PL191200B1 - Pochodne 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn 2(1H)-onu, kompozycja farmaceutyczna, lek oraz pochodna 1,6-naftyrydyn-2-(1H)-onu - Google Patents

Abstract

1. Pochodna 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu o wzorze (I): znamienna tym, ze Het oznacza grup e oksadiazolilow a, R 1 oznacza atom wodoru, grup e ni zsza alkilow a, grup e ni zsza cykloalkilow a, grup e trifluorometylow a, grup e ni zsz a alkenylow a, grup e ni zsz a alkinylow a, grup e ni zsz a alkoksylow a, grup e ni zsz a alkoksylo-ni zsz a alkilow a, grup e hydroksylo-ni zsz a alkilow a, grup e fenylow a lub naftylow a, która mo ze by c podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spo sród atomu fluorowca, grupy ni zszej alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy ni zszej alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, i gru- py nitrowej, lub 5- do 6-cz lonow a grup e heteroaromatyczn a zawieraj ac a 1 do 2 heteroatomy wybrane spo sród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która mo ze by c podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spo sród atomu fluorowca, grupy ni zszej alkilowej, grupy hydroksylowej, grupy ni zszej alkoksylowej i grupy aminowej, i R 2 oznacza atom wodoru, grup e ni zsz a alkilow a, grup e ni zsz a cykloalkilow a, grup e ni zsz a cykloalkilome- tylow a, grup e ni zsz a alkenylow a, grup e ni zsz a cykloalkenylow a, grup e ni zsz a alkinylow a, grup e fenylow a lub naftylow a, która mo ze by c podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spo sród atomu fluorowca, grupy ni z- szej alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy ni zszej alkoksylowej, grupy trifluorometoksy- lowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, i grupy nitrowej, lub 5- do 6-cz lonow a grup e heteroaromatyczn a zawie- raj ac a 1 do 2 heteroatomy wybrane spo sród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która mo ze by c podstawio- na 1 do 3 podstawnikami wybranymi spo sród atomu fluorowca, grupy ni zszej alkilowej, grupy hydroksylowej, grupy ni zszej alkoksylowej i grupy aminowej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu, kompozycja farmaceutyczna i lek do działania na receptor benzodiazepiny oraz pochodna 1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu.

Związki benzodiazepinowe (BZP), takie jak diazepam, który jest związkiem reprezentatywnym, mają aktywność przeciwlękową, skutkiem tego opracowano je jako leki przeciwlękowe, ale mają one także aktywność przeciwdrgawkową, uspokajającą i nasenną, dlatego związki te są stosowane w wielu dziedzinach klinicznych jako (1) lek przeciwlękowy, (2) lek uspokajający (nasenny), (3) lek zwiotczający mięśnie, i (4) lek przeciwpadaczkowy.

Związki BZP wykazują głównie aktywności farmakologiczne takie jak (1) aktywność aklimatyzująca, (2) aktywność nasenna, (3) aktywność zwiotczania mięśni, (4) aktywność przeciwdrgawkowa. Zrozumiałym jest, że te aktywności nie są przejawiane oddzielnie przez niezależny mechanizm, ale są one indukowane przez blisko spokrewnione neurofarmakologiczne mechanizmy.

Od późnych lat 1970, z postępem badania farmakologicznego związków BZP, stwierdzono dwie podstawy dla wyjaśnienia mechanizmu wykazywania ich aktywności, jedną z nich jest fenomen nasilania przez leki BZP mechanizmu neuroprzekaźnikowego agonistycznego wobec kwasu γ-aminomasłowego (GABAergicznego) ośrodkowego układu nerwowego, a pozostałą jest nowe odkrycie specyficznego miejsca wiązania BZP (receptora BZP) i udowodnienie mechanizmu połączenia funkcjonalnego między receptorem BZP w mózgu i receptorem GABA. Wskutek takiego badania, niemal ustalono, że mechanizm neuroprzekaźnika GABAergicznego bierze udział w aktywnościach farmakologicznych związków BZP.

Podawanie związków BZP wywołuje skutki uboczne takie jak ataksja, senność, zwiotczenie mięśni lub obniżenie zdolności poznawczych lub odruchów ruchowych, a następnie tworzenie oporności i uzależnienia na leki, a zatem istnieje wiele problemów, które należy ulepszyć w związkach BZP. Przeprowadzono badania na związkach nie-BZP, które mają strukturę chemiczną różną od związków BZP, ale mają podobne funkcje w mechanizmach aktywacji. Te związki, obejmujące takie związki nie-BZP, nazywa się lekami agonistycznymi wobec receptora benzodiazepiny. Jako związki nie-BZP znane są na przykład związki mające wzory chemiczne (A), (B) i (C) jak pokazano poniżej.

Związki o wzorach (A) i (B) ujawniono w Journal of Medicinal Chemistry, tom 34, str. 2060 (1991).

gdzie R_a oznacza atom wodoru, R_b - R_d oznaczają grupę metylową, itp., i R_e oznacza grupę metoksylową, itp.

Związki o wzorze (C) ujawniono w EP-A2-0588500

gdzie Het oznacza grupę oksadiazolilową, R oznacza grupę benzylową, itp., i R oznacza grupę metoksylową, itp.

PL 191 200 B1

Jednak, z postępem badań, odkryto wśród związków nie-BZP pewien związek, który ma podobnie wysokie selektywne powinowactwo do receptora benzodiazepiny (BZP), ale wykazuje całkowicie odmienne aktywności [Braestrup, C. i in., Neuropharmacol., 22, str. 1451-1457 (1983)]. Gdy podaje się te związki, to wykazują one aktywności farmakologiczne takie jak aktywność zwiększająca drgawek, aktywność indukowania lęku, wzmożone napięcie mięśni. Odpowiednio, stare związki BZP, które były dotąd stosowane jako leki przeciwlękowe, są zdefiniowane jako agonista, a związki wykazujące tak odmienne aktywności są zdefiniowane jako odwrotny agonista.

Od kiedy odkryto tych odwrotnych agonistów, przeprowadzono intensywne badania korelacji między sposobem modyfikowania (wiązania) i aktywnościami farmakologicznymi związków, które wiążą się (wykazują powinowactwo) do receptora BZP. Zgodnie z tymi badaniami stwierdzono, że receptor BZP jest obecny między receptorem GABA (neuroprzekaźnikiem tłumiącym) i kanałem jonu chlorkowego, i stanowi jednostkę cząsteczkową tworząc kompleks. Receptor GABA obejmuje receptor GABAA typu kanału jonowego i receptor GABAA typu regulującego metabolizm, zaś receptor GABAA tworzy kompleks z receptorem BZP i kanałem jonu Cl. Związki wiązane do receptora BZP klasyfikuje się obecnie jako agonistów (z kolei klasyfikowanych dalej jako agonistów pełnych i agonistów częściowych), agonistów odwrotnych (z kolei klasyfikowanych dalej jako agonistów odwrotnych pełnych i agonistów odwrotnych częściowych) i antagonistów.

Agonista wiąże się selektywnie do związków BZP, a przez to działa zwiększając sprzężenie receptora GABA i kanału jonu Cl i zwiększa przepływ jonów Cl do komórek dzięki zwiększeniu częstotliwości otwierania-zamykania kanału jonu Cl, a następnie stymuluje aktywności komórek wskutek zmniejszenia ujemnego ładunku elektrycznego (zwiększa stymulację komórek). Stwierdzono, że antagonista nie zmienia ich funkcji sprzęgania, ale hamuje wiązanie agonisty lub agonisty odwrotnego do receptora BZP.

Jest wiele sposobów sprawdzania sposobu wiązania związków do receptora benzodiazepiny, i jednym ze znanych sposobów jest test wią zania TBPS. Jak wspomniano wcześ niej, receptor GABAA tworzy kompleks z receptorem związku BZP i kanałem jonu Cl, i wiadomo, że receptor neurosteroidowy jest obecny na błonie receptora GABAA, a miejsce rozpoznające wiązanie TBPS (bicyklofosfonotionianu t-butylu) jest umiejscowione dookoła kanału jonu Cl. Funkcja GABA wobec układu nerwowego jest modyfikowana i regulowana przez regulację otwierania kanału jonu Cl i transmisji jonu Cl do komórek w obrębie cząsteczki kompleksu receptora GABAA przy skomplikowanych działaniach wzajemnych. Przez sprawdzenie wielu leków, które działają wprost lub pośrednio na funkcję kompleksu receptora GABAA, wiadomo, że istnieje dobra korelacja odwrotna między danymi z testu wiązania TBSP i danymi z testu wychwytu jonu Cl do komórek. Na przykład wychwyt jonu Cl do komórek zmniejszają agoniści receptora GABAA (np. Muscimol), agoniści receptora neurosteroidowego, diazepam, który jest reprezentatywnym agonistą receptora benzodiazepiny, lub klonazepam, który jest agonistą częściowym, a zwiększają agoniści odwrotny receptora benzodiazepiny [np. DMCM (6,7-dimetoksy4-etylo-e-karbolino-3-karboksylan metylu)] i agonistą odwrotny częściowy [np. FG7142 (N-metylo-β-karbolino-3-karboksamid)]. Odpowiednio, test wiązania TBPS jest przydatny do wyjaśniania funkcji receptora GABAA, biochemicznych badań przesiewowych in vitro leków działających przez allosteryczne miejsce wiązania leków bezodiazepinowych, kompleksu receptora GABAA, itp., i mechanizmów działania leków.

Większość ze starych związków BZP takich jak związki o wzorach (A), (B) i (C) ma właściwości agonistyczne. Dla odróżnienia, znane są pewne związki mające właściwości odmienne agonistyczne, na przykład, związki o następujących wzorach (D) i (E) (DMCM i FG7142):

DMCM i FG7142 ujawniono w: Colin R. Gardner, Drugs of the Future, tom 14, str. 51-67 (1987).

PL 191 200 B1

Ponadto przeprowadzono także wiele badań korelacji między sposobem wiązania z receptorem benzodiazepiny i aktywnościami farmakologicznymi związków. Jak wspomniano wyżej, agoniści BZP są stosowani jako lek przeciwlękowy, środek leczący zaburzenia senności (lek nasenny) lub lek przeciwpadaczkowy, ale wiadomo, że oprócz tych aktywności, mają one także aktywność amnezyjną u zwierząt, w tym ludzi. Odpowiednio oczekuje się, że agoniści odwrotni BZP mają aktywności odwrotne do aktywności indukującej amnezję, to znaczy aktywność przeciwamnezyjną, aktywność psychoanaleptyczną. Ponadto wiadomo, że aktywność acetylocholiny, która jest istotnie związana z funkcją poznawczą, jest zmniejszana przez agonistów BZP i jest zwiększana przez agonistów odwrotnych BZP, a przeto oczekuje się, że antagoniści odwrotni BZP wykażą aktywność wzmagania funkcji poznawczej. Zatem oczekuje się, że antagoniści odwrotni BZP mogą być przydatni jako lek psychoanaleptyczny i lek do leczenia zaburzeń pamięci w otępieniu starczym, naczyniowo-mózgowym i chorobie Alzheimera.

Nie ma sprawozdania dotyczącego związków według niniejszego wynalazku, które mają wzór (I) opisany dalej i mają wysokie selektywne powinowactwo do receptora benzodiazepiny i szczególnie działają jako agonista odwrotny BZP.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest pochodna 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu o wzorze (I):

w którym Het oznacza grupę oksadiazolilową,

R¹ oznacza atom wodoru, grupę niższą alkilową, grupę niższą cykloalkilową, grupę trifluorometylową, grupę niższą alkenylową, grupę niższą alkinylową, grupę niższą alkoksylową, grupę niższą alkoksylo-niższą alkilową, grupę hydroksylo-niższą alkilową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, grupy niższej alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy niższej alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej i grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową grupę heteroaromatyczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, grupy niższej alkilowej, grupy hydroksylowej, grupy niższej alkoksylowej i grupy aminowej, i ₂

R oznacza atom wodoru, grupę niższą alkilową, grupę niższą cykloalkilową, grupę niższą cykloalkilometylową, grupę niższą alkenylową, grupę niższą cykloalkenylową, grupę niższą alkinylową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, grupy niższej alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy niższej alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, i grupy nitrowej, lub 5- do

6-członową grupę heteroaromatyczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, grupy niższej alkilowej, grupy hydroksylowej, grupy niższej alkoksylowej i grupy aminowej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu.

Korzystnie R¹ oznacza grupę C1-C3 alkilową, grupę C3-C4 cykloalkilową, lub grupę C2-C3 alkeny₂ lową, i R oznacza atom wodoru, grupę C1-C4 alkilową, grupę C3-C6 cykloalkilową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona jednym podstawnikiem wybranym spośród atomu fluorowca, grupy C1-C3 alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy C1-C3 alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, lub 5- do 6-członową grupę heteroaromatyczną zawierającą jeden heteroatom wybrany spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona atomem fluorowca, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu. 12

Korzystnie R oznacza grupę C1-C3 alkilową lub grupę C3-C4 cykloalkilową i R oznacza atom wodoru, grupę C1-C3 alkilową, grupę C3-C4 cykloalkilową, grupę fenylową, która może być podstawiona jednym podstawnikiem wybranym spośród atomu fluorowca, grupy C1-C3 alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy C1-C3 alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, lub 5- do 6-człoPL 191 200 B1 nową grupę heteroaromatyczną zawierającą jeden heteroatom wybrany spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona atomem fluorowca, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu.

Przedmiotem wynalazku jest także pochodna 5- podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu wybrana z grupy obejmującej następujące związki lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu:

3-(5-Etylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(2-metylocyklo-propylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,

3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(2-metylofenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,

3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,

3-(5-Etylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(2-tienylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,

3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(4-pirydylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,

3-(3-Etylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-metylo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,

3-(3-Etylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(3-fluorofenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,

3-(3-Metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(3-metylofenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,

3-(3-Metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,

3-(3-Etylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,

3-(3-Etylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(4-pirydylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on, i

3-(3-cyklopropylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(3-tienylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on.

Przedmiot wynalazku stanowi również 3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do działania na receptor benzodiazepiny, charakteryzująca się tym, że zawiera związek określony wyżej w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

Przedmiot wynalazku stanowi również lek do działania na receptor benzodiazepiny, charakteryzujący się tym, że zawiera jako składnik aktywny związek określony wyżej.

Wynalazek dotyczy również pochodnej 1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu o wzorze (I'):

w którym R oznacza grupę cyjanową, grupę karbamoilową, grupę karboksylową, grupę niższą alkoksykarbonylową, lub grupę benzyloksykarbonylową, która może mieć podstawnik wybrany spośród grupy niższej alkilowej, grupy niższej alkoksylowej, grupy cyjanowej i grupy nitrowej, i R² oznacza grupę niższą alkenylową, grupę niższą cykloalkenylową, grupę niższą alkinylową, lub grupę fenylową lub naftylową, która jest podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, grupy niższej alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy niższej alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, i grupy nitrowej.

Pochodna 1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu o wzorze (I') według wynalazku jest przydatna jako związek pośredni do wytwarzania pochodnych 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu o powyższym wzorze (I) przydatnych jako lek.

Podczas intensywnych badań związków nie-benzodiazepinowych mających powinowactwo do wewnątrzmózgowego receptora benzodiazepiny stwierdzono, że pochodne 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu o powyższym wzorze (I) mają wysokie selektywne powinowactwo do receptora benzodiazepiny (BZP), a przeto są przydatne jako lek agonistyczny wobec receptora benzodiazepiny, a następnie że te związki obejmują związek mający aktywność agonistyczną BZP i związek mający aktywność agonistyczną odwrotną BZP, które zależą od rodzajów połączenia podstawników R¹ i R².

Farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu związków o wzorze (I) obejmuje nieorganiczne sole addycyjne kwasów takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, fosforan, i organiczne sole addycyjne kwasów takie jak szczawian, maleinian, fumaran, malonian, mleczan, jabłczan, cytrynian, winian, benzoesan, metanosulfonian, lub tosylan.

PL 191 200 B1

W opisie okreś lenia „grupa niż sza alkilowa” i reszta „niż sza alkilowa” oznaczają grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 6 atomów węgla, na przykład grupy metylową , etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, tert-butylową, pentylową, i heksylową.

Określenie „grupa niższa cykloalkilowa” oznacza grupę cykloalkilową mającą 3 do 6 atomów węgla, na przykład grupy cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, i cykloheksylową, gdzie pierścień może być podstawiony grupą C1-C3 alkilową lub atomem chlorowca.

Określenia „grupa niższa alkenylowa” i reszta „niższa alkinylowa” oznaczają grupę o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 2 do 6 atomów węgla, i obejmują na przykład grupy allilową, 1-propenylową, propargilową, i 2-metylo-1-etynylową.

Określenie „grupa niższa cykloalkenylowa” oznacza grupę cykloalkilową mającą 5 do 6 atomów węgla, na przykład grupę cykloheksenylową.

Określenia grupa niższa alkoksylowa” i reszta „niższa alkoksylowa” oznaczają grupę alkoksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym mającą 1 do 6 atomów węgla, i obejmują na przykład grupy metoksylową, etoksylową, propoksylową, izopropyloksylową, butyloksylową, izobutyloksylową, tertbutyloksylową, pentyloksylową, i heksyloksylową.

Określenie „grupa heteroaromatyczna” oznacza 5- lub 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą, takie same lub różne, 1 do 2 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom azotu, atom tlenu, i atom siarki, i obejmuje, na przykład, grupę furylową, tienylową, pirolilową, oksazolilową, izoksazolilową, pirydylową, pirydazynylową, i pirymidynylową, które to grupy heteroaromatyczne mogą ewentualnie mieć 1 do 3 podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę C1-C3 alkilową, grupę hydroksylową, grupę C1-C3 alkoksylową, i grupę aminową.

W „grupie benzyloksykarbonylowej podstawionej lub niepodstawionej”, podstawnik jest wybrany z grupy obejmującej grupę C1-C3 alkilową , grupę C1-C3 alkoksylową, grupę cyjanową i grupę nitrową.

Określenie „atom fluorowca” oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.

Związki według niniejszego wynalazku można wytworzyć sposobami 1 do 4 jak wspomniano poniżej.

(Sposób 1)

W przypadku zwią zku o wzorze (la):

w którym R i R są takie same jak zdefiniowano powy ż ej, lub o wzorze (Ib):

2 1 w którym R i R są takie same jak zdefiniowano powyż ej, gdy R oznacza grupę inną niż grupa niższa alkoksylowa, związek można wytworzyć poddając związek o wzorze (II):

PL 191 200 B1 w którym R¹' jest taki sam jak R¹ inny niż grupa niższa alkoksylowa, i R² oznacza jak zdefiniowano powyżej, lub o wzorze (III) :

w którym R^1' jest taki sam jak R¹ inny niż grupa niższa alkoksylowa, i R² oznacza jak zdefiniowano powyżej, reakcji wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji.

Reakcję cyklizacji można prowadzić w obecności środka odwadniającego, ale zazwyczaj można ją prowadzić ogrzewając związek we właściwym rozpuszczalniku, który nie wpływa na reakcję. Rozpuszczalnik obejmuje węglowodory aromatyczne (np. benzen, toluen, ksylen), etery (np. tetrahydrofuran, dioksan), N,N-dimetyloformamid. Te rozpuszczalniki można stosować same lub w połączeniu dwóch lub więcej z nich. Temperatura reakcji może się zmieniać zależnie od rodzaju materiałów wyjściowych, itp. ale zazwyczaj leży w zakresie 50 do 150°C, korzystnie 80 do 120°C.

(Sposób 2)

W przypadku związku o wzorze (la), gdy R¹ oznacza grupę niższą alkoksylową, związki można wytworzyć poddając związek o wzorze (IV):

2 w którym R oznacza grupę niższą alkoksylową, Ph oznacza grupę fenylową, i R jest taki sam jak zdefiniowano powyżej, reakcji wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji w sposób podobny jak opisano, na przykład, w Synthesis, str. 843 (1986).

Reakcję cyklizacji zazwyczaj prowadzi się ogrzewając związek wyjściowy we właściwym rozpuszczalniku. Rozpuszczalnik obejmuje węglowodory aromatyczne (np. benzen, toluen, ksylen), etery (np. tetrahydrofuran, dioksan). Temperatura reakcji może się zmieniać zależnie od rodzaju materiałów wyjściowych, itp. ale zazwyczaj leży w zakresie 50 do 150°C, korzystnie 80 do 120°C.

(Sposób 3) ₁

W przypadku związku o wzorze (Ib), gdy R oznacza grupę niższą alkoksylową, związek można wytworzyć poddając związek o wzorze (V):

1,, 2 w którym R oznacza grupę niższą alkoksylową, i R jest taki sam jak zdefiniowano wyżej, reakcji z hydroksyloaminą w sposób podobny jak opisano, na przykład, w Journal of Heterocyclic Chemistry, tom 18, str. 1197 (1981).

PL 191 200 B1

Reakcję zazwyczaj prowadzi się we właściwym rozpuszczalniku. Rozpuszczalnik obejmuje alkohole (np. metanol, etanol), wodę. Temperatura reakcji może się zmieniać zależnie od rodzaju materiałów wyjściowych, itp. ale zazwyczaj leży w zakresie 50 do 90°C.

(Sposób 4)

Związek o wzorze (Ic):

w którym R i R są takie same jak zdefiniowano powyżej, można wytworzyć poddając związek o wzorze (VI):

w którym R¹ i R² są takie same jak zdefiniowano powyżej, reakcji wewną trzcząsteczkowej cyklizacji.

Reakcję cyklizacji można prowadzić w obecności środka odwadniającego, ale zazwyczaj można ją prowadzić ogrzewając związek we właściwym rozpuszczalniku, który nie wpływa na reakcję. Rozpuszczalnik obejmuje węglowodory aromatyczne (np. benzen, toluen, ksylen), etery (np. tetrahydrofuran, dioksan) N,N-dimetyloformamid. Te rozpuszczalniki można stosować same lub w połączeniu dwóch lub więcej z nich. Temperatura reakcji może się zmieniać zależnie od rodzaju materiałów wyjściowych, itp. ale zazwyczaj leży w zakresie 50 do 150°C, korzystnie 80 do 120°C.

Reakcję cyklizacji można także prowadzić w sposób podobny jak opisano w EP-A2-0588500 we właściwym rozpuszczalniku, który nie wpływa na reakcję, w obecności związku fosforu trójwartościowego (np. trifenylofosfiny) i estru kwasu dialkiloazodikarboksylowego. Temperatura reakcji może się zmieniać zależnie od rodzaju materiałów wyjściowych, itp., ale zazwyczaj leży w zakresie 0 do 110°C, korzystnie 0 do 60°C.

Związki (I) według niniejszego wynalazku wytworzone powyższymi sposobami 1 do 4 można wydzielić i oczyścić typowymi procedurami takimi jak chromatografia, rekrystalizacja, lub ponowne strącanie.

Związki (I) według niniejszego wynalazku można otrzymać w postaci wolnej zasady lub ich soli addycyjnej kwasu zależnie, na przykład, od rodzaju wybranych do zastosowania materiałów wyjściowych, warunków i procedur reakcji. Sól addycyjną kwasu można przekształcić w wolną zasadę działając na nią typową zasadą taką jak węglan metalu alkalicznego i wodorotlenek metalu alkalicznego. Ponadto, wolną zasadę można przekształcić w sól addycyjną kwasu działając na nią rozmaitymi kwasami w zwykły sposób.

Sposoby wytwarzania związków wyjściowych objaśniono poniżej.

Związki o wzorach (II) do (VI) stosowane w powyższych Sposobach 1 do 4 to związki nowe i można je wytworzyć w sposób pokazany na następującym schemacie reakcji 1.

PL 191 200 B1

Schemat reakcji 1

1' 1 2 w którym R jest taki sam jak R z wyjątkiem grupy niższej alkoksylowej, i R jest taki sam jak zdefiniowano powyżej.

Związek (1) poddaje się reakcji z hydroksyloaminą w zwykły sposób otrzymując związek (2), i ten związek poddaje się reakcji z reaktywną na grupie karboksylowej pochodną kwasu karboksylowego o wzorze: R¹'COOH (w którym R¹' oznacza jak zdefiniowano powyżej) w obecności zasady otrzymując związek o wzorze (II).

Związek o wzorze (III) stosowany w powyższym Sposobie 1 można wytworzyć w sposób pokazany na następującym schemacie reakcji 2.

Schemat reakcji 2

1' 1 2 w którym R ^' jest taki sam jak R z wyjątkiem grupy niższej alkoksylowej, i R jest taki sam jak zdefiniowano powyżej.

Związek (3) lub jego pochodną reaktywną na grupie karboksylowej poddaje się reakcji z rozmaitymi amidoksymami (4) w warunkach reakcji typowego amidowania otrzymując związek o wzorze (III).

Związek o wzorze (IV) stosowany w powyższym Sposobie 2 można wytworzyć w sposób pokazany na następującym schemacie reakcji 3.

PL 191 200 B1

Schemat reakcji 3

Η Η (11) (IV) w którym R¹' oznacza grupę niższą alkoksylową, R' oznacza grupę niższą alkilową lub grupę benzylową podstawioną lub niepodstawioną, Ph oznacza grupę fenylową i R² jest taki sam jak zdefiniowano powyżej.

Związek (5) redukuje się środkiem redukującym takim jak borowodorek sodu, borowodorek tetrabutyloamoniowy, glinowodorek litu we właściwym rozpuszczalniku otrzymując związek (6), a następnie ten związek utlenia się aktywowanym dwutlenkiem manganu we właściwym rozpuszczalniku otrzymując związek (7).

Związek (7) poddaje się reakcji z hydroksyloaminą w warunkach reakcji typowego tworzenia oksymów otrzymując związek (8), a następnie ten związek poddaje się reakcji z N-chloroimidem kwasu bursztynowego w sposób podobny jak opisano, na przykład, w Journal of Organic Chemistry, tom 45, str. 3916 (1980), otrzymując związek (9).

Związek (9) poddaje się reakcji z azydkiem sodu we właściwym rozpuszczalniku w sposób podobny jak opisano, na przykład, w Synthesis, str. 102 (1979), otrzymując związek (10), a następnie ten związek poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze: XCOR¹ (w którym X oznacza atom fluorowca i R¹ oznacza grupę niższą alkoksylową) we właściwym rozpuszczalniku w sposób podobny jak opisano, na przykład, w Synthesis, str. 843 (1986), otrzymując związek (11), a następnie ten związek poddaje się reakcji z trifenylofosfiną otrzymując związek o wzorze (IV).

Związek o wzorze (V) stosowany w powyższym Sposobie 3 można wytworzyć w sposób pokazany na następującym schemacie reakcji 4.

PL 191 200 B1

Schemat reakcji 4

„ 2 w którym R oznacza grupę niższą alkoksylową i R jest taki sam jak zdefiniowano powyżej.

Związek (3) lub jego pochodną reaktywną na grupie karboksylowej poddaje się reakcji z tiocyjanianem metalu alkalicznego we właściwym rozpuszczalniku otrzymując związek (12), a następnie ten związek poddaje się alkoholizie otrzymując związek (V).

Związek o wzorze (VI) stosowany w powyższym Sposobie 4 można wytworzyć w sposób pokazany na następującym schemacie reakcji 5.

Schemat reakcji 5

w którym R¹ i R² są takie same jak zdefiniowano powyżej.

Związek (3) lub jego pochodną reaktywną na grupie karboksylowej poddaje się reakcji z hydrazydem (13) o wzorze: R¹CONHNH2 (w którym R¹ jest taki sam jak zdefiniowano powyżej) metodą typowej reakcji amidowania otrzymując związek o wzorze (IV).

Związek (VI) można także wytworzyć metodą reakcji dwuetapowej, to znaczy, poddając związek (3) lub jego pochodną reaktywną na grupie karboksylowej reakcji z hydrazyną metodą typowej reakcji amidowania, a następnie poddając produkt reakcji z pochodną reaktywną na grupie karboksylowej kwasu karboksylowego o wzorze: R¹COOH (R¹ jest taki sam jak zdefiniowano wyżej).

Sposób wytwarzania związku pośredniego o wzorze (I') objaśniono poniżej.

Związki o wzorze (I'), którym R oznacza grupę cyjanową lub grupę karboksylową, to znaczy, związek (1) i związek (3) stosowane na schemacie reakcji 1 i schemacie reakcji 2 można wytworzyć w sposób podobny jak opisano, na przykład, w Journal of Heterocyclic Chemistry, tom 27, str. 2085 (1990) lub Journal of Medicinal Chemistry, tom 35, str. 4858 (1992) w sposób pokazany na następującym schemacie reakcji 6.

PL 191 200 B1

Schemat reakcji 6

I

Η (5) gdzie X oznacza grupę di-niższą alkiloaminową, cykliczną grupę aminową, grupę hydroksylową, atom chlorowca, lub grupę niższą alkoksylową, R' oznacza grupę niższą alkilową lub grupę benzylową ₂ podstawioną lub niepodstawioną, i R jest taki sam jak zdefiniowano powyżej.

Na powyższym schemacie reakcji związek (16) można wytworzyć poddając związek (14) reakcji z acetalem dimetylowym N,N-dimetyloformamidu lub estrem kwasu ortomrówkowego we właściwym rozpuszczalniku w sposób podobny jak opisano, na przykład, w Heterocycles, tom 29, str. 1517 (1989) lub w Journal of Heterocyclic Chemistry, tom 27, str. 511 (1990), otrzymując związek (15), a następnie poddając go reakcji z cyjanoacetamidem w obecności właściwej zasady.

Tak wytworzony związek (16) poddaje się następnie reakcji z acetalem dimetylowym N,N-dimetyloformamidu we właściwym rozpuszczalniku otrzymując związek (17), a następnie ten związek poddaje się reakcji z amoniakiem lub solą amoniową we właściwym rozpuszczalniku otrzymując związek (1). Tak otrzymany związek (1) hydrolizuje się kwasem lub zasadą typowym sposobem otrzymując związek (3).

Ponadto, związki o wzorze (I^'), w którym R oznacza grupę niższą alkoksykarbonylową lub grupę benzyloksykarbonylową podstawioną lub niepodstawioną, na przykład, związki (5) można wytworzyć estryfikując związek (1) lub związek (3) typowym sposobem.

Doświadczenia Farmakologiczne

Właściwości farmakologiczne związków (I) według niniejszego wynalazku są zobrazowane przez następujące doświadczenia ze związkami reprezentatywnymi.

Doświadczenie 1 Test wiązania do receptora benzodiazepiny

Test wiązania do receptora benzodiazepiny przeprowadzono zgodnie ze sposobem ujawnionym w Life Science, tom 20, str. 2101 (1977).

PL 191 200 B1

Surową frakcję membrany synaptosomów wytworzoną z mózgów szczurów Wistar (wiek: 7 do 8 tygodni) zawieszono w 15 mM buforu Tris-HCl (pH 7,4) zawierającego 118 mM chlorku sodu, 4,8 mM chlorku potasu, 1,28 mM chlorku wapnia i 1,2 mM siarczanu magnezu, w stężeniu równym 1 g (wagi na mokro) mózgu na 20 ml buforu otrzymując źródło membrany receptorów. Jako ligand znaczony zastosowano [³H]-diazepam.

Związek testowy (znaną ilość), [³H]-diazepam (stężenie końcowe; 1,5 nM), membranę receptorów i powyższy bufor dodano do probówki (objętość końcowa: 1 ml). Reakcję rozpoczęto dodając membranę receptorów. Probówkę inkubowano w temperaturze 0°C przez 20 minut, i reakcję zakończono gwałtownie filtrując przez filtr z włókna szklanego Whatman GF/B podłączony do urządzenia zbierającego komórki (produkcji Brandell). Zebraną membranę receptorów ze związanym ligandem znaczonym natychmiast przemyto trzy razy lodowatym buforem 50 mM Tris-HCl (pH 7,7, po 5 ml). Radioaktywność na filtrze mierzono licznikiem scyntylacji cieczy dla ustalenia ilości [³H]-diazepamu związanego z membraną receptorów (wiązanie całkowite). Oddzielnie powtórzono te same procedury z tym wyjątkiem, że dodano 1 μM diazepamu, i tak podobnie zmierzono ilość [³H]-diazepamu związaną z membraną receptorów (wiązanie niespecyficzne). To wiązanie niespecyficzne odjęto od wiązania całkowitego otrzymując wiązanie specyficzne. Na podstawie tak otrzymanego wiązania specyficznego metodą probit określano aktywność hamującą (IC50) związku testowego.

Wyniki pokazano w następujących tabelach 1 do 4.

T a b e l a 1

Test wiązania do receptora benzodiazepiny

Nr przykładu	Wiązanie do receptora BZP, IC50 (nM)	Nr przykładu	Wiązanie do receptora BZP, IC50 (nM)
1	2,28	26	0,67
3	3,58	27	0,96
4	1,65	28	1,25
5	1,64	29	5,28
6	2,98	31	1,64
7	2,39	32	3,29
9	1,62	33	5,50
10	8,08	37	3,91
11	9,77	38	1,31
12	7,89	39	2,86
14	9,45	40	7,45
15	6,16	44	2,62
16	3,69	45	0,96
17	0,69	46	2,15
18	2,04	47	2,33
19	6,37	48	1,49
20	2,77	49	1,11
21	4,21	50	0,88
22	3,76	51	0,79
23	1,76	52	0,74
24	4,47	54	1,21
25	1,84	55	1,66

PL 191 200 B1

T a b e l a 2

Nr przykładu	Wiązanie do receptora BZP, IC50 (nM)	Nr przykładu	Wiązanie do receptora BZP, IC50 (nM)
56	2,71	104	5,18
57	1,55	105	1,08
58	1,52	106	1,96
59	1,98	107	6,56
60	2,01	108	2,14
61	1,04	109	1,75
86	2,21	110	1,16
87	2,35	111	2,06
88	4,63	112	2,68
89	10,5	113	2,18
91	0,61	114	1,08
92	0,75	115	1,52
93	1,75	116	1,17
94	4,49	117	1,41
95	1,09	118	1,28
96	2,82	119	2,53
97	4,64	120	1,59
98	8,56	121	0,78
99	1,67	122	0,87
100	1,31	123	1,12
102	0,81	173	0,94
103	0,83	175	1,21

T a b e l a 3

Nr przykładu	Wiązanie do receptora BZP, IC50 (nM)	Nr przykładu	Wiązanie do receptora BZP, IC50 (nM)
1	2	3	4
176	2,13	203	1,97
176	2,33	204	5,51
178	2,31	205	4,77
179	4,73	206	1,16
180	1,22	207	3,42
183	1,55	208	4,14
186	1,55	209	1,28
187	6,42	210	3,41
188	1,20	211	0,82
189	0,84	212	1,26

PL 191 200 B1

c.d. tabeli 3

1	2	3	4
190	1,57	213	2,07
192	4,22	215	2,47
193	4,10	216	1,17
194	1,06	217	1,34
195	4,01	218	2,58
196	4,60	219	2,03
197	1,97	220	0,93
198	1,03	221	0,72
199	1,55	222	1,49
200	0,92	224	3,57
201	1,84	225	2,12
202	2,09	226	1,41

T a b e l a 4

Nr przykładu	Wiązanie do receptora BZP, IC50 (nM)	Nr przykładu	Wiązanie do receptora BZP, IC50 (nM)
227	1,46	238	1,38
228	1,59	240	2,51
229	1,12	241	6,08
230	0,9	242	1,87
231	0,71	243	1,81
232	6,48	244	4,12
233	1,58	245	0,81
234	0,84	246	1,46
235	0,91	247	1,39
236	1,61	311	1,91
237	1,86

Doświadczenie 2 Test wiązania TBPS (Metoda)

Test wiązania TBPS (bicyklofosfonotionianu t-butylu) i wytwarzanie próbki membrany zrobiono w sposób podobny do sposobu Biggio, G. i in. [por. European Journal of Farmacology, tom 161, str.

173-180 (1989)].

Próbki membran wytworzono z kory mózgowej szczurów Wistar (wiek: 7 do 8 tygodni) następującą procedurą. Do kory mózgowej dodano 50-krotną objętość lodowatego buforu (buforu 50 mM Tris-cytrynianu zawierającego 100 mM chlorku sodu, pH 7,4) i mieszaninę homogenizowano w temperaturze 0 - 4°C, a następnie wirowano przy 20000 g przez 20 minut. Tak otrzymane pastylki poddano raz homogenizowaniu w buforze i wirowaniu procedurą taką samą jak wyżej, a następnie przechowywano w stanie zamrożonym w temperaturze -80°C przez ponad 20 godzin. W dniu testu zamrożone pastylki rozmrożono, a następnie poddano dwukrotnie procedurze homogenizacji-wirowania jak opisano wyżej. Tak otrzymane pastylki zawieszono w buforze w stężeniu 1 g (waga na mokro) na 25 ml buforu otrzymując próbkę membrany stosowaną w teście wiązania.

Test wiązania prowadzono następującą procedurą stosując jako ligand znaczony [ S]TBPS (stężenie końcowe; 0,4 nM) i jako ligand nie znaczony pikrotoksynę (stężenie końcowe; 100 μΜ) w obecności GABA (stężenie końcowe; 1 μΜ).

PL 191 200 B1

Związek testowy (znaną ilość), ligand znaczony [³⁵S], próbkę membrany, GABA i bufor dodano do probówki (objętość końcowa; 1 ml). Reakcję rozpoczęto dodając próbkę membrany (200μ1). Probówkę inkubowano w temperaturze 25°C przez 90 minut, i reakcję zakończono metodą sączenia przez filtr z włókna szklanego Wattman GF/B (poprzednio zanurzony w 0,01% polietylenoiminie na jeden dzień) podłączony do urządzenia zbierającego komórki (produkcji Brandell), i tak na filtrze zebrano membranę ze związanym ligandem znaczonym. Zebraną membranę ze związanym ligandem znaczonym natychmiast przemyto trzy razy lodowatym buforem 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7,7, po 5 ml). Z kolei filtr przeniesiono do fiolki do zliczania scyntylacji cieczy i dodano do niej ciekły koktajl scyntylacyjny (ACS-II, produkcji Amersham, USA, 10 ml) i zostawiono na ustalony okres czasu. Po czym radioaktywność na filtrze zmierzono licznikiem scyntylacji cieczy (typu 2000CA, produkcji Paccard, USA) dla ustalenia ilości wiązania całkowitego. Oddzielnie powtórzono te same procedury w obecności pikrotoksyny dla określenia ilości wiązania niespecyficznego. Ilość wiązania niespecyficznego odjęto od ilości wiązania całkowitego otrzymując ilość wiązania specyficznego. Aktywność wiązania związku testowego obliczano jako proporcję zmiany, tj, proporcję ilości wiązania specyficznego związku testowego do ilości wiązania specyficznego w próbce kontrolnej (przy użyciu rozpuszczalnika).

(Kryteria oceny)

Wartość +% oznacza wykazywanie właściwości agonistycznych odwrotnych, wartość -% oznacza wykazywanie właściwości agonistycznych i 0% oznacza wykazywanie właściwości antagonistycznych.

Wyniki pokazano w tabeli 5 i tabeli 6.

T a b e l a 5 Test wiązania TBPS

Nr przykładu	Proporcja zmiany (%)	Nr przykładu	Proporcja zmiany (%)
2	53	48	18
3	12	50	40
4	20	52	-11
5	21	55	-16
6	15	58	-15
7	12	86	12
8	13	87	32
11	21	88	41
13	24	89	22
14	38	91	38
16	38	92	32
17	25	93	34
18	10	94	34
20	-13	95	13
21	21	96	16
23	-23	100	-23
24	22	102	33
36	15	103	21
38	25	105	25
43	28	106	20
45	-9	107	17
47	-11	123	12

PL 191 200 B1

T a b e l a 6

Nr przykładu	Proporcja zmiany (%)	Nr przykładu	Proporcja zmiany (%)
173	18	194	32
175	28	196	-9
176	39	198	11
177	29	200	17
178	25	202	22
179	37	203	17
180	13	206	-13
181	13	210	15
182	19	211	24
183	8	212	27
184	17	213	26
185	19	224	-12
186	21	228	-10
187	27	229	10
188	34	233	31
189	29	240	-13
190	34	241	-14
191	18	244	-15
192	13	245	13
193	44	247	16

Doświadczenie 3 Test zwiększania aktywności drgawek wywoływanych przez pentylenotetrazol

Wiadomo, że agoniści odwrotni receptora benzodiazepiny zwiększają drgawki wywoływane przez pentylenotetrazol [por. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, tom 12, str. 951 (1988)]. Niektóre związki według niniejszego wynalazku testowano na aktywności zwiększania drgawek wywoływanych przez pentylenotetrazol.

Związek testowy (związki ujawnione w przykładach roboczych) podano doustnie samcom myszy ddY (waga; 22-25 g, pięć myszy/grupę) w ilości 5-100 mg/kg. Po piętnastu minutach pentylenotetrazol (70 mg/kg, którego ilość nie wywoływała drgawek tonicznych powodowanych przez sam ten związek) wstrzykiwano myszom podskórnie, i natychmiast obserwowano pojawianie się drgawek tonicznych na tylnej łapce myszy przez 30 minut. Wyniki to liczba myszy wśród pięciu myszy, u których obserwowano działanie zwiększania drgawek. Wyniki pokazano w tabeli 7.

T a b e l a 7

Nr przykładu	Dawka (mg/kg, doustnie)	Działanie (liczba zwierząt)
1	2	3
4	10	4/5
5	5	5/5
6	100	4/5
11	10	4/5
18	20	3/5

PL 191 200 B1

c.d. tabeli 7

1	2	3
86	10	2/5
88	10	5/5
89	50	5/5
94	50	4/5
102	10	5/5
103	10	2/5
105	50	4/5
173	20	5/5
183	20	4/5
184	50	5/5
186	50	4/5
191	10	5/5
192	100	5/5
200	50	4/5
210	10	4/5
213	10	5/5
220	20	4/5
247	50	4/5

Jak pokazano w powyższych wynikach, związki stanowiące odmianę niniejszego wynalazku wykazywały wysokie selektywne powinowactwo do receptora benzodiazepiny, a przeto są przydatne jako lek do działania na receptor benzodiazepiny. Chociaż niektóre ze związków według niniejszego wynalazku mają także właściwości agonistyczne, to związki według niniejszego wynalazku są szczególnie przydatne jako agoniści odwrotni. Oczekuje się, że związki mając właściwości agonistyczne odwrotne będą stosowane w dziedzinach klinicznych zupełnie różnych od dziedzin dla agonistów, na przykład jako lek psychoanaleptyczny lub lek do leczenia zaburzeń pamięci w otępieniu starczym lub chorobie Alzheimera.

Związki według niniejszego wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo albo doodbytniczo, gdy stosuje się je jako lek do działania na receptor benzodiazepiny, ale korzystnie doustnie. Dawkowanie związków zmienia się zależnie od drogi podawania, stanu i wieku pacjentów, lub typów leczenia (np. profilaktyka lub leczenie) itp., ale zazwyczaj leży w zakresie 0,01 do 10 mg/kg/dzień, korzystnie w zakresie 0,02 do 5 mg/kg/dzień.

Niniejsze związki można podawać w postaci typowego preparatu farmaceutycznego w mieszaninie z typowym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem może być dowolny typowy materiał, który jest stosowany w tej dziedzinie i nie reaguje z niniejszym związkiem, na przykład laktoza, glukoza, mannit, dekstran, skrobia, cukier biały, glinometakrzemian magnezu, glino-krzemian syntetyczny, celuloza krystaliczna, karboksymetylo celuloza sodowa, karboksymetyloceluloza wapniowa, skrobia hydroksypropylowa, żywica jonowymienna, metyloceluloza, żelatyna, guma arabska, hydroksypropyloceluloza, niżej podstawiona hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, alkohol poliwinylowy, krzemionka lekka, stearynian magnezu, talk, polimer karboksywinylowy, tlenek tytanu, ester kwasu tłuszczowego i sorbitanu, laurylosiarczan sodu, gliceryna, ester kwasu tłuszczowego i gliceryny, lanolina oczyszczona, glicerożelatyna, polisorbinian, macrogol, olej roślinny, wosk, parafina ciekła, wazelina, niejonowy środek powierzchniowo czynny, glikol propylenowy, woda, itp.

Preparaty farmaceutyczne stanowią tabletki, kapsułki, granulki, proszki, syropy, zawiesiny, czopki, żele, preparaty do wstrzykiwania, itp. Te preparaty można wytworzyć typowym sposobem. Gdy

PL 191 200 B1 wytwarza się preparat ciekły, to może on poprzednio być w postaci preparatu stałego, który przy użyciu rozpuszcza się lub zawiesza w wodzie lub rozpuszczalniku. Ponadto, tabletki lub granulki można powlekać typowym sposobem, a preparaty do wstrzykiwania wytwarzać rozpuszczając związek (I) według niniejszego wynalazku lub jego sól addycyjną kwasu w wodzie destylowanej do zastrzyków, albo w roztworze soli fizjologicznej, ale jeśli to konieczne, to można go rozpuścić w roztworze izotonicznym, a następnie dodać do tego regulator pH, bufor lub środek konserwujący.

Te preparaty farmaceutyczne mogą zawierać niniejszy związek w ilości ponad 0,01% wagowo, korzystnie 0,05 do 70% wagowo, i mogą zawierać inne składniki farmakologicznie aktywne.

Związki według niniejszego wynalazku zobrazowano następującymi Przykładami. Symbole w tabelach oznaczają jak następuje. Me: metyl, Et: etyl, n-Pr: n-propyl, i-Pr: izopropyl, c-Pr: cyklopropyl, n-Bu: n-butyl, t-Bu: tert-butyl, Ph: fenyl. Położenie podstawników jest wskazane podobnie jak tu, na przykład, 3-Me-Ph oznacza podstawnik 3-metylofenylowy.

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie 3-(5-cyklopropylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-metylo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu:

(1) Do roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy (4,17 g) w wodzie (50 ml) dodano węglan sodu (3,18 g) mieszając i chłodząc lodem. Do roztworu z kolei dodano etanol (200 ml) i 1,2-dihydro-5-metylo-2-okso-1,6-naftyrydyno-3-karbonitryl (3,70 g), i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę, i wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia. Produkt przemyto kolejno wodą, izopropanolem, eterem diizopropylowym, i osuszono otrzymując 1,2-dihydro-5-metylo-2-okso-1,6-naftyrydyno-3-amidoksym (4,2 g). Ten związek zastosowano w następnej reakcji bez oczyszczania.

(2) Do zawiesiny powyższego amidoksymu (1,09 g), węglanu sodu (0,83 g) i ketonu metylowoetylowego (200 ml) dodano chlorek cyklopropanokarbonylu (0,57 g) mieszając i chłodząc lodem, i mieszanin ę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości dodano wodę, i wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia, przemyto kolejno wodą, izopropanolem i eterem diizopropylowym, a następnie osuszono. Do powstałych kryształów dodano dimetyloformamid (DMF) (50 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 130°C przez 5 godzin. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano izopropanol, i kryształy oddzielono metodą sączenia. Powstałe kryształy przekrystalizowano z etanolu-chloroformu otrzymując związek tytułowy (0,65 g) jako bezbarwne kryształy. T.t. 259-260°C.

P r z y k ł a d y 2 do 85

W taki sam sposób jak opisano w przykł adzie 1, odpowiednie materiał y wyjś ciowe poddano reakcji otrzymując związki z przykładów 2 do 85 jak pokazano w tabelach 8 do 12.

T a b e l a 8

Nr przykładu	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
1	2	3	4	5
2	Me	Me	>300	CHCla-EtOH
3	Me	i-Bu	231-233	MeCN
4	Me	Ph	302-303	EtOH
5	Me	3-F-Ph	>300	EtOH
6	Me	4-F-Ph	>300	EtOH

PL 191 200 B1

c.d. tabeli 8

1	2	3	4	5
7	Me	3-Cl-Ph	>300	CHCla-MeOH
8	Me	4-Cl-Ph	>300	CHCl3-MeOH
9	Me	3-Me-Ph	285-287	EtOH
10	Me	4-Me-Ph	>300	MeCN
11	Me	4-MeO-Ph	298-300	CHCl3-MeCN
12	Et	H	249-251	MeCN
13	Et	Me	246-247	CHCl3-EtOH
14	Et	Et	239-240	EtOH
15	Et	n-Pr	222-223	MeCN
16	Et	i-Pr	288-289	MeCN
17	Et	c-Pr	266-268	MeCN
18	Et	2-Me-c-Pr	285-287	EtOH
19	Et	n-Bu	223-225	MeCN
20	Et	i-Bu	227-229	MeCN

T a b e l a 9

Nr przykładu	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
21	Et	c-Bu	271-272	EtOH
22	Et	n-pentyl	216-218	MeCN
23	Et	c-heksyl	295-296	CHCl3-MeCN
24	Et	c-heksylo-CH2	235-237	EtOH
25	Et	3-c-heksenyl	281-282	EtOH
26	Et	Ph	289-290	EtOH
27	Et	3-F-Ph	>300	EtOH
28	Et	4-F-Ph	>300	EtOH
29	Et	3-Cl-Ph	>300	CHCl3-MeOH
30	Et	4-Cl-Ph	>300	EtOH
31	Et	3-Me-Ph	290-291	CHCl3-EtOH
32	Et	4-Me-Ph	>300	EtOH
33	Et	4-MeO-Ph	>300	CHCl3-EtOH
34	n-Pr	Me	252-254	EtOH
35	n-Pr	Et	216-218	MeCN
36	n-Pr	i-Pr	273-274	MeCN
37	n-Pr	c-Pr	234-236	MeCN.
38	n-Pr	Ph	284-285	EtOH
39	n-Pr	3-F-Ph	>3,00	EtOH
40	n-Pr	4-F-Ph	>300	EtOH
41	i-Pr	Me	266-267	EtOH

PL 191 200 B1

T a b e l a 10

Nr przykładu	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
42	i-Pr	Et	247-249	MeCN
43	i-Pr	i-Pr	265-267	MeCN
44	i-Pr	c-Pr	276-278	EtOH
45	i-Pr	Ph	280-281	EtOH
46	i-Pr	3-F-Ph	>300	EtOH
47	i-Pr	4-F-Ph	>300	EtOH
48	c-Pr	Et	233-236	MeCN
49	c-Pr	n-Pr	217-219	MeCN
50	c-Pr	i-Pr	268-269	MeCN
51	c-Pr	c-Pr	242-245	MeCN
52	c-Pr	Ph	281-282	EtOH
53	c-Pr	3-F-Ph	>300	EtOH
54	c-Pr	4-F-Ph	>300	EtOH
55	c-Pr	3-Cl-Ph	>300	EtOH
56	c-Pr	4-Cl-Ph	>300	EtOH
57	c-Pr	3-Me-Ph	274-276	EtOH
58	c-Pr	4-Me-Ph	>300	EtOH
59	c-Pr	4-MeO-Ph	297-299	EtOH
60	i-propenyl	c-Pr	265-268	MeCN
61	winyl	c-Pr	250-252	MeCN

T a b e l a 11

Nr przykładu	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
1	2	3	4	5
62	i-Pr	2-Cl-Ph
63	i-Pr	3-Cl-Ph	283-285	EtOH
64	i-Pr	4-Cl-Ph	>300	EtOH
65	i-Pr	2-Br-Ph
66	i-Pr	3-Br-Ph	>300	CHCl3-EtOH
67	i-Pr	4-Br-Ph	>300	CHCl3-EtOH
68	i-Pr	2-Me-Ph	>300	MeCN
69	i-Pr	3-Me-Ph	281-283	MeCN
70	i-Pr	4-Me-Ph	293-294	EtOH
71	i-Pr	3-MeO-Ph	202-204	MeCN
72	i-Pr	3-CFa-Ph	258-261	EtOH
73	i-Pr	n-Pr	217-219	MeCN
74	n-Bu	Ph	264-266	MeCN

PL 191 200 B1

c.d. tabeli 11

1	2	3	4	5
75	i-Bu	Ph	281-283	MeCN
76	t-Bu	Ph	294-296	MeCN
77	c-heksyl	Ph	276-277	MeCN
78	CH2OCH3	Ph
79	Ph	Ph	>300	DMF
80	2-Cl-Ph	Ph	>300	CHCla-EtOH
81	3-Cl-Ph	Ph	>300	DMF
82	4-Cl-Ph	Ph	>300	DMF

T a b e l a 12

Nr przykładu	R1	R2	T.t (°C)	Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
83	4-Me-Ph	Ph	>300	DMF
84	3-pirydyl	Ph	>300	CHCla-EtOH
85	2-furyl	Ph	>300	EtOH

P r z y k ł a d 86

Wytwarzanie 3-(5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu:

Do roztworu kwasu octowego (0,90 g) w DMF (100 ml) dodano N,N'-karbonylodiimidazol (2,43 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 3 godziny. Do roztworu dodano 1,2-dihydro-5-(3-metoksyfenylo)-2-okso-1,6-naftyrydyno-3-amidoksym (3,10 g) wytworzono w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 1(1), i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 2 godziny, a następnie w temperaturze 130°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, i do pozostałości dodano wodę, i wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia i przemyto kolejno wodą, izopropanolem i eterem diizopropyłowym, a następnie osuszono. Powstałe kryształy poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i eluowano chloroformem-metanolem (50:1). Powstałe kryształy przekrystalizowano z chloroformu-etanolu otrzymując związek tytułowy (2,22 g) jako bezbarwne kryształy. T.t. 286-288°C.

Chlorowodorek związku tytułowego, (rekrystalizowano z etanolu). T.t. 281-282°C P r z y k ł a d y 87 do 172

W taki sam sposób jak opisano w przykładzie 86, odpowiednie materiały wyjściowe poddano reakcji otrzymując związki z przykładów 87 do 172 jak pokazano w tabelach 13 do 17.

Nr przykładu	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
1	2	3	4	5
87	Me	2-F-Ph	287-288	EtOH-i-PraO
88	Me	2-Cl-Ph	262-264	CHCls-MeOH

PL 191 200 B1

c.d. tabeli 13

1	2	3	4	5
89	Me	2-Me-Ph	244-245	MeCN
90	Me	2-MeO-Ph	260-262	MeCN
91	Me	2-furyl	291-294	MeOH
92	Me	2-tienyl	>300	CHCla-MeOH
93	Me	3-tienyl	292-294	MeCN
94	Me	4-pirydyl	>300	EtOH-i-Pr2O
95	Et	2-F-Ph	235-236	EtOH-i-Pr2O
96	Et	2-Cl-Ph	167-168	EtOH
97	Et	2-Me-Ph	221-222	EtOH
98	Et	2-MeO-Ph	229-230	EtOH-i-Pr2O
99	Et	3-MeO-Ph	246-247	EtOH
100	Et	1-naftyl	248-250	MeCN

T a b e l a 14

Nr przykładu	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
1	2	3	4	5
101	Et	2-naftyl	231-233	MeCN
102	Et	2-furyl	278-280	CHCl3-MeCN
103	Et	2-tienyl	291-294	CHCl3-MeCN
104	Et	5-Cl-2-tienyl	280-281	CHCl3-EtOH
105	Et	3-tienyl	>300	EtOH
106	Et	3-pirydyl	292-293	EtOH
107	Et	4-pirydyl	>300	CHCl3-MeOH
108	n-Pr	2-F-Ph	242-243	MeCN
109	n-Pr	2-furyl	264-266	EtOH
110	n-Pr	2-tienyl	269-271	EtOH
111	n-Pr	3-tienyl	296-297	EtOH
112	i-Pr	2-F-Ph	265-267	MeCN
113	i-Pr	2-furyl	274-276	EtOH
114	i-Pr	2-tienyl	273-275	MeCN
115	i-Pr	3-tienyl	297-299	EtOH
116	c-Pr	2-F-Ph	133-135	MeCN
117	c-Pr	2-Cl-Ph	270-272	MeCN
118	c-Pr	2-Me-Ph	265-267	MeCN
119	c-Pr	2-MeO-Ph	175-177	MeCN
120	c-Pr	3-MeO-Ph	146-148	EtOH

PL 191 200 B1

c.d. tabeli 14

1	2	3	4	5
121	c-Pr	2-furyl	280-282	CHCh-EtOH
122	c-Pr	2-tienyl	>300	CHCh-EtOH
123	c-Pr	3-tienyl	289-290	EtOH

T a b e l a 15

Nr przykładu	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
124	n-Pr	2-Cl-Ph	213-215	MeCN
125	n-Pr	3-Cl-Ph	298-300	EtOH
126	n-Pr	4-Cl-Ph	>300	EtOH
127	Me	2-Br-Ph	270-273	MeCN
128	Et	2-Br-Ph	149-151	MeCN
129	c-Pr	2-Br-Ph	260-262	MeCN
130	n-Pr	2-Br-Ph	293-296	MeCN
131	Me	3-Br-Ph	>300	CHCls-EtOH
132	Et	3-Br-Ph	>300	EtOH
133	c-Pr	3-Br-Ph	>300	CHCl3-EtOH
134	n-Pr	3-Br-Ph	>300	CHCl3-EtOH
135	:Me	4-Br-Ph	>300	CHCl3-EtOH
136	Et	4-Br-Ph	>300	EtOH
137	c-Pr	4-Br-Ph	>300	CHCl3-EtOH
138	n-Pr	4-Br-Ph	>300	CHCl3-EtOH
139	n-Pr	2-Me-Ph	208-210	MeCN
140	n-Pr	3-Me-Ph	226-228	MeCN
141	n-Pr	4-Me-Ph	253-255	MeCN
142	Me	2-OH-Ph
143	Et	2-OH-Ph
144	Me	3-OH-Ph
145	Et	3-OH-Ph
146	Me	4-OH-Ph

T a b e l a 16

Nr przykładu	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
1	2	3	4	5
147	Et	4-OH-Ph
148	n-Pr	2-MeO-Ph	193-194	MeCN
149	n-Pr	3-MeO-Ph	239-241	MeCN
150	Me	3-CF3-Ph	>300	CHCl3-EtOH

PL 191 200 B1

c.d tabeli 16

1	2	3	4	5
151	Et	3-CFa-Ph	>300	EtOH
152	c-Pr	3-CFa-Ph	>300	EtOH
153	n-Pr	3-CFa-Ph	286-288	EtOH
154	Me	4-CFa-Ph	>300	CHCls-EtOH
155	Et	4-CFa-Ph	>300	EtOH
156	c-Pr	4-CFa-Ph	>300	CHCls-EtOH
157	Me	3-CFaO-Ph	>300	EtOH
158	Et	3-CFsO-Ph	271-273	MeCN
159	c-Pr	3-CFsO-Ph	237-239	MeCN
160	Me	4-CFsO-Ph
161	Et	4-CFsO-Ph	>300	EtOH
162	c-Pr	4-CFsO-Ph	>300	EtOH
163	Me	n-Pr	269-271	MeCN
164	Me	i-Pr	292-294	MeCN
165	Me	c-Pr	>300	MeCN
166	Me	n-Bu	232-233	MeCN

T a b e l a 17

Nr przykładu	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
167	n-Pr	n-Bu	220-222	MeCN
168	Me	c-heksyl	283-286	MeCN
169	CF3	Ph
170	CH2OH	Ph
171	2-tienyl	Ph	>300	CHCl3~EtOH
172	3-furyl	Ph	>300	EtOH

P r z y k ł a d 173

Wytwarzanie 3-(3-etylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(2-tienylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu:

Do roztworu kwasu 1,2-dihydro-5-(2-tienylo)-2-okso-1,6 naftyrydyn-3-karboksylowego (3,81 g) w DMF (50 ml) dodano N,N'-karbonylodiimidazol (3,41 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 4 godziny. Do roztworu dodano propionoamidoksym (1,85 g), i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 1 godzinę, a następnie w temperaturze 130°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, i do pozostałości dodano wodę, zaś wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia i przemyto kolejno wodą, izopropanolem i eterem diizopropylowym, a następnie osuszono. Powstałe kryształy poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i eluowano chloroformem-metanolem (50:1). Powstałe kryształy przekrystalizowano z chloroformu-etanolu otrzymując związek tytułowy (2,60 g) jako bezbarwne kryształy. T.t. 265-268°C.

P r z y k ł a d y 174 do 307

W taki sam sposób jak opisano w przykładzie 173, odpowiednie materiały wyjściowe poddano reakcji otrzymując związki z przykładów 174 do 307 jak pokazano w tabelach 18 do 24.

PL 191 200 B1

Nr przykładu	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
174	Me	Me	>300	EtOH
175	Me	Ph	>300	EtOH
176	Me	2-F-Ph	>300	EtOH
177	Me	3-F-Ph	>300	EtOH
178	Me	4-F-Ph	>300	EtOH
179	Me	2-Cl-Ph	263-265	MeCN
180	Me	3-Cl-Ph	>300	CHCla-EtOH
181	Me	4-Cl-Ph	>300	CHCl3-EtOH
182	Me	2-Me-Ph	266-267	MeCN
183	Me	3-Me-Ph	286-287	EtOH
184	Me	4-Me-Ph	>300	EtOH
185	Me	2-MeO-Ph	>300	MeCN
186	Me	3-MeO-Ph	276-278	EtOH
187	Me	4-MeO-Ph	287-289	EtOH
188	Me	2-furyl	>300	EtOH
189	Me	2-tienyl	>300	EtOH
190	Me	3-tienyl	294-295	MeCN
191	Et	Me	259-260	EtOH

T a b e l a 19

Nr przykładu	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
1	2	3	4	5
192	Et	n-Pr	202-204	MeCN
193	Et	i-Pr	222-224	MeCN
194	Et	c-Pr	255-257	MeCN
195	Et	n-Bu	196-198	MeCN
196	Et	i-Bu	198-200	MeCN
197	Et	c-heksyl	254-257	MeCN
198	Et	Ph	276-277	EtOH
199	Et	2-F-Ph	242-243	EtOH-i-Pr2O
200	Et	3-F-Ph	>300	EtOH

PL 191 200 B1

c.d. tabeli 19

1	2	3	4	5
201	Et	4-F-Ph	>300	EtOH
202	Et	2-Cl-Ph	260-261	MeCN
203	Et	3-Cl-Ph	>300	CHCla-MeOH
204	Et	4-Cl-Ph	>300	CHCl3-EtOH
205	Et	2-Me-Ph	245-246	MeCN
206	Et	3-Me-Ph	270-272	MeCN
207	Et	4-Me-Ph	267-269	EtOH
208	Et	2-MeO-Ph	225-226	MeCN
209	Et	3-MeO-Ph	250-252	MeCN
210	Et	4-MeO-Ph	266-268	EtOH
211	Et	2-furyl	254-256	EtOH
212	Et	3-tienyl	286-288	EtOH

T a b e l a 20

Nr przykładu	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
213	Et	4-pirydyl	>300	MeCN
214	n-Pr	Me	217-218	EtOH
215	n-Pr	c-Pr	201-202	MeCN
216	n-Pr	Ph	224-225	EtOH
217	n-Pr	2-F-Ph	220-221	EtOH
218	n-Pr	3-F-Ph	259-261	EtOH
219	n-Pr	4-F-Ph	261-263	EtOH
220	n-Pr	2-furyl	221-223	EtOH
221	n-Pr	2-tienyl	225-227	EtOH
222	n-Pr	3-tienyl	244-246	EtOH
223	i-Pr	Me	244-245	EtOH
224	i-Pr	c-Pr	275-277	MeCN
225	i-Pr	Ph	273-275	MeCN
226	i-Pr	2-F-Ph	257-259	MeCN
227	i-Pr	3-F-Ph	297-299	EtOH
228	i-Pr	4-F-Ph	284-286	EtOH
229	i-Pr	2-furyl	258-260	EtOH
230	i-Pr	2-tienyl	260-262	EtOH
231	i-Pr	3-tienyl	263-264	EtOH
232	c-Pr	Me	251-253	MeCN

PL 191 200 B1

T a b e l a 21

Nr przykładu	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
233	c-Pr	i-Pr	224-227	MeCN
234	c-Pr	c-Pr	241-243	MeCN
235	c-Pr	Ph	278-280	EtOH
236	c-Pr	2-F-Ph	219-221	MeCN
237	c-Pr	3-F-Ph	289-291	EtOH
238	c-Pr	4-F-Ph	298-300	EtOH
239	c-Pr	2-Cl-Ph	262-263	MeCN
240	c-Pr	3-Cl-Ph	>300	EtOH
241	c-Pr	4-Cl-Ph	>300	EtOH
242	c-Pr	2-Me-Ph	239-240	MeCN
243	c-Pr	3-Me-Ph	246-248	EtOH
244	c-Pr	4-Me-Ph	>300	EtOH
245	c-Pr	2-furyl	277-278	EtOH
246	c-Pr	2-tienyl	281-282	EtOH
247	c-Pr	3-tienyl	280-281	EtOH
248	n-Pr	3-Cl-Ph	293-295	MeCN
249	i-Pr	3-Cl-Ph	>300	EtOH
250	n-Pr	4-Cl-Ph	287-289	MeCN
251	i-Pr	4-Cl-Ph	>300	EtOH
252	Me	2-Br-Ph	275-278	MeCN
253	Et	2-Br-Ph	254-255	MeCN

T a b e l a 22

Nr przykładu	R1	R2	T. t. (°C)	Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
1	2	3	4	5
254	c-Pr	2-Br-Ph	259-261	MeCN
255	n-Pr	2-Br-Ph	226-229	MeCN
256	i-Pr	2-Br-Ph	238-239	MeCN
257	Me	3-Br-Ph	>300	CHCla-EtOH
258	Et	3-Br-Ph	>300	EtOH
259	c-Pr	3-Br-Ph	>300	EtOH
260	n-Pr	3-Br-Ph	>300	EtOH
261	i-Pr	3-Br-Ph	>300	EtOH
262	Me	4-Br-Ph	>300	CHCl3-EtOH
263	Et	4-Br-Ph	>300	MeCN
264	c-Pr	4-Br-Ph	>300	EtOH
265	n-Pr	4-Br-Ph	>300	EtOH
266	i-Pr	4-Br-Ph	>300	EtOH

PL 191 200 B1

c.d. tabeli 22

1	2	3	4	5
267	n-Pr	2-Me-Ph	228-230	MeCN
268	i-Pr	2-Me-Ph	223-226	MeCN
269	n-Pr	3-Me-Ph	220-221	MeCN
270	i-Pr	3-Me-Ph	247-249	MeCN
271	n-Pr	4-Me-Ph	252-253	MeCN
272	i-Pr	4-Me-Ph	>300	MeCN
273	Me	2-OH-Ph

T a b e l a 23

Nr przykładu	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
274	Et	2-OH-Ph
275	Me	3-OH-Ph
276	Et	3-OH-Ph
277	Me	4-OH-Ph
278	Et	4-OH-Ph
279	n-Pr	2-MeO-Ph	220-222	MeCN
280	i-Pr	2-MeO-Ph	267-269	MeCN
281	n-Pr	3-MeO-Ph	219-220	MeCN
282	i-Pr	3-MeO-Ph	225-226	MeCN
283	n-Pr	4-MeO-Ph	220-222	MeCN
284	i-Pr	4-MeO-Ph	272-274	MeCN
285	Me	3-CFa-Ph	>300	EtOH
286	Et	3-CF3-Ph	>300	EtOH
287	c-Pr	3-CF3-Ph	288-290	EtOH
288	Me	4-CF3-Ph	>300	EtOH
289	Me	3-CF3O-Ph	>300	EtOH
290	Et	3-CF3O-Ph	293-295	MeCN
291	c-Pr	3-CF3O-Ph	252-254	MeCN
292	Et	4-CF3O-Ph	279-281	EtOH
293	c-Pr	4-CF3O-Ph	279-281	MeCN

T a b e l a 24

Nr przykładu	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
1	2	3	4	5
294	Me	n-Pr	242-244	MeCN
295	c-Pr	n-Pr	204-205	MeCN
296	Me	c-Pr	>300	EtOH
297	Ph	Ph	>300	CHCl3-EtOH

PL 191 200 B1

c.d. tabeli 24

1	2	3	4	5
298	2-Cl-Ph	Ph	>300	CHCl3-EtOH
299	3-Cl-Ph	Ph	263-265	DMF
300	4-Cl-Ph	Ph	>300	DMF
301	2-Me-Ph	Ph	>300	EtOH
302	3-Me-Ph	Ph	266-267	CHCl3-EtOH
303	4-Me-Ph	Ph	286-287	CHCl3-EtOH
304	2-pirydyl	Ph	>300	EtOH
305	3-pirydyl	Ph	>300	EtOH
306	4-pirydyl	Ph	>300	EtOH
307	2-tienyl	Ph	>300	EtOH

P r z y k ł a d 308

Wytwarzanie 3-(5-etylo-1,3,4-oksadiazol-2-ylo)-5-(2-tienylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu:

(1) Roztwór kwasu 1,2-dihydro-5-(2-tienylo)-2-okso-1,6-naftyrydyno-3-karboksylowego (1,36 g)

N,N' -karbonylodimidazolu (1,22 g) w DMF (50 ml) mieszano w temperaturze 70°C przez 4 godziny. Do roztworu dodano hydrazyd propionylu (0,53 g), i mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem, i izopropanol dodano do pozostałości, zaś wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia. Produkt przemyto kolejno izopropanolem i eterem diizopropylowym, i osuszono otrzymując 1,2-dihydro-N'-propionylo-5-(2-tienylo)-2-okso-1,6-naftyrydyno-3-karbohydrazyd (1,21 g) jako żółte kryształy. Ten związek zastosowano w następnej reakcji bez oczyszczania.

(2) Do zawiesiny powyższego karbohydrazydu (1,09 g), trifenylofosfiny (1,57 g) i trietyloaminy (1,06 g) w tetrahydrofuranie (THF) (50 ml) dodano kroplami azodikarboksylan dietylu (1,04 g) chłodząc lodem. Mieszaninę mieszano w temperaturze 70°C przez 4 godziny. Po ochłodzeniu do mieszaniny dodano wodę, a następnie mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, i do pozostałości dodano izopropanol. Wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia i osuszono. Powstałe kryształy poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i eluowano chloroformem-metanolem (50 : 1). Kryształy przekrystalizowano z etanolu otrzymując związek tytułowy (0,21 g) jako bezbarwne kryształy. T.t. >300°C.

P r z y k ł a d y 309 do 368

W taki sam sposób jak opisano w przykładzie 308, odpowiednie materiały wyjściowe poddano reakcji otrzymując związki z przykładów 309 do 368 jak pokazano w tabelach 25 do 27.

T a b e l a 25

Nr przykładu	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
1	2	3	4	5
309	Me	Me	>300	MeCN
310	Et	Me	258-259	EtOH
311	Et	Ph	258-259	MeCN

PL 191 200 B1

c.d. tabeli 25

1	2	3	4	5
312	n-Pr	Me	209-210	MeCN
313	i-Pr	Me	250-251	EtOH
314	c-Pr	Me	>300	EtOH
315	Me	3-F-Ph	>300	CHCl3-EtOH
316	Et	3-F-Ph	>300	EtOH
317	c-Pr	3-F-Ph	288-290	EtOH
318	n-Pr	3-F-Ph	277-279	EtOH
319	i-Pr	3-F-Ph	241-243	MeCN
320	Me	3-Br-Ph	246-248	EtOH
321	Et	3-Br-Ph	292-293	CHCl3-EtOH
322	c-Pr	3-Br-Ph	>300	MeCN
323	Et	4-Br-Ph	>300	EtOH
324	c-Pr	4-Br-Ph	>300	CHCl3-EtOH
325	c-Pr	2-Me-Ph	283-285	MeCN
326	Me	3-Me-Ph	>300	EtOH
327	Et	3-Me-Ph	258-260	MeCN

T a b e l a 26

Nr przykładu	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
1	2	3	4	5
328	c-Pr	3-Me-Ph	244-246	MeCN
329	n-Pr	3-Me-Ph	233-235	MeCN
330	i-Pr	3-Me-Ph	187-189	MeCN
331	Me	4-Me-Ph	>300	CHCl3-EtOH
332	Et	4-Me-Ph	>300	EtOH
333	c-Pr	4-Me-Ph	>300	EtOH
334	n-Pr	4-Me-Ph	>300	EtOH
335	i-Pr	4-Me-Ph	>300	EtOH
336	Me	2-OH-Ph
337	Et	2-OH-Ph
338	Me	3-OH-Ph
339	Et	3-OH-Ph
340	Me	4-OH-Ph
341	Et	4-OH-Ph
342	Et	2-MeO-Ph	267-269	MeCN
343	Me	3-MeO-Ph	>300	EtOH
344	Et	3-MeO-Ph	272-273	MeCN
345	c-Pr	3-MeO-Ph	294-296	MeCN

PL 191 200 B1

c.d. tabeli 26

1	2	3	4	5
346	n-Pr	3-MeO-Ph	199-201	MeCN
347	i-Pr	3-MeO-Ph	228-230	MeCN
348	Me	2-tienyl	>300	CHCla-EtOH
349	c-Pr	2-tienyl	>300	EtOH
350	n-Pr	2-tienyl	292-294	EtOH

T a b e l a 27

Nr przykładu	R1	R2	T.t. (°C)	Rozpuszczalnik do rekrystalizacji
351	i-Pr	2-tienyl	293-296	EtOH
352	Me	Ph	>300	EtOH
353	c-Pr	Ph	>300	MeCN
354	n-Pr	Ph	>300	MeCN
355	n-Bu	Ph	281-283	MeCN
356	c-heksyl	Ph	251-253	MeCN
357	Ph	Ph	>300	DMF
358	2-Cl-Ph	Ph	>300	CHCls-EtOH
359	3-Cl-Ph	Ph	>300	DMF
360	4-Cl-Ph	Ph	>300	DMF
361	2-Me-Ph	Ph	>300	EtOH
362	3-Me-Ph	Ph	>300	CHCls-EtOH
363	4-Me-Ph	Ph	>300	CHCls-EtOH
364	2-pirydyl	Ph	>300	CHCl3-EtOH
365	3-pirydyl	Ph	>300	CHCl3-EtOH
366	4-pirydyl	Ph	>300	CHCl3-EtOH
367	2-tienyl	Ph	>300	CHCl3-EtOH
368	2-furyl	Ph	>300	EtOH

P r z y k ł a d 369

Wytwarzanie 1,2-dihydro-5-metylo-2-okso-1,6-naftyrydyno-3-karbonitrylu:

(1) Mieszaninę acetyloacetonu (41 ml), acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu (106,2 ml) i THF (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po odpędzeniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano kroplami do roztworu wytworzonego przez rozpuszczenie metalicznego sodu (13,8 g) w etanolu (600 ml) i dodano do tego cyjanoacetamid (33,6 g), zaś mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono lodem, a wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia. Kryształy rozpuszczono w wodzie (1 litr), a następnie słabo zakwaszono 3N kwasem solnym. Wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia i rekrystalizowano z DMF-metanolu otrzymując 5-acetylo-6-metylo-1,2-dihydro-2-okso-3-piry-dynokarbonitryl (60 g) jako bezbarwne kryształy. T.t. 230°C.

(2) Roztwór powyższego karbonitrylu (30 g), acetalu dimetylowego N,N-dimetyloformamidu (25 ml) i DMF (150 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia, przemyto metanolem, a następnie osuszono. Tak otrzymane kryształy i octan amonu (21,9 g) dodano do DMF (300 ml), i mieszaninę mieszano w temperaturze 130°C przez 3 godziny.

PL 191 200 B1

Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, i do pozostałości dodano wodę, zaś powstałe kryształy oddzielono metodą sączenia i rekrystalizowano z DMF otrzymując związek tytułowy (Związek nr 1) (25 g) jako bezbarwne kryształy. T.t. 278°C.

W taki sam sposób jak opisano w przykł adzie 369, odpowiednie materiał y wyjś ciowe poddano reakcji otrzymując związki o numerach 2 do 43 jak pokazano w tabelach 28 do 29.

T a b e l a 28

I

Nr związku	R2	T.t. (°C)
2	H	>290
3	Et	268
4	n-Pr	259
5	i-Pr	283
6	c-Pr	276
7	2-Me-c-Pr	242
8	n-Bu	259
9	i-Bu	236
10	c-Bu	270
11	n-pentyl	265
12	c-heksyl	>290
13	c-heksylo-CH2	269
14	3-c-heksenyl	>290
15	Ph	>290
16	2-F-Ph	>290
17	3-F-Ph	>290
18	4-F-Ph	>290
19	2-Cl-Ph	>290
20	3-Cl-Ph	>290
21	4-Cl-Ph	>290

T a b e l a 29

Nr związku	R2	T.t. (°C)
1	2	3
22	2-Br-Ph	291-294
23	3-Br-Ph	280-282
24	4-Br-Ph
25	2-Me-Ph	>290

PL 191 200 B1

c.d. tabeli 29

1	2	3
26	3-Me-Ph	>290
27	4-Me-Ph	>290
28	2-CF3-Ph
29	3-CF3-Ph	291-294
30	4-CF3-Ph	>300
31	2-MeO-Ph	289
32	3-MeO-Ph	>290
33	4-MeO-Ph	278
34	3-CF3O-Ph	264-266
35	4-CF3O-Ph	>300
36	1-naftyl	>290
37	2-naftyl	>290
38	2-furyl	>290
39	2-tienyl	>290
40	5-Cl-2-tienyl	>290
41	3-tienyl	>290
42	3-pirydyl	>290
43	4-pirydyl	285

P r z y k ł a d 370

Wytwarzanie kwasu 1,2-dihydro-5-(2-tienylo)-2-okso-1,6-naftyrydyno-3-karboksylowego: Mieszaninę 1,2-dihydro-5-(2-tienylo)-2-okso-1,6-naftyrydyno-3-karbonitrylu (10,0 g), etanolu (300 ml) i 10N NaOH (300 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną zobojętniono kwasem octowym, a wytrącone kryształy oddzielono metodą sączenia, przemyto kolejno wodą, izopropanolem i eterem diizopropylowym, a następnie osuszono otrzymując związek tytułowy (Związek No. 44) (10,5 g) jako bladożółte kryształy. T.t. 278°C.

W taki sam sposób jak opisano w przykładzie 370, odpowiednie materiały wyjś ciowe poddano reakcji otrzymując związki o numerach 45 do 86 jak pokazano w tabelach 30 do 31.

T a b e l a 30

Nr związku	R2	T.t. (°C)
1	2	3
45	H	246
46	Me	273
47	Et	268
48	n-Pr	>290

PL 191 200 B1

c.d. tabeli 30

1	2	3
49	i-Pr	>290
50	c-Pr	>290
51	2-Me-c-Pr	286
52	n-Bu	248
53	i-Bu	259
54	c-Bu	>290
55	n-pentyl	263
56	c-heksyl	>290
57	c-heksylo-CH2	>290
58	3-c-heksenyl	>290
59	Ph	>290
60	2-F-Ph	>290
61	3-F-Ph	>290
62	4-F-Ph	>290
63	2-Cl-Ph	>290
64	3-Cl-Ph	>290

T a b e l a 31

Nr związku	R2	T.t. (°C)
1	2	3
65	4-Cl-Ph	>290
66	2-Br-Ph	288-291
67	3-Br-Ph	>300
68	4-Br-Ph	>300
69	2-Me-Ph	>290
70	3-Me-Ph	>290
71	4-Me-Ph	>290
72	2-CFa-Ph
73	3-CF3-Ph	275-278
74	4-CF3-Ph	>300
75	2-MeO-Ph	286
76	3-MeO-Ph	>290
77	4-MeO-Ph	>290
78	3-CF3O-Ph	265-268
79	4-CF3O-Ph	>300
80	1-naftyl	>290
81	2-naftyl	>290
82	2-furyl	>290
83	5-Cl-2-tienyl	>290
84	3-tienyl	>290

PL 191 200 B1

c.d. tabeli 31

1	2	3
85	3-pirydyl	>290
86	4-pirydyl	>290

P r e p a r a t 1

Kapsułki:

3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(3-metoksy- 5 g fenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on

Skrobia kukurydziana 57 g

Laktoza 10 g

Celuloza krystaliczna 25 g

Hydroksypropyloceluloza 2 g

Krzemionka lekka 0,5 g

Stearynian magnezu 0,5 g

Zgodnie z typowym sposobem, powyższe składniki miesza się i zagniata otrzymując granulki, które pakuje się do 1000 kapsułek otrzymując preparat kapsułek (po 100 mg).

P r e p a r a t 2

Tabletki:

3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(3-metoksy- 5 g fenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on

Skrobia kukurydziana 20 g

Laktoza 30 g

Hydroksypropyloceluloza 5 g

Nisko-podstawiona hydroksypropyloceluloza 10 g

Zgodnie z typowym sposobem, powyższe składniki miesza się i zagniata, i do tego dodaje się lekką krzemionkę i stearynian magnezu, zaś mieszaninę tabletkuje się otrzymując tabletki zawierające w każdej tabletce 5 mg składnika aktywnego.

P r e p a r a t 3 Proszek:

3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(3-metoksy 5 g fenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on

Skrobia kukurydziana 173 g

Laktoza 300 g

Hydroksypropyloceluloza 20 g

Zgodnie z typowym sposobem, powyższe składniki miesza się i zagniata, proszkuje, i do tego dodaje się lekką krzemionkę (q.s.) otrzymując proszek-50.

Związki według niniejszego wynalazku mają wysokie selektywne powinowactwo do receptora benzodiazepiny i są przydatne jako lek działający na receptor benzodiazepiny. Chociaż niektóre ze związków według niniejszego wynalazku mają właściwości agonistyczne, związki według niniejszego wynalazku są szczególnie przydatne jako agoniści odwrotni. Oczekuje się, że związki mające właściwości agonistyczne odwrotne będą stosowane w dziedzinach klinicznych zupełnie różnych od dziedzin dla agonistów, na przykład, jako lek psychoanaleptyczny lub lek do leczenia zaburzeń pamięci w otę pieniu starczym lub chorobie Alzheimera.

Claims (8)

1. Pochodna 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu o wzorze (I):

PL 191 200 B1 znamienna tym, że Het oznacza grupę oksadiazolilową,

R¹ oznacza atom wodoru, grupę niższą alkilową, grupę niższą cykloalkilową, grupę trifluorometylową, grupę niższą alkenylową, grupę niższą alkinylową, grupę niższą alkoksylową, grupę niższą alkoksyloniższą alkilową, grupę hydroksylo-niższą alkilową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, grupy niższej alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy niższej alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, i grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową grupę heteroaromatyczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, grupy niższej alkilowej, grupy hydroksylowej, grupy niższej alkoksylowej i grupy aminowej, i

R² oznacza atom wodoru, grupę niższą alkilową, grupę niższą cykloalkilową, grupę niższą cykloalkilometylową, grupę niższą alkenylową, grupę niższą cykloalkenylową, grupę niższą alkinylową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, grupy niższej alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy niższej alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, i grupy nitrowej, lub 5- do 6-członową grupę heteroaromatyczną zawierającą 1 do 2 heteroatomy wybrane spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, grupy niższej alkilowej, grupy hydroksylowej, grupy niższej alkoksylowej i grupy aminowej, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu.

2. Pochodna 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu według zastrz. 1, znamienna tym, że R¹ oznacza grupę C1-C3 alkilową, grupę C3-C4 cykloalkilową, lub grupę C2-C3 alkenylową, i R² oznacza atom wodoru, grupę C1-C4 alkilową, grupę C3-C6 cykloalkilową, grupę fenylową lub naftylową, która może być podstawiona jednym podstawnikiem wybranym spośród atomu fluorowca, grupy C1-C3 alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy C1-C3 alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, lub 5- do 6-członową grupę heteroaromatyczną zawierającą jeden heteroatom wybrany spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona atomem fluorowca, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu.

3. Pochodna 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6- naftyrydyn-2(1H)-onu według zastrz. 1, znamienna tym, że R¹ oznacza grupę C1-C3 alkilową lub grupę C3-C4 cykloalkilową i R² oznacza atom wodoru, grupę C1-C3 alkilową, grupę C3-C4 cykloalkilową, grupę fenylową, która może być podstawiona jednym podstawnikiem wybranym spośród atomu fluorowca, grupy C1-C3 alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy C1-C3 alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, lub 5- do 6-członową grupę heteroaromatyczną zawierającą jeden heteroatom wybrany spośród atomu azotu, atomu tlenu i atomu siarki, która może być podstawiona atomem fluorowca, lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu.

4. Pochodna 5-podstawionego 3-oksadiazolilo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu, znamienna tym, że jest wybrana z grupy obejmującej następujące związki lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu:

3-(5-Etylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(2-metylocyklo-propylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,

3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(2-metylofenylo)-1,6-naftyrydyn-2 (1H)-on,

3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,

3- (5-Etylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(2-tienylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,

3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(4-pirydylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,

3-(3-Etylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-metylo-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,

3-(3-Etylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(3-fluorofenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,

3-(3-Metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(3-metylofenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,

3-(3-Metylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(3-metoksy-fenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,

3-(3-Etylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(4-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on,

3-(3-Etylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(4-pirydylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on, i

3-(3-cyklopropylo-1,2,4-oksadiazol-5-ilo)-5-(3-tienylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on.

5. 3-(5-Metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)-5-(3-metoksyfenylo)-1,6-naftyrydyn-2(1H)-on lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu.

6. Kompozycja farmaceutyczna do działania na receptor benzodiazepiny, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 1 do 5 w mieszaninie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

PL 191 200 B1

7. Lek do działania na receptor benzodiazepiny, znamienny tym, że zawiera jako składnik aktywny związek określony w zastrz. 1 do 5.

8. Pochodna 1,6-naftyrydyn-2(1H)-onu o wzorze (I'):

znamienna tym, że R oznacza grupę cyjanową, grupę karbamoilową, grupę karboksylową, grupę niższą alkoksykarbonylową, lub grupę benzyloksykarbonylową, która może mieć podstawnik wybrany spośród grupy niższej alkilowej, grupy niższej alkoksylowej, grupy cyjanowej i grupy nitrowej, i ₂

R oznacza grupę niższą alkenylową, grupę niższą cykloalkenylową, grupę niższą alkinylową, lub grupę fenylową lub naftylową, która jest podstawiona 1 do 3 podstawnikami wybranymi spośród atomu fluorowca, grupy niższej alkilowej, grupy trifluorometylowej, grupy hydroksylowej, grupy niższej alkoksylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy cyjanowej, grupy aminowej, i grupy nitrowej.