[go: up one dir, main page]

PL191152B1 - Pochodna azolowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, enancjomerycznie czysta postać związku pośredniego, enancjomeryczna mieszanina związków pośrednich, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania - Google Patents

Pochodna azolowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, enancjomerycznie czysta postać związku pośredniego, enancjomeryczna mieszanina związków pośrednich, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania

Info

Publication number
PL191152B1
PL191152B1 PL332008A PL33200898A PL191152B1 PL 191152 B1 PL191152 B1 PL 191152B1 PL 332008 A PL332008 A PL 332008A PL 33200898 A PL33200898 A PL 33200898A PL 191152 B1 PL191152 B1 PL 191152B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
phenyl
triazol
active ingredient
Prior art date
Application number
PL332008A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332008A1 (en
Inventor
Lieven Meerpoel
Jan Heeres
Robert Jozef Maria Hendrickx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL332008A1 publication Critical patent/PL332008A1/xx
Publication of PL191152B1 publication Critical patent/PL191152B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1. Pochodna azolowa o wzorze (I), w którym -A-B- tworzy dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH=N- (b); L oznacza ugrupowanie acylowe jednego z nastepujacych aminokwasów o wzorze: ........... PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna azolowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, enancjomerycznie czysta postać związku pośredniego, enancjomeryczna mieszanina związków pośrednich, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania. Nowe pochodne azolowe wykazują aktywność przeciwgrzybiczą o szerokim spektrum działania, w związku z powyższym znajdują zastosowanie jako leki.
W krajach o umiarkowanym klimacie, ogólnoustrojowe zakażenia grzybicze u ludzi występują względnie rzadko i wiele grzybów, które mogą stać się patogenne, żyje zwykle w organizmie jako drobnoustrój współistniejący lub występuje powszechnie w środowisku. Jednakże, w ciągu ostatnich kilku dekad jesteśmy świadkami powiększenia się na całym świcie zasięgu licznych, ogólnoustrojowych zakażeń grzybiczych zagrażających życiu i obecnie są one głównym zagrożeniem dla podatnych pacjentów, zwłaszcza tych już hospitalizowanych. Większość tego wzrostu może być związana z przedłużeniem życia pacjentów z obniżona odpornością, jak również ze stałym stosowaniem środków przeciwbakteryjnych. Ponadto, zmienia się także flora typowa dla wielu powszechnie występujących zakażeń grzybiczych i stanowi to wyzwanie epidemiologiczne o wzrastającym znaczeniu. Do pacjentów o największym ryzyku zalicza się tych z upośledzoną funkcją immunologiczną, która jest albo bezpośrednim skutkiem immunosupresji spowodowanej lekami cytotoksycznymi albo zakażeniem wirusem HIV lub z drugiej strony tych osłabionych przez takie choroby jak nowotwór, ostra białaczka, inwazyjne zabiegi chirurgiczne lub przedłużone działanie środków przeciwbakteryjnych. Do najbardziej powszechnych ogólnoustrojowych zakażeń grzybiczych u ludzi zalicza się kandydozę, grzybicę kropidlakową, histoplazmozę, kokcydioidomikozę, drożdżycę południowoamerykańską, blastomikozę i kryptokokozę.
W leczeniu i profilaktyce ogólnoustrojowych zakażeń grzybiczych u pacjentów z obniżoną odpornością immunologiczną, wzrasta stosowanie takich środków przeciwgrzybiczych jak ketokonazol, itrakonazol i flukonazol. Jednakże, narasta problem oporności grzybów na niektóre z tych środków, szczególnie na te o węższym spektrum działania, na przykład na flukonazol. Co gorsze, ze światowych danych medycznych wynika, że około 40% ludzi cierpiących na ciężkie, ogólnoustrojowe zakażenia grzybicze jest zdolnych w niewielkim stopniu lub całkowicie niezdolnych do ustnego przyjmowania leków. Ta niezdolność spowodowana jest faktem, że tacy pacjenci są w stanie śpiączki lub cierpią na ciężki niedowład żołądka. Dlatego też, stosowanie nierozpuszczalnych lub w niewielkim stopniu rozpuszczalnych środków przeciwgrzybiczych, takich jak itrakonazol, które są trudne do podawania dożylnego, jest niezwykle uciążliwe.
W konsekwencji tego, powstaje zapotrzebowanie na nowe środki przeciwgrzybicze, korzystnie o szerokim spektrum działania przeciwgrzybiczego, przeciwko którym nie istnieje oporność i które można podawać dożylnie. Korzystnie, środek przeciwgrzybiczy winien być dostępny także w postaci farmaceutycznej odpowiedniej do podawania doustnego. Umożliwi to lekarzowi kontynuowanie leczenia przy zastosowaniu tego samego leku, po tym gdy pacjent zostanie wyprowadzony ze stanu, który wymagał dożylnego podawania tego leku.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4267179 ujawniono heterocykliczne pochodne (4-fenylopiperazyn-1-iloaryloksymetylo-1,3-dioksolan-2-ylo)metylo-1H-imidazoli i 1H-1,2,4-triazoli, użytecznych jako środki przeciwgrzybicze i przeciwbakteryjne. Ten opis patentowy obejmuje itrakonazol, który obecnie dostępny jest na całym świecie jako środek przeciwgrzybiczy o szerokim spektrum działania.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4916134 przedstawiono nowe 4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-azolilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]triazolony, posiadające ulepszone właściwości przeciwbakteryjne.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4791111 ujawniono pochodne [[4-[4-(4-fenylo-1-piperazynylo)fenoksymetylo]-1,3-diokolan-2-ylo]metylo]-1H-imidazoli i 1H-1,2,4-triazoli, podobnych strukturalnie do niektórych związków według niniejszego wynalazku, które jak się uważa, wykazują korzystne właściwości przeciwbakteryjne. Szczególnym związkiem tam ujawnionym jest cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on, przy czym związek ten jest stereoizomeryczną mieszaniną wszystkich możliwych enancjomerów i diastereoizomerów mających konfigurację cis w pierścieniu 1,3-dioksolanu.
PL 191 152 B1
W publikacji WO 93/19061 ujawniono [2R-[2a,4a,4(R*)]], [2R-[2a,4a,4(S*)]], [2S-[2 a,4a,4(S*)]] i [2S-[2a,4a,4(R*)]] stereospecyficzne izomery itrakonazolu, które przedstawiono, że wykazują większą rozpuszczalność w wodzie niż odpowiednie diastereoizomeryczne mieszaniny tych związków.
W publikacji WO 95/19983 ujawniono pochodne [[4-[4-(4-fenylo-1-piperazynylo)fenoksymetylo]-1,3-dioksolan-2-ylo]metylo]-1H-imidazole i 1H-1,2,4-triazole, strukturalnie podobne do związków według niniejszego wynalazku, które przedstawiono, że są rozpuszczalnymi w wodzie środkami przeciwbakteryjnymi.
Publikacja WO 95/17407, a także WO 96/38443 i WO 97/00255, ujawnia tetrahydrofuranowe środki przeciwgrzybicze. Te ostatnie dwie publikacje ujawniają tetrahydrofuranowe środki przeciwgrzybicze, które są rozpuszczalne i/lub dające się suspendować w wodnym środowisku odpowiednim dla IV, zawierające grupy substytucyjne dające się łatwo konwertować in vivow grupy hydroksylowe.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna azolowa o wzorze (I)
w którym
-A-B-tworzy dwuwartościowy rodnik o wzorze
-CH=N- (b);
L oznacza ugrupowanie acylowe jednego z następujących aminokwasów o wzorze:
lub ich pochodnych, przy czym ugrupowanie aminowe jest monolub di-podstawione C1-6-alkilem albo mono-podstawione tert-butyloksykarbonylem; D oznacza rodnik o wzorze
PL 191 152 B1
w którym X oznacza N;
R1 oznacza atom chlorowca;
R2 oznacza atom chlorowca, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna albo stereochemiczną postać izomeryczna takiego związku.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym podstawniki w pierścieniu dioksolanowym mają konfigurację cis.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R1 i R2 oznacza atom fluoru, X oznacza N, a -A-B- oznacza rodnik o wzorze (b).
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym dwa chiralne atomy węgla ugrupowania 1-metylopropylowego, obydwa, mają konfigurację S.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym dwa chiralne atomy węgla ugrupowania 1-metylopropylowego, obydwa, mają konfigurację S, a D oznacza rodnik o wzorze D1, w którym podstawniki na pierścieniu dioksolanowym mają konfigurację cis i atom węgla numer 2 pierścienia dioksolanowego ma konfigurację absolutną S.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, którym jest:
2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]metylopropylo-N,N-dietyloglicyna;
2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo-L-fenyloalanina;
2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo-L-leucyna;
2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo-L-walina;
2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo-L-fenylogiicyna;
lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna albo stereochemiczna postać izomeryczna tego związku.
Przedmiotem wynalazku jest także enancjomerycznie czysta postać związku pośredniego o wzorze (II)
w którym D i -A-B- mają wyżej określone znaczenie, lub sól addycyjna tego związku.
PL 191 152 B1
Korzystny jest związek pośredni według wynalazku, którym jest
[2S-[2a,4a[(R*,R*]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazy-nylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-3H1,2,4-triazol-3-on lub
[2S-[2a,4a[(R*,R*]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on.
Przedmiotem wynalazku jest także enancjomeryczna mieszanina związków pośrednich o wzorze (II)
w którym D i -A-B- mają wyżej określone znaczenie lub sole addycyjne tych związków.
Korzystna jest mieszanina według wynalazku, którą jest enancjomeryczna mieszanina [2a,4a-[(R*,R*]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]-metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onu.
Przedmiotem wynalazku jest wyżej określona pochodna azolowa o wzorze (I) do stosowania jako lek.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonej pochodnej azolowej o wzorze (I), do wytwarzania leku do leczenia zakażeń grzybiczych.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca znany nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, którą według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).
Korzystnie, kompozycja według wynalazku jest w postaci do podawania dożylnego.
Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przez mieszanie składników, polega według wynalazku na tym, że jako substancję czynną stosuje się wyżej określony związek o wzorze (I).
Sposób wytwarzania wyżej określonej pochodnej azolowej o wzorze (I) polega według wynalazku na tym, że
a) pośredni alkohol o wzorze (II) O-acyluje się reagentem acylującym o wzorze (III),
w których to wzorach W1 oznacza reaktywną grupę odszczepialną przyłączoną do ugrupowania acylowego grupy L, a L, D i -A-B- mają określone w zastrz. 1 znaczenie; drogą mieszania reagentów, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, ewentualnie w mieszaninie z zasadą dla wychwycenia kwasu, który tworzy się podczas reakcji;
b) związek pośredni o wzorze (II) O-acyluje się za pomocą reagenta o wzorze (VI) i następnie tak otrzymany związek pośredni o wzorze (VII) poddaje się reakcji z aminą o wzorze (VIII)
PL 191 152 B1
w których to wzorach W3 oznacza reaktywną grupę odszczepialną, D i -A-B- mają określone w zastrz. 1 znaczenie, NRxRy są ewentualnie mono- lub dipodstawionym ugrupowaniem aminowym aminokwasu zdefiniowanego jako L w zastrz.1, L' jest takie samo jak L zdefiniowane w zastrz. 1 z wyjątkiem ewentualnie mono- lub dipodstawionego ugrupowania aminowego;
i ewentualnie, działając kwasem, przekształca się związek o wzorze (I) w terapeutycznie czynną nietoksyczną sól addycyjną z kwasem, albo odwrotnie, działając alkaliami sól addycyjną z kwasem przekształca się w wolną zasadę; i ewentualnie, wytwarza się stereochemiczne postacie izomeryczne tego związku.
W powyższych i dalszych definicjach, określenie atom chlorowca dotyczy atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu; C1-6-alkil oznacza prostołańcuchową lub rozgałęzioną grupę węglowodorową o 1 -6 atomach węgla, taką jak metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl lub heksyl oraz ich rozgałęzione izomery.
Wspomniane wyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oznaczają terapeutycznie czynną postać soli addycyjnej nietoksycznego kwasu, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Te ostatnie można dogodnie otrzymywać przez poddanie postaci wolnej zasady działaniu odpowiednich kwasów, takich jak, kwasy nieorganiczne, na przykład, kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy; kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne kwasy; lub kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas 2-oksopropionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanosulfamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, itp. kwasy. Odwrotnie, sól można przekształcać w postać wolnej zasady przez poddanie działaniu alkali.
Związki o wzorze (I), zawierające kwasowe protony, można przekształcać w ich terapeutycznie aktywne nietoksyczne sole addycyjne z metalami lub aminą, poddając działaniu odpowiedniej zasady organicznej lub nieorganicznej. Odpowiednie sole z zasadami obejmują, na przykład, sole amoniowe, sole z metalami alkalicznymi i ziem alkalicznych, np. sole litowe, sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe, itp., sole z zasadami organicznymi, np. sole benzatyny, N-metylo-D-glukaminy, hydroabaminy oraz sole aminokwasów, takich jak arginina, lizyna, itp. Odwrotnie, sole można przekształcać w wolne postacie kwasowe poddając działaniu odpowiedniego kwasu.
Stosowane tu określenie sól addycyjna obejmuje także hydraty i postacie addycyjne z rozpuszczalnikami, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Przykładami takich postaci są np. hydraty, solwaty z alkoholami itp.
Odpowiednie postacie soli według niniejszego wynalazku obejmują postać soli z kwasem fumarowym, bursztynowym, L-jabłkowym, szczawiowym, maleinowym, L-winowym i chlorowodorowym, a także postacie hydratowane.
Stosowane tu określenie „stereochemiczne odmiany izomeryczne oznaczają wszystkie możliwe odmiany izomeryczne, w których mogą występować związki o wzorze (I), a więc obejmują wszystkie enancjomery, mieszaniny enancjomeryczne, i mieszaniny diastereoizomeryczne. Jeśli nie podano
PL 191 152 B1 lub nie wskazano inaczej, chemiczna nazwa związku oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych odmian izomerycznych, przy czym mieszaniny te zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Te same informacje stosują się do opisanych w niniejszym opisie związków pośrednich, stosowanych do wytwarzania związków końcowych o wzorze (I).
Wspomniane tutaj, czyste odmiany enancjomeryczne związków i związków pośrednich definiuje się jako enancjomery zasadniczo wolne od innych enancjomerycznych lub diastereoizomerycznych odmian związków o tej samej podstawowej strukturze cząsteczkowej, co wspomniane związki i związki pośrednie.
Asymetryczne centra mogą mieć konfigurację R lub S. Zgodnie z nomenklaturą Chemical Abstracts stosuje się określenia cis i trans, i odnoszą się one do pozycji podstawników na ugrupowaniu pierścieniowym, a bardziej szczegółowo na pierścieniu dioksolanowym związków o wzorze (I). Ten drugi przypadek, bierze się pod uwagę, gdy powstanie konfiguracja cis lub trans, podstawnik o najwyższym priorytecie na atomie węgla w pozycji 2 pierścienia dioksalonowego i podstawnik o najwyższym pierwszeństwie na atomie węgla w pozycji 4 pierścienia dioksolanawego (priorytecie podstawnika określanego zgodnie z zasadami sekwencyjnymi Cahn-Ingold-Prelog). Gdy wspomniane podstawniki o najwyższym priorytecie znajdują się po tej stronie, co konfigurację określa się cis, a jeśli nie, kofigurację określa się trans.
Wszystkie związki o wzorze (I) zawierają, co najmniej 4 asymetryczne centra. Stosowane tutaj, stereochemiczne deskryptory oznaczające stereochemiczną konfigurację każdego z czterech lub większej liczby asymetrycznych centrów są zgodne z nomenklaturą Chemical Abstracts. Przykładowo, niżej przedstawiono absolutną konfigurację asymetrycznych atomów węgla związku 23 opisanego w dalszej części niniejszego opisu w przykładzie B.2, tj. [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperozynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-oxo-1H-1,2,4-triazol-1-yl]-1-metylopropylo-L-fenyloalaniny. Pierścień dioksolanowy w tym związku ma konfigurację cis.
Ponadto, zgodnie z nomenklaturą Chemical Abstracts, nazwa rodnika następującego po nazwie aminokwasu odnosi się do estru, w którym aminokwas jest w postaci grupy acylowej. Przykładowo, w związku 23, L-fenyloalanina jest zestryfikowana podstawioną grupą 1-metylopropylową.
Tę samą nomenklaturę Chemical Abstracts stosuje się do oznaczania mieszanin enancjomerycznych. Przykładowo, deskryptor związku pośredniego 2i, tj. [2a,4a(R*,R*)] wskazuje, że związek pośredni 2i jest mieszaniną dwóch enancjomerów o odpowiednich stereochemicznych deskryptorach [2S-[2a,4a(R*,R*)]] i [2R-[2a,4a(R*,R*)].
Niżej podano dla rodnika D1, zgodną z nomenklaturą Chemical Abstracts, numerację pierścienia w pierścieniu dioksolanowym.
PL 191 152 B1
Nie oznaczano doświadczalnie absolutnej stereochemicznej konfiguracji pewnych związków o wzorze (I) i związków pośrednich stosowanych w ich wytwarzaniu. W tych przypadkach, stereochemiczne odmiany izomeryczne, które wyodrębnia się w pierwszej kolejności, oznaczono jak „A, drugie jako „B, bez dalszego odniesienia się do rzeczywistej konfiguracji stereochemicznej. Jednakże, wspomniane odmiany izomeryczne „A i „B mogą być jednoznacznie scharakteryzowane przez, na przykład, ich skręcalność optyczna, w przypadku „A i„B mają wzajemną enancjomeryczną zależność. Specjalista w tej dziedzinie jest w stanie określić absolutną konfigurację takich związków, z zastosowaniem dobrze znanych metod, takich jak, na przykład, dyfrakcję promieniowania rentgenowskiego.
Przykładowo, związek pośredni 2b ma następujący deskryptor stereochemiczny [2S-[2a,4a[A-(R*,S*)]]] oznacza enancjomer mający konfigurację [2S-[trans[(R*,S*)]]] lub [2S-[2a,4a[(S*,R*)]]] i jest jednoznacznie scharakteryzowany za pomocą skręcalności optycznej wynoszącej [ a]20D - 17,79°c = 49,75 mg/5 ml N,N-dimetyloformamidu).
Gdziekolwiek stosuje się określenie „związki o wzorze (I) oznacza to, że określenie to obejmuje ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i ich stereochemiczne odmiany izomeryczne.
Szczególnie interesującymi ugrupowaniami acylowymi są te pochodzące od alaniny, b-alaniny, glicyny, leucyny, waliny, fenyloglicyny, fenyloalaniny i ich N-tert-butyloksykarbonylowa pochodna oraz N,N-dietyloglicyna i N,N-dietylo-b-alanina; zwłaszcza glicyna, b-alanina, L-alanina, L-walina, L-leucyna, L-fenyloglicyna, L-fenyloalanina, D-fenyloalanina, N-[(1,1-dimetyloetylo)oksykarbonylo]glicyna, N,N-dietyloglicyna, N,N-dietylo-b-alanina, N-[(1,1-dimetyloetylo)oksykarbonylo]-L-alanina, N[(1,1-dimetyloetylo)oksykarbonylo]-L-fenyloglicyna, N-[(1,1-dimetyloetylo)oksykarbonylo]-L-walina, N[(1,1-dimetyloetylo)oksykarbonylo]-L-fenyloalanina, N-[(1,1-dimetyloetylo)oksykarbonylo]-D-fenyloalanina.
Korzystnymi związkami są te związki, w których D oznacza rodnik D1,w którym podstawniki w pierścieniu dioksolanowym mają konfigurację cis, a atom węgla numer 2 pierścienia dioksolanowego ma niżej przedstawioną absolutną konfigurację S.
PL 191 152 B1
Innymi korzystnymi związkami są te związki, w których ugrupowanie 1-metylopropylowe ma konfigurację treo, tj. dwa chiralne atomy węgla ugrupowania 1-metylopropylowego (na poniższym wzorze, obydwa chiralne atomy węgla są oznaczone gwiazdką) mają identyczne konfiguracje absolutne, np. obydwa mają konfigurację R albo obydwa mają konfigurację S.
O ile nie oznaczono inaczej, wyżej zdefiniowano znaczenie zmiennych stosowanych w procedurach reakcyjnych.
Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać stosując znane sposoby estryfikacji, np. tych opisanych w publikacji M.Bodanszky, „Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag Berlin Heilderberg, 1984. Niżej opisano poszczególne procedury reakcji.
Związki o wzorze (I) można ogólnie wytwarzać drogą O-acylowania pośredniego alkoholu o wzorze (II) za pomocą reagenta acylującego o wzorze (III), w którym W1 oznacza reaktywną grupę odszczepialną, taką jak atom chlorowca, grupę azydową lub kwasową aktywowaną grupę funkcyjną, np. ester chlorowcofenylowy, taki jak ester pentachloro- lub pentafluorofenylowy i jest związany z acylowym ugrupowaniem L. Wspomnianą reakcję można przeprowadzać zgodnie ze znanymi ze stanu techniki procedurami acylowania, na przykład, drogą mieszania reagentów w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, ewentualnie w mieszaninie z zasadą dla związania kwasu tworzącego się podczas reakcji.
Alternatywnie, O-acylowanie prowadzi się z zastosowaniem reagenta sprzęgającego, takiego jak dicykloheksylokarbodiimid lub jego funkcjonalna pochodna.
W tej i następnych sposobach wytwarzania, produkty reakcji można wyodrębniać ze środowiska reakcji, w razie konieczności, dalej oczyszcza się zgodnie z ogólnie znanymi sposobami znanymi w tej dziedzinie techniki, na przykład, droga ekstrakcji, krystalizacji, rozcierania lub chromatografii.
Jak wyżej zdefiniowano, zmienna Lmoże oznaczać L' NRxRy, w której dwa ugrupowania, tj. L'-i -NRxRy można stosować w następującym schemacie reakcji:
PL 191 152 B1
Powyższy schemat reakcji przedstawia wytwarzanie związków o wzorze (I) drogą O-acylowania związku pośredniego a o wzorze (II) za pomocą reagenta o wzorze (VI), w którym W3 oznacza grupę odszczepialną, taką jak atom chlorowca, W1 ma wyżej zdefiniowane znaczenie i jest związane z grupą acylową L'; po czym tak otrzymany związek pośredni o wzorze (VII) poddaje się reakcji z aminą o wzorze (VIII).
Związki o wzorze (I) można także przekształcać w inne związki zgodnie ze znanymi ze stanu techniki metodami transformacji. Przykładowo, związki o wzorze (I), w którym L zawiera zabezpieczone ugrupowanie aminowe można przekształcać w związki o wzorze (I), w którym to ugrupowanie aminowe jest niepodstawione, stosując znane ze stanu techniki procedury usuwania grup zabezpieczających, np. drogą reakcji z kwasem trifluorooctowym, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dichlorometąnie.
Związki o wzorze (I) można także przekształcać w odpowiednie N-tlenki zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami przekształcania trójwartościowego azotu w jego postać N-tlenku. Wspomnianą reakcję N-utleniania można ogólnie przeprowadzić poddając reakcji substancję wyjściową o wzorze (I) z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Przykłady odpowiednich nadtlenków nieorganicznych obejmują, na przykład, nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodu, nadtlenek potasu; odpowiednie nadtlenki organiczne mogą obejmować nadkwasy, na przykład, kwas nadbenzoesowy lub podstawiony chlorowcem kwas nadbenzoeowy, np. kwas 3-chloronadbenzoesowy, kwasy peroksykarboksylowe, np. kwas nadoctowy, wodoronadtlenki alkilowe, np. wodoronadtlenek tert-butylu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, na przykład, woda, niższe alkanole, np. etanol, itp., węglowodory, np. toluen, ketony, np. butanon, chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan, oraz mieszaniny tych rozpuszczalników.
Niektóre związki pośrednie i związki wyjściowe stosowane w powyższych reakcjach są dostępnie w handlu albo mogą być syntezowane zgodnie ze sposobami opisanymi w np. opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-4791111, nr US-4931444, nr US-4267179. Niżej opisano niektóre sposoby wytwarzania związków pośrednich według wynalazku.
Przykładowo, związki pośrednie o wzorze (II) można wytwarzać drogą O-alkilowania reagenta o wzorze (IX) za pomocą reagenta alkilującego o wzorze (V), zgodnie z wyżej opisanymi sposobami O-alkilowania przy wytwarzaniu związków o wzorze (I).
Związki pośrednie o wzorze (II) można także wytwarzać drogą N-alkilowania reagenta o wzorze (X) za pomocą reagenta alkilującego o wzorze (V), zgodnie z wyżej opisanymi procedurami O-alkilowania przy wytwarzaniu związków o wzorze (I) i następnie redukuje się tak otrzymany związek pośredni o wzorze (XI). Wspomniane reakcje redukcji można przeprowadzać poddając mieszaniu wyjściowy związek pośredni o wzorze (XI) ze środkiem redukującym, takim jak, na przykład, borowodorek sodowy w rozpuszczalnik obojętnym w warunkach reakcji, takim jak, na przykład, dichlorometan, metanol lub mieszanina takich rozpuszczalników.
PL 191 152 B1
Wytwarzanie związków pośrednich o wzorze (X) ujawniono w opisie UP-4932444.
Związki pośrednie o wzorze (XI) można także wytwarzać drogą N-alkilowania związku pośredniego o wzorze (XII) zgodnie z wyżej opisanymi sposobami z reagentem alkilującym o wzorze (XIII), w którym W4 oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, np. atom chlorowca.
Czyste stereochemicznie odmiany izomeryczne związków i związków pośrednich według wynalazku można otrzymywać stosując znane ze stanu techniki sposoby postępowania. Diastereoizomery można rozdzielać stosując fizyczne sposoby rozdzielania, takie jak selektywna krystalizacja i techniki chromatograficzne, np., chromatografia cieczowa. Enancjomery można oddzielać od innych drogą selektywnej krystalizacji ich soli diastereoizomerycznych z czynnymi optycznie kwasami. Alternatywnie, enancjomery można rozdzielać technikami chromatograficznymi stosując chiralnie stacjonarną fazę. Wspomniane czyste stereochemicznie odmiany izomeryczne mogą także pochodzić z odpowiednich czystych stereochemicznie odmian izomerycznych odpowiednich związków wyjściowych, pod warunkiem, że reakcje zachodzą stereoselektywnie lub stereo-specyficznie. Jeżeli pożądany jest specyficzny stereoizomer, korzystnie, będzie on syntetyzowany stereoselektywnymi lub stereospecyficznymi sposobami wytwarzania. W sposobach tych będzie się korzystnie wykorzystywać enancjomerycznie czyste substancje wyjściowe. Uważa się, że stereochemiczne odmiany izomerycznie związków o wzorze (I) są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Jak wyżej podano, korzystną grupą związków są enancjomerycznie czyste odmiany związków o wzorze (I). W związku z powyższym enancjomerycznie czyste odmiany związków pośrednich o wzorze (II), ich N-tlenki oraz sole addycyjne tych związków z kwasami są szczególnie korzystne w wytwarzaniu enancjomerycznie czystych związków o wzorze (I). Także enancjomeryczne mieszaniny i diastereoizomeryczne mieszaniny związków pośrednich o wzorze (II) są użyteczne w wytwarzaniu związków o wzorze (I) o odpowiedniej konfiguracji. Wspomniane enancjomerycznie czyste odmiany, a także enancjomeryczne i diastereoizomeryczne mieszaniny związków pośrednich o wzorze (II) uważa się za nowe.
Szczególnie korzystnymi związkami pośrednimi o wzorze (II) są 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylo-propylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on w jego [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]] enencjomerycznie czystej odmianie i odpowiedający mu 2,4-dichlorofenylo-analog.
PL 191 152 B1
A zwłaszcza, enancjomercznie czystą odmianę [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]] związku pośredniego o wzorze (II) można wytwarzać poddając reakcji odpowiednią enancjomerycznie czystą odmianę związku pośredniego (IX), tj. odmianę [S-(R*,R*)], przedstawioną wzorem (IX-a), z odpowiednią czystą odmianą enancjomerycznie czystą odmianą związku pośredniego o wzorze (V), tj. odmianą [2S-[2a,4a], przedstawioną wzorem (V-a), zgodnie z niżej przedstawionym sposobem postępowania.
Stereoselektywną syntezę związku pośredniego (IX-a) wychodząc ze związku pośredniego (X) można przeprowadzać w sposób przedstawiony na schemacie 1.
Odpowiednie stereoselektywne warunki redukcji obejmują zastosowanie K-selektrydu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloacetamid lub tetrahydrofuran; zastosowanie borowodorku sodowego, ewentualnie w połączeniu z CeCl37H2O, ZnCl2 lub CaCl^2H2O w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, dimetyloacetamid, dimetyloformamid, metanol lub tetrahydrofuran. Wspomniane warunki redukcyjne sprzyjają tworzeniu się odmiany treo ugrupowania 2-hydroksy-1-metylopropylu, tj. odmiany, w której dwa asymetryczne atomy węgla mają identyczną absolutną konfigurację. Przekrystalizowanie otrzymanej mieszaniny po stereoselektywnej redukcji jeszcze bardziej poprawia stosunek odmian treo/erytro w kierunku odmiany treo. Pożądana odmiana [S-(R*,R*)]może następnie być wyodrębniona chromatograficznie z zastosowaniem chiralnej nieruchomej fazy, takiej jak, na przykład Chiralpak AD (3,5-dimetylofenylokarbaminian amylozy) sprzedawanej przez Daicel Chemical Industries, Ltd, w Japonii.
Pochodne alkoksyfenylowe związków pośrednich o wzorze (IX-a) można wytwarzać zgodnie z takimi samymi procedurami reakcji, jak przedstawione na schemacie 1.
PL 191 152 B1
Alternatywny sposób wytwarzania związków pośrednich o wzorze (IX-a) lub alkoksyfenylowych analogów tych związków przedstawiono na schemacie 2.
Reakcję związku pośredniego o wzorze (XIV) z (4R-trans)-4,5-dimetylo-2,2-dioksydo-1,3,2-dioksatiolanu można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak, na przykład, dimetyloacetamid lub N,N-dimetyloformamid i w obecności zasady, takiej jak, na przykład, tert-butanolan potasowy, wodorotlenek potasowy lub wodorek potasowy. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej może być dodany kwas, taki jak, kwas siarkowy, w ten sposób otrzymuje się związek pośredni o wzorze (XV-b), w ten sposób ugrupowane 2-hydroksy-1-metylopropylowe uzyskuje odmianę erytro. Po czym, atom węgla, do którego przyłączona jest funkcyjna grupa alkoholu ugrupowania 2-hydroksy-1-metylopropylu, jest epimeryzowany, korzystnie, inwertowany w 100%, i w ten sposób otrzymuje się związek pośredni o wzorze (XV-a), i w ten sposób ugrupowanie 2-hydroksy-1-metylopropylu ma postać treo. Dogodne są dwie drogi otrzymywania.
PL 191 152 B1
Pierwsza droga wytwarzania obejmuje transformację funkcyjnej grupy alkoholowej w odpowiednią grupę odszczepialną O-LG na drodze, na przykład, przeprowadzania grupy alkoholowej w pochodną za pomocą reakcji z kwasem organicznym takim jak, na przykład, kwas karboksylowy, np. kwas octowy lub kwas 4-nitrobenzoesowy; albo kwas sulfonowy, np. kwas p-toluenosulfonowy lub metanosulfonowy; w ten sposób otrzymując związek pośredni o wzorze (XVI). Atom węgla, do którego przyłączona jest grupa odszczepialna we wspomnianym związku pośrednim (XVI) może następnie być epimeryzowany, korzystnie w 100% inwertowany, za pomocą reakcji typu SN2 odpowiednim regentem nukleofilowym, takim jak na przykład, alkoholanami, np. grupy benzylowej; wodorotlenkiem metalu alkalicznego, np. wodorotlenkiem sodowym lub wodorotlenkiem potasowym; octanem, np. octanem sodowym. Wspomnianą reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie polarnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak, na przykład, dimetyloacetamid, N-metylopirolidynon, dimetyloimidazolidynon lub sulfolan. W przypadku stosowania alkoholanu lub octanu w reakcji typu SN2,z tak otrzymanego związku pośredniego można usuwać grupy zabezpieczające stosując znane ze stanu techniki sposoby usuwania grup zabezpieczających, w ten sposób otrzymując pośredni alkohol o wzorze (XV-a).
Alternatywną drogą inwertowania stereochemii atomu węgla, do którego przyłączona jest funkcyjna grupa alkoholowa jest reakcja Mitsunobu. Alkoholową grupę funkcyjną związku pośredniego o wzorze (XV-b) aktywuje się za pomocą azodikarboksylanu diizopropylowego lub jego pochodnej funkcjonalnej, takiej jak azodikarboksylanu dietylowego, w obecności trifenylofosfiny i w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym takim jak, na przykład, dimetyloacetamid lub dimetyloformamid. Tak otrzymany aktywowany alkohol następnie poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym, takim jak, na przykład, kwas 4-nitrobenzoesowy, kwas octowy, kwas monochlorooctowy. Aby ugrupowanie 2-hydroksy-1-metylopropylowe przetransformowało się w odmianę treo, grupę estrową w tak otrzymanym związku pośrednim o wzorze (XV-a) następnie hydrolizuje się z zastosowaniem znanych technik hydrolizy.
Na koniec, ugrupowanie alkoksyfenylowe związku pośredniego o wzorze (XV-a) można transformować do ugrupowania fenylowego, stosując na przykład, kwas bromowy w kwasie octowym, w obecności tiosiarczanu sodowego, w ten sposób otrzymując związek pośredni o wzorze (IX-a).
Odpowiednie alternatywy dla (4K-trans)-4,5-dimetylo-2,2-dioksydo-1,3,2-dioksatiolanu obejmują następujące enancjomerycznie czyste związki pośrednie:
w których LG oznacza grupę odszczepialną, taką jak, na przykład, p- toluenosulfonyl.
Związki pośrednie o wzorze (IX-b), za pomocą których ugrupowanie 2-hydroksy-1-metylopropylowe ma postać [R-(R*,R*)], można wytwarzać stosując tę samą drogę reakcji, co przedstawiona na schemacie 2, ale zastępując (4R-trans)-4,5-dimetylo-2,2-dioksydo-1,3,2-dioksatiolan jego enancjomerem (4S-trans)-4,5-dimetylo-2,2-dioksydo-1,3,2-dioksatiolanem.
Alternatywnie do drogi reakcji przedstawionej na schemacie 2, związek pośredni o wzorze (XIV) można bezpośrednio sprzęgać z enancjomerycznie czystym związkiem pośrednim, takim jak 4-nitrobenzoesan [R-(R*,S*)]-3-bromo-2-butanolu lub funkcjonalną pochodną tego związku, przez co bezzwłocznie otrzymuje się związek pośredni o wzorze (XV-a).
Interesująco, poszczególne czyste odmiany enancjomeryczne związków o wzorze (IV) można syntetyzować z zastosowaniem reakcji Mitsunobu przedstawioną na schemacie 2, przez co kwas karboksylowy, stosowany w reakcji z aktywowanym alkoholem o wzorze (XV-b), zastępuje się zabezpieczonym aminokwasem. Ewentualnie, z aminokwasu można usuwać grupy zabezpieczające stosując znane ze stanu techniki sposoby.
PL 191 152 B1
Związek o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne i stereochemiczne odmiany izomeryczne tych związków są użytecznymi środkami w zwalczaniu in vivo grzybów. Ponadto, profil rozpuszczalności w roztworach wodnych związków o wzorze (I) czyni je odpowiednimi do podawania dożylnego. Stwierdzono, że niniejsze związki wykazują aktywność wobec szerokiej różnorodności grzybów, takich jak Candida spp., np. Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida kefer, Candida tropicalis; Aspergillus spp., np. Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus; Cryptococcus neoformans; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Epidermophyton floccosum; Microsporum canis; Trichophyton spp.; Fusarium spp.; i wiele dermatologicznych grzybic wywołanych przez nitczaki.
Także czyste enancjomery, mieszaniny enancjomeryczne i mieszaniny diastereoizomeryczne związków pośrednich o wzorze (II) są środkami przeciwgrzybiczymi o korzystnym profilu farmakologicznym w odniesieniu do aktywności przeciwgrzybiczej i skutków szkodliwych.
Chemiczną trwałość niektórych związków o wzorze (I) oznaczono w sposób przedstawiony w doświadczalnej części niniejszego opisu. Doświadczenia wykazują, że degradacja metaboliczna związków według wynalazku do związków pośrednich o wzorze (II) jest swoista dla danego narządu i zachodzi z łatwością. Ponadto, doświadczenia in vitro wskazują, że związki o wzorze (I) wykazują ulepszoną wewnętrzną zdolność hamowania na wzrost grzybów, na przykład, Candida albicans, gdy porówna się je z działaniem związków pośrednich o wzorze (II), których działanie przeciwgrzybicze przedstawiono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4791111. Wspomniane doświadczenia in vitro obejmują oznaczanie wrażliwości grzybów na niniejsze związki, co opisano w przykładzie farmakologicznym zamieszczonym w dalszej części opisu. Inne doświadczenia in vitro, takie jak oznaczenie skutków niniejszych na syntezę steroli w, na przykład, Candida albicans, przedstawia ich przeciwgrzybiczy potencjał. Również doświadczenia in vitro na kilku modelach mysich, świnek morskich i szczurzych wykazują, że zarówno po podaniu doustnym jak i dożylnym, niniejsze związki są silnymi środkami przeciwgrzybiczymi.
Związki według wynalazku wykazują także dobrą dostępność doustną.
Ze względu na użyteczność związków o wzorze (I), zapewnia się sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych, w tym ludzi, cierpiących na zakażenia grzybicze. Sposób ten obejmuje ogólnoustrojowe lub miejscowe podawanie skutecznej ilości związków o wzorze (I), N-tlenku, farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej albo możliwej odmiany stereoizomerycznej tych związków, zwierzętom ciepłokrwistym, w tym ludziom. Skutkiem tego, związki o wzorze (I) znajdują zastosowanie w medycynie, a zwłaszcza zastosowanie związków o wzorze (I) do wytwarzania leku użytecznego w leczeniu zakażeń grzybiczych.
Niniejszy wynalazek także zapewnia kompozycje do leczenia lub zapobiegania zakażeń grzybiczych, które zawierają skuteczną ilość związku o wzorze (I) i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
Ze względu na użyteczne działanie farmakologiczne, przedmiotowym związkom można nadawać postać różnych środków farmaceutycznych do podawania pacjentom. Dla ułatwienia podawania, przedmiotowe związki można formułować w różne postacie w zależności od drogi podawania. W celu wytworzenia środków według wynalazku skuteczną terapeutycznie ilość danego związku, ewentualnie w postaci soli addycyjnej lub wolnego kwasu lub wolnej zasady, jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Nośnik ten może mieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Te środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, podskórnego lub wstrzykiwania pozajelitowego. Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole, itp., w przypadku preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp. w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postacie dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. Jako odpowiednie kompozycje do podawania miejscowego można wymienić kompozycje, które zazwyczaj stosuje się do miejscowego podawania leków, takie jak kremy, żele, dresingi, szampony, tynktury, pasty, zawiesiny, maści, balsamy, pudry, itp. W kompozycjach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek
PL 191 152 B1 mogą zawierać inne składniki, na przykład polepszające rozpuszczalność, na przykład, cyklodekstryny. Można, na przykład, wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworów solanki i glukozy. Zawiesiny do wstrzykiwania można sporządzać stosując odpowiednie ciekłe nośniki, środki suspendujące, itp. W środkach przeznaczonych do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, które nie wywierają znaczącego szkodliwego wpływu na skórę. Dodatki takie mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych środków. Środki te można podawać w różny sposób, np. jako plaster zapewniający wnikanie przez skórę, miejscowo lub jako maść. Kompozycje do podawania pozajelitowego, jako nośnik zawierają jałową wodę, przynajmniej w większej ilości. Roztwory do wstrzyknięć, na przykład, można wytwarzać z nośnika zawierającego solankę lub roztwór glukozy albo mieszaninę solanki i glukozy. Kompozycje do podawania pozajelitowego mogą zawierać inne składniki poprawiające rozpuszczalność, np. cyklodekstryny. Odpowiednimi cyklodekstrynami są a-, b-, g-cyklodekstryny lub estry iich mieszaniny, w których jedna lub wiele grup hydroksylowych jednostek anhydroglukozy cyklodekstryny jest podstawiona C1-6-alkilem, zwłaszcza metylem, etylem lub izopropylem, np. losowo metylowana b-CD; hydroksyC1-6-alkilem, zwłaszcza hydroksyetylem, hydroksypropylem lub hydroksybutylem; karboksyC1-6-alkilem, zwłaszcza karboksymetylem lub karboksyetylem; C1-6-alkilokarbonylem, zwłaszcza acetylem. Szczególnie godnymi uwagi środkami kompleksującymi i/lub środkami zwiększającymi rozpuszczalność są b-CD, losowo metylowany b-CD, 2,6-dimetylo-b-CD, 2-hydroksyetylo-b-CD, 2-hydroksyetylo-b-CD, 2-hydroksyetylo-g-CD, 2-hydroksypropylo-g-CD i (2-karboksymetoksy)propylo-b-CD, a zwłaszcza 2-hydroksy-b-CD (2-HP-b-CD).
Określenie mieszany eter oznacza pochodne cyklodekstryn, w których co najmniej dwie grupy hydroksylowe cyklodekstryny są zeteryfikowane różnymi grupami, takimi jak na przykład, hydroksypropylem i hydroksyetylem.
Średnie molowe podstawienie (M.S.) określa się jako wielkość średniej liczby moli jednostek alkoksylowych na mol anhydroglukozy. Stopień średniego podstawienia odnosi się do średniej liczby podstawionych grup hydroksylowych na jednostkę anhydroglukozy. Wartość M.S. i D.S. można określić różnymi technikami analitycznymi, takimi jak jądrowy rezonans magnetyczny (NMR), widmo masowe (MS) i spektroskopia w podczerwieni (IR). W zależności od stosowanej techniki, można otrzymać nieznacznie różniące się wartości dla jednej cyklodekstryny. Korzystnie, pomiar dokonany za pomocą widma masowego daje następujące wyniki: M.S. wynosi od 0,125 do 10, a D.S. wynosi od 0,125 do 3.
Szczególnie korzystnie, w celu łatwego podawania i ujednolicenia dawki, wyżej wspomniane środki farmaceutyczne sporządza się w postaci jednostkowej dawki. Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określenie postać dawki jednostkowej odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako dawka jednostkowa, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość składnika czynnego, obliczoną w celu wywołania pożądanego skutku terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci jednostkowych są tabletki (w tym tabletki znaczone i powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania zawierające proszek, opłatki, roztwory i zawiesiny do wstrzykiwania, opakowania zawierające objętość łyżeczki deserowej i łyżki stołowej, itp., oraz ich posegregowane wielokrotności.
Specjaliści w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na choroby spowodowane przez grzyby będą mogli z łatwością określić skuteczną ilość na podstawie wyników przedstawionych poniżej testów. Ogólnie, uważa się że, skuteczna dzienna dawka terapeutyczna będzie równała się od około 0,05 mg/kg do około 20 mg/kg ciężaru ciała.
Część doświadczalna
W dalszej części „DMF oznacza N,N-dimetyloformamid, MIK oznacza keton metylowo-butylowy, „DIPE oznacza eter diizopropylowy.
A. Wytwarzanie związków pośrednich
P r z y k ł a d A-1
Mieszaninę (±)-2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2-(1-metylo-2-oksopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,06 mola) w DMF (500 ml) ochłodzono do -10°C, a następnie mieszano w atmosferze azotu. Kroplami dodano tri-sec-butyloborowodorek potasowy, 1M roztwór w tetrahydrofuranie (150 ml). Mieszaninie pozwolono na powolne ogrzanie się do temperatury pokojowej i następnie wlano ją do wody. Osad przesączono, przemyto CH3OH i przekrystalizowano z CH3OH. Osad przesączono i wysuszono. Pozostałość oczyszczono za pomocą HPLC nad Chiralpac AD
PL 191 152 B1 (eluent: etanol). Zebrano dwie czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Każdą pozostałość roztarto z CH3OH. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 7,3 g [S-(R*,R*]]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-4-[4-[4[-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (związek pośredni 1a), [a]20D = -10,81° (c = 50,43 mg/5 ml DMF).
W podobny sposób wytworzono:
[A-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on (związek pośredni 1b), [a]20D = -7,07° (c = 48,8 mg/5 ml DMF);
[B-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on (związek pośredni 1c), [a]20D = +6,86° (c = 49,58 mg/5 ml DMF);
[R-(R*,R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on (związek pośredni 1d), [a]20D = +10,35° (c = 48,81 mg/5 ml DMF);
(R*,S*)-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]-fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on (związek pośredni 1e).
W podobny sposób wytworzono:
(R*,R*)-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]-fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on (związek pośredni 1f);
[R-(R*,R*)+R-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on (związek pośredni 1g);
[R-(R*,R*)+S-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on (związek pośredni 1H);
[S-(R*,R*)+R-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylo-propylo)-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on (związek pośredni 1i);
[S-(R*,R*)+S-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-4-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on (związek pośredni 1j).
P r z y k ł a d A-2
Mieszaninę cis-(2S)-4-metylobenzenosulfonianu 2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolano-4-metanolu (ester) (0,0134 mola), związku pośredniego (1a) (0,0122 mola) i NaOH (0,013 mola) w DMF (200 ml) mieszano w 60°C w atmosferze N2 przez całą noc. Mieszaninę ochłodzono i wlano do wody. Osad przesączono i wysuszono. Pozostałość oczyszczono za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 94/6 do 0/100). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto z MIK. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 4,7 g (56%) [2S-[2a,4a[(R*,R*]]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-11-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onu (związek pośredni 2a), [a]20D = -20,14° (c = 49,49 mg/5 ml DMF).
W tabeli 1 wyszczególniono związki pośrednie, które są analogiczne do przykładu A-2. Asymetryczne atomy węgla oznaczono a, b, c, i d, ich absolutną konfigurację i optyczną skręcalność także podano w tabeli 1.
Tabela 1
PL 191 152 B1
c.d. tabeli 1
Zw.pośr. nr Deskryptor według „Chemical Abstracts konfiguracja absolutna atomów węgla a,b,c,d skręcalność optyczna [ot] 20° @ stężenie w EMF
2a [2S-[2a,4a, (A*,#*) ] ] S,R,S,S -20,14° @ 49, 49mg/5ml
2b [2S- [2α, 4a, [A- ] ] ] S,R,R,S lub S,R,S,R -17,79° @ 49,75 mg/5ml
2c [2S- [2α, 4α, [B- (A*,S*) ] ] ] S,R,S,R lub S,R,R,S -9,36° @ 50,77 mg/5ml
2d [2S-[2a, 4a, ] ] S,R,R,R -7,71° @ 48,61 mg/5ml
2e [2R- [2α, 4a, [A- (R*,S*) ] ] ] R,SrR,S lub R,SrS,R +9,22° @ 51,52 mg/5ml
2f [2R- [2α, 4α, [B- ] ] ] R,S,S,R lub R,S,R,S +17,79° @ 49,76 mg/5ml
2g [2Α-[2α,4α, (Α*,Α*) ] ] R,S,R,R +19,49° @ 51,81 mg/5ml
2h [2Α-[2α,4α, (S*,S*) ] ] R,S,S,S +7,13° @ 49,77 mg/5ml
W tabeli 2 wyszczególniono związki pośrednie, które wytworzono analogicznie do przykładu A-2.
T a b e l a 2
PL 191 152 B1
c.d. tabeli 2
PL 191 152 B1
P r z y k ł a d A-3
W temperaturze pokojowej mieszano mieszaninę związku pośredniego 2a (0,01 mola) i chlorku chloroacetylu (0,0115 mola) w CH2Cl2 (200 ml). Dodano pirydynę (0,02 mola) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny, przemyto wodą, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z MIK/DIPE. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 6,7 g (87%) chlorooctanu [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylu (związek pośredni 3).
P r z y k ł a d A-4
a) W 60°C, 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on (0,15 mola), wytworzonego w sposób opisany w WO 94/18978, mieszano w dimetyloacetamidzie (500 ml). Dodano tert-butanolan potasu. Mieszaninę mieszano w 100°C w atmosferze azotu przez 1 godzinę i następnie ochłodzono do 50°C. Kroplami dodano (4R-trans)-4,5-dimetylo-2,2-dioksydo-1,3,2-dioksatiolan (0,165 mola). Mieszaninę mieszano w 50°C-60°C przez 2 godziny. Kroplami dodano roztwór stężonego H2SO4 (20 ml). Mieszaninę mieszano w 60°C przez 2 godziny. Dodano H2O (20 ml). Mieszaninę mieszano w 60°C przez 2 godziny, ochłodzono, wlano do H2O (1000 ml), zalkalizowano NaOH 50% i wymieszano. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cl2/CH5OH. Mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto w 2-popanolu, przesączono i wysuszono. Pozostałość oczyszczono nad żelem krzemionkowym w szklanym filtrze (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto w CH2Cl2 (150 ml), przesączono i wysuszono w 110°C, otrzymując 0,37 g [S-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on (związek pośredni 5a) [a]20D = -5,44° c = 19,47 mg/2 ml DMF).
b) Do 2,4-dihydro-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (0,0925 mola), wytworzonego w sposób opisany w WO 94/18978 dodano 1-metoksy-2-propanol (700 ml), wodę (700 ml) i NaOH (50%; 4,8 ml). Wytworzoną mieszaninę ogrzewano do 45°C i podczas mieszania dodano trans-2,3-dimetylo-oksiran (0,1387 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 68 godzin w 45°C i 60 godzin w 60°C, a następnie ochłodzono do 20°C. Dodano więcej NaOH (50%; 4,8 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 64 godzin w 50°C, przez 18 godzin w 100°C i następnie ochłodzono w łaźni lodowej. Mieszaninę przesączono otrzymując osad (1) i przesącz (2). Osad (1) wysuszono i ponownie rozpuszczono w CH2Cl2 (100 ml), przesączono. Powyższy przesącz odparowano i pozostałość wysuszono, otrzymując 2,2 g (R*,S*)-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on (związek pośredni 5b). Przesącz (2) odparowano. Pozostałość mieszano w CH2Cl2 (150 ml) i przesączono. Powyższy przesącz odparowano i pozostałość wysuszono otrzymując 7,4 g (R*,S*)-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on (związek pośredni 5b). Dwie frakcje związku pośredniego 5b połączono i dalej oczyszczono z zastosowaniem aktywowanego węgla drzewnego, chromatografii kolumnowej i przekrystalizowano otrzymując 1,5 g (3,9% wydajność całkowita) (R*,S*)-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (związek pośredni 5b).
P r z y k ł a d A-5
Mieszaninę związku pośredniego 5a (0,00327 mola), trifenylofosfiny (0,00806 mola) i kwasu p-nitrobenzoesowego (0,00717) w mieszaninie tetrahydrofuran/dimetyloacetamid 3/2 (50 ml) ogrzewano aż do całkowitego rozpuszczenia. Następnie kroplami dodano azodikarboksylan dietylu (0,00806 mola).
Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut i w 50°C przez 1 godzinę. W 50°C dodano roztwór NaOH (1N; 10 ml). Mieszaninę wlano do wody (100 ml) i NaOH (1N; 90 ml) i następnie mieszano. Osad przesączono i przekrystalizowano z 2-propanolu (60 ml). Mieszaninę mieszano przez 48 godzin. Sad przesączono i wysuszono otrzymując 0,98 g (71%) [S-(R*,R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (związek pośredni 5c).
P r z y k ł a d A-6
a) N,N-Dimetylo-4-pirydynaminę (0,01062 mola) i związek pośredni 5a (0,00708 mola) przeprowadzono w stan zawiesiny w CH2Cl2 (50 ml). W temperaturze pokojowej, kroplami dodano roztwór chlorku metanosulfonylu (0,01062 mola) w CH2Cl2 (30 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez dwa dni. Ponownie dodano N,N-dimetylo-4-pirydynaminę (0,000352 mola) i chlorek
PL 191 152 B1 metanosulfonylu (0,00358 mola). Mieszaninę mieszano przez całą noc, przemyto wodą (2x100 ml), wysuszono, przesączono przez dekalit i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w MIK (150 ml). Dodano aktywowany węgiel drzewny (0,5 g). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia, przesączono na gorąco i mieszano przez 2 godziny. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 1,7 g (50%) [S-(R*,S*)]-2,4-dihydro-2-(2-metanosulfonyloksy-1-metylopropylo)-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-onu (związek pośredni 5d).
b) Zgodnie z procedurą opisaną w publikacji Nakamura i wsp. (J.A.C.S. 1085, 107 str. 2138), do roztworu KOH (0,03 g) w CH3OH (7 ml) i tetrahydrofuranie (3 ml) dodano związek pośredni 5d (0,001 mola). Mieszaninę mieszano w 100°C przez 4 godziny otrzymując [S-(R*,R*)]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-4-[4-[4-(4-metoksyfenylo)-1-piperazynylo]fenylo]-3H-1,2,4-triazol-3-on (związek pośredni 5c).
B. Wytwarzanie związków końcowych
P r z y k ł a d B-1
Mieszaninę N-[(1,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-L-fenylo-alaniny (0,023 mola), związku pośredniego 2a (0,01 mola), dicykloheksylokarbodiimidu (0,046 mola) i N,N-dimetylo-4-pirydynoaminy (0,046 mola) w CH2Cl2 (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Dodano wodę (200 ml) i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i wyekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto wodą, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 99/1). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 10,8 g (86,7%) [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazolo-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-3-1-ilo]-1-metylopropylo-N-(1,1-dimetyloetoksyl) (związek 22).
P r z y k ł a d B-2
a) Mieszaninę związku 22 (0,0075 mola) w kwasie trifluorooctowym (15 ml) i CH2Cl2 (150 ml) mieszano przez całą noc. Mieszaninę wlano do roztworu NaHCO3, mieszano przez 30 minut i wyekstrahowano CH2Cl2. Wyodrębniono warstwę organiczną, przemyto, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metoda chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 96/4). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztarto w DIPE. Osad przesączono i wysuszono otrzymując 3,6 g [2S-[2a,4a(R*,R*)]]]-2-[4--[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo-L-fenyloalaniny (związek 23).
b) Związek 23 (0,00359 mola) rozpuszczono w 2-propanonie (25 ml). Dodano roztwór kwasu (Z)-2-butenodiowego (0,00359 mola) w 2-propanonie (5 ml). Mieszaninę mieszano przez 16 godzin. Osad przesączono, przemyto 2-propanonem (2,5 ml) i wysuszono otrzymując 3,12 g (Z)-2-butenodionu [2S-[2a,4a(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydroksy-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo-L-fenyloalaniny (1:1) (związek 25).
P r z y k ł a d B-3
Mieszaninę związku pośredniego (3) (0,0081 mola) i N,N-dietyloaminy (0,027 mola) w DMF (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Mieszaninę pozostawiono przez 6 dni, a następnie wlano do wody i wyekstrahowano CH2Cl2.Warstwę organiczną wyodrębniono, przemyto wodą, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH5OH 98/2). Pozostałość rozpuszczono w CH3CN (200 ml) i przekształcono w sól kwasu (E)-2-butenodiowego (1:1). Osad przesączono i wysuszono otrzymując 5 g (67%) (E)-2-butenodioanu [2S-[2a,4a(R*,R*)))]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo-metylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo-N,N-dietyloglicyny (związek 16).
P r z y k ł a d B-4
[2S-[2a,4a(R*,R*)]]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluoro-fenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo-b-alaniny (0,0028 mola) rozpuszczono w gorącym etanolu (25 ml). Dodano kwas (-)-(S)-hydroksybutanodiowy (0,0061 mola) i mieszaninę podgrzano aż do całkowitego rozpuszczenia. Wytworzony jasny roztwór pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano w 2-propanonie, przesączono i następnie wysuszono otrzymując
PL 191 152 B1
1,53 g (53%) monowodzianu (S)-hydroksybutanodionu (1:2) [2S-[2a,4a(R*,R*)]]-2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo-b-alaniny (związek 12).
W tabeli 3 wyszczególniono związki o wzorze (I), które wytworzono zgodnie z jednym z powyższych przykładów, podanych w kolumnie „prz.nr.
Zw. nr Prz. nr -0-L sól addycyjna
1 B-l ester N- ((1,1-dimetyloetylo)oksykarbonylo)-β-alaniny -
2 B—2 a ester β-alaniny kwasu fumarowego (2:3)
3 B-l ester N-((1,1-dimetyloetylo)oksy- karbonylo)-glicyny -
4 B-2a ester glicyny kwasu fumarowego (1:1)
5 B-2a ester β-alaniny kwasu bursztynowego (1:2)
6 B-2a ester β-alaniny kwasu bursztynowego (1:1)
7 B-2a ester glicyny kwasu bursztynowego (1:2)
PL 191 152 B1
c.d. tabeli 3
Zw. nr Prz. nr -O-L sól addycyjna
8 B-l ester N- ((1,1-dimetyloetylo) oksykarbonylo)-L-alaniny -
9 B-l ester N-((1,1-dimetyloetylo)oksy- karbonylo)-L-leucyny -
10 B-2a ester L-alaniny wodzian (1:1) kwasu bursztynowego (1:1)
11 B-2a ester β-alaniny -
12 B-4 ester β-alaniny wodzian (1:1) kwasu jabłkowego(1:2)
13 B-4 ester β-alaniny wodzian (1:2) kwasu szczawiowego (2:3)
14 B-l ester N-((1,1-dimetyloetylo)oksy- karbonylo)-L-fenyloglicyny -
15 B-l ester N, N-dietylo^-alaniny wodzian (1:1) kwasu fumarowego (2:3)
16 B-3 ester N,N-dietylo-glicyny kwasu fumarowego (1:1)
17 B-l ester N-((1,1-dimetyloetylo)oksykarbonylo)-L-waliny -
18 B-2a ester L-waliny -
19 B-4 ester β-alaniny kwasu maleinowego (1:2)
20 B-4 ester β-alaniny kwasu L-winowego (1:2)
21 B-2a ester L-leucyny -
22 B-l ester N-((1,1-dimetyloetylo)oksy- L-fenyloalaniny -
23 B-2a ester L-fenyloalaniny -
24 B-2a ester L-fenyloglicyny -
25 B-2b ester L-fenyloalaniny kwasu maleinowego (1:1)
26 B-2b ester L-fenyloalaniny HC1 (1:1)
27 B-l ester N-((1, l-dimetyloetylo)oksy- karbonylo)-D-fenyloalaniny -
28 B-2a ester D-fenyloalaniny -
29 B-3 ester N,N-dietyloglicyny
PL 191 152 B1
Zw. nr Prz. nr -O-L
30 ester N- ((1,1-dimetyloetylo)oksykarbonylo)-L-fenyloalaniny
31 B—2a ester L-fenyloalaniny
Dla związków wytworzonych w powyższej części doświadczalnej, w tabeli 5 wyszczególniono zarówno dane doświadczalne (kolumna „dośw.) i teoretyczne (kolumna „teor.) analizy elementarnej dla węgla, wodoru i azotu.
Zw. nr Węgiel Wodór Azot
do św. teor. do św. teor. do św. teor.
1 59, 85 60, 06 5, 92 5,98 14, 6 14, 66
2 56, 6 56, 59 5, 3 5, 29 13,54 13, 5
3 59,66 59, 64 6, 05 5, 84 15, 17 14,9
4 56, 89 57,14 5, 32 5,26 14,35 14, 63
5 55, 33 55, 47 5, 54 5, 57 12,48 12, 66
6 56, 64 57,46 5, 73 5, 63 13, 68 14,36
PL 191 152 B1
c.d. tabeli 5
Zw.nr Węgiel Wodór Azot
dośw. teor. dośw. teor. dośw. teret.
7 54,95 55, 04 5, 43 5, 44 12, 65 12,84
8 59, 95 60, 06 5, 97 5, 98 14, 62 14, 66
9 61,01 61,25 6, 31 6, 37 13, 89 13, 98
10 56, 43 56, 31 5, 6 5,74 14,09 14,07
14 62,25 62,53 5, 87 5, 79 13, 33 13, 67
15 57,28 57,19 5, 64 5,9 12,37 12,51
17 61, 87 60, 87 6, 86 6,24 13, 99 14,2
18 60, 66 60, 98 5,89 6, 01 15, 96 16
21 61, 14 61,41 6, 14 6,16 15, 66 15, 72
22 64,02 62, 88 6, 98 5, 92 13, 18 13,47
23 62, 69 63,22 5, 8 5, 67 14, 9 15, 08
24 62,43 62, 84 5, 47 5, 52 15, 41 15, 34
26 60,79 60, 58 5, 64 5, 55 14, 39 14,45
28 62,56 63, 22 5, 49 5, 667 14, 84 15, 08
29 61,35 61,41 6, 15 6,16 15, 82 15, 72
31 62,41 62,45 5, 82 5, 65 14,81 14,57
C. Przykład fizykochemiczny
P r z y k ł a d C-1: Rozpuszczalność
Do rozpuszczalnika (rodzaj rozpuszczalnika wyszczególniono w tabeli 6) dodano nadmiar związku. W temperaturze pokojowej, mieszaninę wstrząsano przez 1 dzień. Osad przesączono. Odczyn pH rozpuszczalnika zmierzono i przedstawiono w tabeli. Stężenie związku zmierzono za pomocą HPLC i przedstawiono w kolumnie „rozpuszczalność.
PL 191 152 B1
T a b el a 6
Zw. nr Rozpuszczalnik PH Rozpuszczalność (mg/ml)
10 0,IM HC1 1,34 >6,20
0,0001M HC1 4,40 2,84
12 O,1M HC1 1,34 >6, 94
0,0001M HC1 3,76 3,28
13 O,1M HC1 1,29 6, 08
0,0001M HC1 3,17 2,95
15 0,IM HC1 1,30 >6, 32
0,0001 HC1 3,59 5, 50
16 O,1M HC1 1,23 6, 17
0,0001M HC1 3, 94 3,85
18 0,IM HC1 1,26 >5,30
0,0001M HC1 6,29 0, 05
21 O,1M HC1 1,35 >5,25
0,0001M HC1 6, 68 0, 11
23 0,IM HC1 1,37 >5, 56
0,0001M HC1 5, 97 0, 02
24 O,1M HC1 1,38 >5,49
0,0001M HC1 5, 83 0, 014
25 0,IM HC1 1,45 >6, 44
0,0001M HC1 4,40 0, 67
26 O,1M HC1 1,50 >6, 37
0,0001M HC1 4, 00 4, 64
28 0,IM HCl 1,50 10, 89
0,0001M HCl 4,55 0, 19
31 0,IM HCl 1,55 >5, 84
Ο,ΟΟΟΙΜ HCl 4, 90 0, 069
P r z y k ł a d C-2: Trwałość chemiczna
W otwartym szklanym naczyniu, w 40°C i wilgotności względnej 75%, umieszczono 50 mg testowanego związku. Po jednym tygodniu określono ilość pozostałego testowanego związku.
PL 191 152 B1
T a b el a 7
Zw. nr Trwałość Zw. nr Trwałość Zw. nr Trwałość
10 31, 0% 15 90,4% 21 100,3%
12 96,15 16 100,3% 23 99,7%
13 98,3% 18 101,7% 24 101,2%
D. Przykłady farmakologiczne
P r z y k ł a d D-1. Oznaczanie wrażliwości grzybowej
Zestaw izolatów grzybowych Candida plus pojedyncze izolaty dermatofitów Misrosposrum canis, Trichophyton rubum i T. Mentagrophytes; Aspergillus fumigates i Cryptococcus neoformans zastosowano do określenia aktywności testowanych badanych związków in vitro. Posiewy wykonywano jako hodowlę bulionową (drożdże) lub jako zawiesiny materiału grzybowego sporządzonego z hodowli agarowych (pleśnie). Testowane związki pipetowano do wody z roztworu podstawowego w DSMO, w celu otrzymania serii dziesięciokrotnego rozcieńczenia. Posiewy grzybowe zawieszono w pożywce wzrostowej CYG (F.C.Odds, Journal of Clinical Microbiology, 29, (2735-2740, 1991), w przybliżeniu 50000 jednostek tworzących kolonię (CFU) w ml i dodano do wodnych roztworów badanych leków.
Kultury umieszczono w 96 dołkach płytek plastykowych i inkubowano przez 2 dni w temperaturze 37°C (Candida spp.) lub przez 5 dni w temperaturze 30°C (inne grzyby). Wzrost mikrokultur mierzono, oznaczając ich gęstość optyczną (OD), mierzoną przy długości fali wynoszącej 405 nm. Wartość OD dla kultur z badanymi związkami obliczono jako procent OD kultur kontrolnych bez leku. Hamowanie wzrostu do 35% próby kontrolnej lub mniej było odnotowane jako znaczne hamowanie.
W tabeli 8 wyszczególniono minimalne stężenie hamowania (MICs; w 10-6 M) związku pośredniego 2, jako głównego metabolitu oraz niektórych związków o wzorze (I) dla Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida albicans, Candida kefyr, Candida tropicalis, Microsporum canis, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus.
T a b el a 8
Zakażenie Wartość MIC w 10 6M
Zw.poś.2a Związek nr
16 18 21 23
Candida glabrata 10 10 10 10 10
Candida krusei 1 1 1 1 1
Candida parapsilosis 1 <0,1 <0,1 0,1 <0,1
Candida albicans 10 <0,1 <0,1 0,1 <0,1
Candida kefyr <0,1 <0,1 <0,1 0,1 <0,1
Candida tropicalis 1 <0,1 <0,1 0,1 <0,1
Microsporum canis 1 1 10 1 <1
Trichophyton rubrum 1 <0,1 10 <01, <0,1
Tri ch ophyt on mentagrophytes 1 1 1 1 1
Cryptococcus neoformans 1 1 1 1 1
Aspergillus fumigatus 1 1 1 1 1
PL 191 152 B1
P r z y k ł a d D-2: Rozproszona grzybica kropidlakowa i kandydoza u świnek morskich W doświadczeniach zastosowano wolne od patogenów swoistych (SPF) świnki morskie (ważące
400-450 g). Cewnik umieszczono w lewej żyle szyjnej zwierząt, które poddano dożylnemu wlewowi, żyłę podwiązano i cewnik połączono z pompą infuzyjną sterowaną mikroprocesorem. Zwierzęta zakażono Aspergillus fumigatus (4000 CFU/g ciężaru ciała) lub Candida albicans (40000 CFU/g ciężaru ciała) albo przez boczną żyłę prącia lub przez wszczepiony cewnik. Dożylne leczenie (5 mg/kg/dzień) rozpoczęto 1 godzinę po zakażeniu. Testowane preparaty podawano kolejno dzień po dniu, 1 godzinę wstrzykiwania dziennie, oddzielonego przez okres 5 godzin, przy czym całkowita liczba wstrzyknięć wynosiła 10 wstrzyknięć. Leczenie doustne testowanym związkiem (5 mg/kg/dzień) rozpoczęto 1 godzinę po zakażeniu i powtarzano dwa razy dziennie aż do dziesiątego dnia po zakażeniu (całkowita liczba podań wynosiła 19). Dla każdej grupy testowanych zwierząt (liczbę testowanych zwierząt w grupie podano w kolumnie „N), określono średni czas przeżycia (MST) w dniach, a także % zwierząt, które przeżyły (% przeż.). Zwierzęta z każdej grupy, które padły podczas badań i te które przeżyły doświadczenie i uśmiercono zostały zbadane po śmierci na zawartość Aspergillus fumigatus i Candida albicans w głębokiej tkance (wątroba, śledziona, nerki, płuca i mózg). Pozostałe CFU/g w pozytywnej hodowli wątroby zmierzono i wyrażono w tabeli 9 (po leczeniu dożylnym), a w tabeli 10 (po leczeniu doustnym) jako średnie log10 CFU/g. Kolumna „%neg w tabeli 9 i 10 wyraża całkowity procent negatywnej hodowli głębokiej tkanki po leczeniu. Skutkiem tego, bardziej skuteczne związki mają wyższą wartość w kolumnie „MST, „%przeż. i „%neg, a niższą wartość w kolumnach „CFU/g.
T a b e l a 9
Zw.nr Aspergillus fumlgatus (leczenie dożylnie) Candida albicans (leczenie dożylnie)
N MST (dni) O. Ό przez. CFU/g wątr. %neg. N MST dni O. 0 przez. CFU/g wątr. %neg.
placebo 6 4,8 0 4,4 13 10 3,9 0 3,8 2
16 6 6,8 16,7 3,4 29 10 9,3 66,7 0 79
18 6 5,3 16,7 3,1 29 10 9,2 66,7 0 92
21 6 5,7 0 3,7 46 10 6,5 16,7 2,7 75
23 6 9,2 83,3 3,6 71 10 9,8 83,3 0 79
T a b e l a 10
Zw.nr Aspergillus fumlgatus (leczenie doustne) Candida albicans (leczenie doustne)
N MST (dni) O. o przez. CFU/g wątr. %neg. N MST dni 0. Ό przez. CFU/g wątr. %neg.
placebo 10 4,3 0 4,0 5 10 4,2 0 3,2 8
16 10 6, 5 40 3,1 48 10 9,6 90 0 73
18 10 5,2 0 3,2 20 10 10 100 0 68
21 10 7,0 40 3,0 55 10 9, 6 90 0 83
23 10 7,8 30 3,0 55 10 10 100 0 73
PL 191 152 B1
Przykład dotyczący kompozycji
P r z y k ł a d E-1: Roztwór do wstrzyknięć
1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g wodorotlenku sodowego rozpuszczono w około 0,5 l wrzącej wody do wstrzykiwania. Podczas mieszania, po ochłodzeniu do około 50°C, dodano 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g substancji czynnej. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do wstrzykiwania do objętości 1 l, co dało roztwór zawierający 4 mg/ml substancji czynnej. Roztwór wyjałowiono przez przesączenie i napełniono nim jałowe pojemniki.

Claims (37)

  1. Zastrzeżenia patentowe w którym
    -A-B- tworzy dwuwartościowy rodnik o wzorze
    -CH=N- (b);
    L oznacza ugrupowanie acylowe jednego z następujących aminokwasów o wzorze:
    lub ich pochodnych, przy czym ugrupowanie aminowe jest mono lub di-podstawione C1-6-alkilem albo mono-podstawione tert-butyloksykarbonylem;
    D oznacza rodnik o wzorze
    PL 191 152 B1 w którym X oznacza N;
    1
    R1 oznacza atom chlorowca;
    2
    R2 oznacza atom chlorowca, lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna albo stereochemiczną postać izomeryczną takiego związku.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym podstawniki w pierścieniu dioksolanowym mają konfigurację cis.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2; w którym R1 i R2 oznacza atom fluoru, X oznacza N, a -A-Boznacza rodnik o wzorze (b).
  4. 4. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym dwa chiralne atomy węgla ugrupowania 1-metylopropylowego, obydwa, mają konfigurację S.
  5. 5. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym dwa chiralne atomy węgla ugrupowania 1-metylopropylowego, obydwa, mają konfigurację S, a D oznacza rodnik o wzorze D1, w którym podstawniki na pierścieniu dioksolanowym mają konfigurację cis i atom węgla numer 2 pierścienia dioksolanowego ma konfigurację absolutną S.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, którym jest:
    2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]metylopropylo-N,N-dietyloglicyna;
    2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo-L-fenyloalanina;
    2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo-L-leucyna;
    2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo-L-walina;
    2-[4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-4,5-dihydro-5-okso-1H-1,2,4-triazol-1-ilo]-1-metylopropylo-L-fenylogiicyna;
    lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna albo stereochemiczna postać izomeryczna tego związku.
  7. 7. Enancjomerycznie czysta postać związku pośredniego o wzorze (II) w którym D i -A-B- mają określone w zastrz. 1 znaczenie, lub sól addycyjna tego związku.
  8. 8. Związek według zastrz. 7, którym jest
    PL 191 152 B1 [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on.
  9. 9. Związek według zastrz. 7, którym jest [2S-[2a,4a[(R*,R*)]]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on.
  10. 10. Enancjomeryczna mieszanina związków pośrednich o wzorze (II) w którym D i -A-B- mają określone w zastrz. 1 znaczenie lub sole addycyjne tych związków.
  11. 11. Mieszanina według zastrz. 10, którą jest enancjomeryczna mieszanina [2a,4a[(R*,R*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]-metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-(2-hydroksy-1-metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-onu.
  12. 12. Pochodna azolowa określona w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
  13. 13. Pochodna azolowa określona w zastrz. 2 do stosowania jako lek.
  14. 14. Pochodna azolowa określona w zastrz. 3 do stosowania jako lek.
  15. 15. Pochodna azolowa określona w zastrz. 4 do stosowania jako lek.
  16. 16. Pochodna azolowa określona w zastrz. 6 do stosowania jako lek.
  17. 17. Pochodna azolowa określona w zastrz. 5 do stosowania jako lek.
  18. 18. Zastosowanie pochodnej azolowej o wzorze (I), określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zakażeń grzybiczych.
  19. 19. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca znany nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1.
  20. 20. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że jest w postaci do podawania dożylnego.
  21. 21. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 2.
  22. 22. Kompozycja według zastrz. 21, znamienna tym, że jest w postaci do podawania dożylnego.
  23. 23. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 3.
  24. 24. Kompozycja według zastrz. 23, znamienna tym, że jest w postaci do podawania dożylnego.
  25. 25. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 4.
  26. 26. Kompozycja według zastrz. 25, znamienna tym, że jest w postaci do podawania dożylnego.
  27. 27. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 6.
  28. 28. Kompozycja według zastrz. 27, znamienna tym, że jest w postaci do podawania dożylnego.
  29. 29. Kompozycja według zastrz. 19, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 5.
  30. 30. Kompozycja według zastrz. 29, znamienna tym, że jest w postaci do podawania dożylnego.
  31. 31. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w zastrz. 19, przez mieszanie składników, znamienny tym, że jako substancję czynną stosuje się związek określony w zastrz. 1.
  32. 32. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że jako substancję czynną stosuje się związek określony w zastrz. 2.
  33. 33. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że jako substancję czynną stosuje się związek określony w zastrz. 3.
  34. 34. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że jako substancję czynną stosuje się związek określony w zastrz. 4.
    PL 191 152 B1
  35. 35. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że jako substancję czynną stosuje się związek określony w zastrz. 6.
  36. 36. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że jako substancję czynną stosuje się związek określony w zastrz. 5.
  37. 37. Sposób wytwarzania pochodnej azolowej określonej w zastrz. 1, znamienny tym, że
    a) pośredni alkohol o wzorze (II) O-acyluje się reagentem acylującym o wzorze (III), 1 w których to wzorach W1 oznacza reaktywną grupę odszczepialną przyłączoną do ugrupowania acylowego grupy L, a L, D i -A-B- mają określone w zastrz. 1 znaczenie; drogą mieszania reagentów, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, ewentualnie w mieszaninie z zasadą dla wychwycenia kwasu, który tworzy się podczas reakcji;
    b) związek pośredni o wzorze (II) O-acyluje się za pomocą reagenta o wzorze (VI) i następnie tak otrzymany związek pośredni o wzorze (VII) poddaje się reakcji z aminą o wzorze (VIII), 1 w których to wzorach W1 oznacza reaktywną grupę odszczepialną, D i -A-B- mają określone w zastrz. 1 znaczenie, NRxRy są ewentualnie mono- lub dipodstawionym ugrupowaniem aminowym aminokwasu zdefiniowanego jako L w zastrz.1, L' jest takie samo jak L zdefiniowane w zastrz. 1 z wyjątkiem ewentualnie mono- lub dipodstawionego ugrupowania aminowego;
    i ewentualnie, działając kwasem, przekształca się związek o wzorze (I) w terapeutycznie czynną nietoksyczną sól addycyjną z kwasem, albo odwrotnie, działając alkaliami sól addycyjną z kwasem przekształca się w wolną zasadę; i ewentualnie, wytwarza się stereochemiczne postacie izomeryczne tego związku.
PL332008A 1997-02-11 1998-02-03 Pochodna azolowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, enancjomerycznie czysta postać związku pośredniego, enancjomeryczna mieszanina związków pośrednich, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania PL191152B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97200374 1997-02-11
EP97203228 1997-10-15
PCT/EP1998/000646 WO1998034934A1 (en) 1997-02-11 1998-02-03 Amino acid ester containing azole antifungals

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332008A1 PL332008A1 (en) 1999-08-16
PL191152B1 true PL191152B1 (pl) 2006-03-31

Family

ID=26146124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL332008A PL191152B1 (pl) 1997-02-11 1998-02-03 Pochodna azolowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, enancjomerycznie czysta postać związku pośredniego, enancjomeryczna mieszanina związków pośrednich, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6262052B1 (pl)
EP (1) EP0958289B1 (pl)
JP (1) JP4347911B2 (pl)
KR (1) KR100509171B1 (pl)
CN (1) CN1238353C (pl)
AT (1) ATE270290T1 (pl)
AU (1) AU725302C (pl)
BG (1) BG63872B1 (pl)
BR (1) BR9809744A (pl)
CA (1) CA2262791C (pl)
CZ (1) CZ297197B6 (pl)
DE (1) DE69824834T2 (pl)
DK (1) DK0958289T3 (pl)
EE (1) EE03876B1 (pl)
ES (1) ES2224364T3 (pl)
HU (1) HU227744B1 (pl)
ID (1) ID21755A (pl)
IL (2) IL128513A (pl)
MY (1) MY129537A (pl)
NO (1) NO316668B1 (pl)
NZ (1) NZ334477A (pl)
PL (1) PL191152B1 (pl)
PT (1) PT958289E (pl)
RU (1) RU2197489C2 (pl)
SI (1) SI0958289T1 (pl)
SK (1) SK284910B6 (pl)
TR (1) TR199900584T2 (pl)
TW (1) TW495508B (pl)
UA (1) UA61919C2 (pl)
WO (1) WO1998034934A1 (pl)
ZA (1) ZA981079B (pl)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0957101A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
WO2000030655A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 Bristol-Myers Squibb Company Water soluble prodrugs of azole compounds
CA2372691C (en) * 1999-05-04 2009-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Antifungal ethers
WO2003052117A2 (en) * 2001-09-19 2003-06-26 Massachusetts Institute Of Technology Methods and products related to non-viral transfection
ITMI20032020A1 (it) 2003-10-17 2005-04-18 Italfarmaco Spa Nuovi agenti antifungini azolici con diminuita interazione con i citocromi metabolici
RU2585760C2 (ru) * 2010-05-19 2016-06-10 Сандоз Аг Способ получения хиральных триазолонов
CN113173838A (zh) 2014-12-30 2021-07-27 美国陶氏益农公司 具有杀真菌活性的吡啶酰胺化合物
BR102019004480B1 (pt) * 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
CN111138421A (zh) * 2019-12-26 2020-05-12 上海英诺富成生物科技有限公司 抗真菌水溶性化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4267179A (en) 1978-06-23 1981-05-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4791111A (en) * 1985-12-23 1988-12-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties
US4916134A (en) 1987-03-25 1990-04-10 Janssen Pharmacuetica N.V. 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones
CA1331757C (en) 1988-02-29 1994-08-30 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap 5-lipoxygenase inhibiting 4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenols
NZ233502A (en) * 1989-06-09 1991-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(1,2,4-triazole- or imidazole-phenyl-substituted) -1-(1,3-dioxolan-4-ylmethoxyphenyl) piperazine derivatives; preparatory processes: fungicidal and antiviral compositions
DK0631578T3 (da) 1992-03-18 2001-08-27 Janssen Pharmaceutica Nv Itraconazol- og saperconazol-stereoisomerer
AU681753B2 (en) * 1993-12-21 1997-09-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydrofuran antifungals
PT741737E (pt) * 1994-01-24 2000-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Antifungicos do tipo azole soluveis em agua
IL118464A (en) 1995-06-02 2000-08-13 Schering Corp (2R-cis)-4-¬4-¬4-¬4¬¬-5-(2',4 dihalophenyl)-tetrahydro-5-(1-H-1,2,4,triazol-1-yl-methyl)furan-3-yl(methoxy¾phenyl¾-1-piperazinyl¬phenyl2,4,dihydro2¬(5)-1-ethyl-2-(5)hydroxy propyl¾-3H-1,2,4-triazol-3-one and pharmaceutical compositions comprising them
CA2224707A1 (en) * 1995-06-19 1997-01-03 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals

Also Published As

Publication number Publication date
JP4347911B2 (ja) 2009-10-21
HUP0001050A2 (hu) 2001-04-28
US6512116B2 (en) 2003-01-28
AU6620798A (en) 1998-08-26
WO1998034934A1 (en) 1998-08-13
CN1238353C (zh) 2006-01-25
KR20000068526A (ko) 2000-11-25
PT958289E (pt) 2004-11-30
EP0958289B1 (en) 2004-06-30
DE69824834D1 (de) 2004-08-05
PL332008A1 (en) 1999-08-16
NO990484L (no) 1999-10-11
BG63872B1 (bg) 2003-04-30
EE9900100A (et) 1999-10-15
CA2262791C (en) 2008-10-28
ZA981079B (en) 1999-08-10
IL128513A (en) 2002-11-10
HUP0001050A3 (en) 2001-07-30
UA61919C2 (uk) 2003-12-15
ATE270290T1 (de) 2004-07-15
NZ334477A (en) 2001-05-25
HU227744B1 (en) 2012-02-28
NO990484D0 (no) 1999-02-02
KR100509171B1 (ko) 2005-08-22
IL128513A0 (en) 2000-01-31
US6703506B2 (en) 2004-03-09
CN1236366A (zh) 1999-11-24
CA2262791A1 (en) 1998-08-13
TR199900584T2 (xx) 1999-10-21
CZ297197B6 (cs) 2006-09-13
ID21755A (id) 1999-07-22
DE69824834T2 (de) 2005-07-21
SK284910B6 (sk) 2006-02-02
SK105999A3 (en) 2000-06-12
US20030158210A1 (en) 2003-08-21
EP0958289A1 (en) 1999-11-24
JP2001508080A (ja) 2001-06-19
RU2197489C2 (ru) 2003-01-27
US6262052B1 (en) 2001-07-17
EE03876B1 (et) 2002-10-15
BR9809744A (pt) 2000-06-20
US20010039281A1 (en) 2001-11-08
IL149285A0 (en) 2002-11-10
ES2224364T3 (es) 2005-03-01
NO316668B1 (no) 2004-03-29
IL149285A (en) 2007-08-19
AU725302C (en) 2001-08-23
AU725302B2 (en) 2000-10-12
CZ283599A3 (cs) 2000-02-16
SI0958289T1 (en) 2004-12-31
DK0958289T3 (da) 2004-11-01
MY129537A (en) 2007-04-30
TW495508B (en) 2002-07-21
BG103171A (en) 1999-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2199291T3 (es) Antifungicos de tetrahidrofurano.
PL181193B1 (pl) Nowe pochodne tetrahydrofuranowe o działaniu przeciwgrzybicznym, kompozycja farmaceutyczna do leczenia infekcji grzybiczych oraz sposób wytwarzania tych związków
PL181947B1 (en) Water-soluble azole-type antimycotic agents
KR100593395B1 (ko) 광범위-스펙트럼 항진균제로서의 수용성 아졸
PL191152B1 (pl) Pochodna azolowa, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, enancjomerycznie czysta postać związku pośredniego, enancjomeryczna mieszanina związków pośrednich, kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
AU768491B2 (en) Antifungal ethers
MXPA99002021A (en) Amino acid ester containing azole antifungals
MXPA00011152A (en) Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals
HK1033312B (en) Water soluble azoles as broad-spectrum antifungals