PL197818B1

PL197818B1 - Stałe doustne kompozycje lewodopa/karbidopa/entakapon, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie

Info

Publication number: PL197818B1
Application number: PL352775A
Authority: PL
Inventors: Sari Kallioinen; Lasse Kervinen; Marja Laaksonen; Jarmo Lintulaakso; Mervi Niskanen; Marja Partanen; Marja Ritala; Kari Vahervuo; Matti Virkki
Original assignee: Orion Corp
Priority date: 1999-06-30
Filing date: 2000-06-29
Publication date: 2008-04-30
Also published as: CN1168440C; BG106251A; KR100905428B1; ZA200109868B; PT1189608E; US6797732B2; NO20110090L; FI109453B; PL352775A1; EA200200106A1; CZ303010B6; JP4204783B2; FR2797587A1; CZ304416B6; NO20016203L; CA2378469C; SK286451B6; JP4885896B2; AR033796A1; AU5830600A

Abstract

1. Sta la doustna kompozycja zawieraj aca farmakologicznie skuteczn a ilosc lewodopy i karbido- py lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub hydratów, znamienna tym, ze zawiera ponadto farmakologicznie skuteczn a ilo sci entakaponu, lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól albo hydrat oraz co najmniej jedn a farmaceutycznie dopuszczaln a substancj e pomocnicz a, przy czym zasadnicza cz esc karbidopy jest oddzielona od enatakaponu i lewodopy, przez co dzia lanie terapeutyczne uzyski- wane za pomoc a tej kompozycji w leczeniu choroby Parkinsona jest porównywalne do uzyskiwanego za pomoc a odr ebnych preparatów entakaponu i lewodopy-karbidopy podawanych jednocze snie w takich samych dawkach sk ladników aktywnych. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe kompozycje farmaceutyczne zawierające entakapon, lewodopę i karbidopę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo hydraty, sposoby wytwarzania takich kompozycji i ich zastosowanie w lecznictwie. Wynalazek dotyczy także zastosowania entakaponu, lewodopy i karbidopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów do wytwarzania stałych doustnych kombinacji o ustalonej dawce.

Entakapon, lewodopa i karbidopa mają odpowiednio nazwy chemiczne (E)-2-cyjano-3-(3,4-dihydroksy-5-nitrofenylo)-N,N-dietylo-2-propenamid, kwas (-)-L-a-amino-3-(3,4-dihydroksy-benzeno)propionowy i kwas (-)-L-a-hydrazyno-a-metylo-e-(3,4-dihydroksybenzeno)propionowy i mogą występować na przykład w postaci hydratu. Entakapon ujawniony jest w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5 446 194 jako inhibitor katecholo-O-metylo-transferazy (COMT). Jelitowe i pozajelitowe drogi podawania entakaponu omówione są w patencie Stanów Zjednoczonych nr 5 446 194.

Doustna sprasowana kompozycja zawierająca entakapon i sól sodową kroskarmelozy dostępna na ryn^kac^h euro^pejs^kic^{h p}od nazwamri C^OMTESS® ^{i COM}TA^N®, wywarzana jes^{t p}rzez Orion Corporation, Finlandia. Lewodopa i karbidopa są najbardziej powszechnie stosowanymi lekami w terapii choroby Parkinsona. Lewodopa i karbidopa są handlowo dostępne w postaci tabletek złożonych (R) sprzedawanych w Europie przykładowo pod następującymi nazwami (znaki towarowe): NACOM (roz^prowa^dzane ^przez Du^Pon^t Pharma), ^ISICOM® ⁽roz^prowa^dzane ^przez lsⁱs-^Chemⁱe)^{, SINEMET}® (roz^prowa^dzane ^przez Du^Pon^t ^arma^ ^SINEMET® ^PLUS (roz^prowa^dzane ^przez Du^Pon^{t Ph}arma w Wielkiej Brytanii) i SINEMET® LP 25 (rozprowadzane przez DuPont Pharma).

Wpływ entakaponu na farmakokinetykę i metabolizm lewodopy po podaniu preparatu lewodopa-karbidopa o kontrolowanym uwalnianiu omówiono w publikacji S. Ahtila i in., Clin. Neuropharmacol., 18 (1995) 46. W publikacji D. Deleu i in., J. Pharmacol. Exp. Ther., 273 (1995) 1323 omówiono wpływ in vivo wstępnego leczenia karbidopą i entakaponem na farmakokinetykę i metabolizm lewodopy u psów rasy beagle. W publikacji L.A. Smith i in., Mov. Disord., 12 (1997) 935 omówiono wpływ entakaponu na zdolność preparatu lewodopa plus karbidopa do odwracania parkinsonowskich dysfunkcji motorycznych w marmozetów pospolitych leczonych MPTP. W publikacji J.A. Burguera i in., Rev. Neurol., 28 (1999) 817 omówiono stosowanie entakaponu razem z lewodopą jako leczenia uzupełniającego.

W publikacjach tych ujawniono łączne stosowane entakaponu, lewodopy i karbidopy, zaś niniejszy wynalazek dotyczy złożonego produktu zawierającego entakapon, lewodopę i karbidopę w jednej postaci użytkowej. W publikacjach tych nie ujawniono stałej doustnej kompozycji zawierającej wszystkie trzy składniki aktywne.

Leki przeciw parkinsonizmowi, dla zachowania skuteczności działania przez wyeliminowanie objawów choroby, wymagają przyjmowania kilka razy dziennie. Zatem przy stosowaniu kombinacji entakaponu, lewodopy i karbidopy o ustalonej dawce zamiast przyjmowania kilka razy dziennie dwu oddzielnych tabletek, czyli tabletki entakaponu i tabletki lewodopa-karbidopa, wygoda pacjenta może ulec znaczącej poprawie. Szczególnie ważne jest to w przypadku pacjentów z parkinsonizmem z objawami drżenia i w podeszłym wieku.

Zgłaszający stwierdził, że entakapon, lewodopa i karbidopa lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo hydraty ulegają korzystnemu uwalnianiu z kompozycji doustnych natychmiast po ich zażyciu.

Bardzo trudno jest zharmonizować wchłanianie trzech różnych składników aktywnych z jednej i tej samej stałej kompozycji doustnej. Zazwyczaj w praktyce wchłanianie jednego ze składników aktywnych może ulec zmniejszeniu, podczas gdy drugiego może wzrosnąć. Przy wyborze nośników farmaceutycznych, substancji rozsadzających i innych substancji pomocniczych mających znaleźć się w kombinacji farmaceutycznej w połączeniu z kilkoma składnikami aktywnymi, należy rozważyć szereg czynników, takich jak charakterystyki chemiczne i fizyczne substancji aktywnych i substancji pomocniczych, biodostępności składników aktywnych, sposób wytwarzania kompozycji, jej stabilność i inne.

Obecnie Zgłaszający stwierdził, że entakapon, lewodopę i karbidopę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo hydraty można połączyć w jedną stałą kompozycję doustną o szczególnie interesujących właściwościach, a mianowicie kompozycję, która jest łatwa do połknięcia i charakteryzuje się korzystną stabilnością i biodostępnością składników aktywnych.

Zgłaszający stwierdził, że szczególnie interesującą drogą zwiększenia biodostępności karbidopy ze stałej doustnej kompozycji zawierającej entakapon, lewodopę i karbidopę, jest dodawanie karbidopy oddzielnie, na przykład przez granulowanie najpierw razem lewodopy i entakaponu, a następnie dodanie do tego granulatu oddzielnie karbidopy.

PL 197 818 B1

Stała doustna kompozycja według wynalazku zawierająca farmakologicznie skuteczną ilość lewodopy i karbidopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub hydratów, charakteryzuje się tym, że zawiera ponadto farmakologicznie skuteczną ilości entakaponu, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól albo hydrat oraz co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, przy czym zasadnicza część karbidopy jest oddzielona od enatakaponu i lewodopy, przez co działanie terapeutyczne uzyskiwane za pomocą tej kompozycji w leczeniu choroby Parkinsona jest porównywalne do uzyskiwanego za pomocą odrębnych preparatów entakaponu i lewodopy-karbidopy podawanych jednocześnie w takich samych dawkach składników aktywnych.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera entakapon i lewodopę w postaci granulatu, a karbidopę w postaci proszku.

Kompozycja według wynalazku może również zawierać entakapon i lewodopę w postaci granulatu pierwszego, a karbidopę w postaci granulatu drugiego.

W korzystnym wykonaniu wynalazek stanowi konkretna stała doustna kompozycja zawierająca farmakologicznie skuteczne ilości entakaponu, lewodopy i karbidopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów oraz co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą stanowiącą alkohol cukrowy, skrobię lub alkohol cukrowy i skrobię. Korzystnie alkohol cukrowy stanowi mannitol, a skrobię stanowi skrobia kukurydziana.

Kompozycja według wynalazku może ponadto zawierać uwodorniony olej roślinny, np. uwodorniony olej rycynowy, a także substancję rozsadzającą, taką jak sól sodowa kroskarmelozy.

Korzystne warianty kompozycji według wynalazku obejmują:

a) 200 mg entakaponu, 100 mg lewodopy i 25 mg karbidopy.

Inne korzystne warianty obejmują:

b) 200 mg entakaponu, 50 mg lewodopy i 12,5 mg karbidopy

c) 200 mg entakaponu, 150 mg lewodopy i 37,5 mg karbidopy

d) 200 mg entakaponu, 100 mg lewodopy i 10 mg karbidopy 200 mg entakaponu, 250 mg lewodopy i 25 mg karbidopy.

Wynalazek dostarcza ponadto trwałej stałej doustnej kompozycji zawierającej farmakologicznie skuteczną ilość entakaponu, lewodopy i karbidopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów oraz co najmniej jeden farmaceutycznie dopuszczalny nośnik inny niż celuloza mikrokrystaliczna.

Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania stałej doustnej kompozycji określonej powyżej polega na tym, że miesza się najpierw oddzielnie entakapon i lewodopę, dodaje się oddzielnie karbidopę i formułuje z mieszaniny wiele jednostek dawkowania.

Istnieje kilka różnych technik umożliwiających oddzielenie karbidopy od enatakaponu i lewodopy, na przykład przez mieszanie, np. granulowanie, enatakaponu i lewodopy razem i dodanie oddzielnie karbidopy jako składnika zewnątrzgranularnego. Karbidopę można dodawać jako taką lub w postaci granulatu.

Zatem, zgodnie z jednym wariantem sposobu według wynalazku:

a) miesza się farmakologicznie skuteczne ilości entakaponu i lewodopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów, z co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą i substancją rozsadzającą do otrzymania mieszanki pierwszej;

b) granuluje się mieszankę pierwszą do uzyskania partii granulatu pierwszego;

c) miesza się farmakologicznie skuteczną ilość karbidopy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo hydratu, z co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą i substancją rozsadzającą do otrzymania mieszanki drugiej;

d) granuluje się mieszankę drugą do otrzymania partii granulatu drugiego;

e) miesza się partię granulatu pierwszego, partię granulatu drugiego, ewentualnie substancję poślizgową i ewentualnie jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych, do otrzymania mieszanki trzeciej;

f) formułuje się z mieszznki trzzeiej wiele j eenostek ddwkowania, np. przze prasowanie mieszanki trzeciej w wiele tabletek i ewentualnie powlekanie tabletek.

Zgodnie z innym wariantem sposobu według wynalazku:

b) granuluje się mieszankę pierwszą do uzyskania partii granulatu;

PL 197 818 B1

c) dodaje się farmakologicznie skutecznąilość karbidopy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo hydratu, ewentualnie substancję poślizgową I ewentualnie co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą do partii granulatu do otrzymania mieszanki drugiej;

d) ff^i^rmuiue się z mieszanki drugiej wiele jednostek dawkowania, np. przez prasowanie mieszanki drugiej w tabletki i ewentualnie powlekanie tabletek.

W korzystnym wykonaniu granulację prowadzi się metodą mokrą. Mieszanie przed granulacją można przeprowadzić np. w mieszalniku bębnowym lub w złożu fluidalnym, ale korzystnie w mieszalniku o wysokiej sile ścinania, w sposób znany w technice. Gdy do przygotowania granulatu wykorzystuje się granulację na mokro, otrzymany granulat, przed następnym etapem poddaje się w razie potrzeby suszeniu. Granulat można suszyć na przykład w złożu fluidalnym. Tabletki korzystnie powleka się na przykład powłoczką z HPMC. Korzystnie powłoczka zawiera barwne pigmenty, np. tlenek żelaza.

Zakresem wynalazku objęte jest ponadto zastosowanie kompozycji określonej powyżej do wytwarzania leku do leczenia choroby Parkinsona. Leczenie można prowadzić w różnych stadiach choroby Parkinsona. Przykładowo, w okresie „wyczerpania dawki” należy podawać pacjentowi w razie istnienia takiej potrzeby kompozycję według wynalazku, na przykład 8 do 10 razy dziennie.

Stała doustna kompozycja według wynalazku obejmuje tabletkę, kapsułkę i tym podobne jednostki dawkowania. Korzystnie, stała doustna kompozycja według wynalazku ma postać tabletki. Można ją stosować dla szerokiej grupy pacjentów, w tym pacjentów we wczesnym i późnym stadium choroby Parkinsona.

Dodatkowe aspekty i zalety wynalazku zostaną przedstawione w dalszej części opisu, a częściowo będą wynikać z opisu lub z praktycznego zastosowania wynalazku. Cele i zalety wynalazku można zrealizować i osiągnąć za pomocą elementów i kombinacji, szczegółowo wypunktowanych w załączonych zastrzeżeniach.

Należy rozumieć, ze zarówno powyższy opis ogólny jak i następujący opis szczegółowy są przykładowe i służą jedynie wyjaśnieniu i nie ograniczają zastrzeganego wynalazku.

Figura 1 przedstawia stężenia entakaponu w osoczu po podaniu pojedynczej dawki doustnej Preparatu 1, Preparatu 2 i produktu odniesienia, który stanowi sprasowana tabletka 200 mg entakaponu COMTESS®łącznie z tabletką SINEMET® PLUS 100/25.

Figura 2 przedstawia stężenia lewodopy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki doustnej Preparatu 1, Preparatu 2 i produktu odniesienia, który stanowi sprasowana tabletka 200 mg entakaponu COMTESS® i tabletka SINEMET® PLUS 100/25.

Fig.3 przedstawia stężenia karbidopy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki doustnej Preparatu 1, Preparatu 2 i produktu odniesienia, który stanowi sprasowana tabletka 200 mg entakaponu COMTESS® i tabletka SINEMET® PLUS 100/25.

Figura 4 przedstawia stężenia entakaponu w osoczu po podaniu pojedynczej dawki doustnej Preparatu 3, Preparatu 4 i produktu odniesienia, który stanowi sprasowana tabletka 200 mg entakaponu COMTESS® i tabletka SINEMET® PLUS 100/25.

Figura 5 przedstawia stężenia lewodopy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki doustnej Preparatu 3, Preparatu 4 i produktu odniesienia, który stanowi sprasowana tabletka 200 mg entakaponu COMTESS® i tabletka SINEMET® PLUS 100/25.

Figura 6 przedstawia stężenia karbidopy w osoczu po podaniu pojedynczej dawki doustnej Preparatu 3, Preparatu 4 i produktu odniesienia, który stanowi sprasowana tabletka 200 mg entakaponu COMTESS® i tabletka SINEMET® PLUS 100/25.

Zgłaszający stwierdził nieoczekiwanie, że łącząc enatakapon, lewodopę i karbidopę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo hydraty w postaci jednego preparatu, można uzyskać stałą doustną kompozycję umożliwiającą zadowalające wchłanianie składników aktywnych. Można to osiągnąć, między innymi, przez zwiększenie biodostępności i stabilności kompozycji oraz ulepszenie sposobu jej wytwarzania.

Zgłaszający stwierdził, że wchłanianie lewodopy, karbidopy i entakaponu z układu pokarmowego jest bardzo zmienne. Biodostępności lewodopy i karbidopy zmieniają się międzyosobniczo i śródosobniczo. Zgłaszający prowadził także przed dokonaniem tego wynalazku intensywne badania nad biodostępnością enatakaponu.

Zharmonizowanie wchłaniania trzech różnych składników aktywnych z jednej i tej samej stałej kompozycji doustnej stanowi poważne wyzwanie. Zgłaszający stwierdził, że sposób sporządzania kompozycji wywiera znaczący wpływ na biodostępność karbidopy. Na przykład, biodostępność karbidopy z Preparatu 1 (patrz przykład 1, tabela 1), gdzie wszystkie składniki aktywne poddaje się razem

PL 197 818 B1 granulacji na mokro, jest zbyt mała w porównaniu z produktem odniesienia, tabletkami SINEMET® PLUS 100/25. Z drugiej strony, biodostępność karbidopy z Preparatu 2 (patrz przykład 1, tabela 1), gdzie wszystkie składniki aktywne razem poddaje się granulacji na sucho (granulacja przez sprasowanie) jest do przyjęcia. Jednakże, jak Zgłaszający stwierdził, glikol polietylenowy stosowany w Pre paracie 2 jako dodatek ułatwiający prasowanie, powoduje problemy ze stabilnością wskazane poniżej. Rezultaty wchłaniania z badań biodostępności preparatów 1 i 2 przedstawiono na fig. 1 - 3.

Zgłaszający stwierdził, że korzystną metodę zwiększenia biodostępności karbidopy ze stałych kompozycji doustnych zawierających enatakapon, lewodopę i karbidopę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole albo hydraty, stanowi zmieszanie, np. przez granulowanie, lewodopy i entakaponu razem, a następnie dodanie oddzielnie do tej mieszanki, np. granulatu karbidopy.

Wynalazek dostarcza zatem stałej doustnej kompozycji entakaponu, lewodopy i karbidopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów oraz farmaceutycznie dopuszczalnej substancji pomocniczej, w której zasadnicza część karbidopy jest oddzielona od enatakaponu i lewodopy.

Kompozycję według wynalazku, w której „zasadnicza część karbidopy jest oddzielona od lewodopy i karbidopy”, można korzystnie otrzymać przez oddzielne mieszanie, np. przez granulowanie, cząstek entakaponu i lewodopy i dodanie oddzielnie cząstek karbidopy, jako takiej lub w postaci na przykład granulatu, ewentualne dodanie jednej lub większej ilości substancji pomocniczych i formułowanie tak utworzonej mieszaniny w stałą doustną kompozycję według wynalazku, np. tabletkę.

Jak wskazano powyżej, wynalazek obejmuje również sposób wytwarzania stałej doustnej kompozycji według wynalazku, polegający na tym, że karbidopę lub jej farmaceutycznie dopuszczalną sól lub hydrat, dodaje się oddzielnie do kompozycji, np. entakapon i lewodopę razem z substancją(ami) pomocniczą(ymi) najpierw miesza się oddzielnie, do tak otrzymanej mieszanki dodaje się oddzielnie karbidopę i mieszankę formułuje się, ewentualnie razem z substancją(ami) pomocniczą(ymi), w wiele postaci dawkowania.

Entakapon i lewodopę korzystnie poddaje się najpierw granulacji, przy czym można je granulować razem lub oddzielnie. Karbidopę można odseparować od enatakaponu i lewodopy stosując oddzielny granulat lub dodając karbidopę jako taką zewnątrzgranularnie (w postaci proszku) do poddawanej formułowaniu mieszanki, np. do masy tabletkowej mającej podlegać prasowaniu. Można stosować zarówno granulację na mokro jak i na sucho, ale korzystna jest metoda granulacji na mokro. Odpowiednie metody granulacji są znane w technice. Granulację na mokro można korzystnie przeprowadzić stosując np. powidon. Powidon dodaje się sam lub w postaci wodnej koloidalnej zawiesiny.

Przykłady tego rodzaju preparatów według wynalazku są opisane w przykładzie 2. Badano wchłanianie enatakaponu, lewodopy i karbidopy z Preparatów 3 i 4. Rezultaty przedstawione na fig. 4 - 6 wskazują, że wchłanianie badanych preparatów jest porównywalne z uzyskiwanym w handlowych preparatach odniesienia .

Odnośnie do zgodności składników kompozycji według wynalazku, stwierdzono, że entakapon, lewodopa i karbidopa są wzajemnie zgodne, na przykład zgodnie z oznaczeniem różnorodnymi technikami fizykochemicznymi, np. za pomocą HPLC lub metodą mikrokalorymetryczną.

Jednakże stwierdzono także, że wiele z zazwyczaj stosowanych nośników i substancji pomocniczych nie nadaje się do stosowania w stałych doustnych kompozycjach zawierających entakapon, lewodopę i karbidopę. Większość z dostępnych na rynku preparatów lewodopa-karbidopa zawiera jako nośnik celulozę mikrokrystaliczną. Także preparaty entakaponu COMTESS® i COMTAN®, które są od niedawna dostępne w Europie, zawierają znaczące ilości celulozy mikrokrystalicznej. Zgodnie z dotychczasowym stanem techniki, celulozę mikrokrystaliczną uważa się za akceptowalną substancję pomocniczą. W przypadku kompozycji według wynalazku stwierdzono nieoczekiwanie, że gdy wszystkie trzy składniki aktywne są połączone razem, celuloza mikrokrystaliczna powoduje destabilizację kompozycji podczas dłuższego przechowywania.

Zatem, wynalazek zapewnia stabilną stałą doustną kompozycję farmaceutyczną zawierającą farmakologicznie skuteczne ilości entakaponu, lewodopy i karbidopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów oraz co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą inną niż celuloza mikrokrystaliczna.

Dodatkowo, zastosowanie w charakterze substancji pomocniczej glikolu polietylenowego, spowodowało uzyskanie tabletek, które były nietrwałe w standardowym teście stabilności (patrz preparat 2 w przykładzie 1). Zgłaszający uważa, że powodem problemów ze stabilnością jest aktywność powierzchniowa glikolu polietylenowego, który może potęgować degradację substancji aktywnych. Inne substancje powierzchniowo czynne, np. polisorbat i laurylosiarczan sodu, są również, jak stwierdzono,

PL 197 818 B1 niezgodne z kombinacją o ustalonej dawce, np. jak wykazały standardowe testy trwałości. Testy fizykochemiczne wskazane powyżej ujawniły również niezgodności kombinacji leku z koloidalnym tlenkiem krzemu, kopoliwidonem i uprzednio wymienionymi substancjami o własnościach powierzchniowo czynnych, to jest glikolem polietylenowym, polisorbatem i laurylosiarczanem sodu.

Zatem, korzystny wariant wynalazku stanowi trwała stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmakologicznie skuteczne ilości entakaponu, lewodopy i karbidopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów oraz co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą inną niż celuloza mikrokrystaliczna i/lub środki powierzchniowo czynne i/lub krzemionkę.

Pomimo kilku stwierdzonych niezgodności, stałą doustną kompozycję według wynalazku można sporządzić, równie nieoczekiwanie, stosując kilka zgodnych substancji pomocniczych pojedynczo, po dwie lub w większych ilościach razem. Zgodne substancje pomocnicze obejmują na przykład alkohole cukrowe, korzystnie mannitol i skrobię, korzystnie skrobię kukurydzianą, jak również inne odpowiednie substancje pomocnicze tutaj wymienione.

Zatem, wynalazek dostarcza stałej doustnej kompozycji zawierającej farmakologicznie skuteczne ilości entakaponu, lewodopy i karbidopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów oraz co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą stanowiącą alkohol cukrowy, skrobię lub alkohol cukrowy i skrobię.

Ilość alkoholu cukrowego w kompozycji korzystnie wynosi do 50% wagowych, bardziej korzystnie od około 5% do np. około 40% wagowych, szczególnie od około 7% do około 25% wagowych. Ilość skrobi w kompozycji wynosi korzystnie do 50% wagowych, bardziej korzystnie od około 2% do np. około 35% wagowych, szczególnie od około 5% do około 25% wagowych.

Stała doustna kompozycja według wynalazku może ponadto zawierać, jak wskazano powyżej, uwodorniony olej roślinny, korzystnie uwodorniony olej rycynowy, np. jako wewnątrzgranularny składnik pomocniczy. W takim przypadku ilość uwodornionego oleju roślinnego w kompozycji korzystnie wynosi do około 30% wagowych, np. co najmniej 5% wagowych, bardziej korzystnie do około 20% wagowych, szczególnie do około 15% wagowych.

Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera odpowiednią substancję rozsadzającą, taką jak sól sodowa glikolanu skrobi, np. o ciężarze cząsteczkowym 500 000 - 1 000 000 daltonów, np. typu A (np. Primojel® z Avebe B.A.) lub sól sodową kroskarmelozy (np. Ac-Di-Sol® z FMC Corporation). Ilość substancji rozsadzającej, jeśli jest w kompozycji obecna, wynosi korzystnie do około 10% wagowych, np. od około 0,5% wagowych do np. około 6% wagowych, np. od około 2% wagowych do około 6% wagowych.

Kompozycja może także zawierać odpowiednią znaną substancję wiążącą i/lub poślizgową w ilościach znanych w technice. Przykłady odpowiednich substancji poślizgowych obejmują, np. stearynian magnezu, stearynian wapnia, uwodorniony olej roślinny, talk i inne.

Ilość entakaponu, lewodopy i karbidopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów w doustnej kompozycji zależy od wielu znanych specjalistom czynników, takich jak stopień zaawansowania choroby pacjenta, zakładany czas stosowania i tak dalej. Stałą doustną kompozycję według wynalazku może także łączyć z jednym lub więcej innymi składnikami farmakologicznie aktywnymi. Ilość entakaponu w preparacie według wynalazku wynosi korzystnie 25 do 400 mg, np. 25 do 300 mg, zwłaszcza 50 do 250 mg, ilość lewodopy korzystnie wynosi 25 do 300 mg, zwłaszcza 50 do 250 mg, a ilość karbidopy wynosi korzystnie 5 do 75 mg, zwłaszcza 10 do 50 mg.

Stała doustna kompozycja o ustalonej dawce zawierająca farmakologicznie skuteczne ilości entakaponu, lewodopy i karbidopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów oraz co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą, wykazuje działanie terapeutyczne w leczeniu choroby Parkinsona porównywalne, to znaczy podobne, do uzyskiwanego za pomocą oddzielnych preparatów enatakaponu, lewodopy i karbidopy, np. tabletek entakaponu i tabletek lewodopa-karbidopa, stanowiących odniesienie, podawanych jednocześnie, w takich samych dawkach składników aktywnych jak w preparacie złożonym według wynalazku.

W jednym wykonaniu kompozycji złożonej według wynalazku, jest ona porównywalna pod względem farmakokinetycznym ze znanymi preparatami, np. preparatami entakaponu i lewodopa-karbidopa służącymi jako odniesienie, podawanymi jednocześnie w takich samych dawkach składnika aktywnego jak w kompozycjach według wynalazku.

W kolejnym wykonaniu, kompozycja według wynalazku wykazuje zasadniczo biorównoważność z preparatami znanymi, to znaczy biodostępność uzyskiwana w przypadku kompozycji według wynaPL 197 818 B1 lazku jest na poziomie porównywalnym z uzyskanym przy jednoczesnym podawaniu takich samych dawek znanych pojedynczych preparatów entakaponu, lewodopy i karbidopy, np. preparatów entakaponu i lewodopa-karbidopa stosowanych jako preparaty odniesienia. (Patrz również przykład).

W korzystnych wariantach,

a) działanie terapeiHyczne. takie jak farmakokinetyka, np. biodostępność, uzyskiwane dla kompozycji złożonej według wynalazku przy dawkach 200 mg entakaponu/100 mg lewodopy/25 mg karbidopy jest porównywalne z działaniem znanych preparatów entakaponu i znanych preparatów lewodopa-karbidopa podawanych jednocześnie w takich samych dawkach składników aktywnych jak w obecnej kompozycji złożonej;

b) działanie terapeiHyczne. takie jak farmakokinetyka, np. biodossępność, uzyskiwane dla kompozycji złożonej według wynalazku przy dawkach 200 mg entakaponu/50 mg lewodopy/12,5 mg karbidopy jest porównywalne z działaniem znanych preparatów entakaponu i znanych preparatów lewodopa-karbidopa podawanych jednocześnie w takich samych dawkach składników aktywnych jak w obecnej kompozycji złożonej;

c) działanie terapeutyczne, takie jak farmakokineeyka, np. biodossępność, uzyskiwane dla kompozycji złożonej według wynalazku przy dawkach 200 mg entakaponu/15O mg lewodopy/37,5 mg karbidopy jest porównywalne z działaniem znanych preparatów entakaponu i znanych preparatów lewodopa-karbidopa podawanych jednocześnie w takich samych dawkach składników aktywnych jak w obecnej kompozycji złożonej;

d) działanie takie jak farmakokineeyka, np. biodossępność, uzyskiwane dla kompozycji złożonej według wynalazku przy dawkach 200 mg entakaponu/100 mg lewodopy/10 mg karbidopy jest porównywalne z działaniem znanych preparatów entakaponu i znanych preparatów lewodopa-karbidopa podawanych jednocześnie w takich samych dawkach składników aktywnych jak w obecnej kompozycji złożonej;

e) działanie terapeutyczne, takie jak farmakokinetyka, np. biodossępność, uzyskiwane dla kompozycji złożonej według wynalazku przy dawkach 200 mg entakaponu/250 mg lewodopy/25 mg karbidopy jest porównywalne z działaniem znanych preparatów entakaponu i znanych preparatów lewodopa-karbidopa podawanych jednocześnie w takich samych dawkach składników aktywnych jak w obecnej kompozycji złożonej.

Entakapon jest dostępny w postaci tabletek wytwarzanych metodą granulacji przez sprasowanie - COMTESS® i COMTAN®. W przypadku stosowania granulacji przez sprasowanie, dla uzyskania ściśliwego granulatu i tabletek o szybkim rozpuszczaniu wymaganym od preparatu o natychmiastowym uwalnianiu, konieczne są duże ilości składników pomocniczych. Ściśliwość entakaponu jest wystarczająca do wytwarzania tabletek o masie 200 g, które są jeszcze możliwe do przełknięcia. Stwierdzono, że ściśliwośó tabletek o łączonej ustalonej dawce jest nieoczekiwanie znacznie gorsza niż w przypadku samego entakaponu. Stosowanie glikolu polietylenowego jako dodatku zwiększającego kompresję zwiększa ściśliwośó, ale z drugiej strony, jak stwierdzono wcześniej, stosowanie tego środka powierzchniowo czynnego prowadzi do otrzymania tabletek nietrwałych podczas przechowywania. Także wielkoś, tabletki złożonej o ustalonej dawce zawierającej entakapon, lewodopę i karbidopę, otrzymywanej metodą granulacji przez sprasowanie może by, zbyt duża, zwłaszcza w przypadku pacjentów z parkinsonizmem mających trudności z przełykaniem.

Wynalazek zapewnia korzystny sposób wytwarzania stałej doustnej kompozycji według wynalazku, opisany powyżej.

Stosowanie sposobu według wynalazku pozwala uzyska, kompozycję w postaci tabletek, które są stosunkowo niewielkie wobec zawartej w nich dawki i są wygodne do podawania. Mogą one mie, różne kształty, aczkolwiek korzystny jest kształt owalny. Niewielkie rozmiary są szczególnie zadziwiające w świetle rozmiarów obecnie sprzedawanych tabletek entakaponu COMTAN®/COMTESS® oraz wobec faktu, że entakapon trudno ulega prasowaniu i nadal zachowuje akceptowalny profil uwalniania, szczególnie w obecności lewodopy i karbidopy. Ponadto stwierdzono, że kompozycja według wynalazku ma nieoczekiwanie dobre parametry płynięcia.

W kolejnym aspekcie wynalazek dostarcza doustnej tabletki farmaceutycznej zawierającej 200 mg entakaponu, 50 - 150 mg lewodopy i 10 - 37,5 mg karbidopy, która korzystnie ma zasadniczo następującą charakterystykę:

masa 400 - 750 mg, np. 550 - 590 mg, wymiary objętościowe dla owalnej tabletki korzystnie od 200 do 1000 mm³, np. 250 do 800 mm³, ja^{k 300 d}o 6⁰⁰ mm^3, n^p. ³⁰⁰ do ⁵⁵⁰ mm³.

PL 197 818 B1

W kolejnym aspekcie wynalazek dostarcza doustnej tabletki farmaceutycznej zawierającej 200 mg entakaponu, 50 - 150 mg lewodopy i 10 - 37,5 mg karbidopy, która ma zasadniczo następującą charakterystykę:

masa 400 - 750 mg, np. 550 - 590 mg, wymiary objętościowe dla tabletki owalnej korzystnie:

długość 13 - 18 mm, np. 14 - 18 mm, szerokość 6 - 9 mm, wysokość 4 - 7 mm, np. 5 - 6 mm.

Postać tabletki według wynalazku nie ogranicza się oczywiście do postaci owalnej, ale może się zmieniać, na przykład w przedziale podanych wymiarów objętościowych.

Farmaceutyczne substancje pomocnicze nie zostały tutaj omówione zbyt szczegółowo, ale są one opisane w znanych podręcznikach dotyczących substancji pomocniczych, np. Handbook of Pharmaceutical Excipients, wyd. II, red. A.H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, 1994 i w ulotkach producentów.

Wynalazek zostanie poniżej objaśniony za pomocą następujących nie stanowiących ograniczenia przykładów.

Substancje pomocnicze stosowane w preparatach według przykładów są dostępne na rynku, np. sól sodowa kroskarmelozy stanowi gatunek Ac-Di-Sol (z FMC Corporation), sól sodowa glikolanu skrobi - gatunek Primojel (z Avebe B.A.), powidon - gatunek Kollidon K 30 (z Basf AG), a krzemionka koloidalna gatunek Aerosil (z Degussa AG). Skrobia kukurydziana pochodziła z Cerestar Scandinavia, a mannitol z Roquette Freres.

P r z y k ł a d 1

Wchłanianie entakaponu, lewodopy i karbidopy z tabletek preparatu entakapon/lewodopa/karbidopa 200/100/25 mg zawierających różne substancje pomocnicze i wytwarzanych różnymi metodami badano po podaniu pojedynczej dawki doustnej u 15 zdrowych ochotników. Tabletki wytwarzano metodą granulacji na mokro wszystkich składników jednocześnie (preparat 1) i metodą granulacji przez sprasowanie wszystkich składników aktywnych jednocześnie (preparat 2). Preparaty opisane są w tabeli 1.

Badania wchłaniania zostały zaprojektowane dla oceny wchłaniania substancji aktywnych pomiędzy dwoma tabletkami złożonymi o ustalonej dawce i tabletką entakaponu 200 mg podawaną razem z ^ta^ble^{tką l}ewo^do^pa^/kar^bido^pa ^100/25 m^g cz^yN ^{SINEMET P}LU^S® roz^prowadzan^ą w ^Euro^pie ^przez DuPont Pharmaceuticals Ltd. Badania prowadzono zgodnie z planem otwartych randomizowanych badań krzyżowych. Stężenia w osoczu entakaponu, lewodopy i karbidopy oznaczano dwoma niezależnymi metodami HPLC z fazami odwróconymi, to znaczy stężenia entakaponu mierzono jedną metodą, a stężenia lewodopy i karbidopy inną metodą.

Rezultaty przedstawiono na fig. 1 - 3.

T a b e l a 1

Kompozycje preparatów tabletkowych entakapon/lewodopa/karbidopa 200/100/25 mg w pierwszym wstępnym badaniu wchłaniania.

Rdzeń tabletki	Preparat 1 (granulacja na mokro, wszystkie razem), mg/tabletkę	Preparat 2 (granulacja przez sprasowanie, wszystkie razem) mg/tabletkę
1	2	3
Entakapon	200,0	200,0
Lewodopa	100,0	100,0
Karbidopa monohydrat (w przeliczeniu na karbidopę 25,0 mg)	27,0	27,0
Celuloza mikrokrystaliczna	75,0	180,0
Macrogol,6000	-	90,0
Skrobia kukurydziana	75,0	-

PL 197 818 B1 cd. tabeli 1

1	2	3
Sól sodowa glikolanu skrobi	27,0	-
Sól sodowa kroskarmelozy	-	30,0
Powidon	36,0	-
Celuloza mikrokrystaliczna	49,2	-
Krzemionka koloidalna	1,8	-
Stearynian magnezu	9,0	13,0
Masa teoretyczna rdzenia tabletki	600,0	640,0
Powłoka	Powłoka z HPMC zawierająca barwne pigmenty	Powłoczka z HPMC zawierająca barwne pigmenty
Masa teoretyczna tabletki powlekanej	619,5	660,0
Wytwarzanie granulatu	Wszystkie substancje aktywne granulowane razem przy wysokiej sile ścinania	Wszystkie składniki aktywne granulowane razem przez prasowanie

P r z y k ł a d 2

Przykłady odpowiednich preparatów tabletkowych entakapon/lewodopa/karbidopa 200/100/25 mg przedstawia tabela 2. Tabletki wytwarzano dodając do preparatu karbidopę oddzielnie w postaci granulatu (preparat 3) i jako taką w postaci prószku (preparat 4). Zatem w celu wytworzenia Preparatu 3, entakapon i lewodopę granulowano razem na mokro ze skrobią kukurydzianą, mannitolem, solą sodową kroskarmelozy i powidonem w typowy sposób w mieszalniku o wysokiej sile ścinania. Karbidopę poddawano oddzielnie granulacji na mokro ze skrobią kukurydzianą, mannitolem, solą sodową kroskarmelozy i powidonem w mieszalniku o wysokiej sile ścinania. Suchy granulat entakapon-lewodopa, suchy granulat karbidopy, sól sodową kroskarmelozy, mannitol i stearynian magnezu mieszano razem i otrzymaną masę prasowano w tabletki o owalnym kształcie i powlekano powłoczką z HPMC zawierającą barwny pigment. Preparat 4 przygotowywano analogicznie do Preparatu 3, z tym, że karbidopę dodawano jako taką w postaci proszku.

Wchłanianie Preparatów 3 i 4 badano u 15 zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki doustnej. Odniesienie stanowiły tabletki entakaponu COMTESS®, podawane jednocześnie z tabletką ^lewo^do^pa^/kar^bido^pa ^100/25 m^{g S}IN^EMET® PLUS roz^prowa^dzan^ą w Welkiej BrytanN ^przez Dul^onl: Pharmaceuticals Ltd. Badanie prowadzono zgodnie z planem otwartych randomizowanych badań krzyżowych. Stężenia w osoczu entakaponu, lewodopy i karbidopy oznaczano za pomocą dwu niezależnych metod HPLC z fazami odwróconymi, to znaczy stężenia entakaponu oznaczano jedną metodą, a stężenia lewodopy i karbidopy inną metodą. Zgodnie z uzyskanymi rezultatami przedstawionymi na fig. 4 - 6, wchłanianie dwóch preparatów testowanych jest porównywalne z uzyskiwanym w handlowych preparatach odniesienia. Uwolnione ilości entakaponu, lewodopy i karbidopy, mierzone w przyrządzie pomiarowym według USP, wynoszą po 30 minutach co najmniej 50%.

T a b e l a 2

Kompozycje preparatów tabletkowych entakapon/lewodopa/karbidopa 200/100/25 mg (karbidopa oddzielnie).

Rdzeń tabletki	Preparat 3 ^(mg)	Preparat 4 ^(mg)
1	2	3
Entakapon	200,0	200,0
Lewodopa	100,0	100,0
Karbidopa monohydrat	27,0	27,0
Skrobia kukurydziana	85,0	-

PL 197 818 B1 cd. tabeli 2

1	2	3
Mannitol	86,1	44,0
Sól sodowa kroskarmelozy	23,7	20,0
Powidon	39,7	36,0
Stearynian magnezu	8,5	8,0
Masa teoretyczna rdzenia tabletki	570,0	510,0
Powłoka z HPMC zawierająca barwny pigment	17,0	15,0
Masa teoretyczna tabletki powlekanej	587,0	525,0
Wytwarzanie granulatu	Granulat entakapon/lewodopa i granulat karbidopy wytwarzane oddzielnie w mieszalniku o wysokiej sile ścinania	Granulat entakapon/lewodopa wytwarzany w mieszalniku o wysokiej sile ścinania. Karbidopa dodana do granulatu jako taka razem ze składnikami tabletki

Owalne tabletki prasowane z mieszanki tabletkowej miały następujące rozmiary: Preparat 3 długość 16,4 mm; szerokość 7,7 mm; wysokość 5,7 mm i Preparat 4 - długość 16,4 mm; szerokość 7,7 mm i wysokość 5,1 mm.

P r z y k ł a d 3

Preparaty 5 i 6 przedstawione w tabeli 3 otrzymano zgodnie z procedurą dla Preparatu 3, ale stosując entakapon/lewodopę/karbidopę w ilościach 200 mg/50 mg/12,5 mg (preparat 5) i odpowiednio 200 mg/150 mg/37,5 mg (preparat 6). W ten sam sposób można wytwarzać preparat entakapon/lewodopa/karbidopa w ilościach 200 mg/100 mg/10 mg.

T a b e l a 3

Nazwa składnika	Preparat 5 (^m9)	Preparat 6 ^(mg)
Entakapon	200,0	200,0
Lewodopa	150,0	50,0
Karbidopa, monohydrat	40,5	13,5
Skrobia kukurydziana	105,0	65,0
Mannitol	113,0	59,5
Sól sodowa kroskarmelozy	28,5	17,7
Powidon	46,6	31,9
Stearynian magnezu	10,5	6,5
Masa rdzenia	694	444

Rdzenie tabletek powlekano kolorową powłoczką HPMC do wzrostu masy o 2 - 3%.

Specjaliści łatwo dojdą do wniosku, że aczkolwiek opisane i zilustrowane zostały szczególne wykonania wynalazku, można prowadzić różne modyfikacje i zmiany nie odbiegające od istoty i zakresu wynalazku.

Inne wykonania wynalazku staną się jasne dla specjalistów na podstawie rozważań w opisie i opisanych przykładów realizacji.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. State doustna kompozycja zawierająca farmakologicznieskuteczną ilość lewodopy i karbidopy lub izh aarmkacstyznaic Oopskazaklayah koli lub hydratów, znamienna tym, żc ywwicrw ponadto akrmkOologizaaic kOutczaac iloćzi catkOkpoau, lub jcgo akrmkzcutyzaaic dopukazaklac kól albo hydrat oraa zo aajmaicj jcdac akrmkzcutyzaaic dopukazaalac kubktaazję pomozaizac, pray zaym aakadaizaa zaęćć Oarbidopy jckt oddaicloaa od caataUapoau i lcwodopy, praca zo daiałaaic tcrapcutyzaac uaykOiwaac aa pomozą tej Oompoayzji w lczacaiu zhoroby ParOiakoaa jckt porówacwklac do uaykOiwkacgo aa pomozą odrębayzh prcparatów cataUapoau i lcwodopy-Okrbidopy podkwkayzh jcdaozacćaic w taOizh kamyzh dkwOkzh kUładaiUów aUtywayzh.
2. KomppoayjawoCłus zaaktr.1, z znmieenntym. żż zawieraertakokPui i ewo0dopw ppoktai graaulatu, a Oarbidopę w poktazi prokaOu.
3. KomppoayjawoCłus z aak-Zal , zzna^^^ennaym^, ż ż z aa/ieraertakokPui iewo0dopw pputaki graaulatu picrwkacgo, a Oarbidopę w poktazi graaulatu drugicgo.
4. KomppoayjawoCłus zaakrz. 1, zznmieenntym. zż^o UarmPkzrtyyznieddooskazalnąskSktaazję pomozaizac aawicra alkohol zuOrowy albo kOrobię lub alkohol zuOrowy i kOrobię.
5. Kompoayzjk wcdług aaktra. 4, znamienna tym, żc jako alkohol zuOrowy aawicra maaaitol.
6. Kompoayzjk wcdług aaktra. 4, znamienna tym, żc jako kkrobię aawicra kkrobię kukurydaikac.
7. Komppoayją woCłus saakrz. k, sznmieenn tym, kż kdOdrkowo kaa/iera kwoOdmiouą kleć roćliaay.
8. KomppoayjąwoCłuszaktrz. k,z znmieenntym. kż c ^o uwoOdmiouąolerroUlinaązawiera uwodoraioay olcj ryzyaowy.
9. KomppoayjąwoCłus zaakrz. 4, zzamieena tym, żż ddOdrkowo zawiera skSstakąją ramka dakjczc.
10. Komppoayją woCłus znaka. 9, kznmieenn ttyn, że j jto skSstakąją raonkkdającz zawiera kól kodowc krokkkrmcloay.
11. KomppoayjawoCłus zaakrz. 1 ,zznmieenntym. żż mm pputakjeCoąutekddwOowokiazawier rajczyzh 200 mg catakapoau, 100 mg lcwodopy i 25 mg karbidopy.
12. KomppoayjawoCłus zaakrz. . 1 zznmieenntym. żż mm pputakjeCoąutekddwOowokiazawier rajczyzh 200 mg catakapoau, 50 mg lcwodopy i 12,5 mg karbidopy.
13. KomppoayjawoCłuszaktrz.1,zznmieenntym. żż nm pputakj eCoąutekddwOowokiazawier rajczyzh 200 mg catakapoau, 150 mg lcwodopy i 37,5 mg karbidopy.
14. KomppoayjawoCłus zaakrz. . 1 zznmieenntym. żż mm pputakjeCoąutekddwOowokiazawier rajczyzh 200 mg catakapoau, 100 mg lcwodopy i 10 mg karbidopy.
15. KomppoayjawoCłus z natrz^ . zznmieenntym. ż ż mm pputakjeCoąutekddwOowokiazawier rajczyzh 200 mg catakapoau, 250 mg lcwodopy i 25 mg karbidopy.
16. Tna/wte skate komppoayją zawierającz farmpkolooicznie skoteczną k bOć i ewo0dop i karbidopy lub izh aarmazcutyznaic dopukazaklayzh koli lub hydratów, znamienna tym, żc aawicra poaadto aarmakologizaaic kkutczaac iloćć catakapoau, lub jcgo aarmazcutyznaic dopukazaalac kól albo hydrat oraa zo aajmaicj jcdac aarmazcutyznaic dopukazaalac kubktaazję pomozaizac iaac aiż zcluloaa mikrokryktklizaak.
17. SppukówoCworzakiastajerddustnąrkomppoayji oUιeślouąrw zagrzał . z znmieenatym. żż mickaa kię aajpicrw oddaiclaic catakapoa i lcwodopę, dodajc kię oddaiclaic karbidopę i formułujc a mickaaaiay wiclc jcdaoktck dkwkowkaik .
18. SppukówoC(uszaktrz.17, zznmieenatym. żż korbiddopdd0djesięw pputakipooukno,jaa ko kkłkdaik ycwactragraaularay, do graaulatu catakapoau i lcwodopy.
19. Sppukó woC(us zaakrz. . 1, zznmieenatym. żż korbiddopdd0djes ięw pputakigrakalarudd partii graaulatu catakapoau i lcwodopy.
20. Spokób wcdług aaktra. 17, znamienny tym, żc

a) mickaa kię aarmakologizaaic kkutczaac iloćzi catakapoau i lcwodopy lub izh aarmazcutyznaic dopukazaklayzh koli albo hydratów, a zo aajmaicj jcdac aarmazcutyznaic dopukazaalac kubktaazjc pomozaizac i kubktaazjc roakadnajczc do otraymaaia mickaaaki picrwkacj;

b) graaulujc kię mickaaakę picrwkac do uaykkkaik partii graaulatu picrwkacgo;

z) mickaa kię aarmakologizaaic kkutczaac iloćć karbidopy lub jcj aarmazcutyznaic dopukazaalacj koli albo hydratu, a zo aajmaicj jcdac aarmazcutyznaic dopukazaalac kubktaazjc pomozaizac i kubktaazjc roakadnajczc do otraymaaia mickaaaki drugicj;

PL 197 818 B1

d) granuluje się mieszankę drugą do otrzymania partii granulatu drugiego;

e) miesza się partię granulatu pierwszego, partię granulatu drugiego, ewentualnie substancję poślizgową i ewentualnie jedną lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych, do otrzymania mieszanki trzeciej;

f) formułuje się z mieszanki trzeciej wiele jednostek dawkowania.
21. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że

a) miesza się farmakologicznie skuteczne ilości entakaponu i lewodopy lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli albo hydratów, z co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancją pomocniczą i substancją rozsadzającą do otrzymania mieszanki pierwszej;

b) granuluje się mieszankę pierwszą do uzyskania partii granulatu;

c) dodaje się farmakologicznie skuteczną ilość karbidopy lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo hydratu, ewentualnie substancję poślizgową i ewentualnie co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję pomocniczą do partii granulatu do otrzymania mieszanki drugiej;

d) formułuje się z mieszanki drugiej wiele jednostek dawkowania.
22. Sposób według zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że granulację prowadzi się metodą mokrą.
23. Zastosowanie kompozycji określonej w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia choroby Parkinsona.