PL204250B1 - Sposób wytwarzania postaci amorficznej wodorosiarczanu klopidogrelu - Google Patents
Sposób wytwarzania postaci amorficznej wodorosiarczanu klopidogreluInfo
- Publication number
- PL204250B1 PL204250B1 PL355514A PL35551402A PL204250B1 PL 204250 B1 PL204250 B1 PL 204250B1 PL 355514 A PL355514 A PL 355514A PL 35551402 A PL35551402 A PL 35551402A PL 204250 B1 PL204250 B1 PL 204250B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- clopidogrel
- amorphous form
- amorphous
- ether
- crystalline form
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N clopidogrel sulfate Chemical compound [H+].OS([O-])(=O)=O.C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-RSAXXLAASA-N 0.000 title claims description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960003958 clopidogrel bisulfate Drugs 0.000 claims description 13
- 229950010477 clopidogrel hydrogen sulphate Drugs 0.000 claims description 13
- FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;hydron;methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5-yl)acetate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C1CC=2SC=CC=2CN1C(C(=O)OC)C1=CC=CC=C1Cl FDEODCTUSIWGLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 11
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 11
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania postaci amorficznej wodorosiarczanu klopidogrelu.
Klopidogrel, to jest (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu, lek o działaniu przeciwzakrzepowym, znany jest z opisu Patentu Europejskiego nr 0281459 B1. Sposób wytwarzania korzystnego farmakologicznie prawoskrętnego izomeru klopidogrelu, ujawniony w tym opisie jak również w polskim patencie nr 156 689, polega na tworzeniu soli a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu z optycznie czynnym lewoskrętnym kwasem, takim jak kwas 10-kamforosulfonowy, i sukcesywnej krystalizacji soli aż do uzyskania stałej wartości skręcalności optycznej, a następnie wyodrębnieniu z tej soli, przy pomocy zasady, izomeru S-(+) klopidogrelu, który przeprowadza się w wodorosiarczan w reakcji ze stężonym kwasem siarkowym. Zarówno do krystalizacji soli z kwasem 10-kamforosulfonowym, jak i przeprowadzenia wolnej zasady w wodorosiarczan stosuje się ten sam rozpuszczalnik - aceton. Zgodnie z twierdzeniem Uprawnionego, postępując według przykładu Ie z patentu 156 689, wyodrębnia się wodorosiarczan S-klopidogrelu w czystej postaci krystalicznej o temperaturze topnienia 184°C i skręcalności właściwej w metanolu α=55,10°. Otrzymywaną w ten sposób postać krystaliczną obecnie określa się jako postać 1.
Zgodnie z ujawnieniem zgłoszenia patentowego P-344998, wysolenie ługów macierzystych pozostałych po krystalizacji postaci 1 wodorosiarczanu klopidogrelu prowadzi do uzyskania po 3-6 miesiącach innej odmiany krystalicznej, określanej jako postać 2.
Badania eksperymentalne zmierzające do odtworzenia procesów opisanych w wyżej podanych dokumentach patentowych, przeprowadzone przez Twórców obecnego wynalazku, wykazują jednak, że niezależnie od sposobu przeprowadzania klopidogrelu w wodorosiarczan, sól krystalizuje z acetonu zawsze w odmianie krystalicznej 2, która wytrąca się z roztworu natychmiast po zobojętnieniu wolnej zasady kwasem siarkowym, bez konieczności 3-6 miesięcznego wysalania jej z ługów pokrystalizacyjnych.
Ponadto w procesie przekształcania klopidogrelu w sól w acetonie następuje spadek czystości enancjomerycznej klopidogrelu, co stwarza poważne ograniczenie stosowania tej metody.
Trudności związanych z otrzymywaniem znanych krystalicznych odmian polimorficznych 1 i 2 wodorosiarczanu klopidogrelu można uniknąć wytwarzając amorficzną postać związku, która powstaje w specjalnie dobranym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalników.
Amorficzny wodorosiarczan klopidogrelu ma nie tylko korzystny profil rozpuszczania w wodzie i rozpuszczalnikach organicznych, ale wykazuje nieoczekiwanie wysoką trwałość termodynamiczną, co stwarza obiecujące perspektywy jego wykorzystania do sporządzania niektórych form farmaceutycznych leków.
Uzyskanie amorficznego wodorosiarczanu klopidogrelu potwierdziło, iż jakkolwiek pozyskiwanie substancji aktywnych farmakologicznie w postaci krystalicznej niejednokrotnie może być bardziej korzystne pod kątem przydatności do wytwarzania gotowych form leków niż postaci amorficznych, to w pewnych przypadkach polimorfizm (krystalizacja z tworzeniem różnych struktur krystalograficznych) może stanowić cechę niekorzystną. Poszczególne odmiany polimorficzne mogą bowiem różnić się między sobą stabilnością chemiczną oraz reaktywnością w stosunku do substancji pomocniczych i wypełniaczy w formie gotowej leku. W niektórych przypadkach obserwuje się również znaczne różnice w ich rozpuszczalności. Możliwość przemiany jednej formy krystalicznej w inną zależnie od warunków otrzymywania, przechowywania czy stosowania preparatu farmaceutycznego zawierającego jako składnik czynny jedną z odmian polimorficznych danego związku powoduje trudności z przewidzeniem stabilności i biodostępności składnika czynnego, warunkującej efekt terapeutyczny. Postać amorficzna może być w szczególności bardziej przydatna od postaci krystalicznych do wytwarzania niektórych form farmaceutycznych leków, takich jak na przykład forma iniekcyjna, ze względu na korzystniejszą charakterystykę rozpuszczania i większą biodostępność.
Także w przypadku wodorosiarczanu klopidogrelu, gdzie zawodzą opisane sposoby otrzymywania jednej ze znanych postaci krystalicznych lub w zależności od parametrów krystalizacji oraz warunków przechowywania otrzymuje się mieszaninę postaci krystalicznych, forma amorficzna okazuje się postacią bardziej korzystną z punktu widzenia łatwości sporządzania gotowych form leku i ich biodostępności.
Amorficzny wodorosiarczan klopidogrelu i jego przemiany fazowe w roztworach eterowych zostały opisane w zgłoszeniu US 2003/0225129 A1, nie opublikowanym w dacie zgłoszenia niniejszego
PL 204 250 B1 wynalazku. Zgodnie z opisem na stronie 4, [0076], „forma amorficzna wodorosiarczanu klopidogrelu ulega przekształceniu do Formy 1 w eterze, w szczególności w okresie czasu od 45 minut do godziny. Dla otrzymania zasadniczo czystej Formy 1, wodorosiarczan klopidogrelu zawiesza się w eterze na około godzinę, korzystniej na 4 do 8 godzin. W zgłoszeniu podano przepis na otrzymanie Formy 1 wodorosiarczanu klopidogrelu, polegający na przygotowaniu roztworu wodorosiarczanu klopidogrelu w metanolu lub etanolu i zmieszaniu go z przeciwrozpuszczalnikiem do wytrą cenia osadu produktu. Jako korzystne etery wymienione są etery posiadające podstawniki niezależnie wybrane spośród metylu, etylu, propylu, izopropylu, butylu, 1-butylu, 2-butylu i tert-butylu, w szczególności eter t-butylowometylowy i dietylowy. Sposób ten obejmuje kilka etapów, reakcję zasady klopidogrelu z kwasem siarkowym i wyodrębnienie powstałego wodorosiarczanu w nieokreślonej przez autorów postaci z mieszaniny reakcyjnej, a nastę pnie rozpuszczenie osadu w rozpuszczalniku hydroksylowym, odparowywanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i dyspergowanie soli w eterze przez 1 do 24 godzin. Opisany proces wymaga zatem przeprowadzenia wielu operacji technologicznych, co czyni go uciążliwym w skali produkcyjnej.
Obecny wynalazek obejmuje sposób wytwarzania amorficznej postaci wodorosiarczanu klopidogrelu w reakcji optycznie czynnej zasady (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu ze stężonym kwasem siarkowym, charakteryzujący się tym, że reakcję prowadzi się w środowisku eteru t-butylowometylowego, z ewentualnym dodatkiem alkoholu izopropylowego w ilości 0,5-2 części objętościowych alkoholu na 20 części eteru, korzystnie 1 część alkoholu na 20 części eteru.
Wyjściową optycznie czynną zasadę klopidogrelu, czyli (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octan metylu, otrzymuje się w znany sposób z 10-kamforosulfonianu estru metylowego kwasu (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octowego w wyniku działania wodnego roztworu słabej zasady, takiej jak kwaśny węglan sodu, węglan amonu, węglan potasu, w środowisku rozpuszczalnika organicznego nie mieszającego się z wodą, jak na przykład chlorek metylenu, w temperaturze 5-20°C. Po zatężeniu przemytej wodą fazy organicznej pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się oleistą zasadę prawoskrętnego klopidogrelu, którą, po oznaczeniu jej skręcalności optycznej, rozpuszcza się w eterze t-butylowometylowym z ewentualnym dodatkiem alkoholu izopropylowego. Proces rozpuszczania zachodzi w temperaturze od pokojowej do temperatury wrzenia układu rozpuszczalników. Stężenie wyjściowej zasady klopidogrelu w mieszaninie reakcyjnej nie stanowi wprawdzie czynnika decydującego o korzystnym efekcie rozwiązania, niemniej szczególnie dobre rezultaty uzyskuje się stosując około 0,1 mola optycznie czynnej zasady klopidogrelu na 1 litr rozpuszczalników. Takie stężenie gwarantuje otrzymanie jednorodnego osadu produktu, łatwe sączenie i odmycie osadu od nadmiaru kwasu. Do tak otrzymanego roztworu, po jego ewentualnym ochłodzeniu do temperatury 0-30°C, korzystnie do 0-5°C, powoli wkrapla się stężony kwas siarkowy (ok. 96%) z taką szybkością, aby utrzymać stałą temperaturę mieszaniny reakcyjnej. W trakcie wkraplania obserwuje się wypadanie z roztworu obfitego drobnego osadu wodorosiarczanu klopidogrelu. Osad zawieszony w układzie rozpuszczalników miesza się jeszcze przez 1 do 5 godzin w tej samej temperaturze, po czym wyodrębnia się go w typowy sposób, na przykład przez odsączenie lub dekantację, przemywa eterem t-butylowometylowym i wilgotny produkt suszy najpierw na powietrzu w temperaturze pokojowej, a następnie pod próżnią w temperaturze nie przekraczającej 50°C.
Korzystne własności fizykochemiczne i farmakologiczne amorficznej postaci wodorosiarczanu klopidogrelu czynią ją szczególnie przydatną do wytwarzania leków o działaniu przeciwzakrzepowym.
Własności amorficznego wodorosiarczanu klopidogrelu oraz ewentualną zawartość krystalitów określano na podstawie analizy widma w podczerwieni oraz rentgenowskiego dyfraktogramu proszkowego.
Widma w podczerwieni (IR) postaci amorficznej oraz znanych postaci krystalicznych 1 i 2, wykonane techniką prasowanych tabletek z bromkiem potasu (na spektrometrze FTIR firmy Perkin Elmer 1725X), wyraźnie różnią się między sobą w całym zakresie spektralnym 4000-400 cm-1.
Typowe widma w podczerwieni postaci amorficznej i postaci krystalicznych 1 i 2 wodorosiarczanu klopidogrelu w poszczególnych zakresach pomiarowych przedstawiono na Fig. 1 do Fig. 4.
Analiza wskazuje, że widmo postaci amorficznej jest mniej szczegółowe, a pasma szersze niż w widmach odmian krystalicznych. Szczególnie wyraźnie obserwuje się to dla pasm występujących w zakresach 3200-2700 oraz 1400-550 cm-1. Ponadto na widmie postaci amorficznej obserwuje się dwa pasma nie występujące na widmach odmian krystalicznych. Są to pasma przy około 3425 i 1637 cm-1, związane z drganiami rozciągającymi i deformacyjnymi cząsteczek wody obecnych w postaci amorficznej.
PL 204 250 B1
Dyfraktogramy proszkowe postaci amorficznej i obu form krystalicznych, otrzymane metodą dyfrakcji rentgenowskiej, na przykład na aparacie typu MINI FLEX firmy Rigaku, w postaci zależności intensywności względnych linii dyfrakcyjnych CuKa, wartości ugięcia θ i odległości międzypłaszczyznowych d, przy zakresie kąta 2θ od 3-40°, szybkości skanowania 0,5 deg/min i próbkowaniu co 0,03 deg, również wykazują zasadnicze różnice. Dyfraktogram postaci amorficznej charakteryzuje się obecnością dużego tła (tzw. hallo amorficzne) oraz dwu szerokich, rozmytych pasm. Na dyfraktogramie nie obserwuje się refleksów charakteryzujących krystality.
Typowy dyfraktogram proszkowy promieniowania rentgenowskiego amorficznej postaci wodorosiarczanu klopidogrelu według wynalazku przedstawiono na rysunku Fig. 5.
Analizę porównawczą metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej (DSC) dla odmiany krystalicznej 1 i 2 oraz amorficznego wodorosiarczanu klopidogrelu prowadzono z użyciem aparatu Mettler Toledo DSC 822, w tyglu aluminiowym w zakresie temperatur 25-200°C, z szybkością ogrzewania 10°C/min. Krzywe DSC przedstawia Fig. 6. Dla postaci amorficznej na krzywej DSC nie obserwuje się pików endotermicznych, które są charakterystyczne dla form krystalicznych 1 i 2 i odpowiadają procesowi topnienia substancji. Na krzywej DSC postaci amorficznej obserwuje się szeroki rozmyty sygnał endotermiczny, o niewielkiej charakterystyce cieplnej, prawdopodobnie związany z odparowaniem wody, przechodzący w krzywą rozkładu substancji.
Amorficzna postać wodorosiarczanu klopidogrelu otrzymywana sposobem według wynalazku wykazuje wysoki stopień czystości enancjomerycznej - zawartość właściwego enancjomeru S przekracza 99%. Struktury amorficznej soli nie zmienia suszenie produktu do temperatury nawet 100°C, a zatem odznacza się ona wysoką trwałością w typowych warunkach przechowywania w temperaturze pokojowej i w temperaturach podwyższonych. W widmie IR i dyfraktogramie proszkowym, przedstawionym na Fig. 7, nie obserwuje się różnic w zakresie i intensywności pasm po suszeniu w temperaturach 20°C, 30°C, 40°C, 50°C i 60°C.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania.
P r z y k ł a d 1
Do roztworu 32,5 g (ok. 0,1 mola) (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu w 1 l eteru t-butylowometylowego, oziębionego do temperatury 0-5°C, wkroplono powoli przy mieszaniu 10 g stężonego kwasu siarkowego, utrzymując założoną temperaturę (0-5°C). Po zakończeniu wkraplania zawiesinę mieszano jeszcze przez 2 godziny. Następnie osad odsączono i przemyto 2x40 ml eteru t-butylowometylowego. Wilgotny produkt (78,4 g) suszono na powietrzu, a następnie w suszarni próżniowej w temperaturze 50-60°C w czasie 6 godzin. Otrzymano 38,5 g białego osadu o t.t. 66-87°C (wydajność 91,7%). Czystość optyczna produktu - 99,32%. Produkt zidentyfikowano jako postać amorficzną wodorosiarczanu klopidogrelu.
P r z y k ł a d 2
Do roztworu 4,15 g (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu w mieszaninie eteru t-butylowometylowego i izopropanolu (100 ml + 5 ml) wkraplano przy mieszaniu w temperaturze 20°C 1,35 g stężonego kwasu siarkowego. Po zakończeniu wkraplania zawiesinę mieszano jeszcze przez 2 godziny, a następnie osad odsączono i przemyto 30 ml eteru t-butylowometylowego. Wilgotny produkt (7,5 g) suszono na powietrzu, a następnie w suszarni próżniowej w temperaturze 50-60°C w czasie 6 godzin. Otrzymano 4,1 g białego osadu amorficznego wodorosiarczanu klopidogrelu, topiącego się w zakresie 67-90°C (wydajność 83,7%). Czystość optyczna produktu - 98,94%.
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania amorficznej postaci wodorosiarczanu klopidogrelu pozbawionej odmian krystalicznych w reakcji optycznie czynnej zasady (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu ze stężonym kwasem siarkowym, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w środowisku eteru t-butylowometylowego, z ewentualnym dodatkiem alkoholu izopropylowego w ilości 0,5-2 części objętościowych alkoholu na 20 części eteru, a stężenie optycznie czynnej zasady (+)-(S)-a-(2-chlorofenylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynylo-5-octanu metylu w układzie rozpuszczalników wynosi około 0,1 mola/l litr rozpuszczalników.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się dodatek alkoholu izopropylowego w ilości 1 część na 20 części objętościowych eteru.
PL 204 250 B1
Rysunki
Fig. 1. a) Postać krystaliczna I wodorosiarczanu klopidogrelu b) Postać krystaliczna II wodorosiarczanu klopidogrelu
4000 3600 3200 2800 2400 2000
CM-1
PL 204 250 B1
Fig.2 a) Postać krystaliczna I wodorosiarczanu klopidogrelu
b) Postać krystaliczna II wodorosiarczanu klopidogrelu
c) Postać amorficzna wodorosiarczanu klopidogrelu
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL355514A PL204250B1 (pl) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Sposób wytwarzania postaci amorficznej wodorosiarczanu klopidogrelu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL355514A PL204250B1 (pl) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Sposób wytwarzania postaci amorficznej wodorosiarczanu klopidogrelu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL355514A1 PL355514A1 (pl) | 2004-02-23 |
| PL204250B1 true PL204250B1 (pl) | 2009-12-31 |
Family
ID=31974137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL355514A PL204250B1 (pl) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Sposób wytwarzania postaci amorficznej wodorosiarczanu klopidogrelu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL204250B1 (pl) |
-
2002
- 2002-08-14 PL PL355514A patent/PL204250B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL355514A1 (pl) | 2004-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP1344A (en) | Polymorphic clopidogrel hydrogenesulphate form. | |
| CA2651353C (en) | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form .alpha. | |
| US7999106B2 (en) | Processes for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate polymorphic form I | |
| EP3344607B1 (en) | Solid state forms of selexipag | |
| EP1656381B1 (en) | Crystallisation of solid forms of clopidogrel addition salts | |
| EP3490973B1 (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
| FI107384B (fi) | Menetelmä 5,6-dihydro-(S)-4-(etyyliamino)-(S)-6-metyyli-4H-tieno[2,3-b]tiopyran- 2-sulfonamidi-7,7-dioksidiyhdisteiden valmistamiseksi | |
| JP2001525817A (ja) | 新規中間体及びこれらの調製方法 | |
| HK1009063B (en) | Enantioselective synthesis of thieno(2,3,-b) thiopyran-7,7-dioxide compounds | |
| EP2139902A1 (en) | Process for preparation of pure polymorphic form 1 of clopidogrel hydrogensulfate | |
| WO2004048385A2 (en) | A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate | |
| US20090012296A1 (en) | Processes for the preparation of crystalline form beta of imatinib mesylate | |
| JP4681545B2 (ja) | 血小板凝集阻害剤の結晶多形の製法 | |
| US7745429B2 (en) | Crystal forms of olanzapine and processes for their preparation | |
| EP3060556B1 (en) | A crystalline anhydrous form of cabazitaxel, process for the preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| PL204250B1 (pl) | Sposób wytwarzania postaci amorficznej wodorosiarczanu klopidogrelu | |
| TW202126644A (zh) | 製造5-(4-((2s,5s)-5-(4-氯芐基)-2-甲基嗎啉基)哌啶-1-基)-1h-1,2,4-三唑-3-胺的方法 | |
| EP1730153B1 (en) | Isopropanol water solvate of olanzapine | |
| JP2007516166A (ja) | 血小板凝集阻害剤の無晶形の製法 | |
| EP1716154A1 (en) | Process for the preparation of olanzapine form 1 useful as antipsychotic drug | |
| HU226773B1 (en) | Process for the production of clopidogrel hydrogensulfate polymorph 1 | |
| MX2010011835A (es) | Proceso para la produccion de compuesto que tiene actividad antagonista al receptor de npyy5 y cristal util. | |
| KR20090004269A (ko) | 라세믹 클로피도그렐 카르복시산 일수화물의 결정형 ⅱ와이의 제조방법 | |
| HK40003591B (en) | Polymorphic forms of belinostat and processes for preparation thereof | |
| SI21746A (sl) | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100814 |