PL190599B1 - Tabletka o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu jednej lub większej liczby substancji aktywnych oraz sposób jej otrzymywania - Google Patents

Abstract

1 . Tabletka o natychmiastowym i przedluzonym uwalnianiu jednej albo wiekszej liczby sub- stancji aktywnych, zawierajaca co najmniej dwie nalozone na siebie warstwy, znamienna tym, ze: - pierwsza zewnetrzna warstwa sklada sie z mieszaniny zarobek i pierwszej substancji ak- tywnej, przy czym rzeczona pierwsza warstwa zapewnia natychmiastowe uwalnianie rzeczonej substancji aktywnej; - druga warstwa, ulozona w styku z warstwa pierwsza, sklada sie z bioniedegradowalnej, niereak- tywnej porowatej macierzy polimerowej, w której dyspergowana jest druga substancja aktywna 11. Sposób otrzymywania tabletki zdefiniowanej w dowolnym zastrz, od 1 do 10, znamien- ny tym, ze obejmuje etapy: a) preparowania granulatu pierwszej substancji aktywnej ze sproszkowanej mieszaniny rze- czonej pierwszej substancji aktywnej, srodka o dzialaniu dezintegracyjnym oraz jednej albo kilku dodatków korzystnych dla preparowania warstwy natychmiastowego uwalniania rzeczonej pierw- szej substancji aktywnej; b) preparowania granulatu drugiej substancji aktywnej ze sproszkowanej mieszaniny rze- czonej drugiej substancji aktywnej, z jednego albo kilku niereaktywnych polimerowych materia- lów bioniedegradowalnych oraz z jednego albo kilku dodatków korzystnych dla preparowania warstwy przedluzonego uwalniania rzeczonej drugiej substancji aktywnej; c) polaczenia przez prasowanie w znany sposób dwóch granulatów otrzymanych w etapach a) i b) dla otrzymania tabletek, których pierwsza warstwa zapewniajaca natychmiastowe uwalnia- nie, wynika z prasowania granulatu otrzymanego w etapie a), a druga warstwa ulozona jest w styku z rzeczona pierwsza warstwa, przy czym rzeczona druga warstwa wynika z prasowania granulatu otrzymanego w etapie b). PL

Description

Przedmiotem wynalazku są stałe galenowe formy tabletek o kontrolowanym uwalnianiu substancji aktywnej, przeznaczone do natychmiastowego, a następnie przedłużonego uwalniania substancji aktywnej.

Znaczenie form galenowych tego typu jest bez wątpienia bardzo duże. Natychmiastowe uwalnianie substancji aktywnej zapewnia praktycznie natychmiastową dostępność w organizmie substancji aktywnej, która jest szczególnie pożądana w przypadku pacjentów z ostrymi objawami chorobowymi.

Jednakże w wypadku substancji aktywnych o krótkich czasach połowicznego rozpadu, działanie terapeutyczne jest ograniczone w czasie. Tak więc ciągłe i regularne dostarczanie składnika aktywnego często jest konieczne dla zapewnienia efektywności terapii. Do chwili obecnej opracowano szereg układów o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu substancji aktywnej.

Jako odnośniki literaturowe można tu wymienić na przykład następujące patenty i zgłoszenia patentowe ilustrujące znany stan techniki WO 96/03l1l, US 4 990335, Ep 352 190, BE 905 282, EP 106 443, EP 36 350, EP 615 444 i EP 220 670. '

W rozwiązaniach znanych dotychczas kinetyka uwalniania zależy od wielu czynników takich jak aktywność enzymatyczna i pH, które zmienia się znacznie w zależności od indywidualnych predyspozycji pacjentów, a nawet w zależności od tego czy żołądek konkretnego pacjenta wypełniony jest pożywieniem, czy pozostaje pusty. Ponadto warunki pH w różnych miejscach przewodu pokarmowego także zmieniają się. Stąd też precyzyjne prognozowanie profilu uwalniania danej substancji po podaniu in vivo jest trudne dla dotychczasowo stosowanych układów, zarówno w wypadku uwalniania natychmiastowego jak i przedłużonego.

Celem obecnego wynalazku jest opracowanie tabletek, które zapewniają stabilność charakterystyki uwalniania substancji aktywnych in vivo niezależnie od warunków podania.

Tabletki według wynalazku zapewniają znakomitą powtarzalność wyników, umożliwiając prawidłową kontrolę szybkości uwalniania w etapie przedłużonego uwalniania składnika aktywnego. Zastosowanie tabletek według wynalazku umożliwia taką optymalizację procesu dostarczania aktywnego składnika do organizmu, który bierze pod uwagę zarówno tolerancję danego pacjent na lek jak i profile farmakokinetyczne i metaboliczne składnika aktywnego.

Tabletki według wynalazku są ponadto korzystne z punktu widzenia zestawiania składników aktywnych, ponieważ prawidłowy dobór zarobek umożliwia preparowanie tabletek o wyższych stężeniach składników aktywnych.

Stąd możliwe jest wytwarzanie tabletek o bardzo wysokich dawkach, a jednocześnie niewielkich rozmiarach, które to tabletki mogą być przyjmowane doustnie.

Przedmiotem wynalazku są wielowarstwowe tabletki o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu substancji aktywnych, zawierające, co najmniej dwie nałożone na siebie warstwy, charakteryzujące się tym, że:

- pierwsze gewnętagna waratwa r^lt^wida sła z mien/aniny zarobek o pierwszej ^bst ancji aktywnej, przy czym wymieniona warstwa zapewnia natychmiastowe uwalnianie wymienionej substancji aktywnej;

190 599

- druga warstwa zorganizowana jest tak, że pozostając w kontakcie z warstwą pierwszą składa się z bioniedegradowalnego, niereaktywnego porowatego polimerowego materiału macierzy, w której dyspergowana jest druga substancja aktywna.

Druga warstwa zorganizowana jest tak, że pozostając w kontakcie z warstwą pierwszą jest albo całkowicie pokryta warstwą pierwszą albo częściowo nią pokryta.

W pierwszym wypadku obie warstwy są koncentryczne.

W drugim wypadku, jedynie jedna z powierzchni drugiej warstwy pozostaje w kontakcie z pierwszą warstwą: w poniższym tekście tabletka taka będzie określana jako „zawierająca warstwy równolegle”. Kształt tabletki nie posiada żadnego znaczenia i w szczególności może być owalny. Należy podkreślić, że w tym wypadku obie warstwy mają jedną powierzchnię zewnętrzną przy czym ich inne powierzchnie pozostają ze sobą w kontakcie.

Tabletki według wynalazku są korzystnie dwuwarstwowe. Jednakże wynalazek obejmuje także tabletki wielowarstwowe, które obejmują kombinację pierwszej i drugiej warstwy w sensie takim jak zdefiniowano powyżej.

Dla niektórych składników aktywnych mogą występować problemy związane ze stabilnością składnika aktywnego, zawartego w macierzy przedłużonego uwalniania. W takim wypadku korzystne jest preparowanie tabletek zawierających warstwy koncentryczne.

Kinetyka uwalniania składnika aktywnego zależy w każdym wypadku od dokładnego składu analizowanej warstwy. Kinetykę uwalniania modyfikować można przez dostosowanie charakteru i ilości zarobek tworzących obie warstwy.

Jedną z cech charakterystycznych pierwszej warstwy jest to, że ulega ona łatwej dezintegracji bezpośrednio w miejscu podania do organizmu. Odwrotna właściwość charakteryzuje drugą warstwę, która nie jest biodegradowalna. Jej macierz jest niereaktywna w takim sensie, że nie ulega reakcji z otaczającym ją środowiskiem. Niezależnie od zmian pH macierz drugiej warstwy zachowuje swoją fizyczną i chemiczną integralność w okresie przedłużonego uwalniania składnika aktywnego.

Uwalnianie pierwszej substancji aktywnej jest natychmiastowe, ponieważ pierwsza warstwa pod wpływem kontaktu ze środowiskiem wodnym takim jak środowisko fizjologiczne ulega natychmiastowej dezintegracji.

W wypadku drugiej warstwy ze względu na fakt, że tworząca ją macierz jest niereaktywna (nie ulega erozji i nie pęcznieje w środowisku wodnym) uwalnianie drugiej substancji aktywnej następuje pod wpływem ługowania i dyfuzji. Środowisko wodne otoczenia stopniowo penetruje do wnętrza niereaktywnej porowatej macierzy', a następnie stopniowo woda ze środowiska rozpuszcza substancję aktywną dyspergowaną w niereaktywnej macierzy. Ponieważ mechanizm dyfuzji jest zasadniczo wolny, uwalnianie aktywnego składnika ma charakter przedłużony.

Podczas gdy mechanizm dezintegracji pierwszej warstwy nie zależy, lub w niewielkim stopniu zależy od charakteru substancji aktywnej, bardziej lub mniej hydrofilowe właściwości substancji aktywnej drugiej warstwy mogą wpływać na kinetykę ługowania/dyfuzji.

Wynalazek nie jest jednak ograniczony ze względu na charakter substancji aktywnej. Każda warstwa noże zawierać inny składnik aktywny.

Korzystna jest jednak taka sytuacja, kiedy pierwsza i druga warstwa zawiera tą samą substancję aktywną.

Substancje aktywne mogą być wybierane w szczególności z dowolnej z poniżej wymienionych grup (nazwy substancji aktywnych podano w formie zmodyfikowanych międzynarodowych nazw niezastrzeżonych):

- leki, które działają w przypadkach astmy, takie jak 2-etoksymetylo-4-(3H)pterydynon i leki rozszerzające oskrzela takie jak teofilina i/lub niektóre środki przeciwzapalne lub przeciwhistaminowe typy ketotifenu;

- leki, które działają w przypadkach cukrzycy i związanych z nią komplikacji typu neurologicznego, nefrologicznego, okulistycznego lub naczyniowego. Jako przykład podać można metforminę, środki hipolipidemiczne takie jak fenofibrat lub prawastatyna i ogólnie środki przeciwmiażdżycowe;

- leki, które działają w przypadkach terapii przeciwalkoholowej, takie jak acamprosat;

190 599

- przeciwbólowe leki peryferyjne na przykład pochodne para-aminofenolu takie jak paracetamol, pochodne kwasu salicylowego takie jak aspiryna, diflunisal, pochodne kwasu propionowego takie jak ibuprofen, fenoprofen, ketoprofen, pochodne aminochinoliny takie jak floktafenina, pochodne pirazolu takie jak noramidopiryna;

- przeciwbólowe leki o działaniu centralnym takie jak dekstropoksyfen, kodeina, morfina, petydyna, dekstromoramid, buprenorfina, nalbufina, pentazocyna;

- przeciwskurczowe takie jak tiemonium, difemeryna, floroglucynol, trimebutyna, pinaweryna, prifmium;

- niesteroidowe środki przeciwzapalne takie jak na przykład:

- pochodne kwasu arylopropionowego takie jak ketoprofen, ibuprofen, naproksen, flurbiprofen, alminoprofen, kwas tiaprofenowy;

- pochodne arylooctowe takie jak diklofenak, fentiazak;

- pochodne arylokarboksylowe takie jak fenbufen i etodolak;

- pochodne antranilowe lub fenamaty jak kwas niflumowy i kwas mefenamowy;

- pochodne indolu takie jak indometacyna i oksametacyna;

- oksykamy takie jak piroksykam, tenoksykam;

- pochodne zawierające pirazol takie jak fenylobutazon;

- pochodne indenu takie jak sulindak;

- steroidowe środki przeciwzapalne takie jak kortykoidy typu prednizonu, prednizolonu i metyloprednizolonu;

- antybiotyki typu beta-laktamowego takie jak penicyliny: typu cefalosporyny takie jak cefuroksym aksetylowy, typu inhibitorów beta-laktamazy takie jak kwas klawulanowy, typu aminoglikozydów takie jak neomycyna, typu makrolidów takie jak spiromycyna, erytromycyna, typu tetracykliny takie jak minocyklina i doksocyklina, typu sulfamidów takie jak sulfadiazyna. typu chinolonów takie jak pefloksacyna;

- środki przeciwgruźlicze takie jak izoniazyd, rifampycyna, etambutol, pirazynamid;

- polienowe środki przeciwgrzybicze takie jak amfoterycynaB, nystatyna;

- środki przeciwgrzybicze zawierające imidazol takie jak mikonazol, ketokonazol, flukonazol, flucytozyna, gryzeofulwina;

- środki przciwirusowe zawierające zydowudynę, acyklowir, adamantan takie jak rymantadyna, amantadyna i moroksydyna;

- beta-blokery takie jak acebutolol, celiprolol, atenolol, betaksolol, metoprolol, bisoprolol, propanolol, nadolol, tymolol, tertatolol, sotalol, pindolol, pentobutolol, karteolol, oksyprenolol, labetalol;

- pochodne zawierające grupę nitrową takie jak diazotan izosorbidu, azotan izosorbidu, tetraazotan pentaerytrytylu, tetraazotan erytrytylu;

- leki przeciwanginowe typu sydnoniminy takie jak molsydomina i linsydomina;

- leki działające tonizująco na serce takie jak orcyprenalina lub alternatywnie typu dygitaliny takie jak dygoksyn, dygitoksyn;

- diuretyki takie jak furosemid, bumetanid, klopamid, typu tiazydu takie jak chlorowodorek tiazydu, ksypamid, typu kwasu tienylowego, indapamid, cykletanina, spironolakton, kanrenon, amilorid, triamteren;

- inhibitory enzymów konwertujących takie jak kaptopril, enalapril, lisynopril, perinodopril, chinalapril, ramipril, benazepril;

- inhibitory wapnia takie jak nifedypina, nikardypina, nitrendypina, diltiazem, werapamil, beprydyl;

- leki przeciw nadciśnieniu takie jak rylmenidyna, klonidyna, metylodopa, dihydralazyna, prazozyn, uradypil, minoksydyl;

- leki przeciwarytmiczne takie jak chinidyna, dizopiramid, cybenzolina, propafenon, flekainid, aprindyna, nadoksolol, meksyletyna, bretyłium, amiodaron;

190 599

- leki przciwniedkrwienne takie jak naftydrofuryl, trimetazydyna, pentaksyfilina, nicergolina, buflomedil, dihydroergotoksyna, dihydroergokrystyna, dihydroergokryptyna, moksysylit, raubazyna, winkamina, papaweryna, kwas nikotynowy;

- leki tonizujące układ krwionośny takie jak witamina PP;

- korektory niskiego ciśnienia takie jak heptaminol;

- hormony takie jak hormony tarczycy typu L-tyroksyny sodu;

- leki stymulujące żołądkowo-dwunastnicze funkcje motoryczne takie jak cizaprid, domperidon;

- leki przeciwwymiotne takie jak metoklopramid, metopimazyna, aliprazyd, odansetron, skopolamina;

- leki przeciwwrzodowe takie jak ranitydyna, famotydyna, nizatydyna, cimetydyna, omeprazol, typu przeciwwrzodowej prostaglandyny takie jak misoprostol, sukralfat, wodorotlenek glinu;

- leki przeciwbiegunkowe takie jak leporamid, difenoksylat, leki wzmacniające florę bakteryjną i florę grzybów;

- antyseptyki jelitowe takie jak nitrofuran;

- środki antykoncepcyjne taicie jak estroprogestogeny;

- leki przeciw anemii takie jak żelazo;

- leki przeciwhistaminowe takie jak fenotiazyna;

- witaminy takie jak tiamina, amid niktyny, pirydoksyna, biutyna, kwas askorbinowy, cyjanokobalamina, retinol, cholekalcyferol;

- leki przeciwepileptyczne takie jak kwas waloproinowy, fenytoina, karbamazepina, etosuksymid, progabid, wigabatryna;

- środki przeciw migrenie takie jak oksetoron, indoramina, ergotamina, sporysz pochodnych ryżu takie jak dihydroergotamina, metysergid, pochodne tricykliczne takie jak pizotyfen;

- antykoagulanty takie jak środki typu antywitaminy K;

- leki przeciwparkinsonowe takie jak L-dopa, selegilina, lisurid, bromokryptyna, biperyden, orfenadryna, procyklidyna, tropatepin, skopolamina;

- leki uspokajające wywodzące się z benzodiazepin takie jak klotiazepam, tofizopam, oksazepam, alprazolam, lorazepam, bromazepam, prazepam, buspiron, alpidem, hydroksyzyna, meprobamat, febarbamat;

- środki przeciwdepresyjne takie jak chinupramina, desypramina, imipramina, klomipramina, amitryptylina, wiloksazyna, amineptyna, fluwoksamina, fluoksetyna, tianeptyna, oksaflozan, maprotylina, mianseryn, trazodon, medyfoksamina, toloksaton, inhibitory monoaminooksydazy (IMAO);

- leki nasenne takie jak zopiklon, zolpidem i pochodne benzodiazepiny takie jak flunitrazepam, nitrazepam, triazolam, pochodne fenotiazyny takie jak niaprazyna, doksylamina, pochodne barbituranów takie jak butabarbitol, amobarbital, fenobarbital;

- leki normotymiczne takie jak lit, walpromid;

- neuroleptyki takie jak tioksanten, pimozyd, loksapina, karpipramina, pochodne fenotiazyny takie jak chloropromazyna, tiorydazyna, flufenazyna, pochodne butyrofenonu takie jak haloperidol, pentafluridol, pimpameron, benperidol, pochodne benzamidu takie jak sulpiryd, amisulpiryd, tiapryd, sultopryd;

- antymetabolity takie jak metotreksat, merkaptopuryna, fluorouracyl, cytarabina, hydroksymocznik, asparaginaza;

- środki alkilujące takie jak busulfan, pipobroman, prokarbazyna, pochodne iperytów azotowych takie jak chlorambucyl, cyklofosfamid, estramustyna, melfalan, lomustyna, fotemustyna;

- steroidy przeciwnowotworowe takie jak metoksyprogesteron, gestonoron, noretisteron, dietylostilbestrol, dienestrol;

- i ogólnie peptydy o działaniu terapeutycznym.

Jako składnik aktywny może także występować dowolna fizjologicznie tolerowana sól wymienionych powyżej substancji aktywnych, które mogą być przeprowadzone do formy soli.

Zawartość składnika aktywnego w pierwszej warstwie określona jest przez schorzenie, które podlega terapii.

190 599

Zawartość ta może na przykład wynosić od 1-99% całkowitej masy pierwszej warstwy i tak może być wysoka, osiągając nawet 99,0% wagowych, korzystnie jednak wynosi 85-95% całkowitej masy pierwszej warstwy.

Druga warstwa może zawierać do 98,5% wagowych aktywnego składnika na przykład od 1 do 95% wagowych, korzystnie 60 do 80%.

W zakresie kompozycji o natychmiastowym uwalnianiu stosowanych może być wiele znanych rozwiązań.

I tak na przykład wykorzystuje się znane rozwiązania dotyczące w szczególności doboru składników pierwszej warstwy w taki sposób, by zapewnić jej szybką dezintegrację pod wpływem kontaktu z wodą lub płynami fizjologicznymi.

W szczególności znane jest wprowadzanie do tego typu warstw czynnika wywołującego dezintegrację tabletki w obecności wody lub płynów fizjologicznych.

Tego typu czynniki dezintegracyjne zwykle stanowią od 0 do 15% wagowych, korzystnie 2 do 5% wagowych masy pierwszej warstwy. Przykładami tego typu składników dezintegracyjnych są kwas alginowy, karboksymetyloceluloza wapniowa, karboksymetyloceluloza sodowa, bezwodna koloidalna krzemionka, usieciowana karmeloza sodowa, usieciowany powidon (Merck Index 12 wyd.: 7879), guma guar, krzemiany magnezowy i sodowy, metyloceluloza, mikrokrystaliczna celuloza, polakrylyn potasowy, preżelatynowana skrobia, alginian sodu, glikolan sodowy skrobi, skrobia i mieszaniny musujące o działaniu dezintegracyjnym.

Mieszaniny musujące o działaniu dezintegracyjnym to substancje zdolne do szybkiego wywoływania dezinegracji pierwszej warstwy, szczególnie pod wpływem kontaktu z kwasami trawiennymi. Mieszaniny te zwykle zawierają węglany lub wodorowęglany metali alkalicznych lub ziem alkalicznych lub węglan soli sodowej glicyny.

Warstwa o natychmiastowym uwalnianiu zawierać może także inne dodatki takie jak rozcieńczalniki, środki wiążące, smarujące, przeciwutleniacze, barwniki, substancje słodzące, zapachowe, zakwaszacze, środki nawilżające, środki hydrofilizujące takie jak sorbitol i cyklodekstryny, środki regulujące ciśnienie osmotyczne takie jak mannitol, korektory pH, środki stabilizujące takie jak trehaloza i mannitol, adsorbanty, środki chelatujące i o działaniu sekwestracyjnym oraz zarobki o charakterze błon odpornych na działanie czynników trawiennych typu na przykład acetyloftalanów celulozy i polimetakrylanów.

Na zasadzie przykładów wymieniono poniżej niektóre z rozcieńczalników, które mogą być stosowane samodzielnie lub alternatywnie w postaci ich mieszaniny: węglan wapnia, siarczan wapnia, sacharoza, dekstraty, dekstryna, dekstroza, dihydrat fosforanu dwuwapniowego, kaolin, węglan magnezu, tlenek magnezu, maltodekstryna, celuloza, mikrokrystaliczna celuloza, sorbitol, skrobie, preżelatynowana skrobia, talk, fosforan trójwapniowy i laktoza.

Wśród środków wiążących wymienić można następujące substancje: guma arabska, guma tragakantowa, guma guar, kwas alginowy, alginian sodowy, karboksymetyloceluloza sodowa, dekstryna, żelatyna, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, ciekła glukoza, krzemianu magnezu i glinu, maltodekstryna, powidon, preżelatynowana skrobia, skrobia i zeina.

Środkami smarującymi mogą być środki zwiększające poślizg (takie jak bezwodna koloidalna krzemionka, trójkrzemian magnezu, krzemian magnezu, celuloza, skrobia, talk lub fosforan trójwapniowy) lub alternatywnie środki o działaniu przeciwciemym (takie jak stearynian wapnia, monostearynian gliceryny, palmitostearynian gliceryny, uwodornione oleje roślinne, parafina, stearynian magnezu, glikol polietylenowy, benzoesan sodu, laurylosulfonian sodowy, kwas fumarowy, kwas stearynowy lub stearynian cynku i talk).

Jako przykłady znanych antyutleniaczy wymienić tu można następujące związki: kwas askorbinowy, palmitynian askorbylu, kwas fumarowy, galusan propylu, askorbinian sodu i pirosiarczyn sodu, alfa-tokoferol, kwas jabłkowy, BHA i BTH.

Korzystnymi środkami zwilżającymi są:

- dokuzanian sodowy (dioktylosulfosukcynian sodowy) i laurylosulfonian sodowy, które są anionowymi środkami powierzchniowoczynnymi;

- chlorek benzalkonium, chlorek benzethonium (Merck Index wyd. 12: 1102), cetrymid (Merck Index wyd. 12: 2068), które są kationowymi środkami powierzchniowoczynnymi;

190 599

- monooleinian glicerolu, estry kwasów tłuszczowych polioksyetylenowych pochodnych sorbitolu (Merck Index wyd. 12: 7742), alkohol (poli)winylowy i pochodne sorbitolu, które są niejonowymi środkami powierzchniowoczynnymi.

Wśród regulatorów pH wymienić można środki zakwaszające typu kwasu cytrynowego, kwasu solnego, kwasu mlekowego, kwasu winowego oraz środki alkalizujące jak monoetanoloamina, dietanoloamina trietanoloamina, cytrynian potasowy, wodorowęglan sodowy, dihydrat cytrynianu sodowego.

Przykładami adsorbentów są bentonit, bezwodna koloidalna krzemionka, kaolin, krzemiany magnezu i glinu, mikrokrystaliczna celuloza i celuloza.

Jako środków chelatujących i środków o działaniu sekwestracyjnym używa się monohydratu kwasu cytrynowego, kwas wersenowy EDTA, fosforan dwusodowy, fosforan jednosodowy, cytrynian potasowy, kwas winowy i dihydrat cytrynianu sodowego.

Ilości wymienionych dodatków mieszczą się w normalnie stosowanych granicach. Zwykle środek, wiążący stanowi 0,5 do 25% wagowych, korzystnie 2 do 5% wagowych pierwszej warstwy.

Środki smarujące stanowią korzystnie 0,01 do 10% wagowych pierwszej warstwy.

Orientacyjnie ilość zarobek o charakterze błon odpornych na działanie czynników trawiennych waha się w zakresie 0,5 do 9% wagowych.

Należy zauważyć, że wszystkie spośród wyżej wymienionych dodatków, z wyjątkiem środków o działaniu dezintegracyjnym, może być także dodawana do warstwy o przedłużonym uwalnianiu, przy czym proporcje tych składników pozostają w takim wypadku takie same jak poprzednio. Warstwa o przedłużonym uwalnianiu może ponadto zawierać dodatkowo rozcieńczalniki takie jak palmitostearynian glicerolu, uwodornione oleje roślinne, polimetakrylany, chlorek potasowy i chlorek sodowy.

Ponadto w skład warstwy o przedłużonym uwalnianiu dodawane mogą być środki wiążące takie jak karboksypolimetylen (karbomer: Merck Indeks wyd. 12: 1878), etylocelulozę, uwodornione oleje roślinne, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę i polimetakrylany.

Podstawowym materiałem drugiej warstwy o przedłużonym uwalnianiu jest jednak materiał polimerowy, który nadaje tej warstwie swój niereaktywny i bioniedegradowalny charakter. Polimerowymi materiałami według wynalazku są polimery lub kopolimery nierozpuszczalne w wodzie (lecz nie tworzące żelu pod wpływem zanurzenia w środowisku wodnym), które w organizmie nie ulegają zmianom i w takiej postaci wydalane są z organizmu.

Polimery te mogą odgrywać rolę środka wiążącego drugiej warstwy·'.

Materiałami takimi są w szczególności chlorki poliwinylu, kopolimery octanu winylu i chlorku winylu, kopolimery acetonitrylu i chlorku winylidenu, polidimetylosiloksany i kopolimery otrzymywane z kwasów met(akiylowych).

Kopolimery otrzymywane z kwasów met(akrylowych) obejmują kopolimery pochodnych kwasu metakrylowego oraz kopolimery pochodnych kwasu akrylowego i pochodnych kwasu metakrylowego. Jako pochodne kwasów met(akrylowych) preferowane są estry.

Korzystnym rozwiązaniem według wynalazku są bioniedegradowalne niereaktywne materiały polimerowe z grupy kopolimerów akrylanu etylu i metakrylanu metylu, kopolimerów metakrylanu etyloamoniowego i akrylanu metylu, kopolimerów metakrylanu etyloamoniowego i akiylanu etylu, kopolimerów metakrylanu etyloamoniowego i metakrylanu metylu, kopolimerów metakrylanu etyloamoniowego i metakrylanu etylu, kopolimerów kwasu metakrylowego i akryalnu etylu, kopolimerów kwasu metakrylowego i metakryalnu metylu.

„Etyloamoniowy” oznacza według wynalazku alternatywnie resztę amonioetylową (Ci-C4)alkiloamonioetylową di(Ci-C4)alkiloamonioetylową lub tri(Ci-C4)alkiloamonioetylową. Korzystnie resztę etyloamoniową stanowi grupa trimetyloamonioetylow^a.

Materiały tego typu są dostępne handlowo na przykład rozprowadzane są przez firmę Rohm.

Można tu jako przykłady wymienić następujące preparaty.

- kopolimery Eudragit RL 30 D®, Eudragit RS 30 D®, Eudragit RL PO® i Eudragit RS PO®, Eudragit RL 12.5 ®, Eudragit RS 12.5®, Eudragjt RL 100® i Eudragit RS 100®, które są kopolimerami estrów kwasu akrylowego i metakrylowego o niskiej zawartości grup amoniowych. Polimery te zawierają następującą powtarzającą się jednostkę wyrażoną wzorem 1, w której Ri oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a R2 oznacza grupę metylową lub etylową;

190 599

- kopolimer Eudragit NE 30 D®, który jest obojętnym kopolimerem akrylanu etylu i metdkjyldnu metylu, w którym powtarzająca się jednostka posiada strukturę wyrażoną wzorem 2;

- kopolimer Eudragit L 30 D-55 ® i Eudragit L 100-55®, który jest kopolimerem kwasu metakrylowego i akrylanu etylu, w którym powtarzająca się jednostka posiada strukturę wyrażoną wzorem 3;

- kopolimer Eudragit L 100®, Eudragit L 12.5® i Eudragit S 100® Eudragit S 12.5®, które są kopolimerami kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu, w którym powtarzająca się jednostka posiada strukturę wyrażoną wzorem 4.

Wśród wyżej wymienionych polimerów szczególnie korzystnym okazał się kopolimer NE 30 D®. Generalnie w porównaniu do innych materiałów kopolimery estrów kwasu metakrylowego i estry kwasu akrylowego są preferowanym materiałem niaraaktywnaj macierzy.

Masa cząsteczkowa materiału polimerowego może zmieniać się w bardzo dużym zakresie, zależąc od charakteru monomeru tworzącego materiał.

W wypadku polimerów wywodzących się z wymienionego powyżej kwasu akrylowego i/lub metakrylowego masa cząsteczkowa zawiera się w zakresie 100 000, a 1 000 000, korzystnie między 130 000 a 800 000.

Pożądane jest, aby zawartość materiału polimerowego nie przekraczała 25% całkowitej masy drugiej warstwy i nie była niższa niż 1%o całkowitej masy tej warstwy. Korzystnie zawartość materiału polimerowego zawiera się w granicach między 2,5% a 12% całkowitej masy drugiej warstwy.

Cała tabletka może być pokryta cienką błoną odporną na działanie soków trawiennych lub ronpsl.lzc/alną w jelitach, w taki sposób, że aktywny składnik uwalniany jest jedynie w przewoZnia dwunastniczym.

Polimerowymi substancjami używanymi zwykle do wytwarzania układów odpornych na działanie układu trawiennego są acetalla^y celulozy, acatopjopioniany celulozy, trimetylitonian (1,2,4-benzenotrikajpoksylan) celulozy lub polimery bądź kopolimery kwasów (met)akrylowych.

Tabletki według wynalazku preparuje się typowym sposobem, obejmującym etap prasowania, które poprzedza granulowanie.

W szczególności metoda preparowania, która jest przedmiotem wynalazku, obejmuje etapy polegające na:

a) preparowaniu granulatu pierwszej substancji aktywnej ze sproszkowanej mieszaniny wymienionej pierwszej substancji aktywnej, środka o działaniu Zezintegjdcyjnym oraz jednej lub kilku dodatków korzystnych dla preparowania warstwy natychmiastowego uwalniania wymienionej pierwszej substancji aktywnej;

b) preparowaniu granulatu drugiej substancji aktywnej ze sproszkowanej mieszaniny wymienionej drugiej substancji aktywnej, z jednego lub kilku niereaktywnych polimerowych materiałów bioniedegjaZowαlnych oraz z jednego lub kilku dodatków korzystnych dla preparowania warstwy przedłużonego uwalniania wymienionej drugiej substancji aktywnej;

c) połączeniu, pjnaz prasowanie, w znany sposób dwóch granulatów otrzymanych w omówionych powyżej etapach a) i b), w taki sposób, że otrzymuje się tabletki, których pierwsza warstwa zapewnia natychmiastowe uwalnianie, które jest wynikiem prasowania granulatu otrzymanego w etapie a), oraz drugiej warstwy zorganizowanej w taki sposób, że pozostaje w kontakcie z wymienioną powyżej pierwszą warstwą, przy czym wymieniona powyżej druga warstwa powstaje przez prasowanie granulatu przedłużonego uwalniania otrzymanego w etapie b).

Zadaniem pierwszego etapu (etap a)) jest uformowanie granulatu, którego substancją bazową jest pierwsza substancja aktywna, przy czym poprzez sprasowanie otrzymuje się pierwszą warstwę zwaną warstwą natychmiastowego uwalniania.

Zadaniem drugiego etapu (etap b)) jest ufojmowania granulatu, którego substancją. Pdnowąjast ta sama substancja aktywna lub inna substancja aktywna, przy czym poprzez sprdzowdnia otrzymuje się drugą warstwę zwaną warstwą przedłużonego uwalniania. Składnikami tej warstwy są komponenty zdefiniowanej uprzednio nieraαktywnaj PioniaZegjddowslnej macierzy polimerowej.

Etap c) polega na formowaniu tabletki przez prasowanie granuli otrzymanych w poprzednich etapach a) i b).

190 599

Etapy a) i b) obejmują granulowanie proszków składających się z ziaren amorficznych lub krystalicznych. Granulowanie to przeprowadza się znanymi metodami na przykład metodą granulowania na mokro.

Metoda granulowania obejmuje pięć podstawowych etapów: (i) mieszanie komponentów na sucho, (ii) zwilżanie, (iii) właściwa granulacja, (iv) suszenie, a następnie (v) sortowanie.

Mieszanie na sucho polega na mieszaniu sproszkowanych zarobek, które wchodzą w skład granulatu.

Zwilżanie polega na dodawaniu do sproszkowanej mieszaniny różnych komponentów-, cieczy zwilżających, którymi może być woda, alkanole(Ci-C 4), wodny roztwór środka wiążącego lub alkoholowy roztwór środka wiążącego. Termin alkoholowy roztwór środka włażącego według wynalazku obejmuje zarówno roztwory alkoholowe jak i roztwory wodnoalkoholowe, w których rozpuszczalnik jest mieszaniną jednego lub kilku alkanoli(Ci-C 4) lub mieszaniną wody i jednego lub kilku alkanoli(Ci-C4). Preferowanym alkanolem(Ci-C4) jest izopropanol. Operację zwilżania prowadzi się w mieszarko-zgniatarce, mieszarce do ciał sypkich lub szybkim granulatorze mieszającym.

Odpowiednim środkiem zwilżającym w etapie a) jest woda, alkanol(Ci-C4), wodny roztwór środka wiążącego lub alkoholowy roztwór środka wiążącego według podanej wyżej definicji oraz zgodnie z ogólnymi zaleceniami sztuki przeprowadzania tego typu operacji.

W etapie b) jako środka zwilżającego można używać dyspersji wodnej lub organicznego roztworu bioniedegradowalnego(ych) materiału(ów) polimerowego(ych). Uzyskuje się w ten sposób lepszą homogeniczność macierzy. Termin „roztwór organiczny” oznacza według wynalazku roztwór bloniedegradowalnago(ych) materiału(ów) polimerowego(ych) w rozpuszczalniku organicznym, który jest albo mieszaniną jednego lub większej liczby alkanoli(Ci-C4), albo mieszaniną jednego lub większej liczby ketonów ((Ci-C4 )alkilo-(Ci-C4 )alkilowych) i jednego lub większej liczby alkanoli(Ci-C 4). Preferowanym alkanolem(Ci-C 4) według wynalazku jest izopropanol. W wypadku, kiedy używa się mieszaniny ketonów i alkanoli preferowana jest mieszanina izopropanolu i acetonu.

W wypadku, kiedy materiałem polimerowym jest kopolimer wywodzący się z kwasu akrylowego i/lub metakrylowego lepkość dyspersji roztworu zawiera się korzystnie w granicach między 10 a 300 mPa, szczególnie korzystnie między 15 a 200 mPa.

Preferowaną postacią sortowania jest według wynalazku przepuszczenie przez sito o wymiarach oczka pomiędzy 0,5 a 1,5 mm, korzystnie między 0,8 a 1,5 mm.

Szczególnie korzystny rozmiar oczka w obu etapach a) i b) wynosi 1,25 mm.

Wynalazek nie ogranicza się jednak jedynie do granulacji na mokro. Tak więc można wykorzystać w tym celu inne znane metody granulacji, takie jak metoda granulacji na sucho.

Ostatni etap c) prowadzi do uformowania tabletek. Łączenie granuli otrzymanych w etapie a) i b) prowadzi się typowym sposobem.

W wypadku dwuwarstwowych tabletek, posiadających warstwy koncentryczne, etap ten obejmuje (i) prasowanie, w pierwszej komorze prasowania, całego granulatu przedłużonego uwalniania otrzymanego w etapie b), w celu otrzymania rdzenia tabletki; (ii) prasowanie w drugiej komorze prasowania, części, korzystnie 50% wagowych, granulatu natychmiastowego uwalniania, otrzymanego w opisanym powyżej etapie a); (iii) wprowadzenie i lokalizację rdzenia tabletki otrzymanego w omówionym powyżej etapie (i) w wymienionej powyżej drugiej komorze prasowania; (iv) przeprowadzenie procesu delikatnego prasowania z jednoczesnym centrowaniem rdzenia w wymienionej powyżej drugiej komorze prasowania; (v) dodawanie pozostałej części granulatu natychmiastowego uwalniania do wymienionej powyżej drugiej komory prasowania i (vi) połączone prasowanie granulatu natychmiastowego uwalniania na tabletce uformowanej w omówionym powyżej etapie (iv).

W wypadku dwuwarstwowej tabletki, zawierającej warstwy równoległe, etap c) obejmuje (i) delikatne prasowanie całego granulatu przedłużonego uwalniania w komorze prasowania; a następnie (ii) dodawanie całego granulatu natychmiastowego uwalniania do wymienionej powyżej komory prasowania oraz jej centrowanie na tabletce otrzymanej w omówionym powyżej etapie (i) i (iii) końcowe prasowanie tabletki.

Odpowiednie proporcje granuli natychmiastowego uwalniania i granuli przedłużonego uwalniania nie mają według wynalazku największego znaczenia.

190 599

Tabletki według wynalazku mogą być podawane doustnie lub dopochwowo. Pozwalają one na natychmiastowe uwalnianie pierwszej aktywnej substancji, a następnie uwalnianie drugiej aktywnej substancji, która alternatywnie może być identyczna z pierwszą substancją aktywną przez okres 2 do 12 godzin.

Wielowarstwowe tabletki według wynalazku są szczególnie korzystne, ponieważ ich sposób otrzymywania jest prosty, w takim procesie używa się typowych zarobek. Ponadto przez odpowiednie dobranie niereaktywnego polimerowego materiału bioniedegradowalnego można w znacznym stopniu profilować krzywe rozpuszczania, w taki sposób by odpowiadały one precyzyjnie określonym potrzebom.

Korzystnym rozwiązaniem według wynalazku jest zastosowanie dostępnego na rynku materiału polimerowego Eudragit, który produkowany jest przez firmę Rohm. Materiały szeregu Eudragit są kopolimerami otrzymanymi z kwasu metakrylowego i/lub akrylowego. Ze względu na różnorodność właściwości tych kopolimerów możliwe jest kontrolowanie profili uwalniania składników aktywnych.

Dodatkowo kopolimery te nadają otrzymanym w ten sposób tabletkom doskonałą zdolność formowania tabletek (możliwość wprowadzenia dużych ilości aktywnych składników) oraz czynią je podatnymi na prasowanie.

Możliwość wyboru kopolimerów daje także w wypadku tabletek z zarobkami typu Eudragit zdolność pokrywania ich błoną w celu uzyskania pokrycia odpornego na działanie czynników trawiennych.

Z drugiej strony kopolimery te są absolutnie obojętne w stosunku do organizmu, co umożliwia uwalnianie aktywnego składnika niezależnie od wpływu środowiska organizmu (a w szczególności zmian pH), a co za tym idzie w stosunku do efektów związanych z podaniem tabletki według wynalazku, zapewnia niezawodność, bezpieczeństwo, jakość, powtarzalność i lepszą tolerancję.

Podane poniżej przykłady lepiej ilustrują wynalazek. Przykłady te odsyłają do rysunków 1 i 2.

Przykład 1

a) Otrzymywanie i zestawianie granulatu natychmiastowego uwalniania.

Składnikiem aktywnym jest 2-etoksymetylo-4(3H)-pterydynon, który określany jest w dalszym tekście jako EMP*.

Komponentami, które użyto do otrzymania granulatu natychmiastowego uwalniania, który określany jest w dalszym tekście jako GLI-1, były następujące substancje podane w procentach wagowych:

EMP 94,12% poliwinylopirolidon 30 2,94% usieciowiona karboksymetyloceluloza_2,94%

Razem 100,00%

Aktywny składnik, poliwinylopirolidon 30 i karboksymetylocelulozę wprowadza się do mieszalnika granulacyjnego i miesza przez 3 minuty.

Następnie wprowadza się płyn zwilżający, wodę osmotyczną i dodawanie kontynuuje się aż do chwili otrzymania dobrze uformowanych granuli aglomeratu. Następnie całość suszy się (w piecu lub złożu fluidalnym) oraz sortuje na sicie o rozmiarze oczka 1,25 mm.

b) Otrzymywanie i zestawianie granulatu przedłużonego uwalniania.

Składnik aktywny pozostaje jak w przykładzie 1.

Jako niereaktywny polimerowy materiał bioniedegradowalny używa się Eudragit NE 30 D® produkowany przez firmę Rohm.

Komponentami, które użyto do otrzymania granulatu przedłużonego uwalniania, który określany jest w dalszym tekście jako GLP-1, były następujące substancje podane w procentach wagowych:

EMP 71,70% drobnoziarnisty proszek laktozowy 17,20%o

Eudragit NE 30 D® 8,80% talk 1,10% stearynian magnezu_1.20%

Razem 100,00%

190 599

Aktywny składnik i laktozę wprowadza się do mieszalnika grapulacyjnzgo i miesza przez 3 minuty.

Eudragit N E 30 D , który występuje w postaci zawiesiny wodnej w obojętnym kopolimerze akrylanu etylu i metakrylanu metylu jest następnie stopniowo wprowadzany do mieszaniny jako płyn zwilżający. Jeżeli jest to konieczne, w celu uzyskania dobrze uformowanych agregatów zawierających granule, dodaje się oczyszczoną wodę. Następnie granulat suszy się w złożu fluidalnego powietrza i sortuje się na sicie o rozmiarze oczka 1,25 mm. Po czym przez 40 sekund miesza się z otrzymanym granulatem talk i stearynian magnezu.

c) Otrzymywanie Uιbtetea zewiewymoy kowcektryce.ne i IzP zwakysU ΙρΖΜek zawierających warstwy równoległe.

Poniżej wymienione tabletki, które zawierają warstwy A do D, otrzymuje się w kolejnych poniżej omówionych etapach, w wyniku przeprowadzenia operacji w aparacie do prasowania wyposażonym w matryce o kształcie owalnym:

(i) przez delikatne prasowanie w komorze prasowania całości granulatu przedłużonego uwalniania otrzzmapzgo w przykładzie lb; i (ii) przez dodanie, w tej samej komorze prasowania, całości granulatu natychmiastowego uwalniania otrzymanego w przykładzie la, w ten sposób, że znajduje się on na tabletce uzyskanej w etapie (i); i (iii) przez kolejne prasowanie całości składającej się z granulatu natychmiastowego uwalniania z przykładu la i tabletki uzyskanej w omówionym powyżej etapie (i).

Następującą tabletkę, zawierającą warstwy koncentryczne E, otrzymuje się w kolejnych poniżej omówionych etapach:

a) prasowania w pierwszej komorze prasowania całości granulatu przedłużonego uwalniania otrzymanego w przykładzie lb, celem otrzymania rdzenia tabletki;

b) prasowania w drugiej komorze prasowania części (około połowy) granulatu natychmiastowego uwalniania otrzymanego w przykładzie la;

c) przeniesienia tabletki otrzymanej w etapie a) do wyżej wymienionej drugiej komory prasowania;

d) delikatnego prasowania z jednoczesnym centrowaniem tabletki otrzymanej w etapie a) w wymienionej powyżej drugiej komorze prasowania;

z) dodawania pozostałości granulatu natychmiastowego uwalniania otrzymanego w przykładzie la do drugiej komory prasowania, i

f) jednoczesnego prasowania granulatu natychmiastowego uwalniania otrzymanego w przykładzie la i tabletki otrzymanej w powyżej omówionym etapie d).

Przedstawiona poniżej tabela 1 pokazuje odpowiednie ilości granulatu użyte przy otrzymywaniu każdej tabletki.

Tabela 1

Tabletka (wzorzec)	Granulat GLI (mg)	Granulat GLP (mg)	Jednostkowy ciężar tabletek (mg)
A	425,0	558,0	983,0
B	531,2	697,5	1228,7
C	318,7	976,3	1295,0
D	318,7	697,5	1016,2
E	531,2	558,0	1089,2

Przykład 2

Krzywe rozpuszczalności tabletek otrzymanych według procedury opisanej przykładem 1. Krzywe rozpuszczalności tabletek otrzymanych w poprzednim przykładzie oznaczono metodą spektrometrii UV.

190 599

W temperaturze 37°C badaną tabletkę wprowadza się do reaktora, napełnionego uprzednio wodą osmotyczną i wyposażonego w układ regulujący temperaturę oraz wydajne mieszadło.

Przez cały czas eksperymentu, kontynuując mieszanie, temperaturę reaktora utrzymuje się w 37°C.

W stałych odstępach czasu t, pobiera się próbki roztworu z reaktora, sączy się na sączku o porowatości 0,45 tam i analizuje przy pomocy spektrometrii UV.

Warunki analizy spektrometrii Uv.

Mierzy się gęstość optyczną badanych próbek przy 313 nm, rozcieńczonych wodą osmotyczną do znanych objętości.

Ilość aktywnego składnika q, obecnego w próbce określa się przez porównanie z gęstością optyczną kontrolnego roztworu składnika aktywnego EMP o znanym stężeniu. Proste obliczenie umożliwia znalezienie całkowitej ilości uwolnionej w reaktorze w chwili t.

Krzywa rozpuszczalności badanej tabletki otrzymuje się przez wykonanie wykresu krzywej funkcji obliczonej ilości składnika aktywnego w zależności od czasu pobrania próbki.

Załączone krzywe fig. 1 i fig.2 pokazują krzywe wykonane dla tabletek A do E.

Przykład 3

Wykonując procedurę opisaną w przykładzie 1, otrzymuje się, przedstawione w tabeli 2 tabletki, zawierające warstwy równolegle F do I.

Tabela 2

Tabletka	Typ granulatu o natychmiastowym uwalnianiu	Granulat o natychmiastowym uwalnianiu substancji czynnej (mg)	Typ granulatu o przedłużonym uwalnianiu	Granule o przedłużonym uwalnianiu (mg)
F	GLI-2	327,9	GLP-2	836,8
G	GLI-2	546,4	GLP-3	697,35
H	GLI-2	327,9	GLP-4	697,35
1	GLI-2	437,15	GLP-4	557,9

Poniżej podano skład granulatu o natychmiastowym uwalnianiu GLI-2:

EMP 91,5% poliwinylopirolidon 30 4,4% usieciowana karboksymetyloceluloza 4,4% stearynian magnezu_0,5%

Razem 100,00%

Granulat ten przygotowano w oparciu o procedurę opisaną przykładem la. Poniżej podano skład granulatu o przedłużonym uwalnianiu:

GLP-2

EMP 71,1% drobnoziarnisty proszek laktozowy 16,6%

Eudragit RSPO 10,0,0» talk 14% stearynian magnezu_1

Razem 100,00%

GLP-3

EMP 71,1% drobnoziarnisty proszek laktozowy 17,2%

Eudragit RS 30 D 8,8% talk 14% stearynian magnezu_12%

Razem 11^0,l^(^‘/

190 599

GLP-4

EMP 71,7% drobnoziarnisty proszek laktozowy 17,2%

Eudragit RSPO 8,8% talk 1,1% stearynian magnezu_1,2%

Razem 100,00%

Granulaty te przygotowuje się w oparciu o procedurę opisaną w przykładzie 1b. Przykład 4

Krzywe rozpuszczalności tabletek F do I wykreśla się według procedury opisanej w przykładzie %.

Krzywe te pokazane są na rysunku fig. 3 do fig. 6.

190 599

190 599

R,

-CKj-C—CHjC —

C=o C=o I o

I

CH, Cl·^. CH, cr

OR,

CH,

CH, wzór 1 —CH.-CH-CH.-C—

I I

C=O C=O I I

OCjH, OCH, wzór 2

CH, —CHyC-CHyCHc=o ę-o OH OCH, wzór 3

CH. I ’ —CHj-^—CHj-C—

C=O C=O I I OH OCH, wzór 4

190 599

Fig. 2

190 599

ROZTWORZENIE TABLETKI (%)

Fig. 3

190 599

ROZPUSZCZONY PRODUKT (mg)

Fig. 4

190 599

ROZPUSZCZONY PRODUKT (mg)

Fig. 5

190 599

ROZPUSZCZONY PRODUKT (mg)

Fig. 6

190 599

ROZPUSZCZONY PRODUKT (mg)

SZCZOHY PSODUKT (n*)

Fig. 1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (12)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Tabletka o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu jednej albo większej liczby substancji aktywnych, zawierająca co najmniej dwie nałożone na siebie warstwy, znamienna tym, że:

   - pierwsza zewnętrzna warstwa składa się z mieszaniny zarobek i pierwszej substancji aktywnej, przy czym rzeczona pierwsza warstwa zapewnia natychmiastowe uwalnianie rzeczonej substancji aktywnej;

   - druga warstwa, ułożona w styku z warstwą pierwszą, składa się z bioniedegradowalnej, niereaktywnej porowatej macierzy polimerowej, w której dyspergowana jest druga substancja aktywna.
2. 2. Tabletka według zastrz. 1, znamienna tym, że druga substancja aktywna jest identyczna z pierwszą substancją aktywną.
3. 3. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że bioniedegradowalna, niereaktywna porowata macierz polimerowa zawiera jeden albo większą liczbę bioniedegradowalnych niereaktywnych materiałów polimerowych wybranych spośród chlorków poliwinylu, kopolimerów octanu winylu/chlorku winylu, kopolimerów wywodzących się z kwasów akrylowego i/lub metakrylowego, kopolimerów akrylonitrylu/chlorku winylidenu i polidimetylosiloksanów.
4. 4. Tabletka według zastrz. 3, znamienna tym, że kopolimery wywodzące się z kwasów akrylowego i/lub metakrylowego wybiera się z grupy składającej się z kopolimerów estrów akrylanu etylu i metakrylanu metylu, kopolimerów metakrylanu etyloamoniowego i akrylanu metylu, kopolimerów metakrylanu etyloamoniowego i akrylanu etylu, kopolimerów metakrylanu etyloamoniowego i metakrylanu metylu, kopolimerów metakrylanu etyloamoniowego i metakrylanu etylu, kopolimerów kwasu metakrylowego i akrylanu etylu, kopolimerów kwasu metakrylowego i metakryalnu metylu.
5. 5. Tabletka według zastrz. 3, znamienna tym, że bioniedegradowalny niereaktywny materiał polimerowy obecny jest w rzeczonej drugiej warstwie w ilości od 1 do 25% wagowych.
6. 6. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że porowata macierz polimerowa zawiera od 1 do 95% wagowych rzeczonej drugiej substancji aktywnej.
7. 7. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że rzeczona pierwsza warstwa zawiera jeden albo większą liczbę środków dezintegracyjnych wybranych spośród kwasu alginowego, karboksymetylocelulozy wapniowej, karboksymetylocelulozy sodowej, bezwodnej koloidalnej krzemionki, usieciowanej karmelozy sodowej, usieciowanego powidonu, gumy guar, krzemianów magnezowego i sodowego, metylocelulozy, mikrokrystalicznej celulozy, poliakrylynu potasowego, celulozy, preżelatynowanej skrobi, alginianu sodu, glikolanu sodowego skrobi, skrobi i mieszanin musujących o działaniu dezintegracyjnym.
8. 8. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że rzeczona pierwsza warstwa zawiera od 1 do 99% wagowych rzeczonej pierwszej substancji aktywnej.
9. 9. Tabletka według zastrz. 1 albo 2 posiadająca dwie warstwy, znamienna tym, że rzeczona druga warstwa posiada powierzchnię dolną i górną, przy czym tylko jedna z tych powierzchni pozostaje w styku z rzeczoną pierwszą warstwą.
10. 10. Tabletka według zastrz. 1 albo 2 posiadająca dwie warstwy, znamienna tym, że rzeczona pierwsza warstwa i rzeczona druga warstwa są koncentryczne.
11. 11. Sposób otrzymywania tabletki zdefiniowanej w dowolnym zastrz, od 1 do 10, znamienny tym, że obejmuje etapy:

    a) preparowenir granulatu pieawszej substancji aktywnej ze sproszkowanej wieszaniny rzeczonej pierwszej substancji aktywnej, środka o działaniu deziptzgraczrnym oraz jednej albo kilku dodatków korzystnych dla preparowania warstwy natychmiastowego uwalniania rzeczonej pierwszej substancji aktywnej;

    190 599

    b) preparowania granulatu drugiej substancji aktywnej ze sproszkowanej mieszaniny rzeczonej drugiej substancji aktywnej, z jednego albo kilku niereaktywnych polimerowych materiałów bioniedegradowalnych oraz z jednego albo kilku dodatków korzystnych dla preparowania warstwy przedłużonego uwalniania rzeczonej drugiej substancji aktywnej;

    c) połączenia przez prasowanie w znany sposób dwóch granulatów otrzymanych w etapach a) i b) dla otrzymania tabletek, których pierwsza warstwa zapewniająca natychmiastowe uwalnianie, wynika z prasowania granulatu otrzymanego w etapie a), a druga warstwa ułożona jest w styku z rzeczoną pierwszą warstwą, przy czym rzeczona druga warstwa wynika z prasowania granulatu otrzymanego w etapie b).
12. 12. Tabletka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że rzeczona druga wars twa zawiera jako substancję aktywną 2-etoksymetylo-4(3H)-pteryZynon.