PL196159B1 - Matryca polimeryczna do dostarczania środka terapeutycznego albo profilaktycznego, sposób wytwarzania matrycy polimerycznej do dostarczania terapeutycznego albo profilaktycznego czynnika i sposób przygotowania terapeutycznego albo profilaktycznego środka z wykorzystaniem matrycy polimerycznej - Google Patents

Abstract

1. Matryca polimeryczna do dostarczania srodka terapeutycznego albo profilaktycznego, utworzona z biokompatybilnego polime- ru i wprowadzonego do niego srodka terapeutycznego albo profilaktycznego, znamienna tym, ze zawiera skuteczna ilosc zwiazku hydrofobowego wprowadzonego do matrycy jak czynnika modyfikacji dyfuzji wody do matrycy i uwalniania srodka terapeutycznego albo profilaktycznego z matrycy, zas zwiazek hydrofobowy jest wybierany z grupy zawierajacej kwasy tluszczowe i pochodne, jedno-, dwu- i trójglicerydy, fosfolipidy, sfingolipidy, steroidy i pochodne steroidów, oleje, witaminy, terpeny, tryptofan, tyrozyne, izoleucyne, leucyne, waline, paraben alkilowy i kwas benzoesowy albo ich kombinacje, przy czym matryca jest matryca porowata otrzymywalna na drodze emulsyfikacji czynnika tworzacego pory z wymienionym polimerem rozpuszczonym w rozpuszczalniku i nastepnie usuniecia czynnika tworzacego pory i rozpuszczalnika polimeru, ponadto korzystnie czynnik tworzacy pory jest sola lotna. 15. Sposób wytwarzania matrycy polimerycznej do dostarczania terapeutycznego albo profilaktycznego czynnika, utworzonej z biokompatybilnego polimeru i wprowadzonego do niego srodka terapeutycznego albo profilaktycznego, znamienny tym, ze polimer rozpuszcza sie w rozpuszczalniku, po czym do tego roztworu dodaje sie zwiazek hydrofobowy, wprowadzajac wymieniony srodek terapeutyczny albo profilaktyczny i srodek tworzacy pory, a tak otrzymany roztwór poddaje sie emulsyfikacji, a po jej zakonczeniu usuwa sie rozpuszczalnik polimeru i równiez srodek tworzacy pory dla wytworzenia matrycy polimerycznej porowatej, przy czym czyn- nik tworzacy pory korzystnie jest sola lotna, zas zwiazek hydrofobowy jest wybierany z grupy zawierajacej kwasy tluszczowe i pochod- ne, jedno-, dwu- i trójglicerydy, fosfolipidy, sfingolipidy, steroidy i pochodne steroidów, oleje, witaminy, terpeny, tryptofan, tyrozyne, izoleucyne, leucyne, waline, paraben alkilowy i kwas benzoesowy albo ich kombinacje. 29. Sposób przygotowania terapeutycznego albo profilaktycznego srodka z wykorzystaniem matrycy polimerycznej, utworzonej z polimeru i wprowadzonego do niego czynnika terapeutycznego albo profilaktycznego, znamienny tym, ze z biokompatybilnego polimeru z wprowadzonym do niego srodkiem terapeutycznym albo profilaktycznym i skuteczna iloscia zwiazku hydrofobowego do modyfikacji dyfuzji wody w matryce i uwalniania srodka terapeutycznego albo profilaktycznego z tej matrycy, jako matryce polimeryczna tworzy sie matryce porowata otrzymywalna poprzez rozpuszczenie polimeru w rozpuszczalniku, wprowadzenie do roztworu zwiazku hydrofobowego, srodka tworzacego pory i wymienionego srodka terapeutycznego albo profilaktycznego i emulsyfikacje tego roztworu, a nastepnie usunie- cie srodka tworzacego pory i rozpuszczalnika polimeru dla wytworzenia matrycy polimerycznej porowatej, przy czym czynnik tworzacy pory korzystnie jest sola lotna, zas zwiazek hydrofobowy jest wybierany z grupy zawierajacej kwasy tluszczowe i pochodne, jedno-, dwu- i trójglicerydy, fosfolipidy, sfingolipidy, steroidy i pochodne steroidów, oleje, witaminy, terpeny, tryptofan, tyrozyne, izoleucyne, …………… PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19)PL (11)196159 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 343691 ⁽¹³⁾ (22) Data zgłoszenia: 08.03.1999 ^{(51) Int.Cl.}

A61K 9/22 (2006.01) (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego: A61K 9/52 (2006.01)

08.03.1999, PCT/US99/05187 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

11.11.1999, WO99/56731 PCT Gazette nr 45/99

Matryca polimeryczna do dostarczania środka terapeutycznego albo profilaktycznego, (54) sposób wytwarzania matrycy polimerycznej do dostarczania terapeutycznego albo (54) profilaktycznego czynnika i sposób przygotowania terapeutycznego albo profilaktycznego środka z wykorzystaniem matrycy polimerycznej
(30) Pierwszeństwo: 30.04.1998,US,60/083,636	(73) Uprawniony z patentu: ACUSPHERE, INC.,Cambridge,US (72) Twórca(y) wynalazku: Howard Bernstein,Cambridge,US
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	Donald Chickering,Framingham,US
27.08.2001 BUP 18/01	Sarwat Khattak,Cambridge,US Julie Straub,Winchester,US
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:
31.12.2007 WUP 12/07	(74) Pełnomocnik: Szykuła Mirosław, Dr.Andrzej Au & Co. s.c., Rzecznicy Patentowi

(57) 1. Matryca polimeryczna do dostarczania środka terapeutycznego albo profilaktycznego, utworzona z biokompatybilnego polimeru i wprowadzonego do niego środka terapeutycznego albo profilaktycznego, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość związku hydrofobowego wprowadzonego do matrycy jak czynnika modyfikacji dyfuzji wody do matrycy i uwalniania środka terapeutycznego albo profilaktycznego z matrycy, zaś związek hydrofobowy jest wybierany z grupy zawierającej kwasy tłuszczowe i pochodne, jedno-, dwu- i trójglicerydy, fosfolipidy, sfingolipidy, steroidy i pochodne steroidów, oleje, witaminy, terpeny, tryptofan, tyrozynę, izoleucynę, leucynę, walinę, paraben alkilowy i kwas benzoesowy albo ich kombinacje, przy czym matryca jest matrycą porowatą otrzymywalną na drodze emulsyfikacji czynnika tworzącego pory z wymienionym polimerem rozpuszczonym w rozpuszczalniku i następnie usunięcia czynnika tworzącego pory i rozpuszczalnika polimeru, ponadto korzystnie czynnik tworzący pory jest solą lotną.

15. Sposób wytwarzania matrycy polimerycznej do dostarczania terapeutycznego albo profilaktycznego czynnika, utworzonej z biokompatybilnego polimeru i wprowadzonego do niego środka terapeutycznego albo profilaktycznego, znamienny tym, że polimer rozpuszcza się w rozpuszczalniku, po czym do tego roztworu dodaje się związek hydrofobowy, wprowadzając wymieniony środek terapeutyczny albo profilaktyczny i środek tworzący pory, a tak otrzymany roztwór poddaje się emulsyfikacji, a po jej zakończeniu usuwa się rozpuszczalnik polimeru i również środek tworzący pory dla wytworzenia matrycy polimerycznej porowatej, przy czym czynnik tworzący pory korzystnie jest solą lotną, zaś związek hydrofobowy jest wybierany z grupy zawierającej kwasy tłuszczowe i pochodne, jedno-, dwu- i trójglicerydy, fosfolipidy, sfingolipidy, steroidy i pochodne steroidów, oleje, witaminy, terpeny, tryptofan, tyrozynę, izoleucynę, leucynę, walinę, paraben alkilowy i kwas benzoesowy albo ich kombinacje.

29. Sposób przygotowania terapeutycznego albo profilaktycznego środka z wykorzystaniem matrycy polimerycznej, utworzonej z polimeru i wprowadzonego do niego czynnika terapeutycznego albo profilaktycznego, znamienny tym, że z biokompatybilnego polimeru z wprowadzonym do niego środkiem terapeutycznym albo profilaktycznym i skuteczną ilością związku hydrofobowego do modyfikacji dyfuzji wody w matrycę i uwalniania środka terapeutycznego albo profilaktycznego z tej matrycy, jako matrycę polimeryczną tworzy się matrycę porowatą otrzymywalną poprzez rozpuszczenie polimeru w rozpuszczalniku, wprowadzenie do roztworu związku hydrofobowego, środka tworzącego pory i wymienionego środka terapeutycznego albo profilaktycznego i emulsyfikację tego roztworu, a następnie usunięcie środka tworzącego pory i rozpuszczalnika polimeru dla wytworzenia matrycy polimerycznej porowatej, przy czym czynnik tworzący pory korzystnie jest solą lotną, zaś związek hydrofobowy jest wybierany z grupy zawierającej kwasy tłuszczowe i pochodne, jedno-, dwui trójglicerydy, fosfolipidy, sfingolipidy, steroidy i pochodne steroidów, oleje, witaminy, terpeny, tryptofan, tyrozynę, izoleucynę,...............

PL 196 159 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest matryca polimeryczna do dostarczania środka terapeutycznego albo profilaktycznego, sposób wytwarzania matrycy polimerycznej do dostarczania terapeutycznego albo profilaktycznego czynnika i sposób przygotowania terapeutycznego albo profilaktycznego środka z wykorzystaniem matrycy polimerycznej, przy czym ogólnie rozwiązania te są przeznaczone do stosowania w dziedzinie dostarczania leków, a w szczególności dotyczą matryc polimerowych zawierających lek i mających aktywne środki wprowadzony do nich dla zmodyfikowania kinetyki uwalniania z nich leku, w szczególności korzystnie stosowane do dostarczania pozajelitowego, wykonywane korzystnie w formie matryc mikrocząstek.

Niniejsze rozwiązania zastrzega się z pierwszeństwem ze zgłoszenia U.S. nr 06/083,636, wniesionego 30 kwietnia 1998, na „Kompozycje polimerów lipidowych do polepszonego podawania leków” przez Howard Bernstein, Donald E. Chickering i Julie Ann Straub.

Kompozycje kontrolowanego lub przedłużonego uwalniania zostały opracowane w ciągu ostatnich dwudziestu do trzydziestu lat w celu zwiększenia ilości leku dostarczanego jakąkolwiek z różnorodnych dróg, przedłużenia uwalniania leku w sposób kontrolowany, unikając tym samym uwalniania nagłego, które może powodować zwiększone, lecz przejściowe poziomy leku oraz zapewnienia środków do indywidualnego przystosowania profili uwalniania.

Preparaty te przyjęły wiele form, włącznie z mikrocząstkami takimi jak mikrokulki i mikrokapsułki utworzone z leku zakapsułkowanego lub zmieszanego z polimerem naturalnym lub syntetycznym, cząstkami leku zmieszanymi z zaróbkami takimi jak środki powierzchniowo czynne dla zmniejszenia aglomeracji cząstek i urządzeniami takimi jak bazy uwalniania kontrolowane silastykiem, w których uwalnianie leku jest funkcją dyfuzji wody do urządzenia, gdzie rozpuszcza ona i uwalnia lek wychodząc tą samą drogą.

Trudno jest osiągnąć przedłużone uwalnianie, gdy środek dostarczania składa się wyłącznie z leku lub leku i zaróbki, ponieważ lek ma tendencję do względnie szybkiego rozpuszczania się.

W przeciwieństwie do tego urządzenia nie podlegające degradacji biologicznej, takie jak urządzenia silastykowe muszą być usuwane po użyciu.

Mikrocząstki były kształtowane przy użyciu szerokiego zakresu technik, włącznie z suszeniem rozpyłowym, roztopieniem gorącego materiału, odparowaniem rozpuszczalnika i środkami mechanicznymi takimi jak mielenie i walcowanie.

Mikrocząstki są typowo utworzone z materiału podlegającego degradacji biologicznej, mającego pożądane własności uwalniania, jak również obrabialnego technikami zgodnymi z lekiem, który ma być dostarczany.

Wiele leków jest nietrwałych i nie mogą one być zakapsułkowane przy zastosowaniu ostrych rozpuszczalników organicznych lub ciepła.

Wiele z tych sposobów daje w wyniku formacje o strukturze, w której lek jest uwalniany przez dyfuzję leku na zewnątrz mikrocząstki i/lub degradację mikrocząstki.

W pewnych przypadkach pożądane jest dalsze ograniczenie lub dyfuzja kontrolowana.

Publikacja zgłoszenia międzynarodowego WO96/03984 ujawnia farmaceutyczne kompozycje zawierające matryce z polimerem, które z kolei zawierają biokompatybilny polimer i chemioterapeutyczny czynnik, przy czym polimeryczna matryca służy do dostarczania czynnika chemioterapeutycznego do odpowiednich miejsc nowotworowych.

Publikacja ta ujawnia też wytwarzanie kompozycji zawierających chemioterapeutyczny czynnik taki jak taksol, wprowadzony do biokompatybilnej polimerycznej matrycy (patrz, strona 22, wiersze 10-22).

Polimerem zgodnie z tą publikacją może być biodegradowalny polimer, taki jak kopolimer kwasu polimlekowego i kwasu poliglikolowego [PLGA] (strona 10, wiersze 5-8).

Rozwiązanie to wskazuje dalej, że dla zmiany odpowiednich własności kompozycji polimerycznych mogą być użyte dodatki [domieszki] takie jak bufory, kwasy, zasady [strona 19, wiersze 24-27], wypełniacze [strona 19, wiersze 28-33], wzmacniacze sferonizacji [strona 19, wiersz 34 do strony 20, wiersze 11], dezintegratory [strona 20, wiersze 12-25], surfaktanty [strona 20, wiersze 26-31], środki wiążące [strona 20, wiersz 32 aż do stron 21, wiersz 5], błony [strona 21, wiersze 6-37] wprowadzone do tej matrycy polimerycznej.

Ponadto inne związki biologicznie czynne [takie jak steroidy] mogą być wprowadzone w kombinacji z tym chemioterapeutycznym czynnikiem [strona 16, wiersze 15 do strony 19 wiersz 16].

PL 196 159 B1

Steroid jest wprowadzany do matrycy wyłącznie dla celu polepszenia skutku terapeutycznego jego współdziałaniem terapeutycznym.

Celem tego wynalazku jest dostarczenie mikrocząstek, które mają wprowadzone środki do ograniczenia dyfuzji leku na zewnątrz mikrocząstki.

Dalszym celem tego wynalazku jest dostarczenie mikrocząstek podlegających degradacji biologicznej, które mają wprowadzone środki do modyfikowania kinetyki degradacji mikrocząstek.

Jeszcze innym celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie mikrocząstek szczególnie dobrze przystosowanych do pozajelitowego dostarczania leku.

Matryca polimeryczna do dostarczania środka terapeutycznego albo profilaktycznego według wynalazku, utworzona z biokompatybilnego polimeru i wprowadzonego do niego środka terapeutycznego albo profilaktycznego, charakteryzuje się tym, że zawiera skuteczną ilość związku hydrofobowego wprowadzonego do matrycy jak czynnika modyfikacji dyfuzji wody do matrycy i uwalniania środka terapeutycznego albo profilaktycznego z matrycy, zaś związek hydrofobowy jest wybierany z grupy zawierającej korzystnie przynajmniej kwasy tłuszczowe i pochodne, jedno-, dwu-i trójglicerydy, fosfolipidy, sfingolipidy, steroidy i pochodne steroidów, oleje, witaminy, terpeny, tryptofan, tyrozynę, izoleucynę, leucynę, walinę, paraben alkilowy i kwas benzoesowy albo ich kombinacje, przy czym matryca jest matrycą porowatą otrzymywalną na drodze emulsyfikacji czynnika tworzącego pory z wymienionym polimerem rozpuszczonym w rozpuszczalniku i następnie usunięcia czynnika tworzącego pory i rozpuszczalnika polimeru, ponadto korzystnie czynnik tworzący pory jest solą lotną.

Korzystnie matryca polimeryczna według wynalazku ma postać mikrocząstek.

Związek hydrofobowy jest wprowadzony do matrycy korzystnie przy stosunku wagowym masy związku hydrofobowego do masy polimeru wynoszącym pomiędzy 0,01 do 60.

Korzystnie związek hydrofobowy jest lipidem wprowadzonym do matrycy przy stosunku wagowym masy lipidu/masy materiału matrycy mieszczącym się pomiędzy 0,01 a 30.

Według wynalazku korzystnie lipid jest fosfolipidem wybieranym z grupy zawierającej korzystnie przynajmniej kwasy fosfatydowe, fosfatydylocholiny z lipidami zarówno nasyconymi jak i nienasyconymi, etanoloaminy fosfatydylowe, fosfatydylogliceryny, fosfatydyloseryny, fosfatydyloinozytole, pochodne lizofosfatydyli, kardiolipinę, i β-acylo-g-alkilo fosfolipidy.

Korzystnie jest także według wynalazku, że fosfolipid jest wybierany z grupy korzystnie zawierającej przynajmniej dwuoleilofosfatydylocholina, dwumirystoilofosfatydylocholina, dwupentadekanoilofosfatydylocholina,dwulauroilofosfatydylocholina,dwupalmitoilofosfatydylocholina,dwustearoilofosfatydylocholina, dwuarachidoilofosfatydylocholina, dwubehenoilofosfatydylocholina, dwutrikozanoilofosfatydylocholina,dwulignoceroilofosfatydylocholina ifosfatydyloetanoloaminy.

Korzystnie jest także według wynalazku, gdy środek jest środkiem terapeutycznym, a także, gdy matryca jest utworzona z użyciem polimeru bioadhezyjnego.

Korzystnie według wynalazku matryca jest utworzona z polimeru wybieranego z grupy zawierającej korzystnie przynajmniej poli(kwasy wodorotlenowe), polibezwodniki, poliortoestry, poliamidy, poliwęglany, polialkileny, poliglikole alkilenowe, politlenki alkilenowe, politereftalany alkilenowe, polialkohole winylowe, poliwinyloetery, poliestry winylu, polihalogenki winylu, poliwinylopirolidon, polisiloksany, poli(alkohole winylowe), poli(octan winylu), polistyren, poliuretany i ich kopolimery, celulozy syntetyczne, kwasy poliakrylowe, poli(kwas masłowy), poli(kwas walerianowy) i poli(laktydo-ko-kaprolakton), etylenowy octan winylu, ich kopolimery i mieszanki.

Korzystnie także według wynalazku matryca jest utworzona z użyciem polimeru naturalnego w postaci białka albo z wielocukru.

Korzystnie według wynalazku matryca jest w farmaceutycznie akceptowalnym nośniku do nakładania miejscowego albo do zastosowania na powierzchni śluzówki.

Korzystnie według wynalazku matryca jest w farmaceutycznie akceptowalnym nośniku do wstrzyknięcia poprzez zastrzyk.

Korzystnie według wynalazku matryca jest utworzona do podawania doodbytniczego albo dopochwowego albo matryca jest utworzona do podawania dopłucnego.

W sposobie wytwarzania matrycy polimerycznej do dostarczania terapeutycznego albo profilaktycznego czynnika według wynalazku, utworzonej z biokompatybilnego polimeru i wprowadzonego do niego środka terapeutycznego albo profilaktycznego, istota rozwiązania polega na tym, że polimer rozpuszcza się w rozpuszczalniku, po czym do tego roztworu dodaje się związek hydrofobowy, wprowadzając wymieniony środek terapeutyczny albo profilaktyczny i środek tworzący pory, a tak otrzymany roztwór poddaje się emulsyfikacji, a po jej zakończeniu usuwa się rozpuszczalnik polimeru

PL 196 159 B1 i również środek tworzący pory dla wytworzenia matrycy polimerycznej porowatej, przy czym czynnik tworzący pory korzystnie jest solą lotną, zaś związek hydrofobowy jest wybierany z grupy zawierającej korzystnie przynajmniej kwasy tłuszczowe i pochodne, jedno-, dwu-i trójglicerydy, fosfolipidy, sfingolipidy, steroidy i pochodne steroidów, oleje, witaminy, terpeny, tryptofan, tyrozynę, izoleucynę, leucynę, walinę, paraben alkilowy i kwas benzoesowy albo ich kombinacje.

Korzystnie jest według wynalazku, gdy matryca jest utworzona w postaci mikrocząstek.

Korzystnie według wynalazku związek hydrofobowy jest wprowadzony do matrycy przy stosunku wagowym masy związku hydrofobowego do masy polimeru wynoszącym pomiędzy 0,01 do 60.

Korzystnie według wynalazku związek hydrofobowy jest lipidem wprowadzonym do matrycy przy stosunku wagowym masy lipidu/masy materiału matrycy mieszczącym się pomiędzy 0,01 a 30.

Korzystnie według wynalazku lipid jest fosfolipidem wybieranym z grupy zawierającej korzystnie przynajmniej kwasy fosfatydowe, fosfatydylocholiny z lipidami zarówno nasyconymi jak i nienasyconymi, etanoloaminy fosfatydylowe, fosfatydylogliceryny, fosfatydyloseryny, fosfatydyloinozytole, pochodne lizofosfatydyli, kardiolipinę, i β-acylo-g-alkilo fosfolipidy.

Korzystnie według wynalazku fosfolipid jest wybierany z grupy zawierającej korzystnie przynajmniej dwuoleilofosfatydylocholina, dwumirystoilofosfatydylocholina, dwupentadekanoilofosfatydylocholina, dwulauroilofosfatydylocholina, dwupalmitoilofosfatydylocholina, dwustearoilofosfatydylocholina,dwuarachidoilofosfatydylocholina,dwubehenoilofosfatydylocholina,dwutrikozanoilofosfatydylocholina, dwulignoceroilofosfatydylocholina i fosfatydyloetanoloaminy.

W sposobie według wynalazku korzystnie jest, gdy środek jest środkiem terapeutycznym a także, gdy matryca jest tworzona z użyciem polimeru bioadhezyjnego.

W sposobie według wynalazku korzystnie jest, gdy matryca jest utworzona z polimeru wybieranego z grupy zawierającej korzystnie przynajmniej poli(kwasy wodorotlenowe), polibezwodniki, poliortoestry, poliamidy, poliwęglany, polialkileny, poliglikole alkilenowe, politlenki alkilenowe, politereftalany alkilenowe, polialkohole winylowe, poliwinyloetery, poliestry winylu, polihalogenki winylu, poliwinylopirolidon, polisiloksany, poli(alkohole winylowe), poli(octan winylu), polistyren, poliuretany i ich kopolimery, celulozy syntetyczne, kwasy poliakrylowe, poli(kwas masłowy), poli(kwas walerianowy) i poli(laktydo-ko-kaprolakton), etylenowy octan winylu, ich kopolimery i mieszanki.

W sposobie według wynalazku korzystnie jest, gdy matryca jest tworzona z użyciem polimeru naturalnego w postaci białka albo z wielocukru.

W sposobie według wynalazku korzystnie jest, gdy matryca jest w farmaceutycznie akceptowalnym nośniku do nakładania miejscowego albo do zastosowania na powierzchni śluzówki.

W sposobie według wynalazku korzystnie jest, gdy matryca jest tworzona przez topienie polimeru ze związkiem hydrofobowym.

W sposobie według wynalazku korzystnie jest, gdy matryca jest tworzona poprzez rozpuszczenie polimeru razem ze związkiem hydrofobowym.

W sposobie według wynalazku korzystnie jest, gdy matryca jest tworzona w postaci mikrocząstek poprzez suszenie rozpyłowe.

W sposobie przygotowania terapeutycznego albo profilaktycznego środka z wykorzystaniem matrycy polimerycznej, utworzonej z polimeru i wprowadzonego do niego czynnika terapeutycznego albo profilaktycznego, istota rozwiązania polega na tym, że matrycę polimeryczną tworzy się jako matrycę porowatą otrzymywalną poprzez rozpuszczenie polimeru w rozpuszczalniku, wprowadzenie do roztworu związku hydrofobowego, środka tworzącego pory i wymienionego środka terapeutycznego albo profilaktycznego i emulsyfikację tego roztworu, a następnie usunięcie środka tworzącego pory i rozpuszczalnika polimeru dla wytworzenia matrycy polimerycznej porowatej, przy czym czynnik tworzący pory korzystnie jest solą lotną, zaś związek hydrofobowy jest wybierany z grupy zawierającej kwasy tłuszczowe i pochodne, jedno-, dwu-i trójglicerydy, fosfolipidy, sfingolipidy, steroidy i pochodne steroidów, oleje, witaminy, terpeny, tryptofan, tyrozynę, izoleucynę, leucynę, walinę, paraben alkilowy i kwas benzoesowy albo ich kombinacje.

Korzystnie jest, gdy matryca ma postać mikrocząstek.

Korzystnie jest także, gdy związek hydrofobowy jest wprowadzony do matrycy przy stosunku wagowym masy związku hydrofobowego do masy polimeru wynoszącym pomiędzy 0,01 do 60.

Korzystnie jest według wynalazku, gdy związek hydrofobowy jest lipidem wprowadzonym do matrycy przy stosunku wagowym masy lipidu/masy materiału matrycy mieszczącym się pomiędzy0,01 a 30.

Korzystnie jest także, gdy lipid jest fosfolipidem wybieranym z grupy zawierającej korzystnie przynajmniej kwasy fosfatydowe, fosfatydylocholiny z lipidami zarówno nasyconymi jak i nienasyconymi,

PL 196 159 B1 etanoloaminy fosfatydylowe, fosfatydylogliceryny, fosfatydyloseryny, fosfatydyloinozytole, pochodne lizofosfatydyli, kardiolipinę i β-acylo-g-alkilo fosfolipidy.

Korzystnie jest także,gdy fosfolipid jest wybierany z grupy zawierającej korzystnie przynajmniej dwuoleilofosfatydylocholina, dwumirystoilofosfatydylocholina, dwupentadekanoilofosfatydylocholina, dwulauroilofosfatydylocholina, dwupalmitoilofosfatydylocholina, dwustearoilofosfatydylocholina, dwuarachidoilofosfatydylocholina, dwubehenoilofosfatydylocholina, dwutrikozanoilofosfatydylocholina, dwulignoceroilofosfatydylocholinaifosfatydyloetanoloaminy.

Według wynalazku korzystnie jest, gdy środek jest środkiem terapeutycznym a także, gdy matryca jest utworzona z użyciem polimeru bioadhezyjnego.

Korzystnie jest także, gdy matryca jest utworzona z polimeru wybieranego z grupy zawierającej korzystnie przynajmniej poli(kwasy wodorotlenowe), polibezwodniki, poliortoestry, poliamidy, poliwęglany, polialkileny, poliglikole alkilenowe, politlenki alkilenowe, politereftalany alkilenowe, polialkohole winylowe, poliwinyloetery, poliestry winylu, polihalogenki winylu, poliwinylopirolidon, polisiloksany, poli-(alkohole winylowe), poli(octan winylu), polistyren, poliuretany i ich kopolimery, celulozy syntetyczne, kwasy poliakrylowe, poli(kwas masłowy), poli(kwas walerianowy) i poli(laktydo-ko-kaprolakton), etylenowy octan winylu, ich kopolimery i mieszanki.

Korzystnie matryca jest utworzona z użyciem polimeru naturalnego w postaci białka albo z wielocukru.

Korzystnie jest także według wynalazku, gdy matryca jest w farmaceutycznie akceptowalnym nośniku do nakładania miejscowego albo do zastosowania na powierzchni śluzówki.

W rozwiązaniach według wynalazku lipid lub inny związek hydrofobowy lub amfifilowy (zbiorczo nazywane tutaj „związkami hydrofobowymi”) jest zintegrowany w matrycy polimerycznej do dostarczania leku, aby zmienić kinetykę uwalniania leku.

W jednym wykonaniu, gdzie lek jest rozpuszczalny w wodzie, lek jest uwalniany przez dłuższe okresy czasu w porównaniu z uwalnianiem z matrycy polimerycznej bez wprowadzonego związku hydrofobowego do materiału polimerycznego.

W kolejnym wykonaniu, gdzie lek ma niższą rozpuszczalność w wodzie, lek jest uwalniany w ciągu krótszych okresów czasu w porównaniu z uwalnianiem z matrycy bez wprowadzonego związku hydrofobowego do materiału polimerycznego.

W przeciwieństwie do znanych sposobów, w których związek powierzchniowo czynny lub lipid jest dodany jakozaróbka, związek hydrofobowy jest rzeczywiście zintegrowany w matrycy polimerycznej, modyfikując przez to dyfuzję wody do mikrocząstki i dyfuzję rozpuszczonego leku z matrycy.

Zintegrowany związek hydrofobowy przedłuża także degradację niestałych hydrolitycznie polimerów tworzących matrycę, opóźniając dalej uwalnianie zakapsułkowanego leku.

Związek hydrofobowy musi być włączony do matrycy, a matryca ukształtowana przy użyciu techniki, która da w wyniku raczej integrację związku hydrofobowego w matrycy polimerycznej niż na powierzchni zewnętrznej matrycy.

W korzystnym wykonaniu jak podano w istocie, matryca jest uformowana do mikrocząstek. Mikrocząstki są wytwarzane ze średnicą odpowiednią dla zamierzonej drogi podawania.

Na przykład, o średnicy pomiędzy 0,5a 8 mikrometrów do podawania wewnątrznaczyniowego, o średnicy 1-100 mikrometrów do podawania podskórnego lub domięśniowego, o średnicy pomiędzy0,5 a 5 mm do podawania doustnego dla dostarczenia do drogi żołądkowo-jelitowej lub innych przewodów.

Zalecaną wielkością do podawania do układu oddechowego jest średnica aerodynamiczna pomiędzy jednym, a trzema mikrometrami, przy rzeczywistej średnicy pięć mikrometrów lub więcej.

W korzystnym wykonaniu polimery są syntetycznymi polimerami podlegającymi degradacji biologicznej.

Większość zalecanych polimerów jest polimerami hydrolitycznie niestałymi podlegającymi degradacji biologicznej jak kwasy wielowodorotlenowe, takie jak polikwas mlekowy razem z kwasem glikolowym, polilaktyd, poliglikolid lub polilaktyd razem zpoliglikolidem, które mogą być sprzężone z glikolem polietylenowym lub innymi materiałami hamującymi wychwyt przez układ siateczkowo-śródbłonkowy (RES).

Związki hydrofobowe mogą być związkami hydrofobowymi takimi jak pewne lipidy lub związki amfifilowe(które zawierają składniki lub rejony zarówno hydrofilowe jak i hydrofobowe).

Najbardziej zalecanymi związkami amfifilowymi są fosfolipidy, najkorzystniej dwupalmitoilofosfatydylocholina (DPPC), dwustearoilofosfatydylocholina (DSPC), dwuarachidoilofosfatydylocholina (DAPC),

PL 196 159 B1 dwubehenoilofosfatydylocholina (DBPC), dwutrikozanoilofosfatydylocholina (DTPC), dwulignoceroilofosfatydylocholina (DLPC), wprowadzone w stosunku pomiędzy 0,01-60 (masa lipidu/masa polimeru), najkorzystniej 0,1-30 (masa lipidu/masa polimeru).

Własności powierzchni matrycy mogą także być dodatkowo modyfikowane. Na przykład, adhezja może być zwiększona przez dobór polimerów bioadhezyjnych, co może być szczególnie pożądane, gdy matryca jest w postaci mikrocząstki podawanej do powierzchni śluzówkowej, takiej jak wewnątrznosowa, płucna, pochwowa lub ustna.

Docelowa wartość może być także osiągnięta poprzez odpowiedni dobór polimeru lub wprowadzenie do albo sprzężenie z polimerem ligandów, które specjalnie wiążą się z poszczególnymi typami tkanek lub cząsteczkami powierzchni komórek.

Ponadto ligandy mogą być wiązane z mikrocząstkami, co powoduje naładowanie, lipofilowość lub hydrofilowość cząstki.

Przedmiot wynalazku został bliżej przedstawiony na zamieszczonych poniżej przykładach realizacji.

Podane są sposoby syntezy polimerycznych układów dostarczania składających się z matryc polimerowych, które zawierają środek aktywny, taki jak środek leczniczy lub profilaktyczny (nazywany tutaj ogólnie „lekiem”).

Matryce są użyteczne w różnych zastosowaniach dostarczania leku i mogą być podawane przez zastrzyk, aerozol lub proszek, doustnie lub do miejsca przeznaczenia.

Zalecana droga podawania jest poprzez układ oddechowy lub zastrzyk.

Wprowadzenie związku hydrofobowego i/lub amfifilowego (nazywanego tutaj ogólnie „związkiem hydrofobowym”) do matrycy polimerycznej modyfikuje okres uwalniania leku w porównaniu z tą samą matrycą polimeryczną bez wprowadzonego związku hydrofobowego, przez zmianę szybkości dyfuzji wody do i z matrycy i/lub prędkości degradacji matrycy.

Odczynniki do wykonania matrycy mającej wprowadzony związek hydrofobowy

W opisie poniższym termin „matryca” odnosi się do struktury obejmującej jeden lub więcej materiałów, w których lek jest zdyspergowany, zamknięty lub zakapsułkowany.

Materiał może być krystaliczny, pół-krystaliczny lub bezpostaciowy. Matryca może być w formie granulek, tabletek, płytek, prętów, krążków, półkul lub mikrocząstek albo mieć kształt niezdefiniowany.

Natomiast termin mikrocząstka obejmuje mikrokulki i mikrokapsułki, jak również mikrocząstki, o ile nie podano inaczej. Mikrocząstki mogą mieć kształt przykładowo kulisty lub mogą mieć kształt odmienny od kształtu kulistego.

Mikrokapsułki są zdefiniowane jako mikrocząstki mające zewnętrzną skorupę polimerową otaczającą rdzeń z innego materiału, w tym przypadku środka aktywnego.

Mikrokulki są zasadniczo stałymi kulkami polimerycznymi, które mogą obejmować strukturę plastra miodu utworzoną przez pory w polimerze, które są wypełnione środkiem aktywnym, jak opisano poniżej.

Polimery

Matryca może być utworzona z polimerów nie podlegających degradacji biologicznej i podlegających degradacji biologicznej, chociaż zalecane są polimery podlegające degradacji biologicznej, szczególnie do podawania pozajelitowego.

Polimery nieerodujące mogą być stosowane do podawania doustnego. Ogólnie, polimery syntetyczne są zalecane na skutek bardziej powtarzalnej syntezy i degradacji, chociaż polimery naturalne mogą być stosowane i mają równorzędne lub nawet lepsze własności, zwłaszcza pewne z biopolimerów naturalnych które degradują się przez hydrolizę, takie jak polihydroksymaślan.

Polimer jest wybierany w oparciu o czas wymagany dla trwałości in vivo, tj. czas wymagany dla doprowadzenia na miejsce, gdzie żądane jest dostarczenie i czas wymagany dla dostarczenia.

Reprezentatywnymi polimerami syntetycznymi są: poli(kwasy wodorotlenowe) takie jak poli-(kwas mlekowy), poli(kwas glikolowy) i poli(kwas mlekowy razem z kwasem glikolowym), polilaktyd, poliglikolid, polilaktyd-ko-glikolid, polibezwodniki, poliortoestry, poliamidy, poliwęglany, polialkileny takie jak polietylen i polipropylen, poliglikole alkilenowe takie jak poli(glikol etylenowy), politlenki alkilenowe takie jak poli(tlenek etylenowy), politereftalany alkilenowe takie jak poli(tereftalan etylenowy), polialkohole winylowe, poliwinyloetery, poliestry winylu, polihalogenki winylu takie jak poli(chlorek winylu), poliwinylopirolidon, polisiloksany, poli(alkohole winylowe), poli(octan winylu), polistyren, poliuretany i ich kopolimery.

Także pochodne celuloz takie jak alkiloceluloza, hydroksyalkiloceluloza, etery celulozowe, estry celulozowe, nitrocelulozy, metylocelulozy, etylocelulozy, hydroksypropylometyloceluloza, hydroksybutylometyloceluloza, octan celulozy, propionian celulozy, octanomaślan celulozy, octanoftalan celulozy,

PL 196 159 B1 karboksyetyloceluloza, trójoctan celulozy i sól siarczanu sodowego celulozy (łącznie określane tutaj jako „celulozy syntetyczne”), polimery kwasu akrylowego, kwas albo kopolimery metakrylowe lub pochodne ich zawierające estry, poli(metakrylan metylu), poli(metakrylan etylu), poli(metakrylan butylu), poli(metakrylan izobutylu), poli(heksylometakrylan), poli(metakrylan izodecylu), poli(metakrylan lauryIowy), poli(metakrylan fenylu), poli(akrylan metylu), poli(akrylan izopropylu), poli(akrylan izobutylu), poli(akrylan oktadekanolu) (łącznie określane tutaj jako „kwasy poliakrylowe”), poli(kwas masłowy), poli(kwas walerianowy) i poli(laktydo-ko-kaprolakton), ich kopolimery i mieszanki.

Użyte pojęcie „pochodne” obejmuje polimery mające podstawienia, dodatki grup chemicznych, na przykład alkilowych, alkilenowych, przyłączenia grup wodorotlenowych, utlenienia i inne modyfikacje rutynowo wykonywane przez specjalistów.

Przykłady zalecanych polimerów podlegających degradacji biologicznej obejmują polimery kwasów wodorotlenowych takich jak kwas mlekowy, kwas glikolowy i kopolimery z PEG, polibezwodniki, poli(orto)estry, poliuretany, poli(kwas masłowy), poli(kwas walerianowy) i poli(laktydo-ko-kaprolakton), ich mieszanki i kopolimery.

Przykłady zalecanych polimerów naturalnych obejmują białka takie jak albumina i prolaminy, na przykład zeina, wielocukry takie jak alginian, celuloza i alkanoany wielowodorotlenowe, na przykład maślan wielowodorotlenowy.

Trwałość in vivo matrycy może być regulowana podczas produkcji przez zastosowanie polimerów takich jak polilaktyd-ko-glikolid kopolimeryzowany glikolem polietylenowym (PEG). PEG, jeśli wystawiony na powierzchnię zewnętrzną, może przedłużyć czas obiegu tych materiałów, ponieważ jest hydrofilowy.

Przykłady zalecanych polimerów nie podlegających degradacji biologicznej obejmują octan winylowy etylenu, kwas poli(met)akrylowy, poliamidy, kopolimery i ich mieszanki.

Polimery bioprzyczepne szczególnie interesujące w zastosowaniu do powierzchni śluzówkowych, jak w drogach żołądkowo-jelitowych, obejmują wielobezwodniki, wielokwas akrylowy, poli(metakrylany metylu), poli(metakrylany etylu), poli(metakrylan butylu), poli(metakrylan izobutylu), poli-(heksylometakrylan), poli(metakrylan izodecylu), poli(metakrylan laurylowy), poli(metakrylan fenylu), poli(akrylan metylu), poli(akrylan izopropylu), poli(akrylan izobutylu), poli(akrylan oktadekanolu).

Rozpuszczalniki

Rozpuszczalnik dla polimeru jest wybierany w oparciu o jego zgodność biologiczną jak również rozpuszczalność polimeru i, gdzie to stosowne, wzajemne oddziaływanie ze środkiem który ma być dostarczany.

Na przykład, łatwość z jaką środek jest rozpuszczany w rozpuszczalniku i brak szkodliwych wpływów rozpuszczalnika na środek który ma być dostarczany są czynnikami do rozważenia przy wyborze rozpuszczalnika.

Rozpuszczalniki wodne mogą być stosowane do wykonywania matryc tworzonych z polimerów rozpuszczalnych w wodzie.

Rozpuszczalniki organiczne będą typowo stosowane do rozpuszczania polimerów hydrofobowych i pewnych hydrofilowych.

Zalecane rozpuszczalniki organiczne są lotne lub mają względnie niską temperaturę wrzenia lub mogą być usuwane w próżni i takie które są akceptowane do podawania ludziom w ilościach śladowych, jak chlorek metylenu.

Mogą być także używane inne rozpuszczalniki, takie jak octan etylu, etanol, metanol, dwumetyloformamid (DMF), aceton, acetonitryl, czterowodorofuran (THF), kwas octowy, dwumetylosulfotlenek (DMSO) i chloroform oraz ich kombinacje.

Zalecanymi rozpuszczalnikami są te zaliczane do rozpuszczalników szczątkowych klasy 3 przez Food and Drug Administration, jak opublikowano w Federal Register tom 62, numer 85, str. 24301-24309 (maj 1997).

Ogólnie, polimer jest rozpuszczany w rozpuszczalniku aby utworzyć roztwór polimeru mający stężenie pomiędzy 0,1 a 60% masy do objętości (w/V), korzystniej pomiędzy 0,25 a 30%.

Roztwór polimeru jest następnie przetwarzany jak opisano poniżej aby uzyskać matrycę polimerową mającą wprowadzone do niej składniki hydrofobowe.

Związki hydrofobowe i amfifilowe

Ogólnie, związki, które są hydrofobowe lub amfifilowe (tj. zawierające składnik lub rejon zarówno hydrofilowy jak i hydrofobowy) mogą być stosowane do modyfikowania penetracji i/lub wychwytu

PL 196 159 B1 wody przez matrycę, modyfikując przez to szybkość dyfuzji leku z matrycy, a w przypadku materiałów hydrolitycznie niestabilnych zmiany degradacji i przez to uwolnienia leku z matrycy.

Lipidy, które mogą być stosowane, obejmują, ale nie są ograniczone do następujących klas lipidów: kwasy tłuszczowe i pochodne, jedno-, dwu- i trójglicerydy, fosfolipidy, sfingolipidy, pochodne cholesterolu i steroidów, terpeny i witaminy.

Kwasy tłuszczowe i ich pochodne mogą obejmować ale nie są ograniczone do następujących: kwasy tłuszczowe nasycone i nienasycone, kwasy tłuszczowe o liczbach nieparzystych i parzystych, izomery cis i trans oraz pochodne kwasów tłuszczowych obejmujące alkohole, estry, bezwodniki, kwasy tłuszczowe wodorotlenowe i prostaglandyny.

Kwasy tłuszczowe nasycone i nienasycone, które mogą być stosowane, obejmują ale nie są ograniczone do cząsteczek które mają pomiędzy 12 atomami węgla a 22 atomami węgla w postaci liniowej albo rozgałęzionej.

Przykłady kwasów tłuszczowych nasyconych, które mogą być stosowane, obejmują ale nie są ograniczone do związków takich jak kwas laurynowy, mirystynowy i stearynowy.

Przykłady kwasów tłuszczowych nienasyconych, które mogą być stosowane, obejmują ale nie są ograniczone do kwasów laurynowego, fizeterynowego, mirystoleinowego, palmitoleinowego, petroselininowego i oleinowego.

Przykłady kwasów tłuszczowych rozgałęzionych, które mogą być stosowane, obejmują ale nie są ograniczone do związków takich jak kwas izolaurynowy, izomistyrynowy, izopalmitynowy i izostearynowy oraz pochodne izoprenu.

Pochodne kwasów tłuszczowych obejmują kwas 12-(((7'-dwuetylaminokumaryno-3-il)karbonylo)metyloamino)oktadekanoinowy; kwas N-[12-(((7'-dwuetylaminokumaryno-3-il)karbonylo)metylamino)oktadekanoilo]-2-aminopalmitynowy, N sukcinylo-dwuoleilofosfatydyloetanoloamina i palmitoilo-homocysteina i/lub ich kombinacje.

Jedno-, dwu- i trójglicerydy lub ich pochodne, które mogą być stosowane, obejmują ale nie są ograniczone do cząsteczek które mają kwasy tłuszczowe lub mieszaniny kwasów tłuszczowych pomiędzy 6 a 24 atomami węgla, dwugalaktozylodwugliceryd, 1,2-dwuoleilo-sn-glicerynę; 1,2-dwupalmitoilo-sn-3-sukcyniloglicerynę i 1,3-dwupalmitoilo-2-sukcyniloglicerynę.

Fosfolipidy, które mogą być stosowane, obejmują, ale nie są ograniczone do związków takich jak kwasy fosfatydowe, fosfatydylocholiny z lipidami zarówno nasyconymi jak i nienasyconymi, etanoloaminy fosfatydylowe, fosfatydylogliceryny, fosfatydyloseryny, fosfatydyloinozytole, pochodne lizofosfatydyli, kardiolipina i β-acylo-g-alkilo fosfolipidy.

Przykłady fosfolipidów obejmują ale nie są ograniczone do związków takich jak fosfatydylocholiny takie jak dwuoleilofosfatydylocholina, dwumirystoilofosfatydylocholina, dwupentadekanoilofosfatydylocholina, dwulauroilofosfatydylocholina, dwupalmitoilofosfatydylocholina (DPPC), dwustearoilofosfatydylocholina (DSPC), dwuarachidoilofosfatydylocholina (DAPC), dwubehenoilofosfatydylocholina (DBPC), dwutrikozanoilofosfatydylocholina (DTCP), dwulignoceroilofosfatydylocholina (DLPC) i fosfatydyloetanoloaminy takie jak dwuoleilofosfatydyloetanoloamina lub 1-heksadecylo-2-palmitoiloglicerynofosfoetanoloamina.

Mogą być także stosowane fosfolipidy syntetyczne z asymetrycznymi łańcuchami acylowymi (np. z jednym łańcuchem acylowym o 6 węglach i drugim łańcuchem acylowym o 12 węglach).

Sfingolipidy, które mogą być stosowane, obejmują ceramidy, sfingomieliny, cerebrozydy, gangliozydy, sulfatydy i lizosulfatydy.

Przykłady sfingolipidów obejmują ale nie są ograniczone do związków takich jak gangliozydy

GM1 i GM2.

Steroidy, które mogą być stosowane, obejmują ale nie są ograniczone do związków takich jak cholesterol, siarczan cholesterolu, hemibursztynian cholesterolu, 6-(5-cholesterolo-3e-iloksy)heksylo-6-amino-6-dezoksylo-1-tio-a-D-galaktopyranozyda, 6-(5-cholesteno-3β-iloksy)heksylo-6-amino-6-dezoksylo-1-tio-α-D-mannopyranozyda i choresterylo(4'-trójmetylo 35 amono)butanonian. Dodatkowe związki lipidowe, które mogą być stosowane, obejmują tokoferol i pochodne oraz oleje i oleje z nich pochodzące takie jak stearyloamina.

Mogą być stosowane różnorodne lipidy kationowe takie jak DOTMA, N-[1-(2,3-dwuoleoilooksy)propyl-N,N,N-trójmetyloamonochlorek; DOTAP, 1,2-dwuoleoilooksy-3-(trójmetyloamono)propan; oraz DOTB, 1,2-dwuoleoilo-3-(4'-trójmetylo-amono)butanoilo-sn gliceryna.

Najbardziej zalecanymi lipidami są fosfolipidy, korzystnie DPPC, DDSPC, DAPC, DSPC, DTPC, DBPC, DLPC a najkorzystniej DPPC, DAPC i DBPC.

PL 196 159 B1

Inne zalecane związki hydrofobowe obejmują aminokwasy takie jak tryptofan, tyrozyna, izoleucyna, leucyna oraz walina, związki aromatyczne takie jak paraben alkilowy, na przykład, paraben metylowy i kwas benzoesowy.

Zawartość związków hydrofobowych mieści się w zakresie 0,01-60 (wagowo związek hydrofobowy/polimer); najkorzystniej pomiędzy 0,1-30 (wagowo związek hydrofobowy/polimer).

Ukierunkowanie

Mikrocząstki mogą być ukierunkowane specjalnie lub niespecjalnie przez wybór polimeru tworzącego mikrocząstkę, rozmiar mikrocząstki i/lub wprowadzenie lub przyłączenie ligandu do mikrocząstek.

Na przykład, biologicznie aktywne molekuły lub molekuły wpływające na ładunek, lipofilowość lub hydrofilowość cząstki, mogą być przyłączone do powierzchni mikrocząstki.

Ponadto molekuły mogą być przyłączone do mikrocząstek, co minimalizuje adhezję tkanki lub co ułatwia specjalne ukierunkowanie mikrocząstek in vivo.

Reprezentatywne molekuły ukierunkowane zawierają przeciwciała, lektyny i inne molekuły, które są specjalnie wiązane przez receptory na powierzchniach komórek poszczególnego typu.

Hamowanie wychwytu przez RES (układ siateczkowo-śródbłonkowy)

Wychwyt i usuwanie mikrocząstek mogą być także minimalizowane przez dobór polimeru i/lub wprowadzanie albo sprzęganie molekuł co minimalizuje adhezję lub wychwyt.

Na przykład, adhezja tkanki przez mikrocząstkę może być minimalizowana przez wiązanie kowalencyjne części poli(glikolu alkilenowego) do powierzchni mikrocząstki.

Powierzchniowe części poli(glikolu alkilenowego) mają wysokie powinowactwo do wody, co zmniejsza adsorpcję białka na powierzchni cząstki.

Rozpoznanie i wychwyt mikrocząstki przez układ siateczkowo-śródbłonkowy (RES) jest dlatego zmniejszony.

W jednym sposobie, końcowa grupa wodorotlenowa poli(glikolu alkilenowego) jest kowalencyjnie przyłączona do biologicznie aktywnych molekuł lub molekuł wpływających na ładunek, lipofilowość lub hydrofilowość cząstki, na powierzchni mikrocząstki.

Dostępne sposoby techniczne mogą być użyte do przyłączenia jakiegokolwiek z szerokiego zakresu ligandów do mikrocząstek dla wzmocnienia własności podawania, trwałości lub innych własności mikrocząstek in vivo.

Środki aktywne

Środki aktywne, które mogą być wprowadzone do matrycy dla dostarczania obejmują środki lecznicze i profilaktyczne.

Mogą to być białka, peptydy, cukry, oligosacharydy, molekuły kwasu nukleinowego lub inne środki syntetyczne lub naturalne.

Środki mogą być znaczone etykietą wykrywalną taką jak etykieta fluorescencyjna lub środkiem enzymatycznym albo wykrywalnym chromatograficznie.

Zalecane leki obejmują antybiotyki, środki przeciwwirusowe, szczepionki, środki rozszerzające naczynia, środki zwężające naczynia, związki immunomodulujące, obejmujące steroidy, leki przeciwhistaminowe i cytokiny takie jak interleukiny, czynniki pobudzające powstanie kolonii bakterii, czynnik martwicy nowotworów i interferon (α, β, g), oligonukleotydy obejmujące geny i środek przeciwczuciowy, nukleazy, leki rozszerzające oskrzela, hormony obejmujące hormony reprodukcyjne, kalcytoninę, insulinę, ertropoetynę, hormony wzrostu i inne typy leków takie jak AntibanTM.

Sposoby wytwarzania matrycy

W najbardziej zalecanym wykonaniu mikrocząstki są produkowane przy wykorzystaniu suszenia rozpyłowego.

Techniki które mogą być użyte do wykonania innych typów matryc, jak również mikrocząstek, obejmują wytłaczanie materiału stopionego, formowanie tłoczne, suszenie złoża fluidalnego, ekstrakcja rozpuszczalnika, zakapsułkowywanie gorącego materiału roztopionego i odparowywanie rozpuszczalnika, jak omówiono poniżej.

Głównym kryterium jest to, że związek hydrofobowy musi być rozpuszczony lub stopiony z polimerem przed ukształtowaniem matrycy.

W wyniku związek hydrofobowy (lub amfifilowy) jest mieszany w całej matrycy we względnie jednorodny sposób, a nie po prostu na powierzchni ukończonej matrycy.

Środek aktywny może być wprowadzony do matrycy jako cząstki stałe, jako ciecz lub kropelki cieczy, lub przez rozpuszczenie środka w rozpuszczalniku polimerowym.

PL 196 159 B1

Odparowanie rozpuszczalnika

W sposobie tym polimer i związek hydrofobowy są rozpuszczane w lotnym rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu.

Środek tworzący pory, jako ciało stałe lub jako ciecz, może być dodawany do roztworu. Środek aktywny może być dodany jako albo ciało stałe albo w roztworze do roztworu polimeru.

Mieszanina jest traktowana dźwiękami wysokiej częstotliwości lub homogenizowana i wynikła z tego dyspersja lub emulsja jest dodawana do roztworu wodnego, który może zawierać środek powierzchniowo czynny taki jak TWEENTM 20, TWEENTM 80, PEG (glikol polietylenowy) lub poli(alkohol winylowy) i jest homogenizowana dla utworzenia emulsji.

Uzyskana emulsja jest mieszana aż większość rozpuszczalnika organicznego wyparuje, opuszczając mikrocząstki.

Może być stosowanych wiele różnych stężeń polimeru (0,05-0,60 g/ml). Sposobem tym mogą być otrzymane mikrocząstki o różnych rozmiarach (1-1000 mikrometrów) i morfologiach. Sposób ten jest szczególnie użyteczny dla względnie trwałych polimerów jak poliestry.

Odparowanie rozpuszczalnika jest opisane przez E. Mathiowitz'a i innych, J. Scanning Microscopy, 4, 329 (1990); L.R. Beck'a i innych, Fertil. Steril., 31, 545 (1979) i S. Benita i innych, J. Pharm. Sci., 73, 1721 (1984), których pouczenia są tutaj włączone.

Szczególnie nietrwałe hydrolitycznie polimery, takie jak polibezwodniki, mogą degradować podczas procesu wytwarzania na skutek obecności wody. Dla tych polimerów bardziej użyteczne są następujące dwa sposoby, które są wykonywane w całkowicie organicznych rozpuszczalnikach.

Mikrozakapsułkowanie gorącego materiału stopionego

W tym sposobie polimer i związek hydrofobowy są najpierw topione, a następnie mieszane ze stałym albo ciekłym środkiem aktywnym.

Do roztworu może być dodany środek tworzący pory jako ciało stałe lub w roztworze. Mieszanina jest zawieszona w nie mieszającym się rozpuszczalniku (takim jak olej silikonowy) i, podczas ciągłego mieszania, podgrzewana do 5°C powyżej punktu topienia się polimeru.

Skoro emulsja jest ustabilizowana, jest ona chłodzona aż do zestalenia się cząstek polimeru.

Powstałe w wyniku mikrocząstki są myte przez dekantację nie-rozpuszczalnikiem polimerowym takim jak eter ropy naftowej (frakcja wrząca w temperaturze 20-135°C) dając swobodnie przepływający proszek.

Tym sposobem mogą być otrzymane mikrocząstki o rozmiarach pomiędzy 1 a 1000 mikrometrów.

Powierzchnie zewnętrzne cząstek przygotowanych tą techniką są zwykle gładkie i zwarte. Procedura ta jest stosowana do przygotowania mikrocząstek wykonanych z poliestrów i polibezwodników.

Jednakże sposób ten jest ograniczony do polimerów o masach cząsteczkowych pomiędzy 1000-50.000.

Mikrokapsułkowanie gorącego stopionego materiału jest opisane przez E. Mathiowitz'a i innych, Reactive Polymers, 6, 275 (1987), pouczenia których są tutaj włączone.

Zalecane polibezwodniki obejmują polibezwodniki wykonane z dwukarboksyfenoksypropanu i kwasu sebacynowego ze stosunkiem molowym 20:80 (P(CPP-SA) 20:80) (masa cząsteczkowa 20.000) i mikrocząstki poli(fumarowo-ko-sebacynowe) (20:80) (masa cząsteczkowa 15.000).

Usuwanie rozpuszczalnika

Technika ta była początkowo przewidziana dla polibezwodników. W metodzie tej stały lub ciekły środek aktywny jest rozpraszany lub rozpuszczany w roztworze wybranego polimeru i związku hydrofobowego w lotnym rozpuszczalniku organicznym takim jak chlorek metylenu.

Mieszanina ta jest zawieszana przez mieszanie w oleju organicznym (takim jak olej silikonowy) dla utworzenia emulsji.

Nie tak jak odparowywanie rozpuszczalnika, sposób ten może być zastosowany do wykonywania mikrocząstek z polimerów o wysokich temperaturach topienia i różnych masach cząsteczkowych.

Zewnętrzna morfologia cząstek wyprodukowanych tą techniką jest bardzo zależna od typu użytego polimeru.

Suszenie rozpyłowe mikrocząstek

Mikrocząstki mogą być produkowane przez suszenie rozpyłowe przez rozpuszczanie polimeru zgodnego biologicznie i związku hydrofobowego w stosownym rozpuszczalniku, dyspergowanie stałego lub ciekłego środka aktywnego w roztworze polimerowym, a następnie suszenie rozpyłowe roztworu polimerowego dla utworzenia mikrocząstek.

PL 196 159 B1

Jak określa się tutaj, proces „suszenia rozpyłowego” roztworu polimerowego i środka aktywnego odnosi się do procesu w którym roztwór jest rozpylany dla utworzenia delikatnej mgły suszonej przez bezpośredni kontakt z gorącymi gazami nośnikowymi.

Przy używaniu urządzenia do suszenia rozpyłowego dostępnego w tej dziedzinie techniki, roztwór polimerowy może być dostarczany poprzez otwór wlotowy suszarki rozpyłowej, przechodzi przez rurę w suszarce i następnie jest rozpylany poprzez otwór wylotowy.

Temperatura może być zmieniana w zależności od zastosowanego gazu i polimeru.

Temperatura otworów wlotowego i wylotowego może być sterowana dla wyprodukowania żądanych produktów.

Rozmiar cząstek stałych roztworu polimerowego jest funkcją dyszy użytej do rozpylania roztworu polimerowego, ciśnienia w dyszy, prędkości przepływu, użytego polimeru, stężenia polimeru, typu rozpuszczalnika i temperatury rozpylania (zarówno temperatury wlotowej jak i wylotowej) i masy cząsteczkowej.

Zasadniczo, im wyższa masa cząsteczkowa, tym większy rozmiar cząstki, przyjmując, że stężenie jest takie same.

Typowe parametry suszenia rozpyłowego są następujące: stężenie polimeru = 0,005-0,20 g/ml, temperatura wlotowa = 20-1000°C, temperatura wylotowa = 10-300°C, prędkość przepływu polimeru = 5-2000 ml/min i średnica wewnętrzna dyszy = 0,2-4 mm.

Mogą być otrzymane mikrocząstki w zakresie średnicy pomiędzy jednym a dziesięcioma mikrometrami, z morfologią, która zależy od wyboru polimeru, stężenia, masy cząsteczkowej i przepływu rozpylania.

Jeśli środek aktywny jest stały, środek ten może być zakapsułkowany jako cząstki stałe, które są dodawane do roztworu polimeru przed rozpylaniem lub środek może być rozpuszczany w roztworze wodnym, który jest następnie emulgowany z roztworem polimeru przed rozpylaniem, lub to ciało stałe może być rozpuszczane wspólnie z polimerem w stosownym rozpuszczalniku przed rozpylaniem.

Mikrocząstki hydrożelowe

Mikrocząstki wykonane z polimerów typu żelowego, takich jak polifosfazen lub polimetakrylan metylu, są produkowane przez rozpuszczenie polimeru w roztworze wodnym, zawieszenie, jeśli to pożądane, środka tworzącego pory i zawieszenie związku hydrofobowego w mieszaninie, homogenizowanie mieszaniny oraz wytłoczenie materiału przez urządzenie formujące mikrokropelki, produkujące mikrokropelki, które spadają do kąpieli utwardzającej składającej się z roztworu o przeciwnie naładowanych jonach lub polielektrolitowego, która to kąpiel jest wolno mieszana.

Korzyścią tych układów jest zdolność do dalszej modyfikacji powierzchni mikrocząstek przez powleczenie ich polimerami polikationowymi, takimi jak polilizyna, po wytworzeniu.

Cząstki mikrocząstkowe są kontrolowane przez stosowanie wytłaczarek różnego rozmiaru.

Dodatki dla ułatwienia formowania matrycy

Różnorodność środków powierzchniowo czynnych może być dodawana do fazy ciągłej jako emulgatory, jeśli stosuje się je podczas produkcji matryc.

Przykładowe emulgatory lub środki powierzchniowo czynne które mogą być użyte (0,1-5% wagowo) obejmują większość fizjologicznie dopuszczalnych emulgatorów.

Przykłady obejmują naturalne i syntetyczne formy soli żółciowych lub kwasów żółciowych, zarówno sprzężonych z aminokwasami jak i niesprzężonych takich jak taurodezoksycholan i kwas cholowy.

W przeciwieństwie do sposobów opisanych tutaj, te środki powierzchniowo czynne będą pokrywały mikrocząstkę i ułatwiały dyspersję dla podawania.

Środki tworzące pory

Środki tworzące pory mogą być zawarte w ilości pomiędzy 0,01% a 90% mas i do objętości, dla zwiększenia porowatości matrycy i tworzenia porów podczas produkcji matryc.

Środek tworzący pory może być dodany jako cząstki stałe do roztworu polimeru lub polimeru stopionego lub dodany jako roztwór wodny, który jest emulgowany z roztworem polimerowym lub jest wspólnie rozpuszczany w roztworze polimerowym.

Na przykład, przy suszeniu rozpyłowym, odparowywaniu rozpuszczalnika, usuwaniu rozpuszczalnika, zakapsułkowywaniu gorącego materiału stopionego, środek tworzący pory taki jak sól lotna, na przykład wodorowęglan amonowy, octan amonowy, chlorek amonowy lub benzoesan amonowy lub inna sól liofilizowana, jest najpierw rozpuszczany w wodzie.

Roztwór zawierający środek tworzący pory jest następnie emulgowany z roztworem polimerowym dla utworzenia kropelek środka tworzącego pory w polimerze.

PL 196 159 B1

Emulsja ta jest następnie suszona rozpyłowo lub pobierana przez proces odparowywania/ekstrakcji rozpuszczalnika.

Po wytrąceniu polimeru, utwardzone mikrocząstki mogą być zamrażane i liofilizowane dla usunięcia środków tworzących pory nie usuniętych podczas procesu mikrozakapsułkowywania.

Sposoby zastosowania matrycy dostarczania leków poprzez różne układy ich podawania

Matryca może być podawana doustnie, do miejsca przeznaczenia, na powierzchnię śluzówkową (tj. nosową, płucną, pochwową, odbytniczą) lub przez wszczepienie albo zastrzyk, w zależności od formy matrycy i środka, który ma być dostarczony.

Użyteczne, farmaceutycznie akceptowane nośniki zawierają roztwór soli mieszczący w sobie glicerynę i TWEENTM 20 i izotoniczny mannit zawierający TWEENTM 20.

Matryca może także być w postaci proszków, tabletek, w kapsułkach lub w formule miejscowej takiej jak maść, żel lub płyn kosmetyczny.

Mikrocząstki mogą być podawane jako proszek lub uformowane w tabletki albo kapsułki, zawieszone w roztworze albo w żelu (maść, płyn kosmetyczny, hydrożel).

Jak zauważono powyżej, rozmiar mikrocząstek jest określony przez sposób podawania.

W korzystnym wykonaniu, mikrocząstki są wytwarzane o średnicy pomiędzy 0,5 a 8 mikrometrów do podawania wewnątrznaczyniowego, o średnicy 1-100 mikrometrów do podawania podskórnego lub domięśniowego i o średnicy pomiędzy 0,5 a 5 mm do podawania doustnego dla dostarczenia do drogi żołądkowo-jelitowej lub innych przewodów albo do nałożenia na inne powierzchnie śluzówkowe (odbytniczą, pochwową, ustną, nosową).

Zalecaną wielkością do podawania do układu oddechowego jest średnica aerodynamiczna pomiędzy jednym a trzema mikrometrami, przy rzeczywistej średnicy pięć mikrometrów lub więcej, jak opisano w patencie U.S. nr 5,855,913, wydanym 5 stycznia 1999 dla Edwards'a i innych.

Analiza rozmiaru cząstki może być dokonana na liczniku Coulter'a, przez lekką mikroskopię, skaningową mikroskopię elektronową lub transmitancyjną mikroskopię elektronową.

W korzystnym wykonaniu, mikrocząstki są łączone z farmaceutycznie akceptowanym nośnikiem takim jak solanka buforowana fosforanowo albo solanka albo mannit, następnie skuteczna ilość podawana jest pacjentowi przy zastosowaniu właściwej drogi, typowo przez wstrzyknięcie do naczynia krwionośnego (i.v.), podskórnie, śródmięśniowo (IM) lub doustnie.

Mikrocząstki zawierające czynnik aktywny mogą być stosowane do dostarczania do układu naczyniowego, jak również dostarczania do układów wątroby i nerek, w zastosowaniach kardiologicznych i w leczeniu guzów i tkanek nowotworowych.

Dla podawania do układu oddechowego, mikrocząstki mogą być łączone z farmaceutycznie akceptowanymi środkami objętościowymi i podawane jako suchy proszek.

Farmaceutycznie akceptowane środki objętościowe obejmują cukry takie jak mannit, sacharoza, laktoza, fruktoza i trehaloza. Mikrocząstki mogą być także łączone z ligandami, które minimalizują adhezję tkanki lub które ukierunkowują mikrocząstki na specyficzne regiony ciała in vivo, jak opisano powyżej.

Sposoby według wynalazku, matryca polimeryczna według wynalazku i ich zastosowania opisane powyżej zostały bliżej przedstawione w następujących nie ograniczających przykładach.

Przykład l: Przygotowanie cząstek dostarczania leku PLGA:DAPC.

gramów PLGA (50:50) (IV 0,4 dL/g Boehringer Ingelheim), 1,8 g dwuarachidoilofosfatydylocholiny (Avanti, Birmingham, AL) i 495 mg Azure A (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) było rozpuszczonych w 1000 ml chlorku metylenu.

Roztwór był pompowany z prędkością przepływu 20 ml/min i suszony rozpyłowo przy użyciu suszarki rozpyłowej Bucchi Lab. Temperatura wlotowa powietrza wynosiła 40°C.

Wysuszony proszek mikrocząstkowy był gromadzony i przechowywany przy -20°C aż do analizy.

Analiza rozmiaru mikrocząstek była wykonywana przy użyciu analizatora wielorozmiarowego Coulter'a II.

Mikrocząstki mają przeciętną średnicę objętościową 5,982 mikrometrów.

Przykład II gramów PLGA (50:50) (IV 0,4 dL/g Boehringer Ingelheim), 1,08 g dwuarachidoilofosfatydylocholiny (Avanti, Birmingham, AL) było rozpuszczonych w 600 ml chlorku metylenu. 38,9 mg Eosin Y (Sigma Chemicals) było rozpuszczone w 38,9 ml roztworu 0,18 g/ml wodorowęglanu amonowego.

Roztwór eozynowy był emulgowany roztworem polimerowym przy użyciu homogenizatora Silverson przy 7000 obr/min w ciągu 8 minut.

PL 196 159 B1

Roztwór był pompowany z prędkością przepływu 20 ml/min i suszony rozpyłowo przy użyciu suszarki rozpyłowej Bucchi Lab.

Temperatura wlotowa powietrza wynosiła 40°C. Wysuszony proszek mikrocząstkowy był gromadzony i przechowywany przy 20°C aż do analizy.

Analiza rozmiaru mikrocząstek była wykonywana przy użyciu analizatora wielorozmiarowego Coulter'a II.

Claims (39)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Matryca polimeryczna do dostarczania środka terapeutycznego albo profilaktycznego, utworzona z biokompatybilnego polimeru i wprowadzonego do niego środka terapeutycznego albo profilaktycznego, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość związku hydrofobowego wprowadzonego do matrycy jak czynnika modyfikacji dyfuzji wody do matrycy i uwalniania środka terapeutycznego albo profilaktycznego z matrycy, zaś związek hydrofobowy jest wybierany z grupy zawierającej kwasy tłuszczowe i pochodne, jedno-, dwu-i trójglicerydy, fosfolipidy, sfingolipidy, steroidy i pochodne steroidów, oleje, witaminy, terpeny, tryptofan, tyrozynę, izoleucynę, leucynę, walinę, paraben alkilowy i kwas benzoesowy albo ich kombinacje, przy czym matryca jest matrycą porowatą otrzymywalną na drodze emulsyfikacji czynnika tworzącego pory z wymienionym polimerem rozpuszczonym w rozpuszczalniku i następnie usunięcia czynnika tworzącego pory i rozpuszczalnika polimeru, ponadto korzystnie czynnik tworzący pory jest solą lotną.
2. 2. Matryca polimeryczna według zastrz. 1, znamienna tym, że matryca ma postać mikrocząstek.
3. 3. Matryca polimeryczna według zastrz. 1, znamienna tym, że związek hydrofobowy jest wprowadzony do matrycy przy stosunku wagowym masy związku hydrofobowego do masy polimeru wynoszącym pomiędzy 0,01 do 60.
4. 4. Matryca polimeryczna według zastrz. 3, znamienna tym, że związek hydrofobowy jest lipidem wprowadzonym do matrycy przy stosunku wagowym masy lipidu/masy materiału matrycy mieszczącym się pomiędzy 0,01 a 30.
5. 5. Matryca polimeryczna według zastrz. 4, znamienna tym, że lipid jest fosfolipidem wybieranym z grupy korzystnie zawierającej kwasy fosfatydowe, fosfatydylocholiny z lipidami zarówno nasyconymi jak i nienasyconymi, etanoloaminy fosfatydylowe, fosfatydylogliceryny,fosfatydyloseryny,fosfatydyloinozytole, pochodne lizofosfatydyli, kardiolipinę i β-acylo-g-alkilo fosfolipidy.
6. 6. Matryca polimeryczna według zastrz. 5, znamienna tym,żefosfolipid jest wybieranyzgrupy korzystnie zawierającej dwuoleilofosfatydylocholina, dwumirystoilofosfatydylocholina, dwupentadekanoilofosfatydylocholina, dwulauroilofosfatydylocholina, dwupalmitoilofosfatydylocholina, dwustearoilofosfatydylocholina, dwuarachidoilofosfatydylocholina, dwubehenoilofosfatydylocholina, dwutrikozanoilofosfatydylocholina, dwulignoceroilofosfatydylocholina i fosfatydyloetanoloaminy.
7. 7. Matryca polimeryczna według zastrz. 1, znamienna tym, że środek jest środkiem terapeutycznym.
8. 8. Matryca polimeryczna według zastrz. 1, znamienna tym, że matryca jest utworzona z użyciem polimeru bioadhezyjnego.
9. 9. Matryca polimeryczna według zastrz. 1, znamienna tym, że matryca jest utworzona zpolimeru wybieranego z grupy zawierającej korzystnie poli(kwasy wodorotlenowe), polibezwodniki, poliortoestry, poliamidy, poliwęglany, polialkileny,poliglikolealkilenowe,politlenkialkilenowe,politereftalany alkilenowe, polialkohole winylowe, poliwinyloetery, poliestry winylu, polihalogenki winylu, poliwinylopirolidon,polisiloksany,poli(alkoholewinylowe),poli(octan winylu), polistyren, poliuretany i ich kopolimery, celulozy syntetyczne, kwasy poliakrylowe, poli(kwas masłowy), poli(kwas walerianowy) i poli(laktydo-ko-kaprolakton), etylenowy octan winylu, ich kopolimery i mieszanki.
10. 10. Matryca polimeryczna według zastrz. 1, znamienna tym, że korzystnie matryca jest utworzona z użyciem polimeru naturalnego w postaci białka albo z wielocukru.
11. 11. Matryca polimeryczna według zastrz.1, znamienna tym, że matryca jest w farmaceutycznie akceptowalnym nośniku do nakładania miejscowego albo do zastosowania na powierzchni śluzówki.
12. 12. Matryca polimeryczna według zastrz. 1, znamienna tym, że matryca jest w farmaceutycznie akceptowalnym nośniku do wstrzyknięcia poprzez zastrzyk.
13. 13. Matryca polimeryczna wedługzastrz.1, znamienna tym,żematryca jest utworzona do podawania doodbytniczego albo dopochwowego.

    PL 196 159 B1
14. 14. Matryca polimeryczna według zastrz. 2, znamienna tym, że matryca jest utworzona do podawania dopłucnego.
15. 15. Sposób wytwarzania matrycy polimerycznej do dostarczania terapeutycznego albo profilaktycznego czynnika, utworzonej z biokompatybilnego polimeru i wprowadzonego do niego środka terapeutycznego albo profilaktycznego, znamienny tym, że polimer rozpuszcza się w rozpuszczalniku, po czym do tego roztworu dodaje się związek hydrofobowy, wprowadzając wymieniony środek terapeutyczny albo profilaktyczny i środek tworzący pory, a tak otrzymany roztwór poddaje się emulsyfikacji, a po jej zakończeniu usuwa się rozpuszczalnik polimeru i również środek tworzący pory dla wytworzenia matrycy polimerycznej porowatej, przy czym czynnik tworzący pory korzystnie jest solą lotną, zaś związek hydrofobowy jest wybierany z grupy zawierającej kwasy tłuszczowe i pochodne, jedno-, dwui trójglicerydy, fosfolipidy, sfingolipidy, steroidy i pochodne steroidów, oleje, witaminy, terpeny, tryptofan, tyrozynę, izoleucynę, leucynę, walinę, paraben alkilowy i kwas benzoesowy albo ich kombinacje.
16. 16. Sposób wytwarzania matrycy według zastrz. 15, znamienny tym, że matryca jest utworzona w postaci mikrocząstek.
17. 17. Sposób wytwarzania matrycy według zastrz. 15, znamienny tym, że związek hydrofobowy jest wprowadzony do matrycy przy stosunku wagowym masy związku hydrofobowego do masy polimeru wynoszącym pomiędzy 0,01 do 60.
18. 18. Sposób wytwarzania matrycy według zastrz. 17, znamienny tym, że związek hydrofobowy jest lipidem wprowadzonym do matrycy przy stosunku wagowym masy lipidu/masy materiału matrycy mieszczącym się pomiędzy 0,01 a 30.
19. 19. Sposób wytwarzania matrycy według zastrz. 17, znamienny tym, że lipid jest fosfolipidem wybieranym z grupy zawierającej korzystnie kwasy fosfatydowe, fosfatydylocholiny z lipidami zarówno nasyconymi jak i nienasyconymi, etanoloaminy fosfatydylowe, fosfatydylogliceryny, fosfatydyloseryny, fosfatydyloinozytole, pochodne lizofosfatydyli, kardiolipinę i β-acylo-g-alkilo fosfolipidy.
20. 20. Sposób wytwarzania matrycy według zastrz. 19, znamienny tym, że fosfolipid jest wybierany z grupy zawierającej korzystnie dwuoleilofosfatydylocholina, dwumirystoilofosfatydylocholina, dwupentadekanoilofosfatydylocholina, dwulauroilofosfatydylocholina, dwupalmitoilofosfatydylocholina, dwustearoilofosfatydylocholina, dwuarachidoilofosfatydylocholina, dwubehenoilofosfatydylocholina, dwutrikozanoilofosfatydylocholina, dwulignoceroilofosfatydylocholina i fosfatydyloetanoloaminy.
21. 21. Sposób wytwarzania matrycy według zastrz. 15, znamienny tym, że środek jest środkiem terapeutycznym.
22. 22. Sposób wytwarzania matrycy według zastrz. 15, znamienny tym, że matryca jest tworzona z użyciem polimeru bioadhezyjnego.
23. 23. Sposób wytwarzania matrycy według zastrz. 15, znamienny tym, że matryca jest utworzona z polimeru wybieranego z grupy zawierającej korzystnie poli(kwasy wodorotlenowe), polibezwodniki,poliortoestry,poliamidy,poliwęglany, polialkileny,poliglikolealkilenowe,politlenkialkilenowe,politereftalany alkilenowe, polialkohole winylowe, poliwinyloetery, poliestry winylu, polihalogenki winylu, poliwinylopirolidon, polisiloksany, poli(alkohole winylowe), poli(octan winylu), polistyren, poliuretany i ich kopolimery, celulozy syntetyczne, kwasy poliakrylowe, poli(kwas masłowy), poli(kwas walerianowy) i poli(laktydo-ko-kaprolakton), etylenowy octan winylu, ich kopolimery i mieszanki.
24. 24. Sposób wytwarzania matrycy według zastrz.15, znamienny tym, że korzystnie matryca jest tworzona z użyciem polimeru naturalnego w postaci białka albo z wielocukru.
25. 25. Sposób wytwarzania matrycy według zastrz. 15, znamienny tym, że matryca jest w farmaceutycznie akceptowalnym nośniku do nakładania miejscowego albo do zastosowania na powierzchni śluzówki.
26. 26. Sposób wytwarzania matrycy według zastrz. 15, znamienny tym, że matryca jest tworzona przez topienie polimeru ze związkiem hydrofobowym.
27. 27. Sposób wytwarzania matrycy według zastrz. 15, znamienny tym, że matryca jest tworzona poprzez rozpuszczenie polimeru razem ze związkiem hydrofobowym.
28. 28. Sposób wytwarzania matrycy według zastrz. 16, znamienny tym, że matryca jest tworzona w postaci mikrocząstek poprzez suszenie rozpyłowe.
29. 29. Sposób przygotowania terapeutycznego albo profilaktycznego środka z wykorzystaniem matrycy polimerycznej, utworzonej z polimeru i wprowadzonego do niego czynnika terapeutycznego albo profilaktycznego, znamienny tym, że z biokompatybilnego polimeru z wprowadzonym do niego środkiem terapeutycznym albo profilaktycznym i skuteczną ilością związku hydrofobowego do modyfikacji dyfuzji wody w matrycę i uwalniania środka terapeutycznego albo profilaktycznego z tej matrycy,

    PL 196 159 B1 jako matrycę polimeryczną tworzy się matrycę porowatą otrzymywalną poprzez rozpuszczenie polimeru w rozpuszczalniku, wprowadzenie do roztworu związku hydrofobowego, środka tworzącego pory i wymienionego środka terapeutycznego albo profilaktycznego i emulsyfikację tego roztworu, a następnie usunięcie środka tworzącego pory i rozpuszczalnika polimeru dla wytworzenia matrycy polimerycznej porowatej, przy czym czynnik tworzący pory korzystnie jest solą lotną, zaś związek hydrofobowy jest wybierany z grupy zawierającej kwasy tłuszczowe i pochodne, jedno-, dwu- i trójglicerydy, fosfolipidy, sfingolipidy, steroidy i pochodne steroidów, oleje, witaminy, terpeny, tryptofan, tyrozynę, izoleucynę, leucynę, walinę, paraben alkilowy i kwas benzoesowy albo ich kombinacje.
30. 30. Sposób przygotowania według zastrz. 29, znamienny tym, że matryca ma postać mikrocząstek.
31. 31. Sposób przygotowania według zastrz. 29, znamienny tym, że związek hydrofobowy jest wprowadzony do matrycy przy stosunku wagowym masy związku hydrofobowego do masy polimeru wynoszącym pomiędzy 0,01 do 60.
32. 32. Sposób przygotowania według zastrz. 31, znamienny tym, że związek hydrofobowy jest lipidem wprowadzonym do matrycy przy stosunku wagowym masy lipidu/masy materiału matrycy mieszczącym się pomiędzy 0,01 a 30.
33. 33. Sposób przygotowania według zastrz. 31, znamienny tym, że lipid jest fosfolipidem wybieranym z grupy zawierającej korzystnie kwasy fosfatydowe, fosfatydylocholiny z lipidami zarówno nasyconymi jak i nienasyconymi, etanoloaminy fosfatydylowe, fosfatydylogliceryny, fosfatydyloseryny, fosfatydyloinozytole, pochodne lizofosfatydyli, kardiolipinę i β-acylo-g-alkilo fosfolipidy.
34. 34. Sposób przygotowania według zastrz. 32, znamienny tym, że fosfolipid jest wybierany z grupy zawierającej korzystnie dwuoleilofosfatydylocholina, dwumirystoilofosfatydylocholina, dwupentadekanoilofosfatydylocholina, dwulauroilofosfatydylocholina, dwupalmitoilofosfatydylocholina, dwustearoilofosfatydylocholina, dwuarachidoilofosfatydylocholina, dwubehenoilofosfatydylocholina, dwutrikozanoilofosfatydylocholina, dwulignoceroilofosfatydylocholina i fosfatydyloetanoloaminy.
35. 35. Sposób przygotowania według zastrz. 29, znamienny tym, że środek jest środkiem terapeutycznym.
36. 36. Sposób przygotowania według zastrz. 29, znamienny tym, że matryca jest utworzona z użyciem polimeru bioadhezyjnego.
37. 37. Sposób przygotowania według zastrz. 29, znamienny tym, że matryca jest utworzona z polimeru wybieranego z grupy zawierającej korzystnie poli(kwasy wodorotlenowe), polibezwodniki, poliortoestry, poliamidy, poliwęglany, polialkileny, poliglikole alkilenowe, politlenki alkilenowe, politereftalany alkilenowe, polialkohole winylowe, poliwinyloetery, poliestry winylu, polihalogenki winylu, poliwinylopirolidon, polisiloksany, poli(alkohole winylowe), poli(octan winylu), polistyren, poliuretany i ich kopolimery, celulozy syntetyczne, kwasy poliakrylowe, poli(kwas masłowy), poli(kwas walerianowy) i poli(laktydo-ko-kaprolakton), etylenowy octan winylu, ich kopolimery i mieszanki.
38. 38. Sposób przygotowania według zastrz. 29, znamienny tym, że korzystnie matryca jest utworzona z użyciem polimeru naturalnego w postaci białka albo z wielocukru.
39. 39. Sposób przygotowania według zastrz. 29, znamienny tym, że matryca jest w farmaceutycznie akceptowalnym nośniku do nakładania miejscowego albo do zastosowania na powierzchni śluzówki.