PL190077B1 - Liposomowy preparat doksorubicyny, sposób jego wytwarzania oraz przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten preparat - Google Patents
Liposomowy preparat doksorubicyny, sposób jego wytwarzania oraz przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten preparatInfo
- Publication number
- PL190077B1 PL190077B1 PL98328203A PL32820398A PL190077B1 PL 190077 B1 PL190077 B1 PL 190077B1 PL 98328203 A PL98328203 A PL 98328203A PL 32820398 A PL32820398 A PL 32820398A PL 190077 B1 PL190077 B1 PL 190077B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- liposome
- preparation
- doxorubicin
- carrier
- lipid
- Prior art date
Links
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 title claims abstract description 69
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 title claims description 30
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 title 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 59
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- -1 resorcinol lipid Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N Resorcinol Natural products OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 3
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 3
- NINOAUBJTGHYOF-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)=CC(OS(O)(=O)=O)=C1 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)=CC(OS(O)(=O)=O)=C1 NINOAUBJTGHYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 abstract description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000000959 cryoprotective effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229910001374 Invar Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- ASDFHLVGJMRDTI-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-diol;phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O.OC1=CC=CC(O)=C1 ASDFHLVGJMRDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229940107841 daunoxome Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940112042 peripherally acting choline derivative muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000012994 photoredox catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 231100000155 toxicity by organ Toxicity 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1 . Liposomowy preparat doksorubicyny zawierajacy nosnik liposomowy i ewentualnie do- puszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, znamienny tym, ze nosnik liposomowy stanowi mieszanina lecytyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1:2. 5. Sposób wytwarzania liposomowego preparatu doksorubicyny zawierajacego nosnik li- posomowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, o stopniu enkapsulacji powyzej 95%, znamienny tym, ze roztwór doksorubicyny lub jej soli w rozpuszczalniku orga- nicznym laczy sie z roztworem skladników nosnika lipidowego obejmujacego lecytyne jajeczna (PC), uwodorniona lecytyne jajeczna (HPC) i pochodna rezorcynolowa (RL) w stosunku wago- wym 1:1:2, w tym samym lub innym rozpuszczalniku organicznym, odpedza sie rozpuszczalniki, warstwe lipidowa rozprowadza sie w rozpuszczalniku organicznym, wymraza i poddaje liofiliza- cji, po czym liofilizat kontaktuje sie z woda otrzymujac pierwotny preparat multilamelarnych liposomów, który stabilizuje sie poddajac go dodatkowym procesom fizycznym, otrzymujac za- wiesine kalibrowanych unilamelarnych liposomów o wielkosci 50 - 200 nm, korzystnie 100 - 200 nm, i stopniu enkapsulacji powyzej 95%, po czym zawiesine liposomów poddaje sie liofilizacji. 8. Przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna do podawania pozajelitowego, obejmujaca terapeutycznie skuteczna ilosc doksorubicyny w postaci preparatu liposomowego, znamienna tym, ze preparat liposomowy zawiera chlorowodorek doksorubicyny w proporcji wagowej od 1:5 do 1:15 w stosunku do skladników lipidowych nosnika liposomowego stanowia- cego mieszanine lecytyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1:2, i ewentualnie dodatkowe farmaceutycznie dopuszczalne nosniki i/lub substancje pomocnicze. PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy liposomowy preparat doksorubicyny o wysokim stopniu enkapsulacji, sposób jego wytwarzania oraz przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten preparat.
190 077
Doksorubicyna, (8S-cis)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoksy-a-L-/zfo»-heksopiranozylo)-oksy]-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,l l-trihydroksy-8-('hydroksyacciylo)-l-metoksy-5.12-naitaceno-dion, jest antybiotykiem antracyklinowym stosowanym w chemioterapii nowotworów, zwłaszcza białaczek, chłoniaków ziamiczych i nieziamiczych, raka sutka, drobnokomórkowego raka płuc i raka jajnika. W lecznictwie jest stosowany w formie iniekcji dożylnych roztworu chlorowodorku.
Użyteczność liposomów w farmacji i medycynie, jako nośników substancji leczniczych, była postulowana od wczesnych lat sześćdziesiątych, kiedy poznano zjawisko zamykania niektórych związków chemicznych w mikropęcherzykach lipidowych. Jednak dopiero w ostatnich kilku latach uzyskano obiektywne dowody terapeutycznej skuteczności tego sposobu podawania substancji farmaceutycznych i wprowadzono do lecznictwa pierwsze liposomowe formy leków. Aktualny stan wiedzy na temat zastosowań liposomów, w tym szczególnie zastosowań farmaceutycznych, znany jest z opracowań książkowych, na przykład D.D. Lasie, „Liposomes: from physics to applications”, Elsevier, Amsterdam 1995; D.D. Lasie, F. Martin „Stealth liposomes” CRC Press Boca Raton 1995).
Szeroki przegląd liposomowych form leków przeciwnowotworowych zawarty jest między innymi w publikacjach D. D. Lasie, Chem. Ind., 1996 (6), 210; R. PerezSoler, W. Priebe, Cancer Res., 50, 4260 (1990) i T.G. Burke, T.R. Tritton, Biochemistry, 24, 1768 i 5972 (1985).
Preparaty liposomowe doksorubicyny, sposoby ich wytwarzania i kompozycje zawierające te preparaty ujawniono na przykład w europejskim opisie patentowym EP 198765, opisach patentowych Stanów Zjednoczonych 4746516 i 5213804, opisach PCT WO 8806442, 8809168, 9105546, 9202208, 9405259, 9422429, 9422430 i 9614864, kanadyjskim opisie patentowym 1283050, europejskim opisie patentowym EP 546951 i japońskim JP 06254379. Kompozycje te zawierają składnik aktywny zamknięty w pęcherzykach liposomowych, będących kompozycją składników lipidowych, stabilizatory struktury pęcherzyka, rozpuszczalniki i ewentalnie inne dopuszczalne farmaceutycznie środki pomocnicze. Jako nośniki liposomowe stosuje się fosfolipidy pochodzenia naturalnego, jak na przykład lecytyny będące wynikiem rafinacji tiuszczów roślinnych, pochodne choliny, fosfolipidy syntetyczne, dostępne handlowo preparaty fosfolipidowe, w tym fosfolipid modyfikowane chemicznie przy zastosowaniu pochodnych glikoluetylenowego i pochodne cholesterolu.
Korzystne efekty enkapsulacji leków w mikrosferach lipidowych polegają na podwyższeniu biodostępności, obniżeniu toksyczności układowej i/lub narządowej, wydłużeniu okresu półtrwania, czyli w sumie na polepszeniu selektywności działania i indeksu terapeutycznego.
W przypadku jednak pewnych klas terapeutyków, do których należą leki przeciwnowotworowe z grupy antybiotyków antracyklinowych, zarówno efektywność enkapsulacji jak i trwałość liposomów (in vitro i in vivo) stanowią poważny problem techniczny. W przypadku preparatów otrzymywanych w standardowych warunkach wytrząsania roztworu substancji czynnej ze składnikami lipidowymi uzyskuje się zarówno niski stopień enkapsujlacji (ok. 35-55%), jak i ograniczoną trwałość liposomów, wynikającą 20 m.in. z „wyciekania” substancji aktywnej ze struktur lipidowych.
Sporządzenie liposomowej formy doksorubicyny o efektywnym stosunku lipid/lek wymaga stosowania specjalnych zabiegów takich jak na przykład opisane w opisie patentowym PCT WO 9202208 i europejskim opisie patentowym EP 546951 stosowanie dodatku ujemnie naładowanych fosfolipidów, ujawnione w japońskim opisie patentowym JP 06254379 dodawanie alkoholu wielowodorotlenowego i czwartorzędowych soli amoniowych, opisane w opisie WO 9422429 stabilizowanie liposomów prze otoczkę glikolu polietylenowego czy ładowanie substancji aktywnej do liposomów w gradiencie elektrolitu (opis patentowy EP 361894).
Udoskonalona forma liposomowa doksorubicyny, zapewniająca większą trwałość poprzez steryczną stabilizację powierzchni sfery lipidowej („stealth liposomes”), przeszła szerokie badania kliniczne na pacjentach z mięsakiem Kaposiego i została dopuszczona do obrotu w Stanach Zjednoczonych Ameryki pod nazwą Doxil, a w Europie pod nazwą Caelyx.
Celem wynalazku było opracowanie liposomowego preparatu doksorubicyny, który charakteryzowałby się korzystniejszym od znanych ze stanu techniki preparatów stosunkiem lipid/substancja aktywna, czyli umożliwiającego przenoszenie takiej samej ilości substancji
190 077 aktywnej przez mniejszą ilość lipidowego nośnika, a ponadto uzyskanie preparatu liposomowego przydatnego do wytwarzania środka farmaceutycznego, zwłaszcza podawanego parenteralnie, a więc charakteryzującego się przede wszystkim wysokim stopniem enkapsulacji i wysoką stabilnością.
Istotę wynalazku stanowi liposomowy preparat doksorubicyny, zawierający nośnik liposomowy i ewentualnie dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, charakteryzujący się tym, że nośnik liposomowy stanowi mieszanina lecytyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) oraz niefosforanowej pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku molowym 1:1:2.
Korzystne pochodne rezorcynolowe stanowią acylowe pochodne monosiarczanów lipidów rezorcynolowych (ASAR).
Korzystną acylową pochodną monosiarczanową lipidów rezorcynolowych stanowi wodorosiarczan 3-tridecylokarbonyloksy 5-pentadecylofenylu (MSAR), wodorosiarczan 3-pentadecylokarbonyloksy-5-pentadecylofenylu (PSAR) oraz wodorosiarczan 3-septadecylokakarbonyloksy- 5 -pentadecylofenylu (S SAR).
Szczególnie korzystną acylową pochodną monosiarczanowych lipidów rezorcynolowych stanowi wodorosiarczan 3-tridecylokarbonyloksy-5-pentadecylofenylu (MSAR).
Dodatkowo preparat może zawierać substancje zwiększające trwałość liposomów in vivo, takie jak np. l,2-diacylo-sn-g]icero-3-ibslbetanolamino-N-|poli(etyleno-gliko]) 2000 lub 5000], oraz substancje krioochronne, nie wpływające na obniżenie stopnia enkapsulacji.
Preparat może zawierać substancję czynną w postaci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, korzystnie chlorowodorku.
W preparacie według wynalazku doksorubicyna zamknięta jest w pęcherzykach liposomowych w proporcji 1 część wagowa doksorubicyny na 5-15 części wagowych składników lipidowych.
Skład nośnika liposomowego według wynalazku zapewnia wysoki stopień enkapsulacji doksorubicyny (ok. 98%), podczas gdy skład lipidów stosowany w preparacie DaunoXome (zawierającym dimirystylofofatydyloglicerol) umożliwia uzyskanie maksymalnego stopnia enkapsulacji 55%.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób wytwarzania opisanego niniejszym preparatu liposomowego doksorubicyny o wysokim stopniu enkapsulacji, zwłaszcza o stopniu enkapsulacji powyżej 95%.
Sposób według wynalazku polega na tym, że roztwór doksorubicyny lub jej soli w rozpuszczalniku organicznym łączy się z roztworem składników nośnika lipidowego obejmującego lecytynę jajeczną (PC), uwodornioną lecytynę jajeczną (HPC) i pochodną rezorcynolową (RL) w stosunku wagowym 1:1:2, w tym samym lub innym rozpuszczalniku organicznym, odpędza się rozpuszczalniki, warstwę lipidową rozprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, wymraża i poddaje liofilizacji, po czym liofilizat kontaktuje się z wodą otrzymując pierwotny preparat multilamełamych liposomów, który stabilizuje się poddając go dodatkowym procesom fizycznym, otrzymując zawiesinę kalibrowanych unilamelamych liposomów o wielkości 50 - 200 nm, korzystnie 100 - 200 nm, i stopniu enkapsulacji powyżej 95%, po czym zawiesinę liposomow poddaje się liofilizacji.
W alternatywnym sposobie najpierw sporządza się roztwór składników nośnika lipidowego w rozpuszczalniku organicznym, a substancję czynną wprowadza się do preparatu przed liofilizacją, przez wytrząsanie składników warstwy lipidowej rozprowadzonych w rozpuszczalniku organicznym, z wodnym roztworem chlorowodorku doksorubicyny.
Zgodnie z powyższym sposobem, składniki lipidowe i substancję aktywną rozpuszcza się na przykład w chloroformie lub cykloheksanie, ewentualnie z dodatkiem niższego alkanolu.
Otrzymany po odpędzeniu rozpuszczalnika(ów) cienki film lipidowy rozprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, np. cykloheksanie z ewentualnym dodatkiem substancji krioochronnych, takich jak gliceryna lub węglowodany, wymraża i liofilizuje.
Właściwy liposomowy preparat substancji aktywnej otrzymuje się przez kontaktowanie liofilizatu z wodą, polegające na wytrząsaniu, mieszaniu mechanicznym, lub poddaniu preparatu działaniu ultradźwięków (sonikacji) w obecności wody, roztworu soli fizjologicznej, buforu i ewentualnie roztworu innych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji.
190 077
Nieoczekiwanie okazało się, że hydratacja liofilizatu doksorubicyny o opisanym składzie w najprostszych warunkach (przez wytrząsanie składników lipidowych z wodnym roztworem chlorowodorku substancji czynnej) zapewnia uzyskanie liposomowego preparatu 0 wysokim stopniu enkapsulacji, przekraczającym 95%, korzystnie 98%.
Uzyskany hydratyzowany pierwotny preparat liposomowy składa się z liposomów wielo- i jednowarstwowych o średniej wielkości 80-1500 nm.
Pierwotny preparat liposomowy dodatkowo poddaje się stabilizacji poprzez zastosowanie odpowiednich procesów fizycznych, takich jak wymrażanie, ekstruzja lub sonikacja.
Korzystny proces fizyczny stanowi kilkukrotne wymrażanie w temperaturze ciekłego azotu (w tym przypadku stosuje się dodatek substancji krioochronnych) i rozmrażanie w temperaturze ok. 40°C. Czynności te powtarza się 7 do 10 razy. Badania przy użyciu elektronowego mikroskopu transmisyjnego Jeol 100C, przy powiększeniach 5000-100000 x wykazują że wielokrotne zamrażanie i rozmrażanie zawiesiny liposomowej powoduje dwie istotne z punktu widzenia zastosowań farmaceutycznych zmiany, a mianowicie zmniejszenie warstwowości liposomów oraz ujednolicenie ich rozmiarów.
Dodatkowa stabilizacja zawiesiny liposomów zawierających doksorubicynę, pozwala otrzymać preparat o korzystnych z punktu widzenia zastosowań farmaceutycznych właściwościach. Badania metodą elektronowego mikroskopu transmisyjnego potwierdzają zmniejszenie warstwowości liposomów oraz ujednolicenie ich rozmiarów. Otrzymuje się unilamelame liposomy o średniej wielkości 100 - 200 nm. Stabilizacja preparatu zapewnia równocześnie jego sterylizację.
Inny odpowiedni sposób stabilizowania pierwotnego preparatu liposomowego doksorubicyny stanowi kilkukrotna ekstruzja zawiesiny przez membranę poliwęglanową o określonej porowatości. W korzystnym wariancie sposobu według wynalazku, zawiesinę liofilizatu w rozcieńczalniku poddaje się ekstruzji przez membrany o średnicy porów wynoszącej 100 - 200 nm.
Zastosowanie ekstruzji zapewnia jednoczesne zmniejszenie warstwowości liposomów oraz ujednolicenie ich rozmiarów i sterylizację preparatu.
Podobne zadanie spełnia poddawanie zawiesiny liposomów krótkotrwałemu działaniu ultradźwięków (sonikacja).
Skład nośnika lipidowego i opracowany sposób wytwarzania liposomowego preparatu doksorubicyny zapewnia uzyskanie preparatu o korzystnym stosunku lipid/substancja aktywna, charakteryzującego się wysoką wydajnością zamykania substancji aktywnej i odpowiednią trwałością. W związku z tym, preparat liposomowy według wynalazku może być stosowany do wytwarzania przeciwnow-Otworowej kompozycji do podawania pozajelitowego.
Istotę wynalazku stanowi zatem także przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna do podawania pozajelitowego, obejmująca terapeutycznie skuteczną ilość doksorubicyny w postaci preparatu liposomowego, który to preparat liposomowy zawiera chlorowodorek doksorubicyny w proporcji wagowej od 1:5 do 1:15 w stosunku do składników lipidowych nośnika liposomowego stanowiącego mieszaninę lecytyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1:2, i ewentualnie dodatkowe farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze.
Farmaceutycznie dopuszczalny dodatkowy nośnik może stanowić dowolna znana z praktyki farmaceutycznej substancja lub mieszanina substancji nośnikowych nie wywierających własnego działania farmakologicznego, rozcieńczalnik lub substancja pomocnicza, przeznaczone do podawania substancji biologicznie czynnych. Korzystne do stosowania w rozwiązaniu według wynalazku nośniki odpowiednie do podawania kompozycji drogą pozajelitową na przykład dożylnie, obejmują na przykład sterylne roztwory wodne, takie jak roztwór soli fizjologicznej, roztwory węglowodanów, np. glukozy, mannitolu, dekstrozy, laktozy i roztwory wodne buforów, na przykład buforu fosforanowego. Ponadto kompozycja może zawierać inne substancje pomocnicze, tradycyjnie stosowane w celu zapewnienia izoosmotyczności, przeciwutleniacze, substancje konserwujące i inne, nie wykazujące niezgodności z substancją aktywną i ze składnikami nośnika lipidowego.
Kompozycja farmaceutyczna może mieć postać zawiesiny liposomowego preparatu substancji przeciwnowotworowej gotowej do użycia, liofilizatu do odtwarzania ex tempore bądź
190 077 też koncentratu do sporządzania wlewów dożylnych. Liofilizat występuje w jednostkowej postaci dawkowania, korzystnie w ampułce, zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość substancji aktywnej. Kompozycję w jednostkowych postaciach dawkowania otrzymuje się przez rozdysponowanie jałowej zawiesiny w sterylnych warunkach do ampułek, liofilizację i szczelne zamknięcie. Liofilizat odtwarza się wodą do iniekcji lub innym farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem bezpośrednio przed użyciem.
Liofilizowane kompozycje według wynalazku charakteryzują się wysoką trwałością przy przechowywaniu.
Rozwiązanie według wynalazku ilustrują, nie ograniczając jego zakresu, następujące przykłady.
Przykład 1.
W probówce szklanej o pojemności 50 ml umieszczono roztwory chloroformowe: lecytyny jajecznej, PC, f-my Lipid Products, Wielka Brytania, (37,5 mg/10 ml), uwodornionej lecytyny jajecznej HPC (37,5 mg/10 ml) i wodorosiarczanu 3-5 tridecylokarbonyloksy-5-pentadecylofenylu (MSAR) (75 mg/lOml) oraz 22 mg chlorowodorku doksorubicyny, a następnie odparowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej, pod zmniejszonym ciśnieniem lub strumieniem azotu. Do pozostałości po odparowaniu dodano 20 ml cykloheksanu i całość mieszano do rozpuszczenia.
Roztwór wymrażano w ciekłym azocie i liofilizowano. Liofilizat lipidowo/doksorubicynowy hydratowano roztworem soli fizjologicznej lub odpowiedniego buforu przez energiczne wytrząsanie w termostatowanej łaźni wodnej o temp. 40° C. Po tych operacjach całość substancji aktywnej jest zawarta w rozproszonej warstwie lipidowej. Badanie zawartości probówki po wytrząsaniu, przeprowadzone przy użyciu mikroskopu optycznego z głowicą kontrastowo-fazową, przy powiększeniu 1000 x wykazało obecność w preparacie struktur liposomowych, wypełnionych czerwoną zawartością. Po odwirowaniu (16 tys. obr./min., przez 6 min.) otrzymano bezbarwny roztwór wodny nie wykazujący w widmie UV maksimów absorbcji charakterystycznych dla pochodnych antracyklinowych. Sączenie molekularne zawiesiny liposomów przez kolumnę z wypełnieniem Sephadex G 50 Fine (Sigma, St. Louis, MO, USA) nie prowadzi do zatrzymania wykrywalnych ilości doksorubicyny na złożu, co dowodzi całkowitej enkapsulacji. Ilość substancji czynnej w liposomach oznaczano we frakcjach wycieku z kolumny, po rozbiciu struktur liposomowych przez użycie detergentu (np. Triton Xl00), mierząc ekstynkcję roztworu przy długości fali 489 nm. W wyniku niezależnego pomiaru zawartości fosforu (metoda z kwasem nadchlorowym, molibdenianem amonu i kwasem askorbinowym, przy pomiarze ekstynkcji przy 812 nm) oznaczono stopień enkapsulacji badanych próbek na poziomie 99,4 +/- 1,1%.
Przykład 2.
W probówce szklanej o pojemności 50 ml umieszczono roztwory cykloheksanowe: lecytyny jajecznej (PC), f-my Lipid Products, Wielka Brytania, (75 mg/10 ml), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) (75 mg/10 ml) i wodorosiarczanu 3-pentadecylokarbonyloksy -5-pentadecylofenylu (PSAR) (50 mg/10 ml) oraz 30 mg chlorowodorku doksorubicyny, mieszano i poddano liofilizacji do suchej pozostałości pod zmniejszonym ciśnieniem w obniżonej temperaturze. Liofilizat wytrząsano, mieszano mechanicznie, lub poddawano działaniu ultradźwięków w obecności wody, roztworu soli fizjologicznej, buforu, lub roztworu innych soli. Wodną zawiesinę liposomów zawierających doksorubicynę, wymrażano przez zanurzenie w ciekłym azocie (uprzednio dodając do roztworu 0,2 ml gliceryny), a następnie gwałtownie rozmrażając przez zanurzenie kolby w łaźni wodnej o temperaturze 40° C. Czynności te powtarzano 7 do 10 razy, pobierając na płytki inwarowe próbki do zbadania metodą mikroskopii elektronowej. Próbki badano za po mocą elektronowego mikroskopu transmisyjnego Jeol 100C, przy powiększeniach od 5 do 100 tysięcy razy. Po kilku powtórzeniach obróbki termicznej otrzymano unilamelame liposomy, o średniej wielkości 160 nm, które umieszczono w fiolkach. Fiolki zamknięto pod próżnią w warunkach sterylnych i zakapslowano.
190 077
Przykład 3.
W probówce szklanej o pojemności 50 ml umieszczono roztwory cykloheksanowe: lecytyny jajecznej (PC), f-my Lipid Products, Wielka Brytania, (35 mg/10 ml), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) (35 mg/10 ml) i wodorosiarczanu 3-tridecylokarbonyloksy-5-pentadecylofenylu (MSAR) (70 mg/lOml) oraz 20 mg chlorowodorku doksorubicyny, mieszano i poddano liofilizacji do suchej pozostałości pod zmniejszonym ciśnieniem w obniżonej temperaturze. Liofilizat poddano obróbce jak w przykładzie 2, a następnie 6 krotnej ekstruzji zawiesiny, przy zastosowaniu membrany o średnicy porów wynoszącej 200 nm. Otrzymano sterylny preparat o stopniu enkapsulacji doksorubicyny ok. 95% i wielkości liposomów ok. 250 nm, który zamykano w warunkach sterylnych w fiolkach.
190 077
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2.00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Liposomowy preparat doksorubicyny zawierający nośnik liposomowy i ewentualnie dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, znamienny tym, że nośnik liposomowy stanowi mieszanina lecytyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1:2.
- 2. Liposomowy preparat doksorubicyny według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną rezorcynolową stanowi dwułańcuchowa wodorosiarczanowa pochodna acylowa lipidu rezorcynolowego (ASAR).
- 3. Liposomowy preparat doksorubicyny według zastrz. 2, znamienny tym, że dwułańcuchową wodorosiarczanową pochodną acylową lipidu rezorcynolowego stanowi wodorosiarczan 3-tridecylokarbonyloksy-5-pentadecylofenylu (MSAR), wodorosiarczan 3-pentadecylokarbonyloksy-5-pentadecylofenylu (PSAR) lub wodorosiarczan 3-septadecylokakarbonyloksy-5-pentadecylofenylu (SSAR), korzystnie (MSAR).
- 4. Liposomowy preparat doksorubicyny według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek wagowy doksorubicyny do nośnika liposomowego wynosi od 1:5 do 1:15.
- 5. Sposób wytwarzania liposomowego preparatu doksorubicyny zawierającego nośnik liposomowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, o stopniu enkapsulacji powyżej 95%, znamienny tym, że roztwór doksorubicyny lub jej soli w rozpuszczalniku organicznym łączy się z roztworem składników nośnika lipidowego obejmującego lecytynę jajeczną (PC), uwodornioną lecytynę jajeczną (HPC) i pochodną rezorcynolową (RL) w stosunku wagowym 1:1:2, w tym samym lub innym rozpuszczalniku organicznym, odpędza się rozpuszczalniki, warstwę lipidową rozprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, wymraża i poddaje liofilizacji, po czym liofilizat kontaktuje się z wodą otrzymując pierwotny preparat multilamelamych liposomów, który stabilizuje się poddając go dodatkowym procesom fizycznym, otrzymując zawiesinę kalibrowanych unilamelamych liposomów o wielkości 50 - 200 nm, korzystnie 100 - 200 nm, i stopniu enkapsulacji powyżej 95%, po czym zawiesinę liposomów poddaje się liofilizacji.
- 6. Sposób według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że pierwotny preparat liposomowy poddaje się wielokrotnemu wymrażaniu w temperaturze ciekłego azotu i rozmrażaniu w temperaturze ok. 40°C.
- 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że pierwotny preparat liposomowy poddaje się procesowi ekstruzji przez membrany o średnicy porów wynoszącej 50-200 nm.
- 8. Przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna do podawania pozajelitowego, obejmująca terapeutycznie skuteczną ilość doksorubicyny w postaci preparatu liposomowego, znamienna tym, że preparat liposomowy zawiera chlorowodorek doksorubicyny w proporcji wagowej od 1:5 do 1:15 w stosunku do składników lipidowych nośnika liposomowego stanowiącego mieszaninę lecytyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1:2, i ewentualnie dodatkowe farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL98328203A PL190077B1 (pl) | 1998-08-24 | 1998-08-24 | Liposomowy preparat doksorubicyny, sposób jego wytwarzania oraz przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten preparat |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL98328203A PL190077B1 (pl) | 1998-08-24 | 1998-08-24 | Liposomowy preparat doksorubicyny, sposób jego wytwarzania oraz przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten preparat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL328203A1 PL328203A1 (en) | 2000-02-28 |
| PL190077B1 true PL190077B1 (pl) | 2005-10-31 |
Family
ID=20072705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98328203A PL190077B1 (pl) | 1998-08-24 | 1998-08-24 | Liposomowy preparat doksorubicyny, sposób jego wytwarzania oraz przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten preparat |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL190077B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012117385A2 (en) | 2011-03-03 | 2012-09-07 | WROCŁAWSKIE CENTRUM BADAŃ EIT+ Sp z o.o. | Liposome formulation comprising an anti-tumour active substance, method for its preparation and pharmaceutical compositions comprising it |
-
1998
- 1998-08-24 PL PL98328203A patent/PL190077B1/pl not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012117385A2 (en) | 2011-03-03 | 2012-09-07 | WROCŁAWSKIE CENTRUM BADAŃ EIT+ Sp z o.o. | Liposome formulation comprising an anti-tumour active substance, method for its preparation and pharmaceutical compositions comprising it |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL328203A1 (en) | 2000-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gabizon et al. | Prolongation of the circulation time of doxorubicin encapsulated in liposomes containing a polyethylene glycol-derivatized phospholipid: pharmacokinetic studies in rodents and dogs | |
| CA2704258C (en) | Novel thermosensitive liposomes containing therapeutic agents | |
| JP2958774B2 (ja) | アンホテリシンｂリポソームの改良調整法 | |
| EP0380584B1 (en) | Polyene macrolide pre-liposomal powders | |
| US9005655B2 (en) | Non-pegylated long-circulating liposomes | |
| CN111956614A (zh) | 一种紫杉醇脂质体及其制备方法 | |
| RS55148B1 (sr) | Smeša lipozoma | |
| HUP0004583A2 (hu) | Eljárás liposzómába zárt, taxán tartalmú gyógyszerkészítmény előállítására | |
| KR20050038011A (ko) | 백금 응집체 및 이의 제조 방법 | |
| NO172729B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av en suspensjon av fosfolipidvesikler. | |
| JP2008534525A (ja) | リン脂質のポリエチレングリコール誘導体に包み込まれたアンスラサイクリン系抗腫瘍抗生物質のナノミセル製剤 | |
| IE65987B1 (en) | Phospholipid delivery vehicle for aqueous-insoluble active ingredients | |
| CN103622924B (zh) | 一种多西他赛脂质体及其制备方法 | |
| JPH02502719A (ja) | 薬理学的剤‐脂質溶液製剤 | |
| BRPI0619565A2 (pt) | composições lipossÈmicas | |
| EP1435231B1 (en) | Non-pegylated long-circulating liposomes | |
| WO1998033482A1 (en) | Pain reducing parenteral liposome formulation | |
| WO2003105765A2 (en) | Phospholipid micelles in liposomes as solubilizers for water-insoluble compounds | |
| JP2533755B2 (ja) | リゾホスホリピドを用いる疎水性物質の可溶化 | |
| CN101322681A (zh) | 一种制备蒽环类抗肿瘤抗生素的纳米胶束制剂的方法 | |
| PL190077B1 (pl) | Liposomowy preparat doksorubicyny, sposób jego wytwarzania oraz przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten preparat | |
| CN105616354A (zh) | 一种新藤黄酸脂质体注射剂及其制备方法 | |
| US9186322B2 (en) | Platinum aggregates and process for producing the same | |
| PL190078B1 (pl) | Liposomowy preparat mitoksantronu, sposób jego wytwarzania i przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten preparat | |
| US20020016302A1 (en) | Liposomal antitumor drug and its preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070824 |