PL197937B1

PL197937B1 - Method for the production of N2-carbamimidoyl-2,3-dichlorobenzohydrazonoyl cyanide

Info

Publication number: PL197937B1
Application number: PL358816A
Authority: PL
Inventors: Osman Achmatowicz; Alicja Zaworska; Jadwiga Dzikowska; Agnieszka Walendzik
Original assignee: Inst Farmaceutyczny; Zaklady Farm Polpharma Sa
Priority date: 2003-02-20
Filing date: 2003-02-20
Publication date: 2008-05-30
Also published as: PL358816A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania cyjanku N2-karbamoimidoilo-2,3-dichlorobenzohydrazonoilu poprzez kondensację cyjanku 2,3-dichlorobenzoilu z wodorowęglanem aminoguanidyny, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w roztworze kwasu sulfonowego w obecności heksametylodisilazanu.1. A method for producing N2-carbamoimidoyl-2,3-dichlorobenzohydrazonoyl cyanide by condensing 2,3-dichlorobenzoyl cyanide with aminoguanidine hydrocarbonate, characterized in that the reaction is carried out in a solution of sulfonic acid in the presence of hexamethyldisilazane.

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania cyjanku N²-karbamoimidoilo-2,3-dichlorobenzohydrazonoilu.The present invention relates to a process for the preparation of N ² -carbamimidoyl-2,3-dichlorobenzohydrazonoyl cyanide.

Cyjanek N2-karbamoimidoilo-2,3-dichlorobenzohydrazonoilu jest związkiem pośrednim do otrzymywania 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorofenylo)-1,2,4-triazyny (lamotrygina), stanowiącej cenny lek przeciwpadaczkowy i przeciwdrgawkowy.N2-carbamimidoyl-2,3-dichlorobenzohydrazonoyl cyanide is an intermediate for the preparation of 3,5-diamino-6- (2,3-dichlorophenyl) -1,2,4-triazine (lamotrigine), which is a valuable antiepileptic and anticonvulsant drug.

Lamotryginę, zgodnie z patentem EP 21121, otrzymuje się w wyniku cyklizacji N2-karbamoimidoilo-2,3-dichlorobenzohydrazonoilu z utworzeniem pierścienia 1,2,4-triazynowego. Reakcję cyklizacji prowadzi się zwykle w roztworze alkoholu takiego jak np. metanol, etanol, propan-1-ol w obecności zasady nieorganicznej, jak np. wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika (Beyer H.,Pyl T., Wunsch K.H. Chem.Ber. 93, 2209-2216,1960, Settepani J.A., Borkovec A.B. J.Heterocycl.Chem. 3,188-190,1966, EP 21121, EP 247892).Lamotrigine, according to EP 21121, is obtained by cyclization of N2-carbamimidoyl-2,3-dichlorobenzohydrazonoyl to form a 1,2,4-triazine ring. The cyclization reaction is usually carried out in an alcohol solution such as e.g. methanol, ethanol, propan-1-ol in the presence of an inorganic base such as e.g. potassium hydroxide, sodium hydroxide at the boiling point of the solvent (Beyer H., Pyl T., Wunsch KH Chem. Ber. 93, 2209-2216, 1960, Settepani JA, Borkovec ABJHeterocycl.Chem. 3,188-190,1966, EP 21121, EP 247892).

Znane metody otrzymywania cyjanku N2-karbamoimidoilo-2,3-dichlorobenzohydrazonoilu polegają na kondensacji cyjanku 2, 3-dichlorobenzoilu z wodorowęglanem aminoguanidyny. Reakcję tę prowadzi się np. w organicznym rozpuszczalniku w środowisku wodnych roztworów mocnych kwasów takich jak kwas azotowy (EP 21121, EP 247892) lub kwas siarkowy (EP 247892). Ponieważ jednak cyjanek 2,3-dichlorobenzoilu jest nietrwały w środowisku wodnym mocnych kwasów i ulega hydrolizie do kwasu 2,3-dichlorobenzoesowego, wydajności N2-karbamoimidoilo-2,3-dichlorobenzohydrazonoilu otrzymywanego w tych warunkach są niskie.Known methods for the preparation of N2-carbamimidoyl-2,3-dichlorobenzohydrazonoyl cyanide are based on the condensation of 2,3-dichlorobenzoyl cyanide with aminoguanidine bicarbonate. The reaction is carried out, for example, in an organic solvent in an aqueous solution of strong acids such as nitric acid (EP 21121, EP 247892) or sulfuric acid (EP 247892). However, since 2,3-dichlorobenzoyl cyanide is unstable in an aqueous medium of strong acids and is hydrolyzed to 2,3-dichlorobenzoic acid, the yields of N2-carbamimidoyl-2,3-dichlorobenzohydrazonoyl under these conditions are low.

Z literatury patentowej znane są także sposoby kondensacji cyjanku 2,3-dichlorobenzoilu z wodorowęglanem aminoguanidyny prowadzonej w warunkach bezwodnych. Jeden z nich, ujawniony w opisie zgłoszenia patentowego WO 01/49669 polega na tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak toluen lub etylobenzen w kwaśnym środowisku i w obecności katalizatora w temperaturze 90-125°C. Jako katalizator w tym sposobie jest stosowany kwas p-toluenosulfonowy lub AlCh, TiCU, FeCh, ZnCl₂, ZrCL lub protonowy kwas, taki jak np. H₂SO4, HCl. Zgodnie z opisem tego zgłoszenia patentowego działa się kwasem siarkowym na wodorowęglan aminoguanidyny w toluenie w obecności katalizatora. Przed dodaniem do mieszaniny reakcyjnej cyjanku 2,3-dichlorobenzoilu usuwa się powstającą wodę przez azeotropową destylację z toluenem. Niedogodnością tej metody, zwłaszcza dla procesu na dużą skalę, jest prowadzenie reakcji w układzie ciało stałe - ciecz w podwyższonej temperaturze.From the patent literature there are also known methods of condensation of 2,3-dichlorobenzoyl cyanide with aminoguanidine bicarbonate carried out under anhydrous conditions. One of them, disclosed in the patent application WO 01/49669, is that the reaction is carried out in an organic solvent such as toluene or ethylbenzene in an acidic environment and in the presence of a catalyst at a temperature of 90-125 ° C. As a catalyst in this method is used p-toluenesulfonic acid or Alchemy TiCl, FeCl, ZnCl _2, ZrCL or protic acid such as, for example. H ₂ SO 4, HCl. As described in this patent application, aminoguanidine bicarbonate in toluene is treated with sulfuric acid in the presence of a catalyst. Before 2,3-dichlorobenzoyl cyanide is added to the reaction mixture, the water formed is removed by azeotropic distillation with toluene. The disadvantage of this method, especially for a large-scale process, is that the reaction is carried out in the solid-liquid system at elevated temperatures.

Wydajność lamotryginy otrzymanej z N'-karbamoimidoilo-2,3-dichlorobenzohydrazonoilu uzyskanego tym sposobem nie przekraczała 50% w przeliczeniu na użyty cyjanek 2,3-dichlorobenzoilu.The yield of lamotrigine obtained from N'-carbamimidoyl-2,3-dichlorobenzohydrazonoyl thus obtained did not exceed 50%, based on the 2,3-dichlorobenzoyl cyanide used.

Według opisu europejskiego zgłoszenia patentowego EP 1127873 (opis zgłoszenia patentowego polskiego P-346034) wytwarzanie podstawionych benzoilocyjanidoamidynohydrazonów polega na użyciu jako bezwodnego czynnika kondensującego kwasu polifosforowego w postaci emulsji zawieszonej w acetonitrylu. Niedogodnością tego procesu jest długi czas reakcji (24 godziny) i dwuetapowy proces wydzielania produktu końcowego.According to the European patent application EP 1127873 (Polish patent application P-346034), the preparation of substituted benzoyl cyanide amidinohydrazones consists in using polyphosphoric acid as an anhydrous condensing agent in the form of an emulsion suspended in acetonitrile. The disadvantage of this process is the long reaction time (24 hours) and the two-step process to isolate the end product.

Niedogodności tych pozwala uniknąć sposób wytwarzania N2-karbamoimidoilo-2,3-dichlorobenzohydrazonoilu, w którym według wynalazku cyjanek N2-karbamoimidoilo-2,3-dichlorobenzohydrazonoilu wytwarza się przez kondensację cyjanku 2,3-dichlorobenzoilu z wodorowęglanem aminoguanidyny, prowadząc reakcję w roztworze kwasu sulfonowego w obecności heksametylodisilazanu. Zastosowanie kwasu sulfonowego, stanowiącego jednocześnie medium reakcji i katalizator, pozwala uniknąć stosowania dodatkowego rozpuszczalnika innego niż kwas organosulfonowy. Korzystnie stosuje się kwas metanosulfonowy. Dodatek heksametylodisilazanu spełnia podwójne zadanie - służy jako czynnik usuwający wodę ze środowiska reakcji, a produkt jego reakcji z kwasem metanosulfonowym - trimetylosilanyl metanosulfonianu - może jednocześnie katalizować reakcję kondensacji. W reakcji kondensacji stosuje się wodorowęglan aminoguanidyny w nadmiarze od 1,29 do 2,0 mola na mol cyjanku 2,3-dichlorobenzoilu, korzystnie w nadmiarze 1,5 mola. Natomiast kwas metanosulfonowy stosuje się w ilości od 4 do 24 moli na mol cyjanku 2,3-dichlorobenzoilu, korzystnie 10 do 12 moli.These disadvantages are avoided by the process for the preparation of N2-carbamimidoyl-2,3-dichlorobenzohydrazonoyl, in which, according to the invention, N2-carbamimidoyl-2,3-dichlorobenzohydrazonoyl cyanide is produced by condensation of 2,3-dichlorobenzoyl cyanide with aminoguanidine bicarbonate by reacting in a sulfonic acid solution in the presence of hexamethyldisilazane. The use of sulfonic acid, which is both the reaction medium and the catalyst, avoids the use of an additional solvent other than organosulfonic acid. Preferably, methanesulfonic acid is used. The addition of hexamethyldisilazane fulfills a double task - it serves as an agent removing water from the reaction medium, and the product of its reaction with methanesulfonic acid - trimethylsilanyl methanesulfonate - can simultaneously catalyze the condensation reaction. The condensation reaction uses aminoguanidine bicarbonate in an excess of 1.29 to 2.0 mol per mol of 2,3-dichlorobenzoyl cyanide, preferably in an excess of 1.5 mol. In contrast, methanesulfonic acid is used in an amount of 4 to 24 moles per mole of 2,3-dichlorobenzoyl cyanide, preferably 10 to 12 moles.

Zasadnicze znaczenie ma dodanie do środowiska reakcji heksametylodisilazanu jako czynnika odwadniającego. Dodatek heksametylodisilazanu wynosi od 1 do 0,25 mola na mol wodorowęglanu aminoguanidyny, korzystnie 0,5 mola.It is essential to add hexamethyldisilazane as a dehydrating agent to the reaction medium. The addition of hexamethyldisilazane is from 1 to 0.25 mole per mole of aminoguanidine bicarbonate, preferably 0.5 mole.

Reakcję prowadzi się w temperaturze od pokojowej do 100°C, korzystnie od 50 do 60°C, przez okres czasu od 1,5 do 2 godzin, przy czym jej postęp i zakończenie kontroluje się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej.The reaction is carried out at room temperature to 100 ° C, preferably 50 to 60 ° C, for a period of 1.5 to 2 hours, progress and completion being monitored by thin layer chromatography.

PL 197 937 B1PL 197 937 B1

Sposób według wynalazku umożliwia wytwarzanie cyjanku N²-karbamoimidoilo-2,3-dichlorobenzohydrazonoilu o wysokiej czystości i z wysoką wydajnością wynoszącą ponad 94%.The process according to the invention enables the production of N ² -carbamimidoyl-2,3-dichlorobenzohydrazonoyl cyanide in high purity and with a high yield of over 94%.

Sposób według wynalazku jest szybki i łatwy do prowadzenia. Nie wymaga stosowania azeotropowej destylacji do usunięcia wody powstającej w czasie reakcji, a także umożliwia skrócenie czasu reakcji. Ponadto warunki reakcji nie wymagają stosowania wysokich temperatur.The method according to the invention is quick and easy to carry out. It does not require the use of azeotropic distillation to remove the water formed during the reaction and also allows the reaction time to be shortened. Moreover, the reaction conditions do not require the use of high temperatures.

Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku.The following examples illustrate the process of the invention.

P r z y k ł a d 1P r z k ł a d 1

W kolbie reakcyjnej umieszczono kwas metanosulfonowy (8 ml, 0,123 mola). Stopniowo dodawano wodorowęglan aminoguanidyny (1,36 g, 0,01 mola) intensywnie mieszając. Po zakończeniu wydzielania CO2 mieszano jeszcze 10 minut, aż roztwór stał się klarowny. Do otrzymanego roztworu w ciągu 15 minut dodawano cyjanek 2,3-dichlorobenzoilu (1 g, 0,005 mola) w postaci stałej, w trzech równych porcjach. Całość ogrzewano w temperaturze 48°C przez 1,5 godziny. Uzyskano mieszaninę reakcyjną w postaci klarownego roztworu. Po ochłodzeniu mieszaniny do 10°C dodano 20 ml wody, dokładnie wymieszano i wylano do 150 ml 3% wodnego roztworu NaOH, doprowadzając pH do wartości 10-12. Mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą i po wysuszeniu na powietrzu suszono w suszarce próżniowej w temperaturze 80°C pod ciśnieniem 2500 Pa przez 3 godziny. Otrzymano 0,9 g (wydajność 70,3%) cyjanku N2-karbamoimidoilo2,3-dichlorobenzohydrazonoilu o czystości 96,3% (HPLC) identycznego z wzorcem (IR, TLC).Methanesulfonic acid (8 mL, 0.123 mol) was placed in the reaction flask. Aminoguanidine bicarbonate (1.36 g, 0.01 mol) was gradually added with vigorous stirring. After CO 2 evolution had ceased, stirring was continued for 10 minutes until the solution became clear. 2,3-Dichlorobenzoyl cyanide (1 g, 0.005 mol) as a solid was added to the resulting solution in three equal portions over 15 minutes. It was heated at 48 ° C for 1.5 hours. The reaction mixture was obtained as a clear solution. After cooling the mixture to 10 ° C, 20 ml of water was added, mixed thoroughly and poured into 150 ml of 3% aqueous NaOH solution, adjusting the pH to 10-12. Stirred for 0.5 hours at room temperature. The precipitated solid was filtered off, washed with water and, after drying in the air, dried in a vacuum oven at 80 ° C under a pressure of 2500 Pa for 3 hours. 0.9 g (70.3% yield) of N2-carbamimidoyl-2,3-dichlorobenzohydrazonoyl cyanide with a purity of 96.3% (HPLC) identical to the standard (IR, TLC) was obtained.

¹NMR (DMSO-d_s):5 (ppm)= 6,68 (4H, s, NH),7,36-7,66 (3H, m, ArH) ¹ NMR (DMSO-d _s ):? (Ppm) = 6.68 (4H, s, NH), 7.36-7.66 (3H, m, ArH)

P r z y k ł a d 2P r z k ł a d 2

W kolbie reakcyjnej umieszczono kwas metanosulfonowy (8 ml, 0,123 mola) i intensywnie mieszając, w ciągu 15 minut stopniowo dodawano wodorowęglan aminoguanidyny (2,72 g, 0,02 mola). Po zakończeniu wydzielania się CO2 do roztworu dodano (2,08 ml, 1,6 g, 0,01 mola) heksametylodisilazanu (wzrost temperatury mieszaniny reakcyjnej do ok. 60°C). Po obniżeniu temperatury do 35°C dodano cyjanku 2,3-dichlorobenzoilu (2 g, 0,01 mola), a następnie ogrzewano w temperaturze 45-50°C przez 1,5 godziny. Po tym czasie mieszaninę ochłodzono do 10°C w łaźni lód-woda, dodano 20 ml wody, całość dokładnie wymieszano i wylano do 150 ml 3% wodnego roztworu NaOH. PH mieszaniny doprowadzono do wartości 10 i mieszano jeszcze przez 0,5 godziny. Odsączono wytrącony osad, przemyto wodą i po wysuszeniu na powietrzu suszono w 80°C pod ciśnieniem 2500 Pa przez 3 godziny. Otrzymano 2,41 g (wydajność 94%) cyjanku N2-karbamoimidoilo-2,3-dichlorobenzohydrazonoilu o czystości 96,7% (HPLC). Wyniki analiz identyczne jak w przykładzie 1.Methanesulfonic acid (8 mL, 0.123 mol) was charged to the reaction flask and aminoguanidine bicarbonate (2.72 g, 0.02 mol) was gradually added with vigorous stirring over a period of 15 minutes. After the evolution of CO2 ceased, hexamethyldisilazane (2.08 ml, 1.6 g, 0.01 mol) was added to the solution (the temperature of the reaction mixture increased to approx. 60 ° C). After the temperature was reduced to 35 ° C, 2,3-dichlorobenzoyl cyanide (2 g, 0.01 mol) was added followed by heating at 45-50 ° C for 1.5 hours. After this time, the mixture was cooled to 10 ° C in an ice-water bath, 20 ml of water was added, the whole was mixed well and poured into 150 ml of a 3% aqueous NaOH solution. The mixture was adjusted to pH 10 and stirred for an additional 0.5 hour. The precipitate formed is filtered off, washed with water and, after air drying, it is dried at 80 ° C under a pressure of 2500 Pa for 3 hours. 2.41 g (94% yield) of N2-carbamimidoyl-2,3-dichlorobenzohydrazonoyl cyanide with a purity of 96.7% (HPLC) was obtained. Analysis results identical to example 1.

Claims

Patent claims

A method for producing N2-carbamimidoyl-2,3-dichlorobenzohydrazonoyl cyanide by condensation of 2,3-dichlorobenzoyl cyanide with aminoguanidine bicarbonate, characterized in that the reaction is carried out in a sulfonic acid solution in the presence of hexamethyldisilazane.

2. The method according to p. The process of claim 1, wherein the sulfonic acid is methanesulfonic acid.

3. The method according to p. The process of claim 2, wherein the amount of methanesulfonic acid is 4 to 24 moles per mole of 2,3-dichlorobenzoyl cyanide.

4. The method according to p. The process of claim 1, wherein the aminoguanidine bicarbonate B is used in an amount of 1.29 to 2.0 moles per mole of 2,3-dichlorobenzoyl cyanide.

5. The method according to p. The process of claim 1, wherein the amount of hexamethyldisilazane is 0.25 to 1 mole per mole of aminoguanidine bicarbonate.

6. The method according to p. The process of claim 1, wherein the reaction is carried out at room temperature to 100 ° C.