone pro-MMP-9 (92 kDa, żelatynaza B) dała pojedyncze dodatnie pasmo w zymografii żelatynowej. Następnie otrzymano aktywowany MMP-9 przez działanie na pro-MMP-9 trypsyną.

(2) Metody prób inhibitorów kolagenazy typu IV.

Próbę kolagenazy wykonano stosując aktywowany MMP-9 opisany powyżej i substrat dostarczony w zestawie do badania aktywności kolagenazy typu IV (YAGAI, Inc.), według protokółu wytwórcy. Wykonano następujące 4 próby na związek (inhibitor).

(A) substrat (kolagenaza typu IV), enzym (MMP-9), inhibitor (B) substrat (kolagenaza typu IV), inhibitor (C) substrat (kolagenaza typu IV), enzym (MMP-9) (D) substrat (kolagenaza typu IV)

Według protokółu wytwórcy, zmierzono intensywność fluorescencji i wyznaczono procentowe inhibitowanie z następującego równania:

Inhibitowanie (%) = {1- (A - B) / (C - D)} x 100

IC50 oznacza stężenie przy którym procentowe inhibitowanie osiągnie 50%.

Wyniki podano w tablicach 42 do 49.

T a b l i c a 42

Przykład Nr	Związek Nr	IC50 ^M)	Związek Nr	IC₅₀ ^M)
1	2	3	4	5
1		0,24	1 b-1-1	0,030
2	1a-1-2	2,6	1 b-1-2	0,04
3	1a-1-3	0,18	1 b-1-3	0,005
4	1a-1-4	2,25
5	1a-1-5	0,81	1 b-1-5	0,041
6	1a-1-6	0,68	1 b-1-6	0,034
7			1 b-1-7	0,028
8	1a-1-8	2,0	1 b-1-8	2,0
9			1b-1-13	0,38
10	1a-1-14	3,7	1b-1-14	0,11
11			1b-1-15	0,027
12	1a-1-16	0,520	1b-1-16	0,0108
13	1a-1-17	0,205	1 b-1-17	0,0203
14	1a-1-18	0,500	1b-1-18	0,0282
15			1b-1-20	0,134

PL 205 341 B1

c.d. tablicy 42

1	2	3	4	5
16	1a-1-21	4,65	1 b-1-21	0,0041
18			1b-1-23	0,073
21	1a-1-30	1,16	1 b-1-30	0,213
22			1b-1-31	0,0129

T a b l i c a 43

Przykład Nr	Związek Nr	IC₅0 (μM)	Związek Nr	IC₅0 (μM)
24	1a-1-33	0,24	1b-1-33	0,005
25	1a-1-35	2,6	1b-1-35	0,0216
28	1a-1-38	0,018
30	1a-1-40	0,076
31	1a-1-41	0,312
32	1a-1-42	0,0123
33	1a-1-43	0,625
34	1a-1-44	1,910
35	1a-1-45	0,049
36	1a-1-46	1,12
37	1a-1-47	0,389
38	1a-1-48	1,15
39	1a-1-49	0,249
40	1a-1-50	0,553
41	1a-1-51	0,110
42	1a-1-52	0,329
43	1a-1-53	1,8
44	1a-1-54	0,075
45	1a-1-55	0,398
47	1a-1-60	1,31	1b-1-60	0,0012
48	1a-1-61	0,247	1b-1-61	0,247
49			1 b-1-62	3,50
50	1a-1-63	1,05	1b-1-63	0,00039
51	1a-1-64	1,90	1b-1-64	0,0037
52	1a-1-65	0,291	1b-1-65	0,0035

T a b l i c a 44

Przykład Nr	Związek Nr	IC₅0 ^M)	Związek Nr	IC₅0 ^M)
1	2	3	4	5
54	1a-1-67		1b-1-67	0,0061
55	1a-1-68	0,231
59	1a-1-80	1,91
61	1a-1-83	1,77

PL 205 341 B1

c.d. tablicy 44

1	2	3	4	5
62	1a-1-85	1,2	1b-1-85	0,013
63	1a-1-86	0,35	1b-1-86	0,0053
64			1 b-1-87	0,940
70	1a-2-2	0,237
71	1a-2-3	0,0109
72	1a-2-4	0,0759
73	1a-2-5	0,123
74	1a-2-6	0,088
75	1a-2-7	0,0699
77	1a-2-9	0,0577
78	1a-2-10	0,023
79	1a-2-11	0,0475
80	1a-2-12	0,0981
81	1a-2-13	3,28
82	1a-2-14	2,98
83	1a-2-15	0,133
84	1a-2-16	0,325
86	1a-2-18	1,19
87	1a-2-19	0,203
88	1a-2-20	3,41
89	1a-2-21	3,74
91	1a-2-23	0,929

T a b l i c a 45

Przykład Nr	Związek Nr	IC₅₀ ^M)
92	1a-2-24	0,161
94	1a-2-26	1,19
95	1a-2-27	0,088

T a b l i c a 46

Przykład Nr	Związek Nr	IC₅₀ ^M)
1	2	3
102	1a-4-2	0,684
103	1a-4-3	0,0252
104	1a-4-4	2,36
105	1a-4-5	0,045
106	1a-4-6	0,0539
107	1a-4-7	0,0059
108	1a-4-8	0,0027
109	1a-4-9	0,00325

PL 205 341 B1

c.d. tablicy 46

1	2	3
110	1a-4-10	0,0422
111	1a-4-11	0,0982
112	1a-4-12	0,177
113	1a-4-13	0,843
114	1a-4-14	0,0375
115	1a-4-15	0,0597
116	1a-4-16	0,0095
117	1a-4-17	0,324
118	1a-4-18	0,722
120	1a-4-20	1,1
121	1a-4-21	0,0573
122	1a-4-22	0,0161
123	1a-4-23	0,493
124	1a-4-24	2,06
125	1a-4-25	0,173
126	1a-4-26	0,252
127	1a-4-27	0,0114
128	1a-4-28	0,173

T a b l i c a 47

Przykład Nr	Związek Nr	IC₅₀ ^M)	Związek Nr	IC₅₀ ^M)
1	2	3	4	5
129	1a-4-29	3,95
132	1a-4-30	4,44
135	1a-5-2	0,024
136	1a-5-3	0,210	1b-211	0,00565
137	1a-5-4	0,393
138	1a-5-5	0,128
139	1a-5-6	0,832
140	1a-5-7	0,110
141	1a-5-8	0,107
143	1a-5-10	0,744
144	1a-5-11	0,574
145	1a-5-12	0,0167
146	1a-5-13	0,316
147	1a-5-14	0,078
148	1a-5-15	0,349
149	1a-1-16	0,0101
150	1a-5-17	0,0122

PL 205 341 B1

c.d. tablicy 47

1	2	3
151	1a-5-18	0,166
152	1a-5-19	0,0198
153	1a-5-20	0,106
154	1a-5-21	0,215
155	1a-5-22	0,281
156	1a-5-23	0,197
157	1a-5-24	0,144
158	1a-5-25	0,0864
159	1a-5-26	0,153

T a b l i c a 48

Przykład Nr	Związek Nr	IC50 (μΜ)	Związek Nr	IC50 (μΜ)
160	1a-5-27	0,265
161	1a-5-28	0,304
162	1a-5-29	1,32
163	1a-5-30	2,85
164	1a-5-31	0,243
165	1a-5-32	0,0041
166	1a-5-33	0,0131
167	1a-5-34	0,0239
168	1a-5-35	0,0529
169	1a-5-36	0,0165
170	1a-5-37	0,0059
171	1a-5-38	0,0108
172	1a-5-39	0,0035
189	1 a-2-66	1,5	1b-2-66	0,011

T a b l i c a 49

Przykład Nr	Związek Nr	IC₅₀ (μΜ)
177	1-252	0,24
178	1-253	0,000039
179	1-254	0,00063
180	1-255	0,529
181	1-256	0,601
182	1-257	0,776
183	1-258	0,908
184	1-260	0,182

Związek według wynalazku wykazywał silną aktywność inhibitujacą kolagenazę typu IV. Zastosowanie przemysłowe

Uważa się, że związek według wynalazku jest przydatny do zapobiegania lub leczenia zapalenia kości i stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, owrzodzenia rogówki, choroby ozębnej, prze82

PL 205 341 B1 rzutu i nacieczenia nowotworu i zaawansowanej infekcji wirusowej (np. HIV) i zarostowego stwardnienia tętnic i anewryzmu arteriosklerotycznego i miażdżycy tętnic, nawrotu zwężenia, posocznicy, szoku septycznego, zakrzepicy tętnicy wieńcowej i anormalnej angiogenezy, zapalenia twardówki, stwardnienia rozsianego, jaskry z otwartym kątem przesączania, retynopatii, retynopatii proliferacyjnej, jaskry nowonaczyniowej, skrzydlika, zapalenia rogówki, pęcherzowego oddzielania się naskórka, łuszczycy, cukrzycy, zapalenia nerek, choroby neurodegeneracyjnej, zapalenia dziąseł, wzrostu nowotworu, angiogenezy nowotworowej, nowotworu oczu i naczyniakowłókniaka, hemonaczyniaka, gorączki, krwotoku, koagulacji, kacheksji i anoreksji i ostrej infekcji, wstrząsu i choroby autoimmunologicznej, malarii, choroby Crohna, zapalenia opon i wrzodu żołądka, ponieważ związek według wynalazku wykazuje silną aktywność inhibitującą względem metaloproteinazy, zwłaszcza MMP.

Claims

1. Kompozycja farmaceutyczna inhibitująca metaloproteinazę, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I:

w którym

R² oznacza atom wodoru;

R³ oznacza fenylen;

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I:

w którym

R¹ oznacza izopropyl, trifluoroetyl, cykloheksylometyl, hydroksymetyl, benzyloksymetyl, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową lub atom fluoru, 1-fenylo-1-hydroksymetyl, fenyPL 205 341 B1 letyl, bifenylilometyl, naftylometyl, tiazolilometyl, indolilometyl ewentualnie podstawiony na atomie azotu przez metyl lub acetyl, lub w pierścieniu benzenowym przez metyl lub atom fluoru, 4-pirydylometyl, benzotiazolilometyl lub benzimidazolilometyl;

R² oznacza atom wodoru;

R³ oznacza fenylen;

R⁴ oznacza wiązanie, -CH₂-, -ChC-, -N=N-, -NH-CO-NH-, -O- lub tetrazolo-diyl;

R⁵ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metoksyl, hydroksyl, karboksyl, trifluorometyl, grupę nitro lub dimetyloaminową, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową;

Y oznacza -NHOH, jego substancję o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego hydrat.

3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I:

w którym

R² oznacza atom wodoru;

R³ oznacza fenylen;

R⁴ oznacza -CO-NH-;

4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I:

w którym

R² oznacza atom wodoru;

R³ oznacza fenylen;

R⁴ oznacza wiązanie, -CH2-, -ChC-, -N=N-, -NH-CO-NH-, -O- lub tetrazolo-diyl;

PL 205 341 B1

R⁵ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metoksyl, hydroksyl, karboksyl, trifluorometyl, grupę nitrową, dimetyloaminową, lub naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową;

Y oznacza -NHOH, pod warunkiem, że R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl, gdy R³ oznacza fenylen i R⁴oznacza tetrazolo-diyl;

i R⁴ nie oznacza -O-, gdy R³ oznacza fenylen, jego substancję o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego hydrat.

5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I:

w którym

R² oznacza atom wodoru;

R³ oznacza fenylen;

R⁴ oznacza wiązanie, -CO-NH-;

R⁵ oznacza C4-C8-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metoksyl, hydroksyl, karboksyl, trifluorometyl, grupę nitrową, dimetyloaminową, lub naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową;

Y oznacza -NHOH, pod warunkiem, że R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl, gdy R⁴ oznacza -CO-NH-;

6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I:

w którym

R² oznacza atom wodoru;

R³ oznacza fenylen;

R⁴ oznacza wiązanie, -CH2-, -CH=CH-, -ChC-, -N=N-, -NH-CO-NH-, lub tetrazolo-diyl;

PL 205 341 B1

Y oznacza -NHOH, ₅ pod warunkiem, że R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl, gdy R³ oznacza fenylen i R⁴ oznacza tetrazol-diyl,

R⁵ oznacza C4-C8-alkil, gdy R⁴ oznacza wiązanie,

R⁵ oznacza C4-C8-alkil, gdy R4 oznacza wiązanie, -CH2-, -ChC-, -N=N-, -NH-CO-NH-, -O- lub tetrazol-diyl, jego substancję o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego hydrat.

7. Kompozycja farmaceutyczna inhibitująca metaloproteinazę, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I:

w którym

R¹ oznacza C3-C5-alkil, trifluoroetyl, cykloheksylometyl, hydroksymetyl, benzyloksymetyl, karboksylometyl, karboksyloetyl, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, atom fluoru lub karboksyl, 1-fenylo-1-hydroksymetyl, fenyloetyl, bifenylilometyl, naftylometyl, indolilometyl ewentualnie podstawiony na atomie azotu przez metyl, formyl, acetyl, metylosulfonyl lub etoksykarbonyl, lub w pierś cieniu benzenowym przez metyl, metoksyl lub atom fluoru, tiazolilometyl, 4-pirydylometyl, benzotiazolilometyl lub benzimidazolilometyl;

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

₃

R³ oznacza fenylen ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową;

R⁵ oznacza -C4-C8-alkil, cykloheksyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednoczesnie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową , tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl, tetrazolil lub grupę morfolinową;

Y oznacza OH;

pod warunkiem, że R⁵ oznacza -C4-C8-alkil, cykloheksyl lub grupę morfolinową, gdy R⁴ oznacza wiązanie, -CH2-, -ChC, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -O-, -SO2NH-, -SO2-NH-N-CHlub tetrazolo-diyl;

8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I:

w którym

PL 205 341 B1

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

₃

R³ oznacza fenylen ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową;

R⁴ oznacza wiązanie, -CH₂-, -C^C-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -O- lub tetrazolo-diyl;

R⁵ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl lub tetrazolil;

Y oznacza OH;

9. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I:

w którym

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

₃

R³ oznacza fenylen ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową;

R⁴ oznacza -CO-NH-, -NH-CO-, -SO2NH- lub -SO2-NH-N=CH-;

R⁵ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednoczesnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl lub tetrazolil;

Y oznacza OH;

10. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I:

PL 205 341 B1 w którym

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R³ oznacza fenylen ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową;

R⁴ oznacza wiązanie, -CH₂-, -C^C-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-lub tetrazolo-diyl;

Y oznacza OH;

pod warunkiem, że R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl, gdy R⁴ oznacza tetrazolo-diyl,

R⁵ oznacza aryl podstawiony przez metyl, t-butyl lub fenyl, lub heteroaryl podstawiony przez metyl, t-butyl lub fenyl lub heteroaryl podstawiony przez metyl, gdy R⁴ oznacza wiązanie, jego substancję o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego hydrat.

11. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I:

w którym

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R³ oznacza fenylen ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową;

R⁴ oznacza -CO-NH-, -NH-CO-, -SO2NH- lub -SO2-NH-N=CH-;

R⁵ oznacza C4-C8-alkil, cykloheksyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl lub tetrazolil;

Y oznacza OH;

pod warunkiem, że R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl, gdy R⁴ oznacza -CO-NH-, jego substancję o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub jego hydrat.

PL 205 341 B1

12. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek o wzorze I:

w którym

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R³ oznacza fenylen ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową;

R⁴ oznacza wiązanie, -CH2-, -CH=CH-, -ChC-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -SO2NH-, -SO2-NH-N=CH- lub tetrazol-diyl;

R⁵ oznacza C4-C8-alkil, cykloheksyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl, tetrazolil lub grupę morfolinową;

Y oznacza -OH;

pod warunkiem, że R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl, gdy R⁴ oznacza tetrazol-diyl;

13. Związek o wzorze I:

w którym

R² oznacza atom wodoru;

R³ oznacza fenylen;

PL 205 341 B1

R⁴ oznacza wiązanie, -CH2-, CH=CH-, -ChC-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-CO-NH- lub tetrazol-diyl;

Y oznacza -NHOH;

R⁵ oznacza C4-C8-alkil, lub ewentualnie podstawiony aryl, gdy R⁴ oznacza tetrazol-diyl,

R⁵ oznacza C4-C8-alkil, gdy R³ oznacza fenylen i R⁴ oznacza wiązanie, i

14. Związek według zastrz. 13 o wzorze I:

w którym

R¹ oznacza izopropyl, trifluoroetyl, cykloheksylometyl, hydroksymetyl, benzyloksymetyl, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, atom fluoru, 1-fenylo-1-hydroksymetyl, fenyloetyl, bifenylilometyl, naftylometyl, tiazolilometyl, indolilometyl ewentualnie podstawiony na atomie azotu przez metyl, acetyl, lub w pierścieniu benzenowym przez metyl, atom fluoru, 4-pirydylometyl, benzotiazolilometyl lub benzimidazolilometyl;

R² oznacza atom wodoru;

R³ oznacza fenylen;

R⁴ oznacza wiązanie, -CH2-, -ChC-, -N=N-, -NH-CO-NH- lub tetrazol-diyl ;

R⁵ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metoksyl, hydroksyl, karboksyl, trifluorometyl, grupę nitrową lub dimetyloaminową, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową;

Y oznacza -NHOH;

pod warunkiem, że R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl, gdy R⁴ oznacza tetrazol-diyl,

15. Związek według zastrz. 13 o wzorze I:

PL 205 341 B1 w którym

R² oznacza atom wodoru;

R³ oznacza fenylen;

R⁴ oznacza -CO-NH-;

R⁵ oznacza C4-C8-alkil, fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metoksyl, hydroksyl, karboksyl, trifluorometyl, grupę nitrową, lub dimetyloaminową, lub naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową; i

Y oznacza -NHOH;

R³ nie oznacza 1,2-fenylen, i jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego hydrat.

16. Związek według zastrz. 13 o wzorze II:

w którym

R² oznacza atom wodoru,

R⁶ oznacza -CH=CH-, -CeC-, -N=N- lub -NH-CO-NH-,

R⁸ i R⁹ każdy niezależnie oznacza atom wodoru,

Y oznacza -NHOH, pod warunkiem, że R⁷ nie oznacza fenylu podstawionego grupą dimetyloaminową, gdy R⁶ oznacza -N=N-, jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego hydrat.

17. Związek według zastrz. 13 o wzorze III:

w którym

PL 205 341 B1 ₁

R² oznacza atom wodoru;

R⁸ i R⁹ każdy niezależnie oznacza atom wodoru,

R¹⁰ oznacza -CH2-, -CO-NH- lub tetrazolo-diyl;

18. Związek według zastrz. 13 o wzorze I'':

w którym

R² oznacza atom wodoru;

R³ oznacza 1,4-fenylen;

R⁴ oznacza wiązanie;

Y oznacza -NHOH;

19. Związek według zastrz. 13, albo 18, w którym R¹ i R¹ oznacza izopropyl, benzyl lub (indol-3-ilo)metyl.

₁

20. Związek według zastrz. 16, albo 17, w którym R¹ oznacza izopropyl, benzyl lub (indol-3ilo)metyl.

21. Związek o wzorze I':

w którym

R^1' oznacza benzyl, (indol-3-ilo)metyl, (1-metyloindol-3-ilo)-metyl, (5-metyloindol-3-ilo)metyl, (5-fluoroindol-3-ilo)metyl, (1-acetyloindol-3-ilo)metyl;

R^2' oznacza atom wodoru, metyl lub benzyl;

3'

R^3' oznacza 1,4-fenylen;

R^4' oznacza -O-;

R^5' oznacza fenyl lub 4-hydroksyfenyl;

PL 205 341 B1

Y oznacza -NHOH;

22. Związek według zastrz. 16, albo 17, albo 18, albo 21, w którym konfiguracja asymetrycznych atomów węgla związanych z R¹, R^1' i R¹ jest konfiguracją R.

23. Związek o wzorze I:

w którym

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R³ oznacza fenylen ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową;

R⁴ oznacza wiązanie, -CH₂-, -CH=CH-, -ΟξΟ-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -SO2NH-, -SO2-NH-N=CH- lub tetrazolo-diyl;

Y oznacza OH;

R¹ nie oznacza fenylu i R⁵ nie oznacza 2-chlorofenylu, 4-chlorofenylu lub 2,4-dichlorofenylu,

R⁵ oznacza -C4-C8-alkil, aryl podstawiony przez metyl, t-butyl, lub fenyl lub heteroaryl podstawiony przez metyl, gdy ₄

R⁴ oznacza wiązanie,

R⁵ oznacza -C4-C8-alkil, cykloheksyl, lub grupę morfolinową, gdy

R⁴ oznacza wiązanie, -CH₂-, -ΟξΟ-, -CO-NH-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CO-, -SO₂NH-, -SO2-NH-N=CH- lub tetrazolo-diyl;

R³ nie oznacza 1,2-fenylenu,

R¹ nie oznacza karboksyalkilu, gdy R³ oznacza fenylen i R⁴ oznacza -CONH-,

R⁵ nie oznacza ewentualnie podstawionego heteroarylu, gdy R³ oznacza fenylen i R⁴ oznacza

-CH2- i

PL 205 341 B1

24. Związek według zastrz. 23 o wzorze I:

w którym

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R³ oznacza fenylen ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową;

R⁴ oznacza wiązanie, -CH₂-, -ChC-, -N=N-, -NH-, -NH-CO-NH-lub tetrazolo-diyl;

Y oznacza OH;

R³ nie oznacza 1,2-fenylenu,

-CH2- i

25. Związek według zastrz. 23 o wzorze I:

w którym

PL 205 341 B1

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R³ oznacza fenylen ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową;

R⁴ oznacza -CO-NH-, -NH-CO-, -SO2NH- lub -SO2-NH-N=CH-;

R⁵ oznacza -C4-C8-alkil, cykloheksyl, fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześ nie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl, lub tetrazolil;

Y oznacza OH;

pod warunkiem, że R⁵ oznacza ewentualnie podstawiony aryl lub ewentualnie podstawiony heteroaryl, gdy R⁴ oznacza -CO-NH-lub -NH-CO- (gdy R³ oznacza fenylen i R⁴ oznacza -CO-NH-, R¹ nie oznacza fenylu i R⁵ nie oznacza 2-chlorofenylu, 4-chlorofenylu lub 2,4-dichlorofenylu),

R³ nie oznacza 1,2-fenylenu, i

26. Związek według zastrzeżenia 23 o wzorze I:

w którym

R¹ oznacza 4-tiazolilometyl, (indol-3-ilo)metyl, (5-metoksyindol-3-ilo)metyl, 1-naftylometyl,

2- naftylometyl, 4-bifenylilometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 2-fenyloetyl, benzyl, i-propyl, 4-nitrobenzyl, 4-fluorobenzyl, cykloheksylometyl, (1-metyloindol-3-ilo)metyl, (5-metyloindol-3-ilo)metyl, (5-fluoroindol3- ilo)metyl, (pirydyn-4-ylo)metyl, (benzotiazol-2-ilo)metyl, (fenylo)(hydroksy)metyl, fenyl, karboksymetyl, 2-karboksyetyl, hydroksymetyl, 4-karboksybenzyl, (benzimidazol-2-ylo)metyl, (1-metylosulfonyloindol-3-ilo)metyl lub (1-etoksykarbonyloindol-3-ilo)metyl;

R² oznacza atom wodoru;

R³ oznacza 1,4-fenylen;

R⁴ oznacza wiązanie;

Y oznacza OH;

27. Związek o wzorze II:

w którym

R¹ oznacza C3-C5-alkil, trifluoroetyl, cykloheksylometyl, hydroksymetyl, benzyloksymetyl, karboksylometyl, karboksyloetyl, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, atom fluoru,

PL 205 341 B1 lub karboksyl, 1-fenylo-1-hydroksymetyl, fenyloetyl, bifenylilometyl, naftylometyl, indolilometyl ewentualnie podstawiony na atomie azotu przez metyl, formyl, acetyl, metylosulfonyl lub etoksykarbonyl, lub w pierś cieniu benzenowym przez metyl, metoksyl lub atom fluoru, tiazolilometyl, 4-pirydylometyl, benzotiazolilometyl lub benzimidazolilometyl;

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R⁶ oznacza -CH=CH-, -ChC-, -N=N-, -NH-CO-NH-, -SO2NH- lub -SO2-NH-N=CH-;

R⁷ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl lub tetrazolil;

R⁸ i R⁹ każdy oznacza grupę nitrową,

28. Związek według zastrz. 27 o wzorze V:

w którym

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R⁸ i R⁹ każdy oznacza grupę nitrową,

R¹² oznacza -ChC-;

29. Związek według zastrz. 27 o wzorze V:

PL 205 341 B1 w którym ₁

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R⁸ i R⁹ każdy oznacza grupę nitrową,

R¹² oznacza -CH=CH-;

30. Związek według zastrz. 27 o wzorze X:

w którym ₁

R⁸ i R⁹ każdy oznacza grupę nitrową;

R¹² oznacza -CeC-;

31. Związek według zastrz. 27 o wzorze X:

w którym

PL 205 341 B1

R⁸ i R⁹ każdy oznacza grupę nitrową;

R¹² oznacza -CH=CH-;

32. Związek o wzorze III:

w którym

R¹ oznacza C3-C5-alkil, trifluoroetyl, cykloheksylometyl, hydroksymetyl, benzyloksymetyl, karboksylometyl, karboksylo-etyl, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, atom fluoru, lub karboksyl, 1-fenylo-1-hydroksymetyl, fenyloetyl, bifenylilometyl, naftylometyl, indolilometyl ewentualnie podstawiony na atomie azotu przez metyl, formyl, acetyl, metylosulfonyl lub etoksykarbonyl, lub w pierścieniu benzenowym przez metyl, metoksyl lub atom fluoru, tiazolilometyl, 4-pirydylometyl, benzotiazolilometyl lub benzimidazolilometyl;

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R⁸ i R⁹ każdy oznacza grupę nitrową,

R¹⁰ oznacza -CH2-, -CO-NH-, -NH-, -NHCO- lub tetrazolo-diyl;

33. Związek według zastrz. 32 o wzorze VI:

PL 205 341 B1 w którym

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R⁸ i R⁹ każdy oznacza grupę nitrową,

pod warunkiem, że R¹³ nie oznacza fenylu lub karboksyalkilu i R¹⁴ nie oznacza 2-chlorofenylu,

4-chlorofenylu lub 2,4-dichlorofenylu, jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego hydrat.

34. Związek według zastrz. 32 o wzorze VII w którym

R¹ oznacza C3-C5-alkil, trifluoroetyl, cykloheksylometyl, hy-droksymetyl, benzyloksymetyl, karboksylometyl, karboksylo-etyl, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, atom fluoru, lub karboksyl, 1-fenylo-1-hydroksymetyl, fenyloetyl, bifenylilometyl, naftylometyl, indolilometyl ewentualnie podstawiony na atomie azotu przez metyl, formyl, acetyl, metylosulfonyl lub etoksykarbonyl, lub w pierścieniu benzenowym przez metyl, metoksyl lub atom fluoru, tiazolilometyl, 4-pirydylometyl, benzotiazolilometyl lub benzimidazolilometyl;

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R⁸ i R⁹ każdy oznacza grupę nitrową,

35. Związek według zastrz. 32 o wzorze XI:

PL 205 341 B1 w którym

R⁸ i R⁹ każdy oznacza grupę nitrową;

R¹³ oznacza C3-C5-alkil, trifluoroetyl, cykloheksylometyl, hydroksymetyl, benzyloksymetyl, karboksylometyl, karboksyloetyl, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, atom fluoru, lub karboksyl, 1-fenylo-1-hydroksymetyl, fenyloetyl, bifenylilometyl, naftylometyl, indolilometyl ewentualnie podstawiony na atomie azotu przez metyl, formyl, acetyl, metylosulfonyl lub etoksykarbonyl, lub w pierścieniu benzenowym przez metyl, metoksyl lub atom fluoru, tiazolilometyl, 4-pirydylometyl, benzotiazolilometyl lub benzimidazolilomety;

R¹⁴ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl lub tetrazolil; pod warunkiem, że R¹³ nie oznacza fenylu lub karboksyalkilu i R¹⁴ nie oznacza 2-chlorofenylu lub 4-chlorofenylu, jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego hydrat.

36. Związek według zastrz. 32 o wzorze XII:

w którym

R⁸ i R⁹ każdy oznacza grupę nitrową;

37. Związek według zastrz. 33, albo 35, w którym R¹³ oznacza oznacza izopropyl, benzyl lub (indol-3-ilo)metyl.

₁

38. Związek według zastrz. 27, albo 29, albo 31, albo 32, w którym R¹ oznacza izopropyl, benzyl lub (indol-3-ilo)metyl.

39. Związek o wzorze I:

100

PL 205 341 B1 w którym ₁

R¹ oznacza fenylometoksymetyl;

₂

R² oznacza atom wodoru;

₃

R³ oznacza 1,4-fenylen;

R⁴ oznacza wiązanie;

₅

Y oznacza OH;

40. Związek według zastrz. 26, albo 27, albo 28, albo 29, albo 30, albo 31, albo 32, albo 33, albo 34, albo, albo 35, al bo 36, albo 39, w którym konfiguracja asymetrycznych atomów węgla związanych z R¹, R^1', R^1'', i R¹³ jest konfiguracją R.

41. Związek o wzorze XXVIII:

w którym ₁

42. Związek według zastrz. 26 albo 28, albo 30, albo 34, albo 36, albo 39, albo 41, w którym R¹i R¹ oznacza izopropyl, benzyl lub (indol-3-ilo)metyl.

43. Związek o wzorze IX:

w którym

R¹ oznacza C3-C5-alkil, trifluoroetyl, cykloheksylometyl, hydroksymetyl, benzyloksymetyl, karboksylometyl, karboksylo-etyl, fenyl, benzyl ewentualnie podstawiony przez grupę nitrową, atom fluoru, lub karboksyl, 1-fenylo-1-hydroksymetyl, fenyloetyl, bifenylilometyl, naftylometyl, indolilometyl ewentualnie podstawiony na atomie azotu przez metyl, formyl, acetyl, metylosulfonyl lub etoksykarboPL 205 341 B1

101 nyl, lub w pierścieniu benzenowym przez metyl, metoksyl lub atom fluoru, tiazolilometyl, 4-pirydylometyl, benzotiazolilometyl lub benzimidazolilometyl;

R² oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

R⁸ i R⁹ każdy niezależnie oznacza atom wodoru lub grupę nitrową, jego substancja o konfiguracji R lub S, jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub jego hydrat.

44. Związek według zastrz. 43 o wzorze I':

w którym

R^2' oznacza atom wodoru, metyl, 4-aminobutyl lub benzyl;

3'

R^3' oznacza 1,4-fenylen;

R^4' oznacza -O-;

5'

R oznacza fenyl lub 4-hydroksyfenyl;

Y oznacza OH;

45. Związek według zastrz. 43 o wzorze XIV:

w którym

R⁷ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, fluoru, metyl, t-butyl, metoksyl, fenyloksyl, cykloheksyl, metylotio, hydroksyl, karboksyl, acetyloksyl, trifluorometyl, grupę cyjano, aminową, dimetyloaminową, etynylową, nitrową, atom chloru lub grupę nitrową i atom chloru jednocześnie, bifenylil, naftyl podstawiony przez grupę dimetyloaminową, tienyl ewentualnie podstawiony przez atom bromu, benzoksazolil, benzotiazolil, dibenzofuranyl, benzotienyl podstawiony przez atom chloru

102

PL 205 341 B1 i metyl, pirydyl ewentualnie podstawiony przez atom chloru lub atom chloru i grupę metylową jednocześnie, metyloizoksazolil, metylopirydynyl lub tetrazolil;

46. Związek według zastrz. 43, albo 44, albo 45, w którym R¹, i R^1' oznacza izopropyl, benzyl lub (indol-3-ilo)metyl.

47. Związek według zastrz. 43, albo 44, albo 45, w którym konfiguracja asymetrycznych atomów węgla związanych z R¹ i R^1' jest konfiguracją R.