[go: up one dir, main page]

PL198658B1 - Pochodne 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7-piperydynylo-aminometylochromanu, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7-piperydynylo-aminometylochromanu - Google Patents

Pochodne 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7-piperydynylo-aminometylochromanu, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7-piperydynylo-aminometylochromanu

Info

Publication number
PL198658B1
PL198658B1 PL352409A PL35240900A PL198658B1 PL 198658 B1 PL198658 B1 PL 198658B1 PL 352409 A PL352409 A PL 352409A PL 35240900 A PL35240900 A PL 35240900A PL 198658 B1 PL198658 B1 PL 198658B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
disorders
disorder
syndrome
alkyl
compound
Prior art date
Application number
PL352409A
Other languages
English (en)
Other versions
PL352409A1 (en
Inventor
Ronald Scott Obach
Douglas Alan Scully
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of PL352409A1 publication Critical patent/PL352409A1/xx
Publication of PL198658B1 publication Critical patent/PL198658B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

1. Pochodne 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7- -piperydynyloaminometylochromanu o ogólnym wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie R 1 oznacza C 1 -C 6 -alkil; R 2 oznacza atom wodoru, C 1 -C 6 -alkil, chlo- rowco-C 1 -C 6 -alkil lub fenyl; R 3 oznacza atom wodoru lub atom chlo- rowca; a R 4 i R 5 niezale znie oznaczaj a atom wo- doru, C 1 -C 6 -alkil lub chlorowco-C 1 -C 6 -alkil. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7-piperydynyloaminometylochromanu oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, środek farmaceutyczny zawierający takie związki i zastosowanie tych związków jako antagonistów substancji P.
Substancja P jest występującym w przyrodzie undekapeptydem należącym do peptydowej rodziny tachykinin, których nazwa nawiązuje do bezpośredniego działania pobudzającego na tkankę mięśni gładkich. W szczególności substancja P jest farmaceutycznie czynnym neuropeptydem wytwarzanym w organizmach ssaków (po raz pierwszy wyodrębnionym z jelita) i wykazuje charakterystyczną sekwencję aminokwasów, którą podali D. F. Veber i inni w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4680283. Szeroka rola substancji P i innych tachykinin w patofizjologii licznych chorób została wystarczająco udokumentowana. Tak np. ostatnio wykazano, że substancja P odgrywa rolę w przenoszeniu bólu lub migreny, a także w zaburzeniach ośrodkowego układu nerwowego, takich jak niepokój i schizofrenia, w chorobach oddechowych i zapalnych, takich jak odpowiednio astma i reumatoidalne zapalenie stawów oraz w zaburzeniach żołądkowo-jelitowych i chorobach przewodu żołądkowo-jelitowego, takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zespół nadwrażliwości jelita grubego i choroba Crohna, itp. Doniesiono również, że antagoniści tachykininy są przydatni w leczeniu chorób układu sercowo-naczyniowego, stanów alergicznych, regulacji odporności, rozszerzania naczyń, skurczu oskrzeli, odruchu lub neuronalnej regulacji trzewi, a także otępienia starczego typu Alzheimera, wymiotów, oparzenia słonecznego i infekcji Helicobacter pylori.
W europejskim zgłoszeniu patentowym nr 840732, opublikowanym 13 maja 1998 r., i w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr PCT/IB97/01466, z 19 listopada 1997 r., ujawniono szereg podstawionych związków piperydynowych, w tym związków piperydynowych mających podstawnik ze skondensowanym układem pierścieniowym zawierającym atom tlenu, jako antagonistów substancji P.
Pożądani są antagoniści substancji P o zwiększonej aktywności i zmniejszonych działaniach ubocznych.
Zatem wynalazek dotyczy pochodnych 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7-piperydynyloaminometylochromanu o następującym wzorze chemicznym (I):
w którym
R1 oznacza C1-C6-alkil;
R oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, chlorowco-C1-C6-alkil lub fenyl;
R oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; a
R i R niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C6-alkil lub chlorowco-C1-C6-alkil, i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Związki o wzorze (I) zawierają co najmniej dwa centra chiralności, a zatem występują jako co najmniej dwie pary diastereoizomeryczne izomerów optycznych, w tym epimerów. Wynalazek dotyczy zarówno pojedynczych izomerów związków o wzorze (I), jak i mieszanin dwóch lub większej liczby takich izomerów.
Związki o wzorze (I) według wynalazku korzystnie mają konfigurację (2S,3S) w odniesieniu do pierścienia piperydyny.
PL 198 658 B1
Korzystne postacie wynalazku stanowią związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza C1-C3-alkil; R2 oznacza atom wodoru, C1-C3-alkil, chlorowco-C1-C3-alkil lub fenyl; R3 oznacza atom wodoru lub fluoru; a R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C3-alkil lub chlorowco-C1-C3-alkil.
Korzystniejsze postacie wynalazku stanowią związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza metyl; R2 oznacza atom wodoru, metyl, trifluorometyl lub fenyl; R3 oznacza atom wodoru; a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru.
Konkretnym korzystnym związkiem o wzorze (I) jest (2S,3S)-3-(6-metoksy-4-hydroksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Związki według wynalazku są przydatne jako antagoniści substancji P, a zatem są przydatne w leczeniu zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej dystymię, duże zaburzenie depresyjne, depresję pediatryczną, uogólnione zaburzenie lękowe, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, zespół paniki, fobie, takie jak fobia społeczna i agarofobia; zaburzenie związane ze stresem pourazowym, zaburzenie osobowości z pogranicza, ostry ból, przewlekły ból, migrenę, angiogenezę, oparzenia słoneczne, nietrzymanie moczu, zaburzenia zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, łuszczyca, astma i zaburzenia alergiczne; wymioty, w tym ostre, opóźnione i przewidywane wymioty, w których środek lub stan wymiotny stanowi chemioterapia, promieniowanie, operacja chirurgiczna, ruch, migrena lub jakikolwiek inny środek lub stan wymiotny; zaburzenia powodowane przez Helicobacter pylori, zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, choroby oczu, zapalenie dróg moczowych, psychozę, schizofrenię, zaburzenie zachowania, destrukcyjne zaburzenie zachowania, zaburzenie dwubiegunowe, zaburzenia ruchowe, takie jak zespól Tourette'a, zespół sztywności akinetycznej, zaburzenia ruchowe związane z chorobą Parkinsona, późną dyskinezę i inne dyskinezy; zaburzenia poznawcze, takie jak otępienie (otępienie związane z wiekiem i otępienie starcze typu Alzheimera) i zaburzenia pamięci (np. zaburzenia amnestyczne); zaburzenia w odżywianiu, takie jak jadłowstręt psychiczny i żarłoczność psychiczna, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, zespół przewlekłego zmęczenia, przedwczesny wytrysk nasienia, zespół napięcia przedmiesiączkowego, przedmiesiączkowe zaburzenie dysforyczne, uzależnienia chemiczne i nałogi, zaburzenia somatyczne związane ze stresem, nerwoból, neuropatię obwodową, chorobę refluksową przełyku, odruchową dystrofię współczulną, taką jak zespół bark-ręka; zaburzenia z nadwrażliwością, takie jak nadwrażliwość na sumaka jadowitego; fibromialgię, dusznicę bolesną, chorobę Reynauda, choroby reumatyczne, takie jak gościec mięśniowo-ścięgnisty; wyprysk, nieżyt nosa, alergie, nerwoból poopryszczkowy, zapalenie pęcherza, chorobę zapalną jelit, zespół nadwrażliwości jelita grubego, zapalenie okrężnicy, zwłóknienia i kolagenozy, takie jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna; zaburzenia przepływu krwi związane z rozszerzeniem naczyń i zaburzenia związane ze wzmocnieniem lub stłumieniem odporności, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, u ssaka, zwłaszcza u człowieka. Związki te są zwłaszcza przydatne jako środki przeciwzapalne lub przeciwwymiotne, albo środki do leczenia zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego.
Związki według wynalazku są szczególnie przydatne w leczeniu wymiotów, w tym ostrych, opóźnionych i przewidywanych wymiotów, takich jak wymioty lub nudności wywołane przez chemioterapię, promieniowanie, operację chirurgiczną, ciążę, ruch, zaburzenia przedsionkowe, toksyny, migrenę i zmiany w ciśnieniu wewnątrzczaszkowym. W szczególności związki takie są przydatne w leczeniu wymiotów wywołanych środkami przeciwnowotworowymi, w tym środkami stosowanymi w leczeniu raka, oraz wymiotów wywołanych innymi środkami farmakologicznymi, takimi jak rolipram lub morfina. Związki te są również przydatne w leczeniu przewlekłego i ostrego bólu, przeczulicy bólowej, bólu neuropatycznego, bólu pooperacyjnego i bólu związanego z uszkodzeniem nerwu.
Wynalazek dotyczy również środka farmaceutycznego do leczenia zaburzenia lub stanu, w którym wymagane jest działanie antagonizujące w stosunku do substancji P, u ssaka, zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I), określony powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznej w leczeniu tego zaburzenia lub stanu.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego do leczenia zaburzenia lub stanu, wybranego z grupy obejmującej dystymię, duże zaburzenie depresyjne, depresję pediatryczną, uogólnione zaburzenie lękowe, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, zespół paniki, fobie, takie jak fobia społeczna i agarofobia; zaburzenie związane ze stresem pourazowym, zaburzenie osobowości z pogranicza, ostry ból, przewlekły ból, migrenę, angiogenezę, oparzenia słoneczne, nietrzymanie moczu, zaburzenia zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, łuszczyca, astma i zaburzenia alergiczne; wymioty, w tym ostre, opóźnione i przewidywane wymioty, w których
PL 198 658 B1 środek lub stan wymiotny stanowi chemioterapia, promieniowanie, operacja chirurgiczna, ruch, migrena lub jakikolwiek inny środek lub stan wymiotny; zaburzenia powodowane przez Helicobacter pylori, zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, choroby oczu, zapalenie dróg moczowych, psychozę, schizofrenię, zaburzenie zachowania, destrukcyjne zaburzenie zachowania, zaburzenie dwubiegunowe, zaburzenia ruchowe, takie jak zespół Tourette'a, zespół sztywności akinetycznej, zaburzenia ruchowe związane z chorobą Parkinsona, późna dyskineza i inne dyskinezy; zaburzenia poznawcze, takie jak otępienie (otępienie związane z wiekiem i otępienie starcze typu Alzheimera) i zaburzenia pamięci (np. zaburzenia amnestyczne); zaburzenia w odżywianiu, takie jak jadłowstręt psychiczny i żarłoczność psychiczna, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, zespół przewlekłego zmęczenia, przedwczesny wytrysk nasienia, zespół napięcia przedmiesiączkowego, przedmiesiączkowe zaburzenie dysforyczne, uzależnienia chemiczne i nałogi, zaburzenia somatyczne związane ze stresem, nerwoból, neuropatię obwodową, chorobę refluksową przełyku, odruchową dystrofię współczulną, taką jak zespół bark-ręka; zaburzenia z nadwrażliwością, takie jak nadwrażliwość na sumaka jadowitego; fibromialgię, dusznicę bolesną, chorobę Reynauda, choroby reumatyczne, takie jak gościec mięśniowo-ścięgnisty; wyprysk, nieżyt nosa, alergie, nerwoból poopryszczkowy, zapalenie pęcherza, chorobę zapalną jelit, zespół nadwrażliwości jelita grubego, zapalenie okrężnicy, zwłóknienia i kolagenozy, takie jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna; zaburzenia przepływu krwi związane z rozszerzeniem naczyń i zaburzenia związane ze wzmocnieniem lub stłumieniem odporności, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, u ssaka, zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I), określony powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznej w leczeniu tego zaburzenia lub stanu.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania związku o ogólnym wzorze (I), określonego powyżej, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia lub stanu, w przypadku którego wskazane jest działanie antagonizujące w stosunku do substancji P, u ssaka.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania związku o ogólnym wzorze (I), określonego powyżej, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia lub stanu, wybranego z grupy obejmującej dystymię, duże zaburzenie depresyjne, depresję pediatryczną, uogólnione zaburzenie lękowe, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, zespół paniki, fobie, takie jak fobia społeczna i agarofobia; zaburzenie związane ze stresem pourazowym, zaburzenie osobowości z pogranicza, ostry ból, przewlekły ból, migrenę, angiogenezę, oparzenia słoneczne, nietrzymanie moczu, zaburzenia zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, łuszczyca, astma i zaburzenia alergiczne; wymioty, w tym ostre, opóźnione i przewidywane wymioty, w których środek lub stan wymiotny stanowi chemioterapia, promieniowanie, operacja chirurgiczna, ruch, migrena lub jakikolwiek inny środek lub stan wymiotny; zaburzenia powodowane przez Helicobacter pylori, zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, choroby oczu, zapalenie dróg moczowych, psychozę, schizofrenię, zaburzenia zachowania, destrukcyjne zaburzenie zachowania, zaburzenie dwubiegunowe, zaburzenia ruchowe, takie jak zespół Tourette'a, zespół sztywności akinetycznej, zaburzenia ruchowe związane z chorobą Parkinsona, późna dyskineza i inne dyskinezy; zaburzenia poznawcze, takie jak otępienie (otępienie związane z wiekiem i otępienie starcze typu Alzheimera) i zaburzenia pamięci (np. zaburzenia amnestyczne); zaburzenia w odżywianiu, takie jak jadłowstręt psychiczny i żarłoczność psychiczna, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, zespół przewlekłego zmęczenia, przedwczesny wytrysk nasienia, zespół napięcia przedmiesiączkowego, przedmiesiączkowe zaburzenie dysforyczne, uzależnienia chemiczne i nałogi, zaburzenia somatyczne związane ze stresem, nerwoból, neuropatię obwodową, chorobę refluksową przełyku, odruchową dystrofię współczulną, taką jak zespół bark-ręka; zaburzenia z nadwrażliwością, takie jak nadwrażliwość na sumaka jadowitego; fibromialgię, dusznicę bolesną, chorobę Reynauda, choroby reumatyczne, takie jak gościec mięśniowo-ścięgnisty; wyprysk, nieżyt nosa, alergie, nerwoból poopryszczkowy, zapalenie pęcherza, chorobę zapalną jelit, zespół nadwrażliwości jelita grubego, zapalenie okrężnicy, zwłóknienia i kolagenozy, takie jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna; zaburzenia przepływu krwi związane z rozszerzeniem naczyń i zaburzenia związane ze wzmocnieniem lub stłumieniem odporności, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, u ssaka.
Stosowane tu określenie „leczyć” dotyczy odwracania, łagodzenia, hamowania postępu lub zapobiegania zaburzeniu lub stanowi, do którego to określenie odnosi się, lub jednemu albo większej liczbie objawów takiego zaburzenia lub stanu. W użytym znaczeniu określenie „leczenie” odnosi się do czynności leczenia, w znaczeniu zdefiniowanym bezpośrednio powyżej.
PL 198 658 B1
Określenie „atom chlorowca” oznacza F, Cl, Br i I, korzystnie Cl lub F.
Stosowane tu określenie „alkil” dotyczy nasyconych grup o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, obejmujących, ale nie wyłącznie, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl i t-butyl.
Stosowane tu określenie „chlorowco-C1-C6-alkil” oznacza prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny C1-C6-alkil, podstawiony jednym lub większą liczbą (korzystnie 1 - 7) atomami chlorowca. Do takich grup należą, ale nie wyłącznie, trifluorometyl, difluoroetyl, trifluoroetyl, pentafluoroetyl, trifluoroizopropyl, tetrafluoroizopropyl, pentafluoroizopropyl, heksafluoroizopropyl itp.
Pochodne 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7-piperydynyloaminometylochromanu o wzorze (I) według wynalazku można wytwarzać w sposób przedstawiony na poniższych schematach reakcji i w poniższej części opisu. O ile nie zaznaczono inaczej, na poniższych schematach reakcji i w dalszej części opisu R1, R2, R3, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, a Z oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę aminową.
Schemat 1 ilustruje sposób wytwarzania związku o wzorze (VI), który można następnie przeprowadzić w odpowiednie metabolity o wzorze (I) sposobami biotransformacji opisanymi poniżej. Związki o wzorze (VI) można wytwarzać drogą redukcyjnego aminowania związku o wzorze (II) związkiem o wzorze (III).
Związek o wzorze (VI), w którym Z oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, a Q oznacza R4 lub R5 o wyżej podanym znaczeniu, można zsyntetyzować drogą redukcyjnego aminowania związku aminowego o wzorze (II) związkiem o wzorze (III), znanymi sposobami opisanymi w międzynarodowej publikacji patentowej nr WO 97/03066. Reakcję można prowadzić w obecności odpowiedniego środka redukującego w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji. Odpowiednimi środkami redukującymi są np. borowodorki, takie jak triacetoksyborowodorek sodu (NaB(OAc)3H), borowodorek sodu (NaBH4) i cyjanoborowodorek sodu (NaBH3CN), borowodory, wodorek litowoglinowy (LiAlH2) i trialkilosilany. Do odpowiednich rozpuszczalników należą polarne rozpuszczalniki, takie jak metanol, etanol, chlorek metylenu, tetrahydrofuran (THF), dioksan i octan etylu. Reakcję można prowadzić w temperaturze od około -78°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w 0 - 25°C przez okres czasu od 5 minut do 48 godzin, korzystnie przez 0,5 - 12 godzin. Korzystnie związki o wzorze (VI), w którym Q ma inne znaczenie niż atom wodoru, można otrzymać w reakcji związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (III), w którym W oznacza odpowiednią grupę acylową. Reakcję tę można przeprowadzić w obecności środka redukującego, takiego jak NaBH3CN, oraz kwasu Lewisa, takiego jak chlorek cyny (IV) (TiCl4) w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak dichlorometan (Tetrahedron Letter, tom 31, 5547, 1990). Gdy Z oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, to grupę zabezpieczającą grupę aminową można usunąć po redukcyjnym alkilowaniu, sposobami znanymi fachowcom (patrz np. Protective Groups in Organie Synthesis, T. W. Greene i inni, John Wiley & Sons, Inc., 1991), w celu otrzymania związku o wzorze (VI). W szczególności, gdy Z oznacza t-butoksykarbonyl (w skrócie „Boc”), to Boc można usunąć w obecności
PL 198 658 B1 kwasu, takiego jak HCl w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak metanol, w atmosferze obojętnej (np. w atmosferze azotu).
Związek wyjściowy o wzorze (II) można wytwarzać przez zabezpieczenie atomu azotu w związku (2S,3S)-3-amino-2-fenylopiperydynowym, który można wytworzyć znanymi sposobami, opisanymi np. w międzynarodowej publikacji patentowej nr WO 92/17449. Reakcję zabezpieczania atomu azotu w pierścieniu piperydyny związków o wzorze (II) można prowadzić znanymi sposobami, opisanymi np. w międzynarodowej publikacji patentowej nr WO 97/03066. Do odpowiednich grup zabezpieczających należy np. Boc (t-butoksykarbonyl), benzyloksykarbonyl (Cbz) lub trifluoroacetyl. Przykładowo atom azotu można zabezpieczyć grupą Boc działając na związek (2S,3S)-3-amino-2-fenylopiperydynowy związkiem (t-BuOCO)2O w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, wodorowęglan sodu lub trietyloamina.
Związki o wzorze (III) można wytwarzać drogą formylowania lub acylowania związków o wzorze (IV) w sposób przedstawiony na schemacie 2.
Można zastosować znane sposoby formylowania lub acylowania. Przykładowo bezpośrednie formylowanie można prowadzić drogą kontaktowania związku o wzorze (IV) z odpowiednim środkiem formylującym w obecności odpowiedniego katalizatora. Do odpowiednich układów środek formylujący/katalizator należą układ eter dichlorometylowometylowy/chlorek tytanu(IV) (CH2CHOCH3/TiCl4), kwas trifluorooctowy (CF3CO2H)/heksametylenotetramina (zmodyfikowana reakcja Duffa) i trichlorek fosforylu (POCl3)/DMF (reakcja Vilsmeiera). W szczególności formylowanie związku o wzorze (IV) z użyciem CH2CHOCH3/TiCl4 można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, w atmosferze azotu. Do odpowiednich rozpuszczalników na leżą dichlorometan i 1,2-dichloroetan, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze od około -120°C do temperatury pokojowej przez okres od około 1 minuty do 10 godzin, korzystnie w -78°C przez okres od 5 minut do 4 godzin. Można również zastosować reakcję Duffa do formylowania w warunkach ujawnionych w międzynarodowej publikacji patentowej nr WO 94/24081.
Ponadto pośredni sposób formylowania obejmuje (i) chlorowcowanie związku o wzorze (IV), (ii) podstawienie atomu chlorowca grupą cyjanową, a następnie (iii) poddanie otrzymanego cyjano-podstawionego związku redukcji. (i) Chlorowcowanie można przeprowadzić znanymi sposobami, które opisali G. A. Olah i inni (J. Org. Chem. , tom 58, str. 3194-, 1983). (ii) Reakcję podstawienia atomu chlorowca grupą cyjanową moż na przeprowadzić znanymi sposobami, które opisali D. M. Tschaem i inni (Synth. Commun., tom 24, str. 887-, 1994), K. Takagi i inni (Bull. Chem. Soc. Jpn., tom 64, str. 1118-, 1991). Reakcję redukcji można prowadzić w obecności wodorku diizopropyloglinu (DIBAL-H) w dichlorometanie lub niklem Raneya w kwasie mrówkowym.
Reakcję acylowania można przeprowadzić jako dobrze znaną reakcję acylowania FriedelaCraftsa, opisaną np. w Advanced Organie Chemistry, Jerry March, John Wiley & Sons, 4 wydanie, 1992, str. 539 i w cytowanych tam źródłach. W szczególności związek o wzorze (IV) można poddać reakcji ze środkiem acylującym w obecności kwasowego katalizatora, z wytworzeniem związku o wzorze (III). Do odpowiednich środków acylujących należą chlorek acylu, fluorek acylu i bezwodniki, korzystnie chlorek acylu. Do odpowiednich katalizatorów kwasowych należą kwas siarkowy i kwas Lewisa, taki jak chlorek glinu, korzystnie chlorek glinu. Reakcję tę zazwyczaj można prowadzić w temperaturze od
PL 198 658 B1 około -10°C do temperatury pokojowej, przez okres od około 5 minut do 2 godzin, korzystnie w około 0°C przez około 1 godzinę.
Cykliczny eter o wzorze (IV) można wytwarzać ze związków o wzorach (Va) lub (Vb), znanymi sposobami, które podali W. E. Parham i inni (J. Org. Chem., tom 39, str. 2048, 1974) lub sposobami przedstawionymi na schemacie 3.
Zgodnie ze sposobem A ze schematu 3, związek o wzorze (IV) można zsyntetyzować ze związku o wzorze (Va), w którym Y1 oznacza Br, I lub Cl (korzystnie Br), a Y2 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą hydroksyl (dogodnie tetrahydropiranyl, w skrócie „THP”). Związek o wzorze (Va) można metalować przez podziałanie związkiem metaloorganicznym. Mieszaninę reakcyjną można następnie poddać działaniu związku karbonylowego przedstawionego jako CF3C(=O)R2, z wytworzeniem diolu o wzorze (Vc). W razie potrzeby można usunąć grupę zabezpieczającą hydroksyl Y2 w diolu (Vc). Następnie diol o wzorze (Vc) można poddać cyklizacji z wytworzeniem cyklicznego eteru, związku o wzorze (IV).
Metalowanie związku (Va) można prowadzić w obecności związków metaloorganicznych, takich jak n-butylolit, s-butylolit lub t-butylolit. Metalowanie, a następnie reakcję z CF3C(=o)r2 można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak THF, eter i heksan, w atmosferze obojętnej, np. w atmosferze azotu, w temperaturze od około -150°C do temperatury pokojowej przez okres od 15 minut do 12 godzin, korzystnie w temperaturze od -120°C do -30°C przez okres od 10 minut do 6 godzin. Reakcję zabezpieczania grupy hydroksylowej grupą zabezpieczającą Y2 oraz jej odbezpieczania można przeprowadzić w zwykłych warunkach, zależnie od wybranej grupy zabezpieczającej, znanymi sposobami (patrz np. Protecting Group in Organie Synthesis, T. W. Greene i inni, publikacja John Wiley & Sons, Inc.) .
Cyklizację diolu o wzorze (Vc) można przeprowadzić w obecności kwasu, znanymi sposobami, które przedstawili np. W. E. Parham i inni (Synthesis, str. 116-, 1976) lub D. Seebach i inni (Chem. Ber., tom 116, str. 8354, 1994). Do odpowiednich kwasów należy np. HCl, H2SO4, kwas p-toluenosulfonowy lub kwas trifluorooctowy (w skrócie TFA). Reakcję można przeprowadzić w temperaturze od
PL 198 658 B1 zbliżonej do temperatury pokojowej do około 200°C przez okres od 10 minut do 12 godzin, korzystnie w 60 - 150°C przez okres od 30 minut do 6 godzin.
Alternatywnie cyklizację można przeprowadzić sposobami znanymi jako reakcja Mitsunobu, lub sposobami, które podali J. R. Falck i inni (J. Am. Chem. Soc., tom 116, str. 8354-, 1994). Przykładowo reakcję Mitsunobu można prowadzić w obecności trifenylofosfiny/azodikarboksylanu dietylu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w atmosferze azotu w temperaturze około 0°C przez okres od około 5 minut do 6 godzin.
Zgodnie ze sposobem B ze schematu 3, cykliczny eter, związek o wzorze (IV), można zsyntetyzować przez poddanie związku o wzorze (Vb), w którym Y3 oznacza grupę odszczepiającą się, jednostopniowej cyklizacji z użyciem CF3C(=O)R2, w obecności odpowiedniej zasady (patrz np. J. Org. Chem., tom 41, str. 1184-, 1976). Do odpowiednich grup odszczepiających się należą Cl i Br oraz ugrupowania tosylanu, mesylanu i triflanu. Do odpowiednich zasad należy alkilolit, taki jak n-BuLi, s-BuLi lub t-BuLi. Przykładowo reakcję można prowadzić działając najpierw na związek o wzorze (Vb) n-BuLi w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak THF/heksan, w atmosferze azotu, w temperaturze od około -120°C do 0°C przez okres od około 5 minut do 12 godzin, korzystnie w temperaturze od -100°C do -60°C przez okres od 10 minut do 6 godzin. Następnie do mieszaniny reakcyjnej można dodać związku karbonylowego CF3C(=O)R2 i mieszaninę można ogrzać do temperatury od około -50°C do temperatury pokojowej.
Ponadto np. związki wyjściowe o wzorach (Va) i (Vb), w których R1 oznacza metyl, można wytwarzać przez bromowanie w pozycji para znanego i dostępnego w handlu związku anizolowego, znanymi sposobami (np. J. Org. Chem., tom 58, str. 7507-, 1993, oraz J. Org. Chem., tom 46, str. 118-, 1981).
Alternatywnie, inne sposoby wytwarzania związków o wzorze VI podano w równocześnie badanym zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 60/160226, z 18 października 1999 r., które wprowadza się jako źródło literaturowe.
O ile nie zaznaczono inaczej, ciśnienie w każdej powyższych reakcji nie ma decydującego znaczenia. Zazwyczaj reakcje będzie prowadzić się pod ciśnieniem około 0,1 - 0,3 MPa, korzystnie pod ciśnieniem otoczenia (około 0,1 MPa).
Związki o wzorze (VI) i związki pośrednie przedstawione na powyższych schematach reakcji można wyodrębniać i oczyszczać znanymi sposobami, takimi jak rekrystalizacja lub rozdzielanie chromatograficzne.
Jak to zaznaczono powyżej, związki o wzorze (I) można wytwarzać drogą biotransformacji związku o wzorze (VI) wytworzonego drogą biotransformacji, którego są one metabolitami.
Biotransformację może przeprowadzić fachowiec poprzez kontaktowanie substancji, która ma zostać poddana przemianie, oraz innych niezbędnych reagentów, z enzymami pochodzącymi z szeregu żywych organizmów w warunkach odpowiednich do zajścia oddziaływania chemicznego. Następnie produkty reakcji rozdziela się i interesujące produkty oczyszcza się dla ustalenia budowy chemicznej oraz właściwości fizycznych i biologicznych. Enzymy mogą występować jako oczyszczone reagenty, mogą znajdować się w surowych ekstraktach lub lizatach albo mogą być w nienaruszonych komórkach, oraz mogą być w roztworze, w zawiesinie (np. nienaruszonych komórek), mogą być kowalencyjnie połączone z powierzchnią podłoża lub mogą być osadzone w przepuszczalnej matrycy (np. w perełkach agarozy lub alginianu). Substrat i inne niezbędne reagenty (np. wodę, powietrze) doprowadza się zależnie od wymagań chemizmu reakcji. Zazwyczaj reakcję prowadzi się w obecności jednej lub większej liczby faz ciekłych, wodnych i/lub organicznych, dla ułatwienia przenoszenia masy reagentów i produktów. Reakcję można prowadzić ewentualnie w warunkach aseptycznych, a sposób wyodrębniania produktów reakcji będzie zmieniał się w zależności od właściwości fizycznych układu reakcyjnego oraz chemizmu reagentów i produktów.
Poniżej podano jeden przykład laboratoryjnego sposobu prowadzenia biotransformacji aerobowej, który może zostać za stosowany przez fachowca dla wytworzenia interesujących związków. Pożywkę (np. pożywkę IOWA: dekstroza, ekstrakt drożdżowy, wodorofosforan dipotasowy, chlorek sodu, mączka sojowa, woda; doprowadzoną do obojętnego pH) dodaje się do jednego lub większej liczby naczyń do hodowli (np. probówek lub kolb fermentacyjnych), które następnie wyjaławia się parą wodną. Każde naczynie zaszczepia się w warunkach aseptycznych zaczynem z hodowli agarowej, zawiesiną przemytych komórek lub spor albo bulionem z hodowli w ciekłej pożywce drobnoustroju zapewniającego biotransformację. Naczynia umieszcza się na wytrząsarce przeznaczonej do prowadzenia fermentacji i wytrząsa się (np. z użyciem wytrząsarki obrotowej pracującej z szybkością 100 - 300
PL 198 658 B1 obrotów/minutę) w odpowiedniej temperaturze (np. w 20 - 40°C) przez okres wystarczająco długi do zapewnienia wzrostu drobnoustroju do populacji o odpowiedniej wielkości (np. przez 1 - 3 dni).
Związek macierzysty, który ma zostać poddany przemianie (czyli substrat) rozpuszcza się w wodzie lub w odpowiednim rozpuszczalniku mieszającym się z wodą (np. w dimetylosulfotlenku, dimetyloformamidzie, alkoholu etylowym, alkoholu metylowym). Do każdego z naczyń do biotransformacji dodaje się w warunkach aseptycznych otrzymanego roztworu do osiągnięcia żądanego stężenia substratu (np. 100 - 200 mcg/ml). Naczynia z dodanym roztworem umieszcza się na wytrząsarce i wytrząsa się jak powyżej, aż do przemiany substratu w produkty na drodze metabolizmu z udziałem drobnoustrojów (np. przez 1 - 10 dni). Zawartość naczynia do biotransformacji poddaje się obróbce mechanicznej (np. filtracji lub wirowaniu) dla oddzielenia nierozpuszczonych składników stałych od fazy wodnej. Oddzielone składniki stałe ekstrahuje się odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym mieszającym się z wodą (np. metanolem).
Ekstrakt rozpuszczalnikowy składników stałych i fazę wodną zawartą w naczyniach odzyskuje się, łączy i zatęża odpowiednimi sposobami, np. drogą ekstrakcji fazy stałej i suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem. Wysuszony surowy produkt ponownie rozpuszcza się w rozpuszczalniku odpowiednim do sposobu oczyszczania (np. w acetonitrylu, metanolu, wodzie lub w fazie ruchomej HPLC). Wyodrębnianie i oczyszczanie produktów biotransformacji prowadzi się drogą ekstrakcji w fazie stałej (SPE), a następnie wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami (HPLC). Produkt(y) biotransformacji monitoruje się podczas rozdzielania chromatograficznego na podstawie absorbancji UV i profilu spektralnego rejestrowanego przez układ fotodiod. Frakcje fazy ruchomej HPLC zawierające interesujący produkt(y) zachowuje się i produkt(y) wyodrębnia się z fazy ruchomej odpowiednimi sposobami, np. drogą suszenia próżniowego, a następnie SPE. Eluat rozpuszczalnikowy z ekstrakcji SPE odzyskuje się, sączy dla usunięcia składników stałych i zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, z wytworzeniem jednego lub większej liczby żądanych produktów biotransformacji. Budowę chemiczną wyodrębnionego(ych) produktu(ów) ustala się na podstawie danych otrzymanych ze spektroskopii masowej i 1H-NMR.
Z uwagi na to, że pochodne 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7-piperydynyloaminometylochromanu według wynalazku zawierają co najmniej 2 centra asymetrii, są one zdolne do występowania w różnych postaciach stereoizomerycznych lub konfiguracjach (np. jako diastereoizomery, w tym epimery). Zatem te związki mogą występować w odrębnych postaciach optycznie czynnych (+)- i (-), a także jako ich mieszaniny. Wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie takie postacie. Wszystkie izomery optyczne i stereoizomery związków o wzorze (I) i ich mieszaniny uważa się za objęte zakresem wynalazku. W odniesieniu do związków o wzorach (I), (VI) i (II), wynalazek obejmuje zastosowanie racematu, jednej lub większej liczby postaci enancjomerycznych, jednej lub większej liczby postaci diastereoizomerycznych lub ich mieszaniny. Związki o wzorze (I), (VI) i (II) mogą także występować jako tautomery. Wynalazek dotyczy zastosowania wszystkich takich tautomerów i ich mieszanin. Pojedyncze izomery można otrzymać znanymi sposobami, takimi jak rozdzielanie optyczne, krystalizacja frakcjonowana, chromatografia lub H.P.L.C. mieszaniny diastereoizomerycznej związku pośredniego lub związku o wzorze (I) lub jego odpowiedniej soli. Ponadto pojedyncze stereoizomery można syntetyzować z odpowiednich optycznie czynnych materiałów wyjściowych lub związków pośrednich dowolnym z opisanych ogólnych sposobów. Sposoby wytwarzania wzbogaconych mieszanin diastereoizomerycznych lub określonych postaci enancjomerycznych znaleźć można ponadto w równocześnie badanym zgłoszeniu patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 60/160226, z 18 października 1999 r., które wprowadza się tu w całości jako źródło literaturowe.
Z uwagi na to, że pochodne 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7-piperydynyloaminometylochromanu według wynalazku są związkami zasadowymi, wszystkie mogą tworzyć wiele różnych soli z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Choć takie sole muszą być farmaceutycznie dopuszczalne w przypadku podawania zwierzętom, często w praktyce pożądane jest wstępne wyodrębnienie związku zasadowego z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli, która nie jest farmaceutycznie dopuszczalna, a następnie po prostu przeprowadzenie jej w postać wolnej zasady przez podziałanie reagentem alkalicznym, po czym przeprowadzenie wolnej zasady w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem. Sole addycyjne z kwasami zasadowych związków według wynalazku łatwo wytwarza się przez podziałanie na związek w postaci zasady zasadniczo równoważnikową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w wodnym rozpuszczalniku lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. W wyniku ostrożnego odparowania rozpuszczalnika łatwo otrzymuje się żądaną sól. Kwasami, które stosuje się do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych
PL 198 658 B1 soli addycyjnych z kwasami wyżej wspomnianych związków zasadowych według wynalazku są te kwasy, które tworzą nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, czyli sole zawierające farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan lub wodorosiarczan, fosforan lub kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian lub kwaśny cytrynian, winian lub wodorowinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, cukrzan, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i embonian (czyli 1,1'-metylenobis-(2-hydroksy-3-naftoesan)).
Pochodne 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7-piperydynyloaminometylochromanu według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują znaczącą zdolność wiązania się z receptorem substancji P, a zatem są przydatne w leczeniu wielu różnych stanów klinicznych charakteryzujących obecnością nadmiernej aktywności substancji P. Do takich stanów należą stany wybrane z grupy obejmującej dystymię, duże zaburzenie depresyjne, depresję pediatryczną, uogólnione zaburzenie lękowe, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, zespół paniki, fobie, takie jak fobia społeczna i agarofobia; zaburzenie związane ze stresem pourazowym, zaburzenie osobowości z pogranicza, ostry ból, przewlekły ból, migrenę, angiogenezę, oparzenia słoneczne, nietrzymanie moczu, zaburzenia zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, łuszczyca, astma i zaburzenia alergiczne; wymioty, w tym ostre, opóźnione i przewidywane wymioty, w których środek lub stan wymiotny stanowi chemioterapia, promieniowanie, operacja chirurgiczna, ruch, migrena lub jakikolwiek inny środek lub stan wymiotny; zaburzenia powodowane przez Helicobacter pylori, zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, choroby oczu, zapalenie dróg moczowych, psychozę, schizofrenię, zaburzenie zachowania, destrukcyjne zaburzenie zachowania, zaburzenie dwubiegunowe, zaburzenia ruchowe, takie jak zespół Tourette'a, zespół sztywności akinetycznej, zaburzenia ruchowe związane z chorobą Parkinsona, późną dyskinezę i inne dyskinezy; zaburzenia poznawcze, takie jak otępienie (otępienie związane z wiekiem i otępienie starcze typu Alzheimera) i zaburzenia pamięci (np. zaburzenia amnestyczne); zaburzenia w odżywianiu, takie jak jadłowstręt psychiczny i żarłoczność psychiczna, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, zespół przewlekłego zmęczenia, przedwczesny wytrysk nasienia, zespół napięcia przedmiesiączkowego, przedmiesiączkowe zaburzenie dysforyczne, uzależnienia chemiczne i nałogi, zaburzenia somatyczne związane ze stresem, nerwoból, neuropatię obwodową, chorobę refluksową przełyku, odruchową dystrofię współczulną, taką jak zespół bark-ręka; zaburzenia z nadwrażliwością, takie jak nadwrażliwość na sumaka jadowitego; fibromialgię, dusznicę bolesną, chorobę Reynauda, choroby reumatyczne, takie jak gościec mięśniowościęgnisty; wyprysk, nieżyt nosa, alergie, nerwoból poopryszczkowy, zapalenie pęcherza, chorobę zapalną jelit, zespół nadwrażliwości jelita grubego, zapalenie okrężnicy, zwłóknienia i kolagenozy, takie jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna; zaburzenia przepływu krwi związane z rozszerzeniem naczyń i zaburzenia związane ze wzmocnieniem lub stłumieniem odporności, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, u ssaka, zwłaszcza u człowieka. W leczeniu wymiotów związki takie można korzystnie stosować w połączeniu z antagonistą receptora 5HT3, takim jak ondansetron, granisetron lub tropisetron.
Pochodne 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7-piperydynyloaminometylochromanu według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można podawać ssakom doustnie, pozajelitowo (np. dożylnie, domięśniowo lub podskórnie) lub miejscowo. Ogólnie takie związki najdogodniej podaje się ludziom w dawce około 0,3 - 750 mg/dzień, choć oczywiście wystąpią odstępstwa w zależności od wagi i stanu leczonego pacjenta, a także konkretnej wybranej drogi podawania. Jednakże najdogodniej stosuje się dawki w zakresie około 0,06 - 6 mg/kg wagi ciała dziennie.
Jednakże mogą wystąpić dalsze odstępstwa, w zależności od gatunku leczonej istoty żywej i jej indywidualnej odpowiedzi na dany lek, a także od rodzaju wybranego środka farmaceutycznego oraz okresu czasu, a także przerw, z którymi podaje się ten związek. W niektórych przypadkach bardziej odpowiednie mogą być dawki poniżej dolnego progu wyżej wymienionych dawek, podczas gdy w innych przypadkach można zastosować wyższe dawki bez powodowania jakichkolwiek skutków ubocznych, pod warunkiem, że większe dawki najpierw podzieli się na kilka małych dawek podawanych w ciągu dnia.
Pochodne 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7-piperydynyloaminometylochromanu według wynalazku i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można podawać same lub w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami lub rozcieńczalnikami, dowolnymi z uprzednio wymienionych sposobów, oraz można je podawać w dawkach pojedynczych lub w wielokrotnych. W szczególności nowe środki terapeutyczne według wynalazku można podawać w wielu różnych postaciach dawkowanych,
PL 198 658 B1 tak więc można je łączyć z wieloma różnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi, obojętnymi nośnikami, w postać tabletek, kapsułek, pastylek do ssania, kołaczyków, twardych cukierków, proszków, aerozoli, kremów, balsamów, czopków, galaretek, żeli, past, lotonów, maści, suspensji wodnych, roztworów do iniekcji, eliksirów, syropów itp. Do takich nośników należą stałe rozcieńczalniki lub wypełniacze, jałowe ośrodki wodne i różne nie toksyczne rozpuszczalniki organiczne, itp. Ponadto do doustnych środków farmaceutycznych można dogodnie dodawać środki słodzące i/lub smakowo-zapachowe. Zazwyczaj substancje terapeutycznie czynne są zawarte w takich postaciach dawkowanych w stężeniu około 5,0 - 70% wag.
Do podawania doustnego można stosować tabletki zawierające różne zaróbki, takie jak celuloza mikrokrystaliczna, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan diwapniowy i glicyna, razem z różnymi środkami rozsadzającymi, takimi jak skrobia (a korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa), kwas alginowy i pewne złożone krzemiany; łącznie ze środkami wiążącymi stosowanymi w granulacji, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska. Ponadto w celu tabletkowania często przydatne są środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, laurylosiarczan sodu i talk. Stałe kompozycje podobnego typu można ponadto stosować jako wypełnienie w kapsułkach żelatynowych; korzystne substancje w tym połączeniu także obejmują laktozę czyli cukier mlekowy, a także wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Gdy do podawania doustnego wymagane są zawiesiny wodne i/lub eliksiry, substancję czynną można połączyć z różnymi środkami słodzącymi lub smakowo-zapachowymi, substancjami barwiącymi lub barwnikami, oraz, jeżeli jest to wymagane, środkami emulgującymi i/lub suspendującymi, a także razem z rozcieńczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne podobne ich połączenia.
Do podawania pozajelitowego można stosować roztwory związku według wynalazku w oleju sezamowym lub arachidowym, albo w wodnym roztworze glikolu propylenowego. Roztwory wodne powinny być dogodnie buforowane (korzystnie do pH > 8), jeżeli jest to konieczne, a ciekłemu rozcieńczalnikowi najpierw należy nadać izotoniczność. Takie roztwory wodne są odpowiednie do podawania dożylnego. Roztwory olejowe są odpowiednie do podawania drogą iniekcji dostawowej, domięśniowej i podskórnej. Wszystkie te roztwory można łatwo wytworzyć w warunkach jałowych standardowymi metodami farmaceutycznymi, które są znane fachowcom.
Ponadto możliwe jest także podawanie związków według wynalazku domiejscowo przy leczeniu np. stanów zapalnych skóry i w tym przypadku można użyć kremów, galaretek, żeli, past, maści itp., zgodnie ze standardową praktyką farmaceutyczną.
Działanie związków według wynalazku jako antagonistów substancji P można określić na podstawie ich zdolności do hamowania wiązania substancji P w jej miejscach receptorowych w komórkach CHO, które eksprymują receptor NK1 lub w komórkach IM-9, z użyciem radioaktywnych odczynników. Działanie opisanych pochodnych 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7-piperydynyloaminometylochromanu jako antagonistów substancji P można ocenić z użyciem procedury standardowego testu, który opisali D. G. Payan i inni, w J. Immunology, tom 133, str. 3260 (1984). Metoda ta zasadniczo polega na oznaczaniu stężenia konkretnego związku, niezbędnego do zmniejszenia o 50% ilości promieniotwórczo znaczonych odczynników reagujących z substancją P (SP) w ich miejscach receptorowych w wyizolowanej tkance bydlęcej lub w komórkach IM-9, dzięki czemu otrzymuje się charakterystyczne wartości IC50 dla każdego badanego związku. W szczególności hamowanie wiązania [3H]SP z ludzkimi komórkami IM-9 przez związki ocenia się w buforze testowym (50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 1 mM MnCl2, 0,02% albuminy surowicy bydlęcej, bacytracyna (40 (pg/ml), leupeptyna (4 pg/ml), chymostatyna (2 pg/ml) i fosforoamidon (30 pg/ml)). Reakcję inicjuje się przez dodanie komórek do buforu testowego zawierającego 0,56 nM [3H]SP i związki w różnych stężeniach (objętość całkowita 0,5 ml), po czym prowadzi się inkubację przez 120 minut w 4°C. Inkubację kończy się przez przesączenie przez filtry GF/B (wstępnie nasączane w 0,1% polietylenoaminie przez 2 godziny). Wiązanie niespecyficzne określa się jako radioaktywność pozostającą w obecności 1 mM SP. Filtry umieszcza się w probówkach i zlicza w cieczowym liczniku scyntylacyjnym.
Alternatywnie działanie przeciwzapalne związków według wynalazku, w układzie obwodowym ssaka-pacjenta, określa się w teście wywołanego przez kapsaicynę wynaczynienia osocza, z użyciem procedury, którą opisali A. Nagahisa i inni, (European Journal of Pharmacology, tom 217, str. 191 - 195, 1992). W tym teście działanie przeciwzapalne określa się jako procentowe hamowanie wynaczynienia osocza w moczowodzie znieczulonych pentobarbitalem (25 mg/kg śródotrzewnowo) samców świnki morskiej Hartley (ważących 300 - 350 g).
PL 198 658 B1
Wynaczynienie osocza wywołuje się przez śródotrzewnową iniekcję kapsaicyny (30 mM w buforze zawierającym 0,1 BSA, 10 ml/zwierzę) zwierzętom, które głodzono przez noc. Związki według wynalazku rozpuszczono w 0,1% metylocelulozie w wodzie i podano je doustnie na 1 godzinę przez prowokowaniem kapsaicyną. Błękitny barwnik Evansa (30 mg/kg) podano dożylnie na 5 minut przed prowokowaniem. Zwierzęta uśmiercono w 10 minut po wstrzyknięciu kapsaicyny i usunięto prawy i lewy moczowód. Zawartość barwnika w tkance oznaczano ilościowo jako absorbancję przy 600 nm po prowadzonej przez noc ekstrakcji formamidem.
Związek według wynalazku otrzymany w przykładzie 3 wykazywał 98% hamowania w dawce 0,03 mg/kg, podczas gdy najbliższy pod względem budowy związek z przykładu 18 z publikacji WO 97/08114 wykazywał hamowanie w 72% przy takiej samej dawce .
Działanie antagonizujące powinowactwo wiązania kanału Ca2+ określa się w teście wiązania werapamilu z użyciem preparatu błony serca szczura. W szczególności badanie wiązania werapamilu prowadzi się w sposób, który opisali uprzednio Reynolds i inni, (J. Pharmacol. Exp. Ther. tom 237, str. 731 (1986)). W skrócie, inkubację inicjuje się przez dodanie tkanki do probówek zawierających 0,25 nM [3H]desmetoksywerapamilu i związki w różnych stężeniach (objętość całkowita 1 ml). Wiązanie niespecyficzne określa się jako związanie radioligandu, pozostające w obecności 3 - 10 μΜ metoksywerapamilu.
Działanie związków według wynalazku w przypadku zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego określa się w teście tupania gerbili wywołanego [Sar9,Met(O2)11] substancją P, z zastosowaniem zmodyfikowanej metody, którą podali N. M. J. Rupniak (European Journal of Pharmacology, tom 265, str. 179-183, 1994) i L. J. Bristow (European Journal of Pharmacology, tom 253, str. 245-252, 1994). W szczególności najpierw związek według wynalazku podawano podskórnie gerbilowi. Następnie gerbile łagodnie znieczulano eterem i odsłaniano powierzchnię czaszki. W trzecim stadium [Sar9,Met (O2)11] substancję P (5 μθ podawano bezpośrednio do komór bocznych za pomocą igły o wymiarze 25 wstawionej 3,5 mm poniżej lambdy. Gerbile umieszczano następnie pojedynczo w 1 litrowych zlewkach i śledzono powtarzalne tupanie tylną łapą.
Działanie przeciwwymiotne związków według wynalazku można wykazać w teście wywołanych cisplatyną wymiotów u fretek. Związek według wynalazku podaje się podskórnie fretkom (samcom, masa ciała = 1,3 -1 ,6 kg) 30 minut przed wstrzyknięciem cisplatyny. Cisplatynę wstrzykuje się fretkom śródotrzewnowo i ich epizody wymiotne (czyli występowanie odruchów wymiotnych, wymiotowanie i dławienie się) rejestruje się kamerą wideo w ciągu 4 godzin. Zlicza się częstotliwość epizodów.
Podatność związków według wynalazku na metabolizm można oceniać w teście in vitro, który polega na (a) połączeniu próbki związku z kompozycją odczynników, otrzymaną przez dodanie odpowiedniego izozymu cytochromu P-450 (np. CYP2D6) do słabo metabolizujących (w skrócie PM) mikrosomów wątroby (czyli mikrosomów wątroby od ludzi, u których nie występuje ten określony izozym cytochromu P-450) w nośniku, oraz (b) analizie substratu z użyciem spektrometru masowego sprzężonego z aparatem do HPLC (wysokosprawnej chromatografii cieczowej). W szczególności substrat (1 μM) inkubuje się odpowiednio z PM mikrosomami ludzkiej wątroby (wytwarzanymi w Keystone Skin Bank) uzupełnionymi zrekombinowanymi mikrosomami eksprymującymi CYP2D6 (0 - 0,1 mg/ml) lub mikrosomami wektora kontrolnego w obecności 1,3 mM NADP (fosforanu dinukleotydu nikotynoamido-adeninowego), 0,9 mM NADH (zredukowanego dinukleotydu nikotynoamido-adeninowego), 3,3 mM MgCl2 i 8 jednostek/ml G-6-PDH (dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej) w łącznej objętości 1,2 ml buforu, 100 mM fosforanu potasu. Wartość pH roztworu wynosi 7,4, a inkubację prowadzi się w temperaturze 37°C. Po odpowiednich czasach inkubacji (0,5, 10, 30 i 60 minut), z mieszaniny reakcyjnej pobiera się próbki 100 μl i miesza się je z 1 ml acetonitrylu (ACN) zawierającego 5 ng/ml (2S,3S)-3-(2-metoksybenzyloamino)-2-difenylometylo-1-azabicyklo[2.2.2]-oktanu jako wzorca wewnętrznego (otrzymanego w sposób ujawniony w WO 90/05729). Następnie białko wytrąca się przez odwirowanie (1800 x g przez 10 minut) i zbiera się otrzymany supernatant. Stężenie substratów i produktów w roztworach próbek analizuje się z użyciem spektrometru masowego Sciex API-III sprzężonego z układem HPLC Hewlett-Packard HP1090. Sporządza się wykres stężenia substratów pozostających w każdej próbce roztworu (% pozostałości) w funkcji wymaganego czasu inkubacji. Z każdego wykresu otrzymuje się wartość T1/2. Oblicza się stosunek wartości T1/2 dla badanego związku (gdzie stosunek T1/2= (T1/2 dla mikrosomu wektora kontrolnego) / (T1/2 dla PM mikrosomów ludzkiej wątroby uzupełnionych mikrosomami eksprymującymi CYP2D6)).
PL 198 658 B1
P r z y k ł a d y
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. Należy jednak zdawać sobie sprawę, że wynalazek nie ogranicza się do konkretnych szczegółów podanych w tych przykładach. Temperaturę topnienia (t.t.) mierzono z użyciem mikroaparatu do pomiaru temperatury topnienia Buchi i jej nie korygowano. Widma absorpcyjne w podczerwieni (IR) rejestrowano z użyciem spektrometru podczerwieni Shimadzu (IR-470). Widma 1H rezonansu magnetycznego jądrowego (NMR) rejestrowano w CDCl3 za pomocą spektrometru NMR JEOL (JNM-GX270, 270 MHz w przypadku 1H), o ile nie zaznaczono inaczej, a położenia pików wyrażano w częściach na milion (ppm) w dół pola od tetrametylosilanu. Kształty pików zaznaczano w sposób następujący: s, singlet; d, dublet; t, tryplet; m, multiplet.
P r z y k ł a d 1
Wytwarzanie dichlorowodorku (2S,3S)-3-(6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyny (i) 2-(2-Bromo-5-metoksyfenylo)etanol
Do mieszaniny alkoholu 3-metoksy-fenetylowego (1,18 g, 7,8 mmola) i pirydyny (0,75 ml, 9,3 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (10 ml) w trakcie mieszania wkroplono brom (0,47 ml, 18,0 mmoli) w atmosferze azotu w 0°C. Pomarańczowy roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Reakcję przerwano dodawszy 10% wodnego roztworu wodorosiarczynu sodu i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową z użyciem mieszanin heksan : octan etylu (10 : 1, 8 : 1, 5 : 1) i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (1,5 g, 83,2%). 1H-NMR (CDCl3): 7,43 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,83 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,67 (dd, J=8,8, 3,3 Hz, 1H), 3,91 - 3,81 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,99 (t, J=6,6 Hz, 2H).
(ii) 2-(2-(2-Bromo-5-metoksyfenylo)etoksy)tetrahydropiran
Do mieszaniny 2-(2-bromo-5-metoksyfenylo)etanolu (1,5 g, 6,5 mmola) i dihydropiranu (13,0 mmoli) w bezwodnym dichlorometanie (30 ml) w trakcie mieszania dodano w ciągu 1 godziny kwasu kamforosulfonowego (0,3 mmola) w atmosferze azotu w 0°C. Reakcję przerwano dodawszy nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną rozpuszczalników heksan : octan etylu (20 : 1) i otrzymano związek tytułowy (2,05 g, ilościowo). 1H-NMR (CDCl3): 7,40 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=8,8, 2,9 Hz, 1H), 4,63 - 4,60 (m, 1H), 3,99 - 3,90 (m, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,68 - 3,59 (m, 1H), 3,50 - 3,45 (m, 1H), 3,02 (t, J=7,0 Hz, 2H), 1,83 - 1,52 (m, 6H).
(iii) 1,1,1-Trifluoro-2-(4-metoksy-2-(2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylo)fenylo)propan-2-ol
Do roztworu 2-(2-(2-bromo-5-metoksyfenylo)etoksy)tetrahydropiranu (1,0 g, 3,17 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) w trakcie mieszania wkroplono n-butylolit (2,5 ml, 4,12 mmola) w atmosferze azotu w -78°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -40°C przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono zawiesinę bezwodnego chlorku ceru (884 mg, 3,58 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 ml) w -78°C i całość mieszano przez 1 godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano trifluoroacetonu (0,5 ml, 5,59 mmola) i otrzymaną mieszaninę mieszano w -78°C przez 1 godzinę. Reakcję przerwano dodawszy nasyconego roztworu chlorku amonu i mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaninami heksan : octan etylu (20 : 1, 15 : 1, 12 : 1, 10 : 1) i otrzymano związek tytułowy (555 mg, 50,3%). 1H-NMR (CDCl3): 7,35 - 7,31 (m, 1H), 6,78 - 6,74 (m, 2H), 5,70 i 5,62 (każdy s, razem 1H), 4,63 i 4,48 (każdy m, razem 1H), 4,18 - 4,11 i 3,99 - 3,92 (każdy m, razem 1H), 3,80 (s, 3H), 3,77 - 3,43 (m, 3H), 3,33 - 2,90 (m, 2H), 1,80 i 1,78 (każdy s, razem 3H), 1,75 - 1,26 (m, 6H).
(iv) 6-Metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman
Mieszaninę 1,1,1-trifluoro-2-(4-metoksy-2-(2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylo)fenylo)propan-2-olu (470 mg, 1,35 mmola) i stężonego kwasu chlorowodorowego (4 ml) mieszano w 120°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy w postaci brunatnego oleju (460 mg). Olej ten zastosowano bez dalszego oczyszczania.
PL 198 658 B1 (v) 6-Metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochromano-7-karboaldehyd
Do roztworu 6-metoksy-1-metylo-1-trifluoro-metyloizochromanu (460 mg) w bezwodnym dichlorometanie (5 ml) w trakcie mieszania dodano chlorku tytanu (IV) w atmosferze azotu w -78°C. Po 15 minutach do żółtego roztworu dodano roztworu eteru dichlorometylowo-metylowego w bezwodnym dichlorometanie w tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78°C przez 1 godzinę, wlano do lodowatej wody i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Warstwę wodną wyekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaninami heksan : octan etylu (10 : 1, 8 : 1, 6 : 1) i otrzymano związek tytułowy (179 mg, 48,3% z 1,1,1-trifluoro-2-(4-metoksy-2-(2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylo)fenylo)propan-2-olu).
1H-NMR (CDCl3): 10,41 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,19 - 4,11 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,94 - 3,87 (m, 1H), 2,91 (t, J=4,4 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H).
(vi) 1-t-Butoksykarbonylo-(2S,3S)-3-(6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyna
Do roztworu 1-t-butoksykarbonylo-(2S,3S)-3-amino-2-fenylopiperydyny (0,67 mmola), którą otrzymano sposobem opisanym w WO 97/03066 i 6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochromano-7-karboaldehydu (184 mg, 0,67 mmola) w bezwodnym dichlorometanie (3 ml) dodano porcjami nadmiar molowy triacetoksyborowodorku sodu w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę następnie zalkalizowano przez dodanie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, wyekstrahowano dichlorometanem, wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaninami dichlorometan : metanol (50 : 1, 25 : 1, 20 : 1) i otrzymano związek tytułowy (330 mg, 91,8%). 1H-NMR (CDCl3): 7,59 - 7,55 (m, 2H), 7,34 - 7,17 (m, 4H), 6,56 (s, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 3,99 - 3,84 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,72 i 3,71 (każdy s, razem 3H), 3,06 - 2,98 (m, 2H), 2,83 - 2,81 (m, 2H), 1,85 - 1,61 (m, 4H), 1,63 i 1,61 (każdy s, razem 3H), 1,50 - 1,40 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
(vii) Dichlorowodorek (2S,3S)-3-(6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyny
Do roztworu 1 -t-butoksykarbonylo-(2S,3S)-3-(6-metoksy-1 -metylo-1 -trifluorometyloizochroman-7-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyny (325 mg, 0,61 mmola) w octanie etylu (5 ml) w trakcie mieszania wkroplono metanolowy roztwór HCl w atmosferze azotu w temperaturze pokojowej w ciągu 8 godzin. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość poddano rekrystalizacji z etanolu i otrzymano związek tytułowy (88 mg, 28,4%). T.t.: 193 - 201°C. 1H-NMR (główny izomer, wolna amina, CDCl3): 7,33 - 7,20 (m, 5H), 6,95 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,13 - 4,09 (m, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 2H), 3,62 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,33 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,31 - 3,24 (m, 1H), 2,84 - 2,74 (m, 4H), 2,12 - 2,07 (m, 1H), 1,94 1,82 (m, 1H), 1,67 - 1,62 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,43 -1,38 (m, 1H).
Stosunek diastereoizomeryczny epimerów w pozycji 1 pierścienia izochromanu, określony metodą 1H-NMR, wynosił 5 : 1 (1R : 1S). Izomery stanowią (2S,3S)-3-[(1R)-6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylo]metyloamino-2-fenylopipery-dyna i (2S,3S)-3-[(1S)-6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylo]metyloamino-2-fenylopiperydyna. Lepiej rozpuszczalny epimer odzyskano z roztworu macierzystego. Stosunek diastereoizomeryczny epimerów w pozycji 1 pierścienia izochromanu, określony metodą 1H-NMR, wynosił 1 : 3 (1R : 1S). Absolutną stereochemię związków tytułowych określono metodą rentgenografii strukturalnej z użyciem izomeru (3R) po dodatkowym oczyszczeniu drogą rekrystalizacji. 1H-NMR (główny izomer, wolna amina, CDCl3): 7,33 - 7,20 (m, 5H), 6,99 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,13 - 4,09 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 2H), 3,62 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,33 (d, J=13,9 Hz, 1H), 3,31 - 3,24 (m, 1H), 2,84 - 2,74 (m, 4H), 2,12 - 2,07 (m, 1H), 1,94 - 1,82 (m, 1H), 1,67 - 1,62 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,43 - 1,38 (m, 1H).
P r z y k ł a d 2
Dichlorowodorek (2S,3S)-3-[(1R)-6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylo]metyloamino-2-fenylopiperydyny (i) 6-Hydroksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman
Do roztworu 6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochromanu (71 g, 0,29 mola) w kwasie octowym (600 ml) w trakcie mieszania dodano 48% wodnego roztworu HBr (300 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano w 130°C przez 13 godzin. Po usunięciu kwasu octowego pod próżnią, mieszaninę reakcyjną potraktowano wodnym roztworem NaOH (8 M) aż do osiągnięcia pH 5 - 6. Otrzymany roztwór
PL 198 658 B1 wyekstrahowano octanem etylu (400 ml x 2) i połączone ekstrakty w octanie etylu przemyto solanką (100 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. W wyniku chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 15 x 20 cm, 17% octan etylu/heksan) otrzymano 6-hydroksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman (67 g, 100%) w postaci bezbarwnego oleju. 1H-NMR (CDCl3): 7,22 (d, J=9,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=9,1, 2,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J=2,6 Hz, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,17 - 4,07 (m, 1H), 3,90 (dt, J=11, 5,8 Hz, 1H), 2,84 - 2,78 (m, 2H), 1,64 (s, 3H).
(ii) 6-Acetoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman
Do roztworu 6-hydroksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochromanu (79 g, 0,34 mola) i trietyloaminy (120 ml, 0,88 mola) w THF (680 ml) w trakcie mieszania dodano chlorku acetylu (31 ml, 0,44 mola) w 0°C i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Reakcję przerwano do dawszy wodnego 1N roztworu HCl (400 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (500 ml). Ekstrakty przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono nad MgSO4 i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (żel krzemionkowy, 15 x 20 cm, 6% octan etylu/heksan) i otrzymano 6-acetoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman (83 g, 89%) w postaci bezbarwnego oleju. 1H-NMR (CDCl3): 7,36 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,98 (dd, J=7,2, 2,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J=2,5 Hz, 1H), 4,18 - 4,08 (m, 1H), 3,92 (dt, J=11, 5,4 Hz, 1H), 2,86 (t, J=5,4 Hz, 2H), 2,30 (s, 1H), 1,66 (s, 3H).
(iii) (1R)-6-Acetoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman i (1S)-6-hydroksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman
Mieszaninę racemicznego 6-acetoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochromanu (38,4 g, 0,140 mola), 10% roztworu s-butanolu w heksanie (1,3 litra) i lipazy PS (35 g) intensywnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 23 godziny. Po przesączeniu przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano mieszaninę. Produkt ten oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją gradientową mieszaninami heksanoctan etylu (15 : 1, 5 : 1, 2 : 1) i otrzymano najpierw (1R)-6-acetoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman w postaci bezbarwnego oleju (17,3 g, 45%, 94% ee). Widmo 1H-NMR tego związku było identyczne z widmem racematu. Jako drugą frakcję otrzymano (1S)-6-hydroksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman w postaci kryształów (16,9 g, 52%, 83% ee) . Widmo 1H-NMR tego związku było identyczne z widmem racematu.
(iv) (1R)-6-Hydroksy-1-metylo-1-trifluorometylo-izochroman
Do mieszaniny (1R)-6-acetoksy-1-metylotrifluorometylo-izochromanu (35,5 g, 0,129 mola), metanolu (860 ml) i wody (340) w trakcie mieszania dodano węglanu potasu (35,7 g, 0,258 mola) w 0°C, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Otrzymaną mieszaninę zakwaszono 2N kwasem chlorowodorowym (pH 3) i odparowano pod próżnią dla usunięcia metanolu. Pozostałość wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (28,0 g, 93%). Zastosowano go bez dalszego oczyszczania. Widmo 1H-NMR tego związku było identyczne z widmem racematu.
(v) (1 R)-6-Metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman
Do mieszaniny wodorku sodu (3,47 g, 0,145 mola) w DMF (50 ml) w trakcie mieszania dodano roztworu (1R)-6-hydroksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochromanu (28,0 g, 0,121 mola) w DMF (370 ml) w 0°C, po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Reakcję przerwano wodą i mieszaninę rozcieńczono nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu. Mieszaninę wyekstrahowano mieszaniną octan etylu - toluen (4 : 1). Frakcję organiczną przemyto wodą i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z elucją mieszaniną heksan - octan etylu (40 : 1) i otrzymano związek tytułowy w postaci bezbarwnego oleju (29,1 g, 98%). Widmo 1H-NMR tego materiału było identyczne z widmem racematu.
(vi) Dichlorowodorek (2S,3S)-3-[(1R)-6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylo]metyloamino-2-fenylopiperydyny
Powyższy (1R)-6-metoksy-1-metylotrifluorometylo-izochroman przeprowadzono w związek tytułowy zgodnie ze sposobem syntezy z przykładu 3 i otrzymano związek tytułowy w postaci pojedynczego diastereoizomeru. Skręcalność optyczna:
[a]27D = +75,44° (c=0,424, MeOH).
PL 198 658 B1
P r z y k ł a d 3 (Biotransformacja z udziałem drobnoustrojów)
6-Metoksy-1-metylo-7-[(2-fenylopiperydyn-3-yloamino)metylo]-1-trifluorometyloizochroman-4-ol Porcję 25 ml pożywki IOWA (bezwodna dekstroza, 20 g; ekstrakt drożdżowy, 5 g; wodorofosforan dipotasowy, 5 g; chlorek sodu, 5 g; mąka sojowa, 5 g; woda destylowana, 1 litr; doprowadzono do pH 7,2 1N kwasem siarkowym) dodano do każdej z 18 kolb Delonga o pojemności 125 ml z zamknięciami Morton ze stali nierdzewnej i kolby poddano sterylizacji parą wodną przez 30 minut pod ciśnieniem 0,1 MPa w 121°C. Do każdej z 2 kolb (etap inokulum) dodano w warunkach aseptycznych 0,25 ml przechowywanej w warunkach kriogenicznych (-80°C) aksenicznej grzybni podstawowej Streptomyces punipalus (NRRL 3529). Kolby z zaszczepioną zawartością inkubowano w pozycji pionowej na wytrząsarce obrotowej (skok 50,8 mm) z szybkością 210 obrotów/minutę w 29°C przez 2 dni. Następnie porcje po 2,5 ml bulionu z etapu inokulum przeniesiono w warunkach aseptycznych do każdej z pozostałych 15 kolb (etap biotransformacji). Kolby z zaszczepioną zawartością do biotransformacji inkubowano w pozycji pionowej na wytrząsarce obrotowej (skok 50,8 mm) z szybkością 210 obrotów/minutę w 29°C przez 1 dzień. Dichlorowodorek (6-metoksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylometylo)-(2-fenylopiperydyn-3-ylo)aminę (czyli substrat) rozpuszczono w wodzie destylowanej (6,5 mg/ml). Do każdej z 15 kolb do biotransformacji w warunkach aseptycznych dodano po 0,75 ml otrzymanego roztworu substratu, w wyniku czego wyjściowe stężenie substratu wynosiło 173 mcg/ml (łącznie 73,1 mg w 15 kolbach). Kolby z zawartością ponownie inkubowano w pozycji pionowej na wytrząsarce obrotowej z szybkością 210 obrotów/minutę w 29°C dodatkowo przez 4 dni. Postęp biotransformacji do produktu kontrolowano analizując codziennie 1 ml próbki z użyciem HPLC z odwróconymi fazami. Pod koniec 4-dniowego okresu biotransformacji do każdej kolby dodano 25 ml metanolu i zmieszano z zawartością (czyli z bulionem). Otrzymaną mieszaninę bulion/metanol ze wszystkich 15 kolb połączono. Następnie kolby przemyto dwukrotnie, raz 50 ml metanolu i ponownie 25 ml metanolu. Metanol z płukania połączono z ekstraktem i otrzymano mieszaninę o całkowitej objętości około 775 ml. Zebraną mieszaninę bulion/metanol odwirowano (wirówka RC5B, 6000 obrotów/minutę, 8 minut) dla usunięcia składników stałych. Supernatant (A) zachowano. Składniki stałe ponownie zdyspergowano w 100 ml metanolu, wymieszano i odwirowano jak poprzednio. Supernatant (B) połączono z zachowanym wcześniej supernatantem (A) i całość przesączono pod próżnią przez filtr z włókien szklanych (Whatman GF/B). Przesącz następnie poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem w 45°C dla usunięcia metanolu. Otrzymaną wodną pozostałość w ilości ~300 ml naniesiono pod ciśnieniem gazowego azotu 0,21 MPa na przygotowany wkład z żywicą C18 (Biotage KP-C18-WP, 20 - 40 pM) w celu przeprowadzenia ekstrakcji w fazie stałej (SPE). [Wkład przygotowano do wprowadzania związku przez przemycie najpierw 1250 ml metanolu, a następnie przemycie 2250 ml wody destylowanej]. Po obciążeniu kolumnę przemyto 2050 wody destylowanej w celu usunięcia niezwiązanego materiału. Obciążoną kolumnę przemyto 975 ml 50% roztworu metanolu (1 : 1 MeOH/H2O) dla usunięcia niepożądanego materiału. Związek będący przedmiotem zainteresowań wyeluowano 975 ml metanolu. Eluat poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem w 45°C dla usunięcia metanolu. Materiał stanowiący pozostałość po usunięciu metanolu rozpuszczono w 20% roztworze metanolu w wodzie i naniesiono pod próżnią na wkład z żywicą C18 (Waters Sep-Pak 6 cm3 (1g) C18) do SPE. [Wkład przygotowano do naniesienia związku przez przemycie najpierw 15 ml metanolu, a następnie przemycie 15 ml wody destylowanej]. Z obciążonego wkładu do SPE usunięto niezwiązane związki z użyciem 20 ml 20% roztworu metanolu w wodzie. Związki związane z żywicą wyeluowano porcjami po 10 ml roztworów metanolu w wodzie o wzrastającym stężeniu rozpuszczalnika (50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100%). Prawie całość związku będącego przedmiotem zainteresowania wyeluowano z wkładu SPE w eluatach z 60 - 70% metanolu (ślady w eluacie 55%). Eluaty zawierające związek tytułowy połączono i odparowano do sucha w 45°C w strumieniu gazowego azotu. Podczas suszenia dodawano, w zależności od potrzeb, bezwodnego etanolu dla odpędzenia wody. Otrzymano 59 mg suchego surowego produktu. Rozpuszczono go w 75% metanolu w wodzie i poddano wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami (HPLC - Metoda 1) dla wyodrębnienia związku tytułowego.
PL 198 658 B1
HPLC - Metoda 1
Kolumna: Luna 5 μ C18(2), 21,2 x 250 mm.
Faza ruchoma: liniowy gradient od 2 do 30 minut; (20 - 80)% acetonitrylu: (80 - 20)% wodnego buforu [95% 20 mM octanu amonu, doprowadzonego do pH 6,8/5% MeOH].
Szybkość przepływu: 9 ml/minutę
Monitorowanie Absorbancja UV przy 281 nm; układ fotodiod dla zakresu 200 - 400 nm (szczelina 4,8 nm).
Czas przebiegu: 30 minut
Czas retencji związku tytułowego wynosił około 17,3 minuty. Wyeluowane frakcje fazy ruchomej z HPLC, zawierające związek tytułowy zebrano, odpędzono z nich rozpuszczalnik (acetonitryl) pod próżnią w 45°C i pozostałość naniesiono na świeży wkład do SPE (Waters 6 cm3 C18; przygotowanie w sposób opisany uprzednio), przemyto wodą destylowaną dla usunięcia soli i wyeluowano 10 ml metanolu. Eluat zatężono do sucha w strumieniu gazowego N2. Wysuszony materiał rozpuszczono w 50% roztworu metanolu w wodzie i poddano wysokosprawnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami (HPLC - Metoda 2) dla wyodrębnienia związku tytułowego.
HPLC - Metoda 2
Kolumna: Luna 5 μ C18(2), 21,2 x 250 mm.
Faza ruchoma: liniowy gradient od 2 do 30 minut; (5 - 75)% acetonitrylu: (95 - 25)% wodnego buforu [20 mM kwas octowy w wodzie destylowanej, doprowadzony do pH 4,0 z użyciem 1N H2SO4].
Szybkość przepływu: 9 ml/minutę
Monitorowanie Absorbancja UV przy 281 nm; układ fotodiod dla zakresu 200 - 400 nm (szczelina 4,8 nm).
Czas przebiegu: 30 minut
Czas retencji związku tytułowego wynosił około 21,8 minuty. Wyeluowane frakcje fazy ruchomej z HPLC, zawierające związek tytułowy, połączono w zbiorniku zawierającym 20 ml buforu, octanu amonu (wodna faza ruchoma z HPLC - Metoda 1). Połączone zebrane frakcje HPLC, zawierające związek tytułowy, po odpędzeniu rozpuszczalnika (acetonitrylu) pod próżnią w 45°C, a pozostałość naniesiono na świeży wkład do SPE (Waters 6 cm3 C18; przygotowanie w sposób opisany uprzednio), przemyto wodą destylowaną dla usunięcia soli i wyeluowano 10 ml metanolu. Eluat zatężono do sucha w strumieniu gazowego N2. Wysuszony materiał rozpuszczono w bezwodnym etanolu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano łącznie 19,3 mg związku tytułowego. Ogólna wydajność molowa procesu wyniosła 29,7%.
Czas retencji związku tytułowego w HPLC - Metoda 3, wynosił 13,9 minuty. Czas retencji związku macierzystego w tej metodzie wynosił 17,5 minuty.
HPLC - Metoda 3
Kolumna: Symmetry C18, 3,9 x 150 mm.
Faza ruchoma: liniowy gradient od 2 do 30 minut; (15 - 90)% acetonitrylu: (85 - 20)% wodnego buforu [20 mM kwas octowy w wodzie destylowanej, doprowadzony do pH 4,0 z użyciem 1N H2SO4].
Szybkość przepływu: 1 ml/minutę
Monitorowanie Absorbancja UV przy 281 nm; układ fotodiod dla zakresu 200 - 400 nm (szczelina 4,8 nm).
Czas przebiegu: 30 minut
PL 198 658 B1
Maksima absorbancji w UV tego związku wynosiły 205 nm, 229 nm (tylko przegięcie) i 280 nm. MS(APCI+): 451,3 (M + H).
P r z y k ł a d 4 (biotransformacja w mikrosomach)
6-Metoksy-1-metylo-7-[(2-fenylopiperydyn-3-yloamino)-metylo]-1-trifluorometyloizochroman-4-ol
Alternatywnie w stosunku do biotransformacji z udziałem drobnoustrojów (przykład 3) syntezę można przeprowadzić z użyciem mieszaniny reakcyjnej ze zrekombinowanymi mikrosomami komórkowymi. Mieszanina reakcyjna zawierała następujące składniki:
700 pl buforu, 100 mM wodorofosforanu potasu (pH 7,4)
200 pl roztworu kofaktora pl 15 mM związku macierzystego rozpuszczonego w wodzie destylowanej pl zainfekowanych bakulowirusem mikrosomów komórek owadzich, współeksprymują cych ludzki P450 (CYP2D6) i ludzką reduktazę NADPH-cytochromu P450
Bufor, 100 mM wodorofosforan potasu
8,1 ml 100 mM K2HPO4 w wodzie destylowanej
1,9 ml 100 mM K2PO4 w wodzie destylowanej
Roztwór kofaktora mg NADP+ (np. Sigma N-0505) mg kwasu izocytrynowego (np. Sigma I-1252)
198 ml dehydrogenazy izocytrynianowej (np. Sigma I-2002)
802 ml 125 mM MgCl2 w wodzie destylowanej
Składniki reakcji dodano do probówki szklanej o wymiarach 16 x 125 mm, z zamknięciem Mortona ze stali nierdzewnej. Probówkę inkubowano na wytrząsarce obrotowej (skok 25,4 mm) przy szybkości 240 obrotów/minutę w temperaturze 37°C. Postęp reakcji monitorowano po 0,5 i 24 godzinach od wstrzyknięcia, z użyciem HPLC z odwróconymi fazami (Metoda 3; opisana w przykładzie 3). W celu przerwania reakcji i przygotowania próbki do analizy, próbkę 250 ml dodano do 250 ml metanolu, całość wymieszano, ochłodzono na lodzie przez 15 minut i od wirowano (mikrowirówka Eppendorfa, 14000 obrotów/minutę, 5 minut) dla usunięcia wytrąconych białek. Reakcja zaszła do końca w ciągu 5 godzin po zainicjowaniu. Obliczony molowy stopień przemiany wynosił 9,9%. Charakterystyki HPLC i APCI+ produktu były takie same jak w przypadku związku tytułowego z przykładu 3.

Claims (8)

1. Pochodne 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7-piperydynyloaminometylochromanu o ogólnym wzorze (I):
i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, gdzie
R1 oznacza C1C6-alkil;
2
R2 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil, chlorowco-C1-C6-alkil lub fenyl;
3
R3 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; a
R i R niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C6-alkil lub chlorowco-C1-C6-alkil.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza C1-C3-alkil;
PL 198 658 B1
R2 oznacza atom wodoru, C1-C3-alkil, chlorowco-C1-C3-alkil lub fenyl;
R3 oznacza atom wodoru lub fluoru; a
R4 i R5 niezależnie oznaczają atom wodoru, C1-C3-alkil lub chlorowco-C1-C3-alkil.
3. Związek według zastrz. 2, w którym R1 oznacza metyl; R2 oznacza atom wodoru, metyl, trifluorometyl lub fenyl; R3 oznacza atom wodoru; a R4 i R5 oznaczają atomy wodoru.
4. Związek według zastrz. 1, który stanowi (2S,3S)-3-(6-metoksy-4-hydroksy-1-metylo-1-trifluorometyloizochroman-7-ylo)metyloamino-2-fenylopiperydyna lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
5. Środek farmaceutyczny do leczenia zaburzenia lub stanu, w przypadku którego wskazane jest działanie antagonizujące w stosunku do substancji P, u ssaka, zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznej w leczeniu takiego zaburzenia lub stanu.
6. Środek farmaceutyczny do leczenia zaburzenia lub stanu, wybranego z grupy obejmującej dystymię, duże zaburzenie depresyjne, depresję pediatryczną, uogólnione zaburzenie lękowe, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, zespół paniki, fobie, takie jak fobia społeczna i agarofobia; zaburzenie związane ze stresem pourazowym, zaburzenie osobowości z pogranicza, ostry ból, przewlekły ból, migrenę, angiogenezę, oparzenia słoneczne, nietrzymanie moczu, zaburzenia zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, łuszczyca, astma i zaburzenia alergiczne; wymioty, w tym ostre, opóźnione i przewidywane wymioty, w których środek lub stan wymiotny stanowi chemioterapia, promieniowanie, operacja chirurgiczna, ruch, migrena lub jakikolwiek inny środek lub stan wymiotny; zaburzenia powodowane przez Helicobacter pylori, zaburzenia układu sercowonaczyniowego, choroby oczu, zapalenie dróg moczowych, psychozę, schizofrenię, zaburzenie zachowania, destrukcyjne zaburzenie zachowania, zaburzenie dwubiegunowe, zaburzenia ruchowe, takie jak zespół Tourette'a, zespół sztywności akinetycznej, zaburzenia ruchowe związane z chorobą Parkinsona, późna dyskineza i inne dyskinezy; zaburzenia poznawcze, takie jak otępienie i zaburzenia pamięci; zaburzenia w odżywianiu, takie jak jadłowstręt psychiczny i żarłoczność psychiczna, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, zespół przewlekłego zmęczenia, przedwczesny wytrysk nasienia, zespół napięcia przedmiesiączkowego, przedmiesiączkowe zaburzenie dysforyczne, uzależnienia chemiczne i nałogi, zaburzenia somatyczne związane ze stresem, nerwoból, neuropatię obwodową, chorobę refluksową przełyku, odruchową dystrofię współczulną, taką jak zespół bark-ręka; zaburzenia z nadwrażliwością, takie jak nadwrażliwość na sumaka jadowitego; fibromialgię, dusznicę bolesną, chorobę Reynauda, choroby reumatyczne, takie jak gościec mięśniowo-ścięgnisty; wyprysk, nieżyt nosa, alergie, nerwoból poopryszczkowy, zapalenie pęcherza, chorobę zapalną jelit, zespół nadwrażliwości jelita grubego, zapalenie okrężnicy, zwłóknienia i kolagenozy, takie jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna; zaburzenia przepływu krwi związane z rozszerzeniem naczyń i zaburzenia związane ze wzmocnieniem lub stłumieniem odporności, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, u ssaka, zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o ogólnym wzorze (I) określony w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól w ilości skutecznej w leczeniu takiego zaburzenia lub stanu.
7. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 1 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia lub stanu, w przypadku którego wskazane jest działanie antagonizujące w stosunku do substancji P, u ssaka.
8. Zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I) określonego w zastrz. 1 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do leczenia zaburzenia lub stanu, wybranego z grupy obejmującej dystymię, duże zaburzenie depresyjne, depresję pediatryczną, uogólnione zaburzenie lękowe, zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne, zespół paniki, fobie, takie jak fobia społeczna i agarofobia; zaburzenie związane ze stresem pourazowym, zaburzenie osobowości z pogranicza, ostry ból, przewlekły ból, migrenę, angiogenezę, oparzenia słoneczne, nietrzymanie moczu, zaburzenia zapalne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie kości i stawów, łuszczyca, astma i zaburzenia alergiczne; wymioty, w tym ostre, opóźnione i przewidywane wymioty, w których środek lub stan wymiotny stanowi chemioterapia, promieniowanie, operacja chirurgiczna, ruch, migrena lub jakikolwiek inny środek lub stan wymiotny; zaburzenia powodowane przez Helicobacter pylori, zaburzenia układu sercowo-naczyniowego, choroby oczu, zapalenie dróg moczowych, psychozę, schizofrenię, zaburzenia zachowania, destrukcyjne zaburzenie zachowania, zaburzenie dwubiegunowe, zaburzenia ruchowe, takie jak zespół Tourette'a, zespół sztywności akinetycznej, zaburzenia ruchowe związane z chorobą Parkinsona, późna dyskineza i inne dyskinezy; zaburzenia poznawcze, takie jak otępienie
PL 198 658 B1 i zaburzenia pamięci; zaburzenia w odżywianiu, takie jak jadłowstręt psychiczny i żarłoczność psychiczna, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, zespół przewlekłego zmęczenia, przedwczesny wytrysk nasienia, zespół napięcia przedmiesiączkowego, przedmiesiączkowe zaburzenie dysforyczne, uzależnienia chemiczne i nałogi, zaburzenia somatyczne związane ze stresem, nerwoból, neuropatię obwodową, chorobę refluksową przełyku, odruchową dystrofię współczulną, taką jak zespół bark-ręka; zaburzenia z nadwrażliwością, takie jak nadwrażliwość na sumaka jadowitego; fibromialgię, dusznicę bolesną, chorobę Reynauda, choroby reumatyczne, takie jak gościec mięśniowo-ścięgnisty; wyprysk, nieżyt nosa, alergie, nerwoból poopryszczkowy, zapalenie pęcherza, chorobę zapalną jelit, zespół nadwrażliwości jelita grubego, zapalenie okrężnicy, zwłóknienia i kolagenozy, takie jak twardzina skóry i motylica eozynochłonna; zaburzenia przepływu krwi związane z rozszerzeniem naczyń i zaburzenia związane ze wzmocnieniem lub stłumieniem odporności, takie jak toczeń rumieniowaty układowy, u ssaka.
PL352409A 1999-05-21 2000-04-20 Pochodne 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7-piperydynylo-aminometylochromanu, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7-piperydynylo-aminometylochromanu PL198658B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13539999P 1999-05-21 1999-05-21
PCT/IB2000/000493 WO2000071538A2 (en) 1999-05-21 2000-04-20 1-trifluoromethyl-4-hydroxy-7-piperidinyl-aminomethylchroman derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL352409A1 PL352409A1 (en) 2003-08-25
PL198658B1 true PL198658B1 (pl) 2008-07-31

Family

ID=22467939

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL352409A PL198658B1 (pl) 1999-05-21 2000-04-20 Pochodne 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7-piperydynylo-aminometylochromanu, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7-piperydynylo-aminometylochromanu

Country Status (49)

Country Link
US (1) US6239147B1 (pl)
EP (1) EP1178984B1 (pl)
JP (1) JP3802762B2 (pl)
KR (1) KR100453301B1 (pl)
CN (1) CN1140525C (pl)
AP (1) AP1396A (pl)
AR (1) AR020294A1 (pl)
AT (1) ATE234832T1 (pl)
AU (1) AU775861B2 (pl)
BG (1) BG106152A (pl)
BR (1) BR0011284A (pl)
CA (1) CA2374643C (pl)
CO (1) CO5170464A1 (pl)
CR (1) CR6503A (pl)
CZ (1) CZ20014164A3 (pl)
DE (1) DE60001736T2 (pl)
DK (1) DK1178984T3 (pl)
DZ (1) DZ3044A1 (pl)
EA (1) EA004233B1 (pl)
EE (1) EE04719B1 (pl)
ES (1) ES2190781T3 (pl)
GC (1) GC0000254A (pl)
GE (1) GEP20043225B (pl)
GT (1) GT200000073A (pl)
HK (1) HK1046280B (pl)
HN (1) HN2000000057A (pl)
HR (1) HRP20010861A2 (pl)
HU (1) HUP0201443A3 (pl)
IL (1) IL145949A0 (pl)
IS (1) IS6123A (pl)
MA (1) MA26734A1 (pl)
MX (1) MXPA01011977A (pl)
MY (1) MY123373A (pl)
NO (1) NO322496B1 (pl)
NZ (1) NZ514698A (pl)
OA (1) OA11944A (pl)
PA (1) PA8495201A1 (pl)
PE (1) PE20010165A1 (pl)
PL (1) PL198658B1 (pl)
PT (1) PT1178984E (pl)
SK (1) SK285819B6 (pl)
SV (1) SV2002000077A (pl)
TN (1) TNSN00105A1 (pl)
TR (1) TR200103332T2 (pl)
TW (1) TWI275588B (pl)
UA (1) UA71004C2 (pl)
UY (1) UY26147A1 (pl)
WO (1) WO2000071538A2 (pl)
ZA (1) ZA200109554B (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW426667B (en) * 1997-11-19 2001-03-21 Pfizer Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists
DE60007599T2 (de) * 1999-10-18 2004-11-11 Pfizer Products Inc., Groton Verfahren zur Herstellung von zyklischen Piperidinylaminomethyl-trifluoromethyl-etherderivaten
DE10311984A1 (de) * 2003-03-12 2004-09-23 Freie Universität Berlin Verwendung von NEP-assoziierten Molekülen zur Behandlung von nichtimmunogenen-nichthypertensiven Zivilisationskrankheiten
US7122700B2 (en) * 2004-07-30 2006-10-17 Xerox Corporation Arylamine processes
US7868016B2 (en) * 2005-07-13 2011-01-11 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulations of endo-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3,3.1]non-3-yl)-1-methyl-1H-indazole-3-carboxamide hydrochloride
WO2009109001A1 (en) * 2008-03-04 2009-09-11 Adelaide Research & Innovation Pty Ltd Method for preventing and/or treating a disease, condition or state associated with reduced dopaminergic neuron function
CN102131794B (zh) 2008-06-25 2013-09-25 阵列生物制药公司 6-取代的苯氧基色满羧酸衍生物
CN117343036A (zh) * 2023-03-20 2024-01-05 江苏联环药业股份有限公司 异苯并二氢吡喃类化合物及其药物组合物和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY110227A (en) * 1991-08-12 1998-03-31 Ciba Geigy Ag 1-acylpiperindine compounds.
GB9317987D0 (en) * 1993-08-26 1993-10-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5886011A (en) * 1995-03-27 1999-03-23 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Piperidine derivatives as substance P antagonists
TW475930B (en) * 1995-04-24 2002-02-11 Novartis Ag Novel compound, its use and pharmaceutical composition comprising it
US6180647B1 (en) * 1995-07-07 2001-01-30 Pfizer Inc. Substituted benzolactam compounds as substance P antagonists
TW340842B (en) * 1995-08-24 1998-09-21 Pfizer Substituted benzylaminopiperidine compounds
TW426667B (en) * 1997-11-19 2001-03-21 Pfizer Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
UY26147A1 (es) 2000-12-29
JP2003500405A (ja) 2003-01-07
PA8495201A1 (es) 2002-08-26
BR0011284A (pt) 2002-03-05
ES2190781T3 (es) 2003-08-16
NZ514698A (en) 2005-01-28
AR020294A1 (es) 2002-05-02
ATE234832T1 (de) 2003-04-15
CN1140525C (zh) 2004-03-03
AU3667300A (en) 2000-12-12
CA2374643A1 (en) 2000-11-30
ZA200109554B (en) 2002-11-20
NO20015652L (no) 2002-01-14
HK1046280B (zh) 2004-10-21
UA71004C2 (uk) 2004-11-15
DZ3044A1 (fr) 2004-03-27
KR20020016793A (ko) 2002-03-06
JP3802762B2 (ja) 2006-07-26
WO2000071538A3 (en) 2001-02-22
PL352409A1 (en) 2003-08-25
WO2000071538A2 (en) 2000-11-30
HRP20010861A2 (en) 2003-04-30
HUP0201443A2 (en) 2002-08-28
TR200103332T2 (tr) 2002-04-22
AU775861B2 (en) 2004-08-19
TWI275588B (en) 2007-03-11
TNSN00105A1 (fr) 2005-11-10
PE20010165A1 (es) 2001-02-20
CA2374643C (en) 2006-02-14
CO5170464A1 (es) 2002-06-27
MY123373A (en) 2006-05-31
EA004233B1 (ru) 2004-02-26
CR6503A (es) 2004-02-03
DE60001736D1 (de) 2003-04-24
SK285819B6 (sk) 2007-09-06
IL145949A0 (en) 2002-07-25
MA26734A1 (fr) 2004-12-20
KR100453301B1 (ko) 2004-10-20
US6239147B1 (en) 2001-05-29
GT200000073A (es) 2001-11-09
PT1178984E (pt) 2003-06-30
EE200100612A (et) 2003-02-17
SV2002000077A (es) 2002-07-03
GEP20043225B (en) 2004-04-26
IS6123A (is) 2001-10-23
HUP0201443A3 (en) 2005-09-28
CZ20014164A3 (cs) 2003-01-15
AP2001002327A0 (en) 2001-12-31
DK1178984T3 (da) 2003-06-10
GC0000254A (en) 2006-11-01
NO20015652D0 (no) 2001-11-20
CN1355799A (zh) 2002-06-26
MXPA01011977A (es) 2002-05-06
HK1046280A1 (en) 2003-01-03
DE60001736T2 (de) 2003-09-18
NO322496B1 (no) 2006-10-16
AP1396A (en) 2005-04-19
EP1178984A2 (en) 2002-02-13
EA200101109A1 (ru) 2002-04-25
OA11944A (en) 2006-04-12
EE04719B1 (et) 2006-10-16
EP1178984B1 (en) 2003-03-19
HN2000000057A (es) 2001-03-02
SK16592001A3 (sk) 2003-03-04
BG106152A (en) 2002-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU734218B2 (en) Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance P antagonists
KR101540435B1 (ko) 발리올아민의 입체선택적 합성
KR20000005505A (ko) 피페리딘 및 피롤리딘
PL198658B1 (pl) Pochodne 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7-piperydynylo-aminometylochromanu, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych 1-trifluorometylo-4-hydroksy-7-piperydynylo-aminometylochromanu
US20030105124A1 (en) Substituted benzolactam compounds
US5760238A (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
MXPA00004889A (en) Piperidinylaminomethyl trifluoromethyl cyclic ether compounds as substance p antagonists