PL196145B1 - Zastosowanie związku fotoaktywowalnego obejmującego psoralen lub jego pochodną - Google Patents
Zastosowanie związku fotoaktywowalnego obejmującego psoralen lub jego pochodnąInfo
- Publication number
- PL196145B1 PL196145B1 PL338071A PL33807198A PL196145B1 PL 196145 B1 PL196145 B1 PL 196145B1 PL 338071 A PL338071 A PL 338071A PL 33807198 A PL33807198 A PL 33807198A PL 196145 B1 PL196145 B1 PL 196145B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- disease
- patient
- photopheresis
- treatment
- patients
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 65
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 title 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 19
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000026533 urinary bladder disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- SQBBOVROCFXYBN-UHFFFAOYSA-N methoxypsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C(OC)=CC2=CC2=C1OC=C2 SQBBOVROCFXYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- BUNGCZLFHHXKBX-UHFFFAOYSA-N 8-methoxypsoralen Natural products C1=CC(=O)OC2=C1C=C1CCOC1=C2OC BUNGCZLFHHXKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960004469 methoxsalen Drugs 0.000 claims description 16
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 claims description 3
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 50
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 42
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 41
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 26
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 25
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 21
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 20
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 20
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 12
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 12
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 12
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 11
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 11
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 8
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 8
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 7
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 7
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 7
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 6
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 6
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 6
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 6
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 6
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 5
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 5
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 5
- 231100000749 chronicity Toxicity 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 5
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 5
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 230000002186 photoactivation Effects 0.000 description 5
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 4
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 4
- 244000052613 viral pathogen Species 0.000 description 4
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 208000034347 Faecal incontinence Diseases 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 3
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 201000003042 peeling skin syndrome Diseases 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 229940102535 prednisone 20 mg Drugs 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxybenzoic acid Chemical class NOC1=CC=CC=C1C(O)=O NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGEBZHIAGXMEMV-UHFFFAOYSA-N 5-methoxypsoralen Chemical compound O1C(=O)C=CC2=C1C=C1OC=CC1=C2OC BGEBZHIAGXMEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 description 2
- 241000531123 GB virus C Species 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 description 2
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 2
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 2
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 208000009954 pyoderma gangrenosum Diseases 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 229940001814 uvadex Drugs 0.000 description 2
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 2
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 2
- WBIICVGYYRRURR-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)-2,5,9-trimethylfuro[3,2-g]chromen-7-one Chemical compound O1C(=O)C=C(C)C2=C1C(C)=C1OC(C)=C(CN)C1=C2 WBIICVGYYRRURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGJSDHXSAKMPNM-UHFFFAOYSA-N 3-(hydroxymethyl)-2,5,9-trimethylfuro[3,2-g]chromen-7-one Chemical compound O1C(=O)C=C(C)C2=C1C(C)=C1OC(C)=C(CO)C1=C2 RGJSDHXSAKMPNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 206010000097 Abdominal tenderness Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 244000160914 Ammi majus Species 0.000 description 1
- 235000005750 Ammi majus Nutrition 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 108050001049 Extracellular proteins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 208000008081 Intestinal Fistula Diseases 0.000 description 1
- 206010022653 Intestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010023203 Joint destruction Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028124 Mucosal ulceration Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241000599931 Paris quadrifolia Species 0.000 description 1
- 206010061339 Perineal pain Diseases 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069645 Reduced bladder capacity Diseases 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010050822 Suprapubic pain Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 1
- PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N Xanthotoxin Natural products COCc1c2OC(=O)C=Cc2cc3ccoc13 PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940037157 anticorticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960002045 bergapten Drugs 0.000 description 1
- KGZDKFWCIPZMRK-UHFFFAOYSA-N bergapten Natural products COC1C2=C(Cc3ccoc13)C=CC(=O)O2 KGZDKFWCIPZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000007031 bladder benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 208000027503 bloody stool Diseases 0.000 description 1
- 101150004928 bun gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- -1 chlorpactin Chemical compound 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 238000002574 cystoscopy Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 206010013990 dysuria Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000005670 electromagnetic radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N glutaurine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000035861 hematochezia Diseases 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008004 immune attack Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 1
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 1
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000004904 long-term response Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 208000005346 nocturnal enuresis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008832 photodamage Effects 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000009258 post-therapy Methods 0.000 description 1
- 229940095453 prednisone 10 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000002579 sigmoidoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 201000009160 urethral calculus Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000036318 urination frequency Effects 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 244000000009 viral human pathogen Species 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
- A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
- A61M1/3681—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits by irradiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
- A61M1/3681—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits by irradiation
- A61M1/3683—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits by irradiation using photoactive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/04—Liquids
- A61M2202/0413—Blood
- A61M2202/0439—White blood cells; Leucocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
- A61M2205/05—General characteristics of the apparatus combined with other kinds of therapy
- A61M2205/051—General characteristics of the apparatus combined with other kinds of therapy with radiation therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Zastosowanie zwi azku fotoaktywowalnego obejmuj acego psoralen lub jego pochodn a do wy- twarzania leku do fotoferezy pozaustrojowej sk ladaj acej si e z etapów: 1) zbierania ko zuszka leukocy- tarnego bogatego w leukocyty, 2) na swietlania tego ko zuszka leukocytarnego bogatego w leukocyty w komorze swiat lem ultrafioletowym A w obecno sci zwi azku fotoaktywowalnego i 3) reinfuzji tych trak- towanych leukocytów, do leczenia choroby zapalnej jelit lub p echerza moczowego, przy czym etapy 1 do 3 przeprowadzane s a z przerwami, od raz na tydzie n do raz na cztery tygodnie. PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku fotoaktywowalnego obejmującego psoralen lub jego pochodną do fotoferezy pozaustrojowej w leczeniu choroby zapalnej jelit lub pęcherza moczowego.
Pozaustrojowa fotofereza jest procesem, w którym 8-metoksypsoralen (8-MOP), naturalnie występujący wrażliwy na światło związek, podaje się doustnie na dwie godziny przed zabiegiem; następnie krew pobiera się od pacjenta, antykoaguluje i białe ciałka krwi oddziela się przez odwirowanie i zbiera jako wzbogaconą w leukocyty frakcję. Te zawierające 8-MOP leukocyty naś wietla się następnie ultrafioletem A (UVA) wiążącym 8-MOP z zasadami pirymidynowymi w DNA oraz z białkami wewnątrz- i pozakomórkowymi. Takie potraktowane leukocyty podaje się znów pacjentowi, a wynikiem jest immunomodulacja dająca korzyści kliniczne w wielu stanach chorobowych [Edelson RL. Photopheresis: a clinically relevant immunobiologic response modifier. [Review] Ann NY Acad Sci. 191; 636:154-64].
Istnieje wiele chorób, w które zaangażowane są przede wszystkim komórki T lub które są mediowane przez komórki T. Choroby, takie jak chłoniak skórny komórek T, odrzucenie alloprzeszczepu po transplantacji, twardzina uogólniona (PSS), zapalna choroba jelit (IBD), reumatoidalne zapalenie stawów (R.A.) i młodzieńcza cukrzyca (JODM) są prawdopodobnie mediowane przez komórki T.
Chłoniak skórny komórek T (CTCL) jest złośliwą chorobą o charakterze progresywnym. Możliwości terapeutyczne są ograniczone. Edelson i in. przeprowadzili wieloośrodkową próbę [Edelson R, Berger C, Gasparro F. i in. Treatment of cutaneous T cell lymphoma by extracorporeal photochemotherapy: Preliminary results. N Engl J Med 1987; 316:297-303], która pokazała, że u 24 z 29 (83%) pacjentów z erytrodermią stwierdzono znaczącą poprawę w chorobie. Te pozytywne odpowiedzi obserwowano w medianie czasu wynoszącej 22,4 tygodni po rozpoczęciu terapii. Klinicznie znaczące jest, że ci pacjenci cierpieli na choroby oporne na wcześniejsze leczenie, co oznaczało grupę o słabych rokowaniach. Ponadto zauważono spadek ilości zaangażowanej krwi obwodowej (komórki Sezary'ego). Dane ubezpieczeniowe wskazały, że mediana czasu przeżycia zwiększyła się do ponad 60 miesięcy od rozpoczęcia leczenia w porównaniu z historyczną medianą czasu przeżycia mniejszą niż 30 miesięcy. W tej początkowej grupie pacjentów remisje utrzymały się u 8 pacjentów z białaczką. Szkodliwe reakcje związane z fotoferezą były rzadkie.
Choroby autoimmunizacyjne charakteryzują się rozregulowaniem układu odpornościowego, powodując specyficzne komórkowo lub humoralnie mediowane niszczenie specyficznych narządów lub tkanek u pacjenta. Przykładami takich chorób są reumatoidalne zapalenie stawów i twardzina uogólniona.
Reumatoidalne zapalenie stawów (R.A.) jest chorobą zapalną, która prowadzi w sposób nieunikniony do zniszczenia stawów i stanowi uogólnioną chorobę obejmującą wiele układów narządów. Istnieje wiele środków farmaceutycznych stosowanych w R.A., jednakże są potrzebne dobrze tolerowane środki, które umożliwią modyfikowanie potencjału choroby, ponieważ choroba ta trwa całe życie. W szczególności widoczna jest utrata skuteczności i postęp choroby u wielu pacjentów po rozpoczęciu terapii R.A. drugiej linii. Wiele środków drugiej linii to środki immunosupresyjne, które same powodują poważne skutki uboczne, takie jak infekcja. Istnieje bardzo duże zapotrzebowanie na opracowanie bardziej specyficznej, nietoksycznej terapii immunomodulującej [Malawista S, Trock D, Edelson R. Treatment of rheumatoid arthritis by extracorporeal photochemotherapy: a pilot study. Arthritis Rheum 1991; 34:646-54].
Twardzina uogólniona (PSS) jest chorobą tkanki łącznej charakteryzującą się zapalnymi i włóknistymi zmianami w skórze i wnętrznościach. Leczenie jest trudne. Leki przeciwzapalne i kortykosterydy są pomocne we wczesnych stadiach choroby, lecz nie wpływają na postępy choroby. Czyni się próby z D-penicylaminą, metotreksatem, cyklosporyną, blokerami kanałów wapniowych i prostagladynami, lecz te środki nie wpływają na ogólne postępy choroby. Ponieważ ta choroba jest zapewne mediowana przez komórki T, Rock i współpracownicy potraktowali pacjentów z PSS fotoferezą [Rook AH, Freundlich B, Jegasothy BV, i in. Treatment of systemic sclerosis with extracorporeal photochemotherapy: Results of a multicenter trial. Arch Dermatol 1992; 128:337-46]. W tej próbie 56 pacjentów zapisano do losowej nieślepej próby klinicznej. Zauważono znacząco wyższą częstość odpowiedzi w grupie traktowanej fotoferezą (czę stość odpowiedzi 68%) w porównaniu z grupą traktowaną D-penicylaminą (kontrolną) (częstość odpowiedzi 32%).
Młodzieńcza cukrzyca (JODM) jest prawdopodobnie mediowana przez układ odpornościowy, co powoduje niszczenie komórek w trzustce, odpowiedzialnych za wytwarzanie insuliny. Pacjenci z tym
PL 196 145 B1 zaburzeniem wykazują nie tylko rozregulowanie poziomu cukru we krwi, lecz choroba charakteryzuje się waskulopatią, co powoduje specyficzne uszkodzenia narządów, prowadząc do znaczącej zachorowalności i śmiertelności.
IBD może być ograniczona do jelita grubego (wrzodziejące zapalenie okrężnicy) lub może obejmować okrężnicę i jelito cienkie. Ponadto występują wewnątrzjelitowe manifestacje choroby obejmujące piodermę zgorzelinową, rumień guzowaty, stwardniające zapalenie dróg żółciowych, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie wątroby, zapalenie stawów i zapalenie błony naczyniowej oka. IBD obejmuje dysfunkcję mechanizmów immunoregulacyjnych, które zmniejszają odpowiedzi immunologiczne na produkty trawienia, zachowując zdolność do powodowania specyficznej odpowiedzi immunologicznej na patogeny. Działanie metoksalenu, aktywowanego światłem ultrafioletowym, moduluje funkcję immunoregulacyjną, pozwalając śluzówkowym komórkom T wzbudzić niższą odpowiedź proliferacyjną na zwykłe antygeny bakteryjne niż obwodowe komórki T.
Inne zjawiska mediowane przez komórki T obejmują odrzucenie tkanek obcych dla gospodarza. W przypadku alloprzeszczepu narzą du, pożądane jest zapobieganie odrzuceniu transplantowanego narządu, jednakże zachowując ponadto kompetencję układu odpornościowego, aby umożliwić organizmowi zwalczanie infekcji i umożliwić inne normalne działania obronne organizmu. Standardowe zabiegi po transplancji są ograniczone, ponieważ reżimy immunosupresji stosuje się do wywołania stanu ogólnej immunosupresji, która prowadzi do zakażenia bakteryjnego lub oportunistycznego, najczęstszego skutku ubocznego takiego zabiegu. Bardziej pożądana byłaby immunomodulacja, która nie wykazywałaby szerokich właściwości immunosupresyjnych. Fotofereza okazała się być skuteczną, i badacze z Loyola University mogli pomyś lnie leczyć fotoferezą 13 z 14 przypadków odrzucenia sercowo-naczyniowego odpornego na standardowe środki immunosupresyjne. W odmianie tej sytuacji fotoferezę pomyślnie użyto do leczenia pacjenta z przewlekłą chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi [Rossetti i in:, 1995, Transplant, 59:1, str. 149-151]. Zaburzenie to charakteryzuje się introgennie indukowanym immunoniekompetentnym gospodarzem, w którym immunokompetentne komórki (szpiku kostnego lub obwodowe komórki macierzyste) wprowadza się do pacjenta w takich sytuacjach jak leczenie różnych nowotworów złośliwych i białaczek. Tutaj transplantowane immunokompetentne komórki atakują pacjenta („gospodarz”), i celem jest modulacja immunokompetentnych komórek bez powodowania dalszej szerokiej immunosupresji i jej skutków ubocznych.
Fotofereza jest związana z pozaustrojową ekspozycją leukocytów krwi obwodowej na 8-metoksypsoralen (8-MOP) fotoaktywowany światłem ultrafioletowym A, następnie reinfuzją tak potraktowanych białych ciałek krwi.
Cząsteczki 8-metoksypsoralenu we krwi wchodzą w jądra białych ciałek krwi i interkalują z dwuniciową helisą, DNA. W krążeniu pozaustrojowym, długofalowe światło ultrafioletowe kieruje się na wzbogaconą w leukocyty frakcję krwi w układzie do fotoferezy UVAR® Photopheresis System. Fotoaktywowany lek, odpowiadając na energię UVA, wiąże się z zasadą tymidynową w helisie DNA. Powoduje to sieciowanie zasad tymidynowych, co zapobiega rozwijaniu DNA podczas transkrypcji. Osocze i zmienione leukocyty są następnie wprowadzane do pacjenta. Reinfuzja fotoferetycznie uszkodzonych leukocytów powoduje opóźniony atak immunologiczny wobec tych uszkodzonych leukocytów, jak też niezmodyfikowanych poza tym WBC mających takie same antygeny powierzchni komórki.
Metoksalen jest naturalnie występującą fotoaktywną substancją występującą w nasionach Ammi majus (baldaszkowate). Należy do klasy związków znanych jako psoraleny lub furokumaryny. Chemiczną nazwą jest 9-metoksy-7H-furo[3,2-g] [1]-benzopiran-7-on. Kompozycja leku jest sterylną cieczą w stężeniu 20 μg/ml w 10 ml fiolce. Farmakokinetyczna aktywność metoksalenu jest dostępna w opisie badacza [Inwestigator's Brochure for A Comparison Study of the Use of Extracorporeal Chemotherapy (ECP) With and Without Alpha Interferon in Treatment of Patients with Chronic HCV. June,
1996]. Badania toksykologiczne pozaustrojowej fotochemioterapii oraz różnych dawek UVADEX® i światła ultrafioletowego u ogarów podano w opisie badacza.
System UVAR
Terapia składa się z trzech faz obejmujących: 1) zebranie frakcji kożuszka leukocytarnego (wzbogaconej w leukocyty), 2) naświetlanie zebranej frakcji kożuszka leukocytarnego, i 3) reinfuzję tak potraktowanych białych ciałek krwi. Faza zbierania obejmuje sześć cykli pobierania krwi, odwirowania i reinfuzji. Podczas każdego cyklu pełną krew odwirowuje się i oddziela w pediatrycznym naczyniu do ferezy. Z tego wydzielania osocze (objętość w każdym cyklu jest określana przez operatora UVAR® Instrument) i 40 ml kożuszka leukocytarnego zachowuje się w każdym cyklu zbierania. Czerwone
PL 196 145 B1 ciałka i całe dodatkowe osocze wlewa się pacjentowi przed rozpoczęciem następnego cyklu zbierania. Na koniec całość 240 ml kożuszka i 300 ml osocza oddziela się i zachowuje do naświetlania UVA.
Naświetlanie krwi wzbogaconej w leukocyty w obwodzie do naświetlania rozpoczyna się podczas zbierania kożuszka leukocytarnego w pierwszym cyklu zbierania. Zebrane osocze i kożuszek miesza się z 200 ml heparynizowanej normalnej soli fizjologicznej i 200 μg UVADEX® (rozpuszczalny w wodzie 8-metoksypsoralen). Ta mieszanina przepływa w 1,4 mm warstwie przez komorę fotoaktywacyjną PHOTOCEPTOR® Photoactivation Chamber, która jest wstawiona pomiędzy dwa zestawy lamp UVA PHOTOSETTE®. Lampy PHOTOSETTE® UVA naświetlają obie strony tej komory PHOTOCEPTOR® przezroczystej dla UVA, pozwalając na 180-minutowe naświetlanie światłem ultrafioletowym A, z przeciętnym naświetleniem na limfocyt 1-2 J/cm2. Końcowy preparat kożuszka zawiera około 20% do 25% całości jednojądrzastych komórek krwi obwodowej i ma hematokryt od 2,5% do 7%. Po okresie fotoaktywacji objętość tę wlewa się pacjentowi w czasie 30 do 45 minut.
Systemy wykorzystujące te techniki są znane, dzięki czemu wykonuje się pozaustrojową terapię krwi pacjenta. Przykładowo, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,573,960 dla Gossa, pacjent otrzymuje lek wymagający fotoaktywacji i krew pacjenta pobiera się a następnie rozdziela na składniki. Nietraktowane składniki (czerwone krwinki, trochę osocza, itp.) podaje się znów pacjentowi. Pacjenta odłącza się następnie od aparatu zabiegowego i oddzielone składniki, np. białe ciałka krwi, wystawia się na światło ultrafioletowe. Po fotoaktywacji potraktowane komórki powracają do pacjenta.
W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,321,919; 4,398,906 i 4,464,166, wydanych Edelsonowi, omówiono sposoby zewnętrznej terapii chorób, w których występuje patologiczny wzrost liczby limfocytów, takich jak chłoniak skórny komórek T. W tych sposobach krew pacjenta w obecności środka chemicznego lub przeciwciała naświetla się światłem ultrafioletowym. Światło ultrafioletowe powoduje wiązanie pomiędzy limfocytami i środkiem chemicznym lub przeciwciałem, hamując metaboliczne procesy limfocytów.
Wiele ludzkich wirusów może infekować i replikować w komórkach jednojądrzastych, lub infekcyjne cząstki wirusowe mogą występować w komórkach jednojądrzastych. Komórki jednojądrzaste mogą działać jako źródło replikacji wirusowej i rozprzestrzeniania wirusa, lub jako zbiornik infekcyjnych cząstek wirusowych, które są trudne do wyeliminowania przez układ odpornościowy. Niepowodzenie w eliminacji tych źródeł infekcyjnych wirusów może prowadzić do ustalenia się stanu przewlekłego. Wirusy, które mogą infekować, replikować wewnątrz lub rezydować w komórkach jednojądrzastych, obejmują, między innymi, przenoszone przez stawonogi wirusy, enterowirusy, paramyksowirusy (RSV), wirusy opryszczki, cytomegalowirus (CMV), wirus Epsteina-Barra (EBV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV), wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), wirus zapalenia wątroby typu D (HDV), wirus zapalenia wątroby typu G (HGV), oraz retrowirusy (takie jak HIV).
Wiele niewirusowych czynników patogennych człowieka może infekować i replikować w komórkach jednojądrzastych, lub infekcyjne niewirusowe patogenne środki mogą występować w komórkach jednojądrzastych. Komórki jednojądrzaste mogą działać jako źródło replikacji i rozprzestrzeniania niewirusowych czynników patogennych, lub jako zbiornik infekcyjnych niewirusowych czynników patogennych, które są trudne do wyeliminowania przez układ odpornościowy. Niepowodzenie w eliminacji tych źródeł infekcyjnych niewirusowych czynników patogennych może prowadzić do ustalenia się stanu przewlekłego. Niewirusowe czynniki patogenne, które mogą infekować, replikować wewnątrz lub rezydować w komórkach jednojądrzastych, obejmują, między innymi, bakterie, takie jak przenoszone przez stawonogi bakterie, gatunki mikoplazmy i prątków oraz pasożyty, takie jak gatunki plazmodium i inne przenoszone przez stawonogi pasożyty.
Pozaustrojową fotoferezę (ECP) pomyślnie zastosowano do leczenia infekcji HIV (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,960,408) i wykazano, że związki psoralenowe z długofalowym światłem ultrafioletowym dezaktywują pewne wirusy in vitro, takie jak HIV (Quinnan, G.V. i in., 1986, Transfusion, 26, str. 481; Bisaccia, A. i in., 1990, Am. Intern. Med., 113, str. 270; Bisaccia, A. i in., 1991, Arm. NY Acad. Sci., 636, str. 321), i wirus grypy oraz herpes simplex (Redfield, D.C. i in., 1981; Infect. i Immun., 32, str. 1216). Bisaccia zbadał ECP w pilotażowej próbie jako terapię dla pacjentów z zespołem objawów AIDS. Racjonalne uzasadnienie było takie, że kombinacja psoralenu z aktywacją UVA może uszkodzić HIV in vitro i że reinfuzja uszkodzonego wirusa może inicjować odpowiedź immunologiczną. Autorzy stwierdzili, że ECP spowodował wzrost wytwarzania HIV-Ab, wzrost ilości limfocytów CD8(+), spadek miana antygenu p24 i niezdolność hodowli HIV u 3 pacjentów. Jedenastu z 20 pacjentów doznało polepszenia reaktywności na antygen w teście skórnym.
PL 196 145 B1
Ponadto stwierdzono zmniejszoną częstość występowania epizodów infekcji u pacjentów poddanych terapii fotoferezą w celu immunosupresji po chirurgii przeszczepowej (Meiser, B.M. i in., 1994, Transplantation, 57, str. 563). Jednakże wyniki obserwowane przez pacjentów po chirurgii przeszczepowej nie korelują z terapią fotoferetyczną, ponieważ zarejestrowano epizody infekcji obejmujące ogólnie pacjentów, którzy otrzymywali różne terapie zapobiegające odrzuceniu przeszczepianego narządu.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku fotoaktywowalnego obejmującego psoralen lub jego pochodną do wytwarzania leku do fotoferezy pozaustrojowej składającej się z etapów: 1) zbierania kożuszka leukocytarnego bogatego w leukocyty, 2) naświetlania tego kożuszka leukocytarnego bogatego w leukocyty w komorze światłem ultrafioletowym A w obecności związku fotoaktywowalnego i 3) reinfuzji tych traktowanych leukocytów, do leczenia choroby zapalnej jelit lub pęcherza moczowego, przy czym etapy 1 do 3 przeprowadzane są z przerwami, od raz na tydzień do raz na cztery tygodnie.
Korzystnie stosowanym związkiem fotoaktywowalnym jest 8-metoksypsoralen.
Korzystnie stosowany kożuszek leukocytarny ma wartość hematokrytu od 2,5% do 7%.
Korzystnie stosowany kożuszek leukocytarny ma szacunkowo 20% do 25% całości jednojądrzastych komórek krwi obwodowej.
Zapalne zaburzenia jelit obejmują, między innymi, IBD, chorobę Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy. Zapalne choroby pęcherza moczowego obejmują, między innymi, zapalenie pęcherza, takie jak śródmiąższowe zapalenie pęcherza. W szczególności, zastosowanie według wynalazku może być wykorzystane w sposobach leczenia pacjentów z IBD, chorobą Crohna, wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy lub śródmiąższowym zapaleniem pęcherza. Zgodnie z wynalazkiem można także zmieniać lub modulować funkcję monocytów u pacjentów z zapalnymi zaburzeniami jelit lub zapaleniem pęcherza moczowego, dzięki zastosowaniu sposobu fotoferezy. Sposób leczenia obejmuje traktowanie krwi pacjenta fotoaktywowalnym lub fotoczułym związkiem, który jest zdolny do wiązania z kwasami nukleinowymi w zainfekowanych komórkach jądrzastych po aktywacji związku ś wiatłem ultrafioletowym. Fotoaktywowany lub fotoczuły związek można podawać do krwi pacjenta in vitro lub in vivo konwencjonalnymi technikami podawania.
Część krwi pacjenta traktuje się następnie pozaustrojowo z użyciem fotoferezy, która obejmuje poddanie krwi działaniu światła ultrafioletowego, dogodnie długofalowego światła ultrafioletowego w zakresie długości fal 320 nm do 400 nm, zwykle nazywanego światłem UVA. Potraktowaną krew, lub jej frakcję, zawraca się do pacjenta po fotoferezie pozaustrojowej w celu modulacji funkcji monocytów i/lub stymulacji odpowiedzi immunologicznej układu immunologicznego pacjenta. Komórkowy materiał genetyczny jest uszkadzany w tym zabiegu, co może spowodować zmianę lub modulację funkcji monocytów, jak opisano tutaj.
Uważa się, że pozaustrojowa fotochemioterapia z użyciem metoksalenu (fotofereza) powoduje immunizację wobec nienormalnych (rakowatych, w przypadku CTCL) komórek T. Podczas fotoferezy metoksalen wchodzi do jąder białych ciałek krwi i interkaluje z dwuniciową helisą DNA. W obwodzie pozaustrojowym długofalowe światło ultrafioletowe kieruje się na krew wzbogaconą w leukocyty. Metoksalen, w odpowiedzi na energię UVA, wiąże się z zasadą tymidynową w helisie DNA. Powoduje to sieciowanie zasad tymidynowych, co zapobiega rozwijaniu się DNA podczas transkrypcji. Światło ultrafioletowe A (UVA) uszkadza nienormalne komórki T czyniąc je bardziej immunogennymi. Po fotoaktywacji komórek reinfuzja tych zmienionych komórek T powoduje reakcję immunologiczną nakierowaną na komórki T niosące takie same powierzchniowe antygeny [Edelson RL. Photopheresis: a clinically relevant immunobiologic response modifier. [Review] Ann NY Acad Sci. 191; 636:154-64]. Powoduje to powstawanie silnie specyficznej odpowiedzi immunologicznej wobec nienormalnych komórek (klonu rakowego lub ewentualnie komórek T, z ekspresją antygenów wirusowych na swojej powierzchni). Ocenia się, że około 25 - 50% całości jednojądrzastych komórek krwi obwodowej krwi traktuje się w czasie sesji fotoferezy (schemat 2 kolejnych dni).
Prace Vowelsa [Vowels BR, Cassin M, Boufal MH, i in. Extracorporeal photochemotherapy induces the production of tumor necrosis factor-alpha by monocytes: Implications for the treatment of cutaneous T cell lymphoma and systemic sclerosis. J Invest Dermatol 1992; 98 : 686-92] pokazały, że monocyty potraktowane w pozaustrojowym obwodzie osocza zawierającego 8-metoksypsoralen i wystawione na światło ultrafioletowe A (fotofereza) uwalniają czynnik martwicy nowotworów alfa, IL-1, IL-6, i zapewne IL-8. Sądzi się, że fotofereza moduluje aktywność monocytów/makrofagów krwi obwodowej.
Fotoaktywowany lub fotoczuły związek podaje się najpierw do krwi pacjenta, który cierpi na zapalne zaburzenie jelit lub zapalne zaburzenie pęcherza moczowego. Fotoaktywowany lub fotoczuły
PL 196 145 B1 związek można podawać in vivo (np. doustnie lub dożylnie) lub in vitro do porcji krwi pacjenta, którą pobierano od pacjenta stosując konwencjonalne techniki pobierania krwi.
Zgodnie z wynalazkiem fotoaktywowany lub fotoczuły związek powinien móc wiązać się z kwasami nukleinowymi po aktywacji przez ekspozycję na działanie promieniowania elektromagnetycznego o zalecanym widmie, np. ś wiatł a ultrafioletowego.
Następnie porcję krwi pacjenta, do której wprowadzono fotoaktywny związek, traktuje się poddając tę porcję krwi fotoferezie z użyciem światła ultrafioletowego. Etap fotoferezy dogodnie prowadzi się in vitro stosując pozaustrojowy aparat do fotoferezy. Fotoferezę można także prowadzić in vivo. Obecnie zalecany aparat do fotoferezy pozaustrojowej do stosowania w opisanych sposobach wytwarzany jest przez Therakos, Inc., pod nazwą UVAR®. Opis takiego aparatu można znaleźć w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,683,889. Ekspozycja krwi na działanie światła ultrafioletowego w aparacie do fotoferezy mieści się w zakresie umiejętności zwykłych fachowców w dziedzinie.
Gdy etap fotoferezy prowadzi się in vitro, co najmniej frakcję potraktowanej krwi zawraca się do pacjenta. Dogodnie, sposób terapii opisany tutaj powtarza się od około raz na tydzień do około raz na cztery tygodnie. Zalecanymi fotoaktywnymi związkami do zastosowania według wynalazku są związki znane jak psoraleny (lub furokumaryny), jak też pochodne psoralenowe, takie jak opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4,321,919 i opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5,399,719. Ewentualnie, krew pacjenta można oddzielić na standardowym urządzeniu do aferezy i fotoaktywować na oddzielnym urządzeniu.
Zalecane fotoaktywowalne lub fotoczułe związki do zastosowania według wynalazku obejmują między innymi następujące:
psoralen i pochodne psoralenu; 8-metoksypsoralen; 4,5'8-trimetylopsoralen; 5-metoksypsoralen; 4-metylopsoralen; 4,4-dimetylopsoralen; 4-5'-dimetylopsoralen; 4'-aminometylo-4,5',8-trimetylopsoralen; 4'-hydroksymetylo-4,5',8-trimetylopsoralen; 4',8-metoksypsoralen; i 4'-(omega-amino-2-oksa)-alkilo-4,5',8-trimetylopsoralen, w tym między innymi 4'-(4-amino-2-oksa)-butylo-4,5',8-trimetylopsoralen. Szczególnie korzystnym fotoczułym związkiem do zastosowania według wynalazku jest 8-metoksypsoralen.
Fotoczuły związek przy podawaniu do krwi pacjenta in vivo można podawać doustnie, lecz można go także podawać dożylnie i/lub inną konwencjonalną drogą podawania. Zalecana doustna dawka fotoczułego związku mieści się w zakresie od około 0,3 do około 0,7 mg/kg, najdogodniej około 0,6 mg/kg.
Przy podawaniu doustnym fotoczuły związek powinno się dogodnie podawać co najmniej na około godzinę przed zabiegiem fotoferezy i nie więcej niż około trzech godzin przed zabiegiem fotoferezy. Przy podawaniu dożylnym czasy te będą krótsze.
Ewentualnie fotoczuły związek można podawać do krwi pacjenta po jej usunięciu z pacjenta i przed lub równocześnie z wystawieniem na działanie światła ultrafioletowego. Fotoczuły związek można podawać do pełnej krwi lub jej frakcji, jeśli tylko docelowe komórki krwi lub składniki krwi otrzymują fotoczuły związek.
Zabieg fotoferezy w zastosowaniu według wynalazku dogodnie prowadzi się stosując długofalowe światło ultrafioletowe (LTVA) przy długości fali w zakresie od 320 do 400 nm. Wystawienie na działanie światła ultrafioletowego podczas zabiegu fotoferezy dogodnie trwa dostatecznie długo, aby dostarczyć około 1 - 2 J/cm2 do krwi.
Gdy zabieg fotoferezy prowadzi się in vivo, należy zwrócić szczególną uwagę na kontrolowanie maksymalnego radiantu naświetlania, aby uniknąć niepotrzebnego urazu pacjenta. Sposoby obliczania maksymalnego radiantu wystawiania na działanie światła ultrafioletowego są znane w dziedzinie.
Najpierw fotoczuły związek jak opisano powyżej podaje się do co najmniej części krwi dawcy przed usunięciem krwi, doustnie lub dożylnie, lub po usunięciu z pacjenta, w którym to przypadku podaje się go in vitro. Ewentualnie część krwi dawcy można najpierw przetworzyć stosując znane sposoby w celu zasadniczego usunięcia erytrocytów i następnie podaje się fotoaktywny związek do powstałej wzbogaconej frakcji leukocytarnej.
W każdym przypadku część krwi (lub jej wzbogaconej frakcji leukocytarnej), do której podano fotoczuły związek, poddaje się fotoaktywacji stosując światło ultrafioletowe, korzystnie UVA w sposób opisany uprzednio. Potraktowaną krew lub potraktowaną wzbogaconą frakcję leukocytarną (w zależności od przypadku) podaje się następnie znów dawcy.
Obecna terapia zapalnych zaburzeń jelit obejmuje środki chemioterapeutyczne, takie jak aminosalicylany, kortykosterydy i immunosupresanty. Takie zabiegi chemioterapeutyczne powodują znaPL 196 145 B1 czące skutki uboczne. U wielu pacjentów aminosalicylany wywołują skutki uboczne już przed pobraniem dawki leczniczej. Skutki uboczne w postaci mdłości, migreny, bólu głowy i bólu mięśni często zniechęcają pacjenta do terapii. Skutki uboczne długotrwałego stosowania kortykosterydów (objawy zespołu Cushinga, nadciśnienie, tworzenie zaćmy, osteoporoza i aseptyczna nekroza) są dobrze zdokumentowane. Ponadto, chociaż kortykosterydy mogą być skuteczne w leczeniu reaktywacji choroby, nie udowodniono nigdy zdolności tych leków do zapobiegania nawrotom. Zwiększone ryzyko powstania raka, neutropenia i zahamowanie czynności szpiku kostnego jest dobrze zdokumentowane w populacji biorców poddanych przeszczepom narządów.
Podsumowujący opis pewnych zapalnych zaburzeń jelit, które można leczyć zgodnie z zastosowaniem według wynalazku, obejmuje między innymi:
1. Wrzodziejące zapalenie okrężnicy
Wrzodziejące zapalenie okrężnicy jest zaburzeniem śluzówkowym, które oddziałuje na okrężnicę i jest związane ze znaczącą chorobowością i śmiertelnością. Istnieją związane pozajelitowe objawy tej choroby, które obejmują zapalenie stawów, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie wątroby, zapalenie błony naczyniowej oka, piodermę zgorzelinową, rumień guzowaty i stwardniające zapalenie dróg żółciowych. W miejscach przewlekłego zapalenia może wystąpić rak. Specyficzne objawy wrzodziejącego zapalenia okrężnicy obejmują biegunkę, krwawienie z jelit, utratę masy ciała oraz ból i skurcze brzucha. Ta choroba atakuje osoby w dowolnym wieku. Dzieci z tą chorobą przestają rosnąć i rozwijać się normalnie.
2. Choroba Crohna
Choroba Crohna charakteryzuje się ogniskowym, przezściennym i asymetrycznym zapaleniem obejmującym jeden lub więcej segmentów przewodu pokarmowego, w dowolnym miejscu od ust do odbytu. Najczęściej zaangażowane obszary obejmują dystalną część jelita krętego i prawej okrężnicy. Choroba ograniczona wyłącznie do okrężnicy występuje u około 20% a choroba ograniczona do jelita cienkiego występuje u 15 - 20% pacjentów z chorobą Crohna. Owrzodzenia związane z chorobą Crohna rozciągają się liniowo, często izolując kieszenie normalnej śluzówki, nadając chorym obszarom charakterystyczny wygląd bruku.
Podsumowujący opis pewnych zapalnych zaburzeń pęcherza moczowego, które można leczyć zgodnie z zastosowaniem według wynalazku, obejmuje między innymi:
1. Śródmiąższowe zapalenie pęcherza (IC)
Śródmiąższowe zapalenie pęcherza (IC) jest przewlekłym ciężkim zaburzeniem pęcherza podobnym do IBD pod tym względem, że jest chorobą autoimmunizacyjną, która manifestuje się jako atak na ściankę pęcherza zamiast ściankę jelita. Jak IBD, IC histologicznie można zidentyfikować jako jednoogniskową lub wieloogniskową zapalną infiltrację ścianki pęcherza z owrzodzeniem śluzówki i bliznowaceniem. Powoduje to kurczenie mięśnia gładkiego, obniżoną pojemność pęcherza moczowego, objawy częstego oddawania moczu, hematurię, nagłe parcia na mocz, moczenie w nocy, bolesne oddawanie moczu i ból nadłonowo-miedniczny. Terapia taka jak amitryptylina, hydroksyzyna, dimetylosulfotlenek, chlorpactin i heparyna mogą złagodzić objawy, lecz nie zmieniają długoterminowego przebiegu choroby.
Zgodnie z zastosowaniem według wynalazku możliwe jest leczenie zapalnych zaburzeń jelit, w tym między innymi IBD, choroby Crohna i zaburzeń zapalnych pę cherza moczowego, w tym między innymi zapalenia pęcherza, takiego jak IC, przez eliminację objawów choroby, przejawiającą się jako zmniejszenie indeksu aktywności choroby i/lub znaczącą redukcję dawki sterydów (szczególnie dla osób uzależnionych od sterydów) i/lub uniknięcie zabiegu chirurgicznego (usuwania dotkniętej tkanki) oraz wydłużenie okresów wolnych od objawów u tych pacjentów.
Poniższe przykłady mają ilustrować niniejszy wynalazek i nie powinny być interpretowane jako jego ograniczenie.
P r z y k ł a d 1
Pozaustrojowa fotochemioterapia w leczeniu pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy
I. Opis populacji pacjentów
Pacjenci, którzy wykazywali nawrót ostrej aktywności wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, byli przedmiotami tego badania klinicznego. Aby być włączonym do tego protokołu, należało spełnić następujące kryteria włączenia/wyłączenia:
- Pacjenci musieli waż y ć 40 kg
- Kobiety potencjalnie płodne musiał y mieć test ciążowy moczowy negatywny na 24 godziny przed rozpoczęciem terapii. Należy stosować skuteczne zapobieganie ciąży przez jeden miesiąc
PL 196 145 B1 przed terapią badawczą do końca fazy leczenia zgodnie z protokołem. Kobiety nie mogą być w okresie laktacji.
- Wartości laboratoryjne przed badaniem WBC ponad 3,0 cm/m Hemoglobina ponad 6,5 mg/dl Liczba płytek krwi >75000/UL
Czas protrombinowy nie więcej niż 3 sek. poza zakres normalny
- Musieli być zdolni do wyraż enia zgody - Musieli zapewniać dostateczny dostęp do ż ył - Musieli być zdolni i chętni do stosowania się do protokołu badania i reżimów pobierania leków - Diagnoza wrzodzieją cego zapalenia okrężnicy musiał a być potwierdzona historią i badaniem, oceną endoskopową i histologiczną. Zasięg choroby musiał obejmować co najmniej 10 cm od odbytu.
- Dla zakwalifikowania się do badania:
Pacjent musiał doznawać ostrego, umiarkowanego do ciężkiego nawrotu UC i spełniać co najmniej trzy z siedmiu wymienionych kryteriów:
- Biegunka >6/dziennie - Duż o krwi w stolcu - Temperatura >37,7 - Czę stość akcji serca >90/min - Anemia mniejsza ni ż 75% normy - ESR >30
- Sterydozależ ność - lub Być kandydatem do operacji chirurgicznej
II. Opis częstości zabiegów i parametrów skuteczności
Zabiegi fotoferezy przeprowadzano przez dwa kolejne dni przez cztery tygodnie (8 zabiegów fotoferezy) i następnie przez dwa kolejne dni co drugi tydzień przez następne osiem tygodni (8 dodatkowych zabiegów) do łącznej liczby 16 procedur fotoferezy w czasie 12 tygodni. (Zdefiniowano jako okres terapii I). Celem okresu terapii I była ocena pierwszorzędowych parametrów skuteczności (indeks aktywności choroby [DAI], ocena potrzeby chirurgicznej interwencji, ocena zdolności pacjentów do odstawienia sterydów lub innych immunosupresyjnych leków stosowanych do zwalczania objawów UC i ocena odpowiedzi na leczenie na poziomie endoskopowym/histologicznym). Dla celów tego protokołu pomyślną odpowiedź na leczenie zdefiniowano jako:
50% spadek indeksu aktywności choroby (DAI), uniknięcie zabiegu chirurgicznego albo zmniejszenie/eliminacja sterydów oraz polepszenie w ocenie endoskopowej i histologii są wszystkie uważane za klinicznie znaczące.
Po zakończeniu fazy terapii I pacjenta obserwowano przez 9 miesięcy po przerwaniu leczenia. Nawroty aktywności choroby (jak wskazywał wzrost objawów wrzodziejącego zapalenia okrężnicy [biegunka, krwawienie i ból]) podczas tego dalszego okresu leczono fotoferezą, według decyzji badającego. Celem tego protokołu katamnezy było: (1) obliczenie okresów bez choroby, (2) określenie, czy nawroty aktywności choroby mogą być zwalczane fotoferezą, i (3) uzyskanie danych o odchodzeniu od terapii fotoferezą.
III. Opis oceniania skuteczności
Podczas terapii i dalszego okresu pacjent podlegał następującym ocenom skuteczności:
A. Wskaźnik aktywności choroby: Jest to zmodyfikowana skala Truelove i Wittsa, jak opisuje Lichtiger i in. (tabela 1). Ta skala ocenia liczbę ruchów jelita z krwawieniem, występowanie nocnej biegunki, nietrzymanie, bóle brzucha, ogólne samopoczucie oraz tkliwość uciskową brzucha. Minimalną wartością jest 0. Maksymalną wartością jest 21. Oceny 12 lub wyższe oznaczają kategorię ciężką. Znaczące polepszenie wskazuje spadek DAI o 50%. Oceny mniejsze niż 4 wskazują na kliniczną remisję.
PL 196 145 B1
T a b e l a 1
Wskaźnik aktywności choroby
| Aktywność choroby | Ocena |
| Biegunka (dzienna liczba stolców) 0 - 2 | 0 |
| 3 - 4 | 1 |
| 5 - 6 | 2 |
| 7 - 9 | 3 |
| <10 | 4 |
| Nocna biegunka Nie | 0 |
| Tak | 1 |
| Widoczna krew w stolcu (%BM) 0% | 0 |
| <50% | 1 |
| >50% | 2 |
| 100% | 3 |
| Nietrzymanie stolca Nie | 0 |
| Tak | 1 |
| Bóle brzucha Brak | 0 |
| Łagodne | 1 |
| Umiarkowane | 2 |
| Ciężkie | 3 |
| Ogólne samopoczucie Doskonałe | 0 |
| Bardzo dobre | 1 |
| Dobre | 2 |
| Średni | 3 |
| Złe | 4 |
| Straszne | 5 |
| Tkliwość uciskowa brzucha Brak | 0 |
| Łagodna i zlokalizowana | 1 |
| Łagodna do umiarkowanej i rozmyta | 2 |
| Ciężka lub ból z odbicia | 3 |
| Potrzeba środków przeciwbiegunkowych Nie | 0 |
| Tak | 1 |
B. Badania endoskopowe oceniano według zmodyfikowanej skali opracowanej przez Blackstone'a, i in., która ocenia ostrość granularności śluzówki, układ naczyń, kruchość, uwrzodzenie i ropień śluzowy. Analizę wyników endoskopowych przeprowadzono odrębnie od wyników oceny objawów (tabela 2). Endoskopowa ocena zawiera określenie długości choroby endoskopowej i jej odpowiednią ostrość śluzówkową.
T a b e l a 2
Ocena endoskopowej ostrości śluzówkowej
| Aktywność | Ocena | Wygląd |
| 1 | 2 | 3 |
| Nieaktywna | 0 | - Zniekształcony lub nieobecny wzór naczyń śluzówki - Granularność |
| Łagodna | 1 | - Ciągły lub ogniskowy rumień - Kruchość |
PL 196 145 B1 cd. tabeli 2
| 1 | 2 | 3 |
| Umiarkowana | 2 | - Wysięk ropny - Pojedyncze lub liczne wrzody (<5 mm), segment mniejszy niż 10/10 cm |
| Ciężka | 3 | - Duże wrzody (>5 mm),segment większy niż 10 na 10 cm - Spontaniczne krwawienie |
C. Histologia: oceniał patolog.
Oceny histologiczne to system oceniający aktywność i ciężkość choroby. Wskaźnik histologiczny (lub ocenę) wyrażano dodając wartości dla wszystkich pięciu kryteriów i całość wyrażano jako część całkowitej wartości 15.
1. Wskaźnik aktywności
Kryterium #1: Obojętnochłonne leukocyty w nietkniętej blaszce podstawnej
Metoda: Zliczono liczbę obojętnochłonnych leukocytów w silnym polu (x40) na najsilniej zaatakowanym obszarze nietkniętej śluzówki. Wykluczono resztki wrzodów i tkankę granulacyjną.
= brak leukocytów oboję tnochł - 10/hpf = 11 - 20/hpf = >21/hpf
Kryterium #2 Ostre zapalenie krypt
Metoda: Oceniono infiltrację przez leukocyty obojętnochłonne krypt, w tym ropnie w kryptach i niszczenie krypt przez ostre zapalenie.
= brak zapalenia krypt = infiltracja krypt przez leukocyty obojętnochłonne; brak ropni w kryptach; brak aktywnego niszczenia krypt
- ropnie w kryptach +; brak aktywnego niszczenia krypt = aktywne niszczenie krypt
Kryterium #3 Erozja/wrzodzenie = brak erozji lub wrzodzenia = tylko ogniskowa częściowa erozja śluzówki = obecność ostrego zapalenia tkanki nekrotycznej bez ś luzówki (= powierzchniowy wrzód) = obecność ostrej zapalnej granulacyjnej tkanki (= głęboki wrzód)
2. Wskaźnik przewlekłości choroby
Kryterium #4 Układ krypt 0 = normalny = ł agodne zniekształ cenia = umiarkowane zniekształ cenia z okreś lonym rozgałęzianiem = ciężkie zniekształ cenia
Kryterium #5 Przewlekłe zapalenie w blaszce podstawnej
Metoda: Ocena liczby limfocytów, komórek osocza i granulocytów eozynochłonnych (subiektywnie, bez zliczania) = normalna = ł agodny wzrost = umiarkowany wzrost = ciężka choroba
Skutki uboczne oceniano jak następuje:
- częstość i ciężkość skutków ubocznych sklasyfikowanych przez ich związek z urządzeniem, lekiem i chorobą,
- częstość nieprawidłowych parametrów laboratoryjnych i nową symptomatologię przy każdej terapii.
IV. Przykładowy schemat ocen
A. Ocena poziomu podstawowego (48 godzin od pierwszego zabiegu fotoferezy)
- CBC
- Chemia
- Szybkość sedymentacji
PL 196 145 B1
- Wskaźnik aktywności choroby (DAI)
- Lista towarzyszących leków
- Endoskopia z oceną histologiczną
- Kwestionariusz jakości życia
B. Przed każdą dwudniową sesją fotoferezy
- CBC
- Lista towarzyszących leków
C. Co dwa tygodnie podczas fazy terapii
- Panel chemiczny
- Szybkość sedymentacji
- Wskaźnik aktywności choroby (DAI)
D. Przed tx #5
- Kwestionariusz jakości życia
E. Miesięcznie
- Test ciążowy na mocz (jeśli się stosuje)
F. W tygodniach 6 i 12 terapii fotoferezy
- Ocena endoskopowa i histologiczna
- Kwestionariusz jakości życia
- CD4/CD8 (tylko tydzień 12)
G. Ocena po terapii
Jeden miesiąc po ostatniej terapii w okresie I
- CBC
- Szybkość sedymentacji
- Chemia
- Wskaźnik aktywności choroby (DAI)
- CD4/CD8
- Kwestionariusz jakości życia
- Lista towarzyszących leków Miesiące 3, 6 i 9
- CBC
- Szybkość sedymentacji
- Chemia
- Wskaźnik aktywności choroby (DAI)
- Kwestionariusz jakości życia
- Lista towarzyszących leków
Miesiące 2, 4, 5, 7 i 8
- Wskaźnik aktywności choroby (DAI)
V. Wyniki
Pacjent nr 1/1
| Ocena | Badanie selekcyjne | Przed fotoferezą Tx #5 | Przed fotoferezą Tx #9 | Przed fotoferezą Tx #11 | Przed fotoferezą Tx #13 | Przed fotoferezą Tx #15 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Histologiczna ocena aktywności UC | 6 | 1 | ||||
| Ocena przewlekłości UC | 3 | 2 | ||||
| Ocena endoskopii | 2 | 1 | ||||
| Zakres UC od odbytu w cm | 20 | 10 |
PL 196 145 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| Kwestionariusz jakości życia | 151 | 169 | 208,5 | |||
| ESR | 9 | 7 | 7 | 9 | ||
| Wskaźnik aktywności choroby | 8 20/2/98 | 5 12/3/98 | 2 17/4/98 | 2 2/5/98 |
Pacjent UC 1/1
Podsumowanie: 26-letnia kobieta z endoskopowo i histologicznie potwierdzoną diagnozą wrzodziejącego zapalenia okrężnicy
Ocena początkowa: Weszła do protokołu mając biegunkę częściej niż 7-9 razy dziennie, nietrzymanie stolca, dużo krwi w stolcu i temperaturę ponad 37,7. Kolonoskopia wykazała zmiany w śluzówce od 20 do 0 cm. Odkrycia obejmowały rumieniowy wygląd, powierzchniowe nadżerki, aftoidalne nadżerki i pola otwartego krwawienia. Wartością histologicznej aktywności było 6, wartością przewlekłości UC było 3 i wartością endoskopii było 2. Wskaźnik aktywności choroby u pacjenta wynosił 8 z 20 i kwestionariusz jakości życia pacjenta wynosił 151 z możliwych 224 punktów. Pacjent napisał w dzienniku pacjenta, że czuje się „nieźle” i odczuwa „umiarkowany” ból.
Ocena po dwu tygodniach: wskaźnik aktywności choroby spadł do 5 z 20, z głównymi obszarami polepszenia opisanymi jako zmniejszona liczba epizodów biegunki do 3 - 4 razy dziennie i brak nietrzymania stolca. Jakość życia pacjenta wzrosła do 169 z możliwych 224 punktów. Pacjent napisał w dzienniku pacjenta, że czuje się „dobrze” z tylko „łagodnym” bólem, pacjent wciąż donosił o krwi w stolcu.
Ocena po sześciu tygodniach: wskaźnik aktywności choroby pacjenta spadł do 2 z 20, z głównymi obszarami polepszenia opisanymi jako zmniejszona liczba epizodów biegunki do 0 - 2 razy dziennie i brak nietrzymania stolca. Jakość życia pacjenta wzrosła do 208 z możliwych 224 punktów. Pacjent na pisał w dzienniku pacjenta, że czuje się „bardzo dobrze” i „bez” bólu i stwierdził znacznie więcej dni bez krwi w stolcu. Sigmoidoskopia wykazała śluzówkowe zmiany w odbycie, ze zmianami rumieniowymi i granularnymi. Widoczna okrężnica (do 30 cm) była głównie prawidłowa. Wartość histologii UC spadła z 6 do 1, wartość przewlekłości UC spadła z 3 do 2 a wartość endoskopii zmniejszyła się z 2 do 1.
Pacjent nr 3 RJK
| Ocena | Badanie selekcyjne | Przed fotoferezą Tx #1 | Przed fotoferezą Tx #3 | Przed fotoferezą Tx #5 |
| Histologiczna ocena aktywności UC | 4 | |||
| Ocena przewlekłości UC | 0 | |||
| Ocena endoskopii | 2 | |||
| Zakres UC od odbytu w cm | 40 | |||
| Zakres UC od odbytu w cm | 40 | |||
| Kwestionariusz jakości życia | Łącznie 188 | Łącznie 212 | ||
| ESR | 15 | |||
| Wskaźnik aktywności choroby | 3 | 3 | 3 23/4/98 | |
| X | ||||
| X | X | |||
| Lista towarzyszących leków | Prednizon 20 mg QOD | Prednizon 20 mg QOD | Prednizon 15 mg QOD | Prednizon 10 mg QOD |
PL 196 145 B1
Pacjent UC 1/3
Podsumowanie: 42-letni mężczyzna z ponad 5-letnią historią zależności od sterydów do zwalczania objawów wrzodziejącego zapalenia okrężnicy
Ocena początkowa: Wszedł do protokołu z krwawymi stolcami, kolonoskopią wykazującą śluzówkowe zmiany od 0 cm do 40 cm. Objawy endoskopowe obejmowały obrzęk, rumieniowaty i kruchy wygląd, aftoidalne nadżerki, (krawędź rumieniowa, żółto-szary centralny krater, nieobecność wzniesionego skraju), zatarty/stępiony wzór naczyń. DAI wynosiło 3 i pacjent otrzymywał 20 mg Prednizonu co drugi dzień. Początkowa jakość życia wynosiła 188 z możliwych 224 punktów.
Ocena po dwu tygodniach: DAI wciąż 3, lecz pacjent zszedł do 10 mg Prednizonu co drugi dzień, bez wzrostu objawów. Jakość życia wzrosła ze 188 do 212.
P r z y k ł a d 2
Pozaustrojowa fotochemioterapia w leczeniu pacjentów z chorobą Crohna
I. Opis populacji pacjentów
Pacjenci, którzy wykazywali nawrót ostrej aktywności choroby Crohna, byli przedmiotami tego badania klinicznego. Aby być włączonym do tego protokołu, należało spełnić następujące kryteria włączenia/wyłączenia:
A. Kryteria włączenia - Wiek pomiędzy 18 a 65
- Diagnoza choroby Crohna zgodnie z kryteriami Malchowa i wskaź nikiem aktywnoś ci Crohna (CDAI)
- Radiologiczna i/lub endoskopowa i/lub sonograficzna lokalizacja dokumentowana w ci ą gu ostatnich 12 miesięcy przed początkiem badania
- Uzależniony od sterydów przebieg choroby z udokumentowanym leczeniem co najmniej 10 mg prednizonu dziennie przez co najmniej trzy ostatnie miesiące koniecznym w celu uzyskania remisji (remisja jest zdefiniowana jako CDAI <200 przez dwa kolejne tygodnie). Uzależnienie od sterydów musi być potwierdzone przez historię co najmniej jednego nawrotu (CDAI >200) w próbie zmniejszenia dawki sterydu do <10 mg
- Pisemna lub ustna zgoda w obecnoś ci świadka po dokł adnym poinformowaniu pacjenta przez lekarza
- Przed rozpoczęciem leczenia wszystkie kobiety w płodnym wieku muszą mieć ujemny udokumentowany wynik testu ciążowego beta-HCG w surowicy w czasie 24 godzin przed pierwszą terapią. Ponadto muszą się zgadzać na odpowiednią postać antykoncepcji podczas badania
- Brak znanej alergii na heparynę lub 8-metoksypsoralen B. Kryteria wyłączenia
- Pacjenci niezdolni do współpracy w procedurach selekcji lub terapii
- Pacjenci z dużym prawdopodobieństwem konieczności chirurgicznej interwencji z powodu krwawienia, ropnia lub zapalenia otrzewnej
- Pacjenci z istotnym klinicznie zwężeniem przewodu pokarmowego
- Pacjenci z przetoką jelitową
- Obecne lub uprzednie wystawienie w cią gu ostatnich trzech miesięcy na leczenia cyklosporyną-A
- Nie stykanie się (w ciągu ostatnich trzech miesięcy) lub stała dawka azatiopryny w ciągu ostatnich trzech miesięcy
- Wię cej niż trzy fazy terapii antybiotykowej ciproksinem lub metronidazolem w okresie 14 dni, każda w czasie ostatnich trzech miesięcy z potwierdzoną identyfikacją patogenu
- Kobiety karmią ce lub w ciąży
- Pacjenci z poważ n ą równoczesną chorobą
- Niestabilność sercowo-naczyniowa, która nie pozwoli na pobranie żądanej objętoś ci krwi podczas fotoferezy
- Leczenie lekami o znanych moż liwościach fotouczulają cych
- Pacjenci ze zł ym dostę pem do ż y ł
- Pacjenci z HIV, antygenem Hbs lub HCV-pozytywni
- Pacjenci z nastę pują cymi wskazaniami laboratoryjnymi: hemoglobina poniżej 10,5 g/dl płytki poniżej 100 x 109/l
WBC <4000 x 109/l
PL 196 145 B1 bilirubina w surowicy >3 mg/dl kreatynina w surowicy >2 mg/dl PT <60%, PTT >50 s
II. Opis częstości leczenia i parametrów skuteczności
A. Częstość leczenia i ocena skuteczności
Faza wstępna 0
We wstępnej fazie badania wybrano pacjentów, którzy spełniają kryteria włączenia lub którzy mogą je spełnić w dalszej obserwacji. Musi być zapewniona retrospektywna dokumentacja przebiegu uzależnienia od sterydów w chorobie pacjenta.
CDAI każdego pacjenta określono na sześć tygodni przed początkiem badania. Przez następne sześć tygodni pacjent był stabilizowany na dawce podtrzymującej, która była najniższą dawką sterydu zapewniającą nieaktywność objawów choroby Crohna (zdefiniowanych jako CDAI <200 na dwa kolejne tygodnie). Pacjenci byli przyjmowani do badania przy dawce podtrzymującej, która musiała wynosić >10 mg prednizonu dziennie.
Dalsze monitorowanie pacjentów zachodziło podczas pierwszego tygodnia przed początkiem badania (tydzień -1).
Ocena w tygodniu (-1):
- Demografia - Historia choroby Crohna - Lokalizacja choroby Crohna - Uprzedni zabieg chirurgiczny w wywiadzie - Uprzednie leczenie choroby Crohna
- Dokumentacja dowodów uzależnienia od sterydów w zależności od definicji kryteriów włączania - Historia i stan fizyczny
- Badania laboratoryjne (CBC z róż nicowaniem, ESR, CRP, kwaśna 1-glikoproteina, elektrolity surowicy, kreatynina, BUN, SGOT, SGPT, bilirubina, γ-GT, glukoza w surowicy, PTT, PT i urynoliza
- Surowica zamrożona do dalszego badania
- CDAI
- Dokumentacja pozajelitowych objawów choroby Crohna
- Lista towarzyszących leków
- Test β-HCG w moczu (gdy dotyczy)
- Sprawdzenie zgodności
- Potrójny test przepuszczalności: sacharoza, laktuloza, mannitol
- Wskaźnik jakości życia
Faza wstępna 1
Pacjenci, którzy spełnili kryteria włączenia, byli włączani w badanie podczas sześciomiesięcznej fazy wstępnej. Musiała być zapewniona spodziewana dokumentacja aktywności choroby i kumulatywnej dawki sterydów w fazie wstępnej.
W fazie wstępnej podejmowano ciągłe wysiłki w celu zmniejszenia dawki sterydów zgodnie z ustalonym schematem redukcji sterydów. Powtarzano próby obniżenia dawki do poziomu niższego niż dawka podtrzymująca zgodnie z odpowiednim schematem. Dawkę podtrzymującą zmniejszano stale w obecnej fazie terapii.
Kliniczną aktywność pacjenta, mierzoną przez CDAI, użyto jako kryterium decydowania, czy odstawić sterydy zgodnie ze schematem odstawiania sterydów.
Redukcja sterydów rozpoczęła się pierwszego dnia leczenia w fazie 1. Dawkowanie zmniejszono zmieniając początkową dawkę sterydów na następny niższy poziom dawek standardowych serii dawek (to jest, 50 mg, 37,5 mg, 25 mg, 15 mg, 10 mg, 5 mg) przez dwa tygodnie. Przez następne dwa tygodnie starano się zmniejszyć dawkę do tego poziomu. Jeśli kliniczna remisja zachowuje się (bez wzrostu CDAI >60 powyżej początkowego poziomu lub >200 po drugim tygodniu), dawkę sterydów zmniejsza się na dodatkowe poziomy dawki przez cztery tygodnie, jak opisano powyżej.
Nawrót pierwotnej choroby (wzrost CDAI >60 ponad wartość początkową lub >200 w czasie dwu tygodni) traktowano przywracając dawkę sterydów do następnego wyższego poziomu dawki z serii dawek na dwa tygodnie przed nawrotem. Jeśli kliniczna remisja nie może być osiągnięta przy tej dawce (CDAI <200 przez dwa tygodnie), dawkę sterydów zwiększa się do 50 mg dziennie przez tydzień z dalszym zmniejszeniem dawki zgodnie ze standardowym schematem odstawiania sterydów. Jednakże dawka była tylko zmniejszana do dawki, przy której ostatnio obserwowano kliniczną remisję.
PL 196 145 B1
Ta dawka mogła być różna od dawki podtrzymującej i jest określana jako „dawka stabilizacji remisji”, dawka jest ponownie zmniejszana zgodnie ze schematem odstawiania sterydów. Nie można wykluczyć, że dawka podtrzymująca na koniec fazy terapii różni się od dawki z fazy początkowej badania.
Kliniczny przebieg choroby Crohna pacjenta był trwały przez ostatnie dwa tygodnie przed początkiem fazy zabiegów fotoferezy.
W ostatnich dwóch tygodniach przed początkiem fazy zabiegów fotoferezy, pacjent otrzymał dziennik Crohna do dokumentowania objawów związanych z chorobą.
W fazie począ tkowej próbkę krwi do CBC z róż nicowaniem, chemią , CRP i kwaś n ą 1-glikoproteiną pobierano co cztery tygodnie.
Faza terapii
Zabiegi fotoferezy przeprowadzano przez dwa kolejne dni co miesiąc przez sześć miesięcy.
Przed pierwszym dniem leczenia w trakcie każdej z co miesięcznych wizyt przeprowadzono następujące oceny:
- Ocena stanu klinicznego - CDAI
- Dokumentacja pozajelitowych objawów choroby Crohna - Dokumentacja dawki sterydów i innych towarzyszących leków - Badania laboratoryjne: próbki krwi do CBC z różnicowaniem, chemią, CRP i kwaśną 1-glikoproteiną - Ocena skutków ubocznych
- Wskaźnik jakości życia - Test przepuszczalnoś ci (tylko miesią ce 0 i 6)
- Ewentualna kolonoskopia z biopsją
Zmniejszanie ilości sterydów rozpoczęło się z pierwszym dniem leczenia. Zmniejszanie dawki wynosi 5 mg prednizonu przez cztery tygodnie zgodnie ze standardowym schematem odstawiania sterydów. Nawroty choroby Crohna z wartościami CDAI ponad 450 prowadzą do zakończenia badania.
III. Wyniki
Wpływ fotoferezy na 5 pacjentów z chorobą Cohna (odchylenie standardowe średniej arytmetycznej, mediana i zakres)
| 2 4-tygodniowy okres obserwacji przed fotoferezą | 24-tygodniowy okres terapii fotoferezą | ||||||
| Parametr | Wyjściowy | Końcowy | Końcowy minus Wyjściowy | Wyjściowy | Końcowy | Końcowy minus Wyjściowy | Zmiany zaobserwowane podczas 24-tygodniowej terapii fotoferezą minus zmiany zaobserwowane podczas 24-tygodniowego okresu obserwacji przed fotoferezą |
| DAI | 173,2±72,5 MD=167 (95 do 278) | 183,6±65,4 MD= 181 (115 do 265) | 10,4±90,7 MD=-5 (-97 do 137) | 166,2±69,1 MD=181 (53 do 230) | 132,8±50,7 MD=114 (86 do 191) | -33,4±77,0 MD=-19 (-144 do 61) | -43,8±157,9 MD=-62 (-281 do 103) |
| Użycie predni- sonu (mg) | 78,0+59,5 MD=70 (25 do 175) | 101,0+43,8 MD=85 (70 do 175) | 23,0±34,4 MD=15 (-15 do 70) | 93,0±40,2 MD=90 (55 do 160) | 45,5±45,8 MD=35 (7,5 do 125) | -47,5±14,1 MD=-55 (-62,5 do -30) | -70,5±46,6 MD=70 (-125 do -15) |
| Masa pacjenta (kg) | 67,4±4,8 MD=67 (62 do 74) | 67,8±5,8 MD=66 (64 do 78) | 0,4±3,04 MD=1 (-4 do 4) | 67,6±5,9 MD=65 (64 do 78) | 68,4±7,4 MD=66 (62 do 81) | 0,8±2,4 MD=2 (-3 do 3) | 0,4±1,7 MD=0 (-1 do 3) |
Podczas tej fazy terapii ilość sterydów zmniejszono, a objawy choroby Crohna kontrolowano (CDAI <200) w czasie stosowania fotoferezy.
PL 196 145 B1
P r z y k ł a d 3
Pozaustrojowa fotochemioterapia w leczeniu pacjentów z śródmiąższowym zapaleniem pęcherza
I. Opis populacji pacjentów
Pacjenci, którzy wykazywali nawrót ostrej aktywności śródmiąższowego zapalenia pęcherza, są przedmiotami tego badania klinicznego. Aby być włączonym do tego protokołu, należało spełnić następujące kryteria włączenia/wyłączenia:
A. Kryteria włączenia
- Wiek pomiędzy 18 a 65
- Pisemna lub ustna zgoda w obecnoś ci świadka po dokł adnym poinformowaniu pacjenta przez lekarza
- Przed rozpoczęciem leczenia wszystkie kobiety w płodnym wieku muszą mieć ujemny udokumentowany wynik testu ciążowego beta-HCG w surowicy w czasie 24 godzin przed pierwszą terapią. Ponadto muszą się zgadzać na odpowiednią postać antykoncepcji podczas badania
- Brak znanej alergii na heparynę lub 8-metoksypsoralen
- Pacjent musi odczuwać ból w pęcherzu przy napełnianiu i ulgę przy opróż nianiu pęcherza i
Pacjent musi odczuwać nadłonowy, miedniczy, cewkowy, pochwowy lub kroczowy ból i
Pacjent musi mieć dzienną częstość oddawania moczu >5 razy dziennie i nocną >2 razy na noc i
Pacjent musi wykazywać krwawienie z pęcherza moczowego (glomerulacja) po hydrorozciąganiu przy cystoskopii lub wrzód Hunnera
B. Kryteria wyłączenia
- Pacjenci niezdolni do współ pracy w procedurach selekcji lub terapii
- Pacjenci z ł agodnymi lub zł o ś liwymi nowotworami pę cherza
- Pacjenci z indukowanym promieniowaniem, bakteriami lub cyklofosfamidem zapaleniem pęcherza
- Pacjenci z zapaleniem pochwy
- Pacjenci z objawowym uchył kiem cewkowym
- Pacjenci z rakami macicy, szyjki, pochwy lub cewki
- Pacjenci z aktywną opryszczką
- Pacjenci z kamieniami pę cherza lub niż szej cewki
- Objawy zapalenia pęcherza łagodzone antybiotykami, ś rodkami odkażającymi drogi moczowe, moczowymi środkami przeciwbólowymi
- Objawy trwają krócej niż 12 miesięcy
- Pacjent ma samorzutne hydrodynamiczne skurcze pę cherza
- Przy napełnieniu pęcherza 400 ml nie występuje wrażenie parcia
- Kobiety karmią ce lub w ciąży
- Pacjenci z poważ n ą równoczesną chorobą
- Niestabilność sercowo-naczyniowa, która nie pozwoli na pobranie żądanej objętości krwi podczas fotoferezy
- Leczenie lekami o znanych możliwościach fotouczulają cych
- Pacjenci ze złym dostępem do żył
- Pacjenci z HIV, antygenem Hbs lub HCV-pozytywni
- Pacjenci z nastę pującymi wskazaniami laboratoryjnymi:
hemoglobina poniżej 10,5 g/dl płytki poniżej 100 x 109/l WBC <4000 x 109/l bilirubina w surowicy >3 mg/dl kreatynina w surowicy >2 mg/dl PT <60%, PTT >50 s
II. Opis częstości leczenia i parametrów skuteczności
Zabiegi fotoferezy przeprowadzano przez dwa kolejne dni przez cztery tygodnie (8 zabiegów fotoferezy) i następnie przez dwa kolejne dni co drugi tydzień przez następne osiem tygodni (8 dodatkowych zabiegów) do liczby łącznej 16 procedur fotoferezy w czasie 12 tygodni. Fotoferezę stosuje
PL 196 145 B1 się rzadziej po 12 tygodniach, z częstotliwością raz na miesiąc i rzadziej, w zależności od długoterminowej odpowiedzi pacjenta. Terapię można przywrócić w celu leczenia nawrotu choroby.
Umożliwia to znaczną redukcję bólu, krwiomoczu i częstości oddawania moczu. Typ i ilość towarzyszących leków, których pacjenci wymagają do leczenia IC, zmniejsza się, co powoduje ogólny wzrost jakości życia i osłabienie choroby.
Claims (4)
1. Zastosowanie związku fotoaktywowalnego obejmującego psoralen lub jego pochodną do wytwarzania leku do fotoferezy pozaustrojowej składającej się z etapów: 1) zbierania kożuszka leukocytarnego bogatego w leukocyty, 2) naświetlania tego kożuszka leukocytarnego bogatego w leukocyty w komorze ś wiatł em ultrafioletowym A w obecnoś ci zwią zku fotoaktywowalnego i 3) reinfuzji tych traktowanych leukocytów, do leczenia choroby zapalnej jelit lub pęcherza moczowego, przy czym etapy 1 do 3 przeprowadzane są z przerwami, od raz na tydzień do raz na cztery tygodnie.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosowanym związkiem fotoaktywowalnym jest 8-metoksypsoralen.
3. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosowany kożuszek leukocytarny ma wartość hematokrytu od 2,5% do 7%.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że stosowany kożuszek leukocytarny ma szacunkowo 20% do 25% całości jednojądrzastych komórek krwi obwodowej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5210197P | 1997-07-10 | 1997-07-10 | |
| PCT/US1998/014118 WO1999002215A1 (en) | 1997-07-10 | 1998-07-08 | Treatment of inflammatory disorders of the bowel and urinary bladder |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL338071A1 PL338071A1 (en) | 2000-09-25 |
| PL196145B1 true PL196145B1 (pl) | 2007-12-31 |
Family
ID=21975478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL338071A PL196145B1 (pl) | 1997-07-10 | 1998-07-08 | Zastosowanie związku fotoaktywowalnego obejmującego psoralen lub jego pochodną |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5985914A (pl) |
| EP (1) | EP0994743B1 (pl) |
| JP (1) | JP4166432B2 (pl) |
| KR (1) | KR100541784B1 (pl) |
| CN (1) | CN1230212C (pl) |
| AT (1) | ATE327800T1 (pl) |
| AU (1) | AU752616B2 (pl) |
| CA (1) | CA2295572C (pl) |
| DE (1) | DE69834724T2 (pl) |
| DK (1) | DK0994743T3 (pl) |
| ES (1) | ES2265664T3 (pl) |
| HU (1) | HUP0004089A2 (pl) |
| IL (2) | IL133913A0 (pl) |
| NO (1) | NO20000087L (pl) |
| NZ (1) | NZ524459A (pl) |
| PL (1) | PL196145B1 (pl) |
| PT (1) | PT994743E (pl) |
| WO (1) | WO1999002215A1 (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4166432B2 (ja) * | 1997-07-10 | 2008-10-15 | セラコス・インコーポレイテッド | 腸又は膀胱の炎症性疾病の処置 |
| US6495366B1 (en) | 1999-09-03 | 2002-12-17 | Therakos, Inc. | Uninterrupted flow pump apparatus and method |
| US8722422B2 (en) | 1999-09-03 | 2014-05-13 | Therakos, Inc. | Uninterrupted flow pump apparatus and method |
| US20050031618A1 (en) * | 2001-01-31 | 2005-02-10 | Dror Mevorach | Induction of tolerance by apoptotic and/or necrotic cells |
| US20050202098A1 (en) | 2001-01-31 | 2005-09-15 | Tolaren | Disease therapy using dying or dead cells |
| US20030139466A1 (en) * | 2001-11-29 | 2003-07-24 | Peritt David L. | Methods for pretreating a subject with extracorporeal photopheresis |
| US20040127840A1 (en) | 2002-03-04 | 2004-07-01 | Steve Gara | Blood separation apparatus and method of using the same |
| US7479123B2 (en) | 2002-03-04 | 2009-01-20 | Therakos, Inc. | Method for collecting a desired blood component and performing a photopheresis treatment |
| GB0216650D0 (en) * | 2002-07-18 | 2002-08-28 | Univ Bristol | Detection of disease by analysis of emissions |
| JP2008521927A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド | 炎症性腸疾患の治療のための治療用アンチセンスオリゴヌクレオチド組成物 |
| EP1926497A2 (en) * | 2005-07-05 | 2008-06-04 | Université de Lausanne | Use of a photosensitizing agent in the treatment or prevention of an inflammation-associated disorder in the gastrointestinal tract of a mammal |
| JP2009514530A (ja) | 2005-11-02 | 2009-04-09 | セラコス・インコーポレイテッド | 生体外で制御性ｔ細胞を生成するためのアポトーシス細胞の利用 |
| EP2021493A4 (en) | 2006-05-02 | 2010-04-14 | Therakos Inc | METHOD AND REAGENTS FOR DETECTING NECESSITY FOR TRANSPLANT-RECEPTACLE DISEASE OR TRANSPLANT-MORTALITY |
| EP2042179A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-04-01 | sanofi-aventis | Novel therapeutic uses of adrenergic alpha-1 receptor antagonists |
| US9399093B2 (en) | 2012-01-27 | 2016-07-26 | Fenwal, Inc. | Systems and methods for performing online extracorporeal photopheresis |
| DE102013101989A1 (de) * | 2013-02-28 | 2014-09-18 | B. Braun Avitum Ag | Fuzzy-Logik |
| CA2982175A1 (en) * | 2015-04-08 | 2016-10-13 | Carl Magnus SCHOELLHAMMER | Systems, apparatus, and assembling method thereof for administering a substance |
| DK4077639T3 (da) * | 2019-12-20 | 2024-08-19 | Mallinckrodt Pharmaceuticals Ireland Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af immunregulatoriske celler i en blodafledt prøve |
Family Cites Families (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4196281A (en) * | 1976-10-20 | 1980-04-01 | Regents Of The University Of California | Psoralens |
| IT1088554B (it) * | 1977-11-17 | 1985-06-10 | F I D I A Spa | Procedimento sellettivo per la preparazione di derivati della 7-indrossi cumarina |
| US4428744A (en) * | 1979-12-11 | 1984-01-31 | Frederic A. Bourke, Jr. | Method and system for externally treating the blood |
| US4398906A (en) * | 1979-12-11 | 1983-08-16 | Frederic A. Bourke, Jr. | Method for externally treating the blood |
| US4321919A (en) | 1979-12-11 | 1982-03-30 | Leukocyte Research, Inc. | Method and system for externally treating human blood |
| US4464166A (en) * | 1981-06-12 | 1984-08-07 | Frederic A. Bourke, Jr. | Method for externally treating the blood |
| US4612007A (en) * | 1981-06-16 | 1986-09-16 | Edelson Richard Leslie | Method and system for externally treating the blood |
| FR2521998B1 (fr) * | 1982-02-25 | 1985-10-25 | Inst Nat Sante Rech Med | Pyrido (3,4-c) psoralenes, obtention, applications en cosmetologie et a titre de medicaments et compositions cosmetiques et pharmaceutiques les contenant |
| FR2521999B1 (fr) * | 1982-02-25 | 1984-05-25 | Inst Nat Sante Rech Med | Pyrido (3',4' : 4,5) furo (3,2-g) coumarines ou pyrido (3,4-h) psoralenes, obtention, applications en cosmetologie et a titre de medicaments, et compositions cosmetiques et pharmaceutiques les contenant |
| US4613322A (en) * | 1982-12-08 | 1986-09-23 | Edelson Richard Leslie | Method and system for externally treating the blood |
| US4684521A (en) * | 1982-12-08 | 1987-08-04 | Frederic A. Bourke, Jr. | Method and system for externally treating the blood |
| US4683889A (en) | 1983-03-29 | 1987-08-04 | Frederic A. Bourke, Jr. | Method and system for externally treating the blood |
| US4727027A (en) * | 1983-05-02 | 1988-02-23 | Diamond Scientific Co. | Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components |
| US4748120A (en) * | 1983-05-02 | 1988-05-31 | Diamond Scientific Co. | Photochemical decontamination treatment of whole blood or blood components |
| US5176921A (en) * | 1983-05-02 | 1993-01-05 | Diamond Scientific Co. | Method of blood component decontamination by glucose addition |
| US4693981A (en) * | 1983-12-20 | 1987-09-15 | Advanced Genetics Research Institute | Preparation of inactivated viral vaccines |
| US4573961A (en) * | 1984-10-29 | 1986-03-04 | Extracorporeal Medical Specialties, Inc. | Electronic control methods for puvapheresis apparatus |
| US4681568A (en) * | 1984-10-29 | 1987-07-21 | Mcneilab, Inc. | Valve apparatus for photoactivation patient treatment system |
| US4692138A (en) * | 1984-10-29 | 1987-09-08 | Mcneilab, Inc. | Pump block for interfacing irradiation chamber to photoactivation patient treatment system |
| US4573962A (en) * | 1984-10-29 | 1986-03-04 | Extracorporeal Medical Specialties, Inc. | Cassette drawer assembly for photoactivation patient treatment system |
| US4568328A (en) * | 1984-10-29 | 1986-02-04 | Extracorporeal Medical Specialties, Inc. | Automated photophoresis blood portion control methods and apparatus |
| US4623328A (en) * | 1984-10-29 | 1986-11-18 | Mcneilab, Inc. | Pump monitor for photoactivation patient treatment system |
| US4573960A (en) * | 1984-10-29 | 1986-03-04 | Extracorporeal Medical Specialties, Inc. | Three phase irradiation treatment process |
| US4737140A (en) * | 1984-10-29 | 1988-04-12 | Mcneilab, Inc. | Irradiation chamber for photoactivation patient treatment system |
| US4687464A (en) * | 1984-10-29 | 1987-08-18 | Mcneilab, Inc. | Zero insertion force socket for photoactivation patient treatment system |
| US4705498A (en) * | 1984-10-29 | 1987-11-10 | Mcneilab, Inc. | Disposable temperature probe for photoactivation patient treatment system |
| US4596547A (en) * | 1984-10-29 | 1986-06-24 | Mcneilab, Inc. | Valve apparatus for photoactivation patient treatment system |
| US4578056A (en) * | 1984-10-29 | 1986-03-25 | Extracorporeal Medical Specialties, Inc. | Patient photopheresis treatment apparatus and method |
| US4643710A (en) * | 1984-10-29 | 1987-02-17 | Mcneilab, Inc. | Valve apparatus for photoactivation patient treatment system |
| US4708715A (en) * | 1984-10-29 | 1987-11-24 | Mcneilab, Inc. | Light array assembly for photoactivation patient treatment system |
| USD299531S (en) | 1986-02-27 | 1989-01-24 | Mcneilab, Inc. | Patient photopheresis treatment unit |
| USD298279S (en) | 1986-02-27 | 1988-10-25 | Mcneilab, Inc. | Disposable patient fluid irradiation chamber |
| USD298567S (en) | 1986-02-27 | 1988-11-15 | Mcneilab, Inc. | Flexible patient fluid container |
| US4897789A (en) * | 1986-02-27 | 1990-01-30 | Mcneilab, Inc. | Electronic device for authenticating and verifying disposable elements |
| USD299953S (en) | 1986-02-27 | 1989-02-21 | Mcneilab, Inc. | Control panel for a patient photophoresis treatment unit |
| US4952812A (en) * | 1986-08-26 | 1990-08-28 | Baxter International Inc. | Irradiation of blood products |
| US4866282A (en) * | 1986-08-26 | 1989-09-12 | Baxter International Inc. | Irradiation of blood products |
| US4726949A (en) * | 1986-08-26 | 1988-02-23 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Irradiation of blood products |
| US4838852A (en) * | 1987-03-27 | 1989-06-13 | Therakos, Inc. | Active specific immune suppression |
| US4878891A (en) * | 1987-06-25 | 1989-11-07 | Baylor Research Foundation | Method for eradicating infectious biological contaminants in body tissues |
| US4960408A (en) | 1989-01-10 | 1990-10-02 | Klainer Albert S | Treatment methods and vaccines for stimulating an immunological response against retroviruses |
| US5356929A (en) * | 1989-01-23 | 1994-10-18 | Lehigh University | Reduced and quaternized psoralens as photo-activated therapeutics |
| US5216176A (en) * | 1989-01-23 | 1993-06-01 | Lehigh University | 7-alkoxycoumarins, dihydropsoralens, and benzodipyranones as photo-activated therapeutic agents and inhibitors of epidermal growth factor |
| US4921473A (en) * | 1989-02-02 | 1990-05-01 | Therakos, Inc. | Multicomponent fluid separation and irradiation system |
| US4999375A (en) * | 1989-04-11 | 1991-03-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Psoralen reagent compositions for extracorporeal treatment of blood |
| US5383847A (en) * | 1990-03-29 | 1995-01-24 | Therakos, Inc. | Non-specific immune system enhancement |
| ES2110002T3 (es) * | 1991-06-21 | 1998-02-01 | Baxter Int | Procedimiento de inactivacion de agentes patogenos en fluidos corporales. |
| JP2001509773A (ja) * | 1992-01-27 | 2001-07-24 | バックスター インターナショナル インコーポレーテッド | ウイルス性および細菌性血液汚染物質の不活性化方法 |
| US5288605A (en) * | 1992-03-02 | 1994-02-22 | Steritech, Inc. | Methods for inactivating bacteria in blood preparations with 8-methoxypsoralen |
| US5459030A (en) * | 1992-03-02 | 1995-10-17 | Steritech, Inc. | Synthetic media compositions for inactivating bacteria and viruses in blood preparations with 8-methoxypsoralen |
| IL105741A0 (en) * | 1992-05-22 | 1993-09-22 | Genta Inc | Pharmaceutical compositions for treating cellular hyperproliferation using interleukin-1 inhibitory compounds |
| ES2147203T3 (es) * | 1992-08-07 | 2000-09-01 | Cerus Corp | Procedimientos de inactivacion de bacterias en las preparaciones a base de sangre con la ayuda de 8-metoxipsoraleno. |
| US5820872A (en) * | 1992-11-18 | 1998-10-13 | Yale University | Methods and compositions for improving the effectiveness of X-irradiation therapy for the treatment of an internal solid tumor |
| US5651993A (en) * | 1992-11-18 | 1997-07-29 | Yale University | Specific immune system modulation |
| US5368841A (en) * | 1993-02-11 | 1994-11-29 | The General Hospital Corporation | Photodynamic therapy for the destruction of the synovium in the treatment of rheumatoid arthritis and the inflammatory arthritides |
| US5399719A (en) | 1993-06-28 | 1995-03-21 | Steritech, Inc. | Compounds for the photodecontamination of pathogens in blood |
| CA2250919C (en) * | 1996-03-29 | 2008-05-13 | Therakos, Inc. | Photopheresis treatment of leukocytes |
| JP4166432B2 (ja) * | 1997-07-10 | 2008-10-15 | セラコス・インコーポレイテッド | 腸又は膀胱の炎症性疾病の処置 |
-
1998
- 1998-07-08 JP JP2000501803A patent/JP4166432B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-08 CN CNB988070278A patent/CN1230212C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-08 HU HU0004089A patent/HUP0004089A2/hu unknown
- 1998-07-08 WO PCT/US1998/014118 patent/WO1999002215A1/en not_active Ceased
- 1998-07-08 DK DK98934310T patent/DK0994743T3/da active
- 1998-07-08 IL IL13391398A patent/IL133913A0/xx unknown
- 1998-07-08 US US09/111,829 patent/US5985914A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-08 AU AU83864/98A patent/AU752616B2/en not_active Expired
- 1998-07-08 CA CA2295572A patent/CA2295572C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-08 PL PL338071A patent/PL196145B1/pl unknown
- 1998-07-08 AT AT98934310T patent/ATE327800T1/de active
- 1998-07-08 KR KR1020007000188A patent/KR100541784B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-08 PT PT98934310T patent/PT994743E/pt unknown
- 1998-07-08 EP EP98934310A patent/EP0994743B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-08 ES ES98934310T patent/ES2265664T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-08 NZ NZ524459A patent/NZ524459A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-08 DE DE69834724T patent/DE69834724T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-01-06 IL IL133913A patent/IL133913A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 NO NO20000087A patent/NO20000087L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0994743A4 (en) | 2001-02-14 |
| JP4166432B2 (ja) | 2008-10-15 |
| DE69834724D1 (de) | 2006-07-06 |
| CN1230212C (zh) | 2005-12-07 |
| ES2265664T3 (es) | 2007-02-16 |
| AU752616B2 (en) | 2002-09-26 |
| AU8386498A (en) | 1999-02-08 |
| CA2295572C (en) | 2010-07-06 |
| JP2001509427A (ja) | 2001-07-24 |
| KR100541784B1 (ko) | 2006-01-10 |
| ATE327800T1 (de) | 2006-06-15 |
| DE69834724T2 (de) | 2007-05-24 |
| CN1266375A (zh) | 2000-09-13 |
| NO20000087D0 (no) | 2000-01-07 |
| PL338071A1 (en) | 2000-09-25 |
| EP0994743A1 (en) | 2000-04-26 |
| HK1030891A1 (en) | 2001-05-25 |
| WO1999002215A1 (en) | 1999-01-21 |
| CA2295572A1 (en) | 1999-01-21 |
| IL133913A0 (en) | 2001-04-30 |
| DK0994743T3 (da) | 2006-10-02 |
| IL133913A (en) | 2009-09-01 |
| US5985914A (en) | 1999-11-16 |
| NO20000087L (no) | 2000-03-09 |
| HUP0004089A2 (hu) | 2001-04-28 |
| KR20010021630A (pl) | 2001-03-15 |
| NZ524459A (en) | 2004-11-26 |
| PT994743E (pt) | 2006-08-31 |
| EP0994743B1 (en) | 2006-05-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL196145B1 (pl) | Zastosowanie związku fotoaktywowalnego obejmującego psoralen lub jego pochodną | |
| US5984887A (en) | Photopheresis treatment of leukocytes | |
| ES2251020T3 (es) | Tratamiento por fotoferesis de infecciones por hcv cronicas. | |
| US20030157073A1 (en) | Methods for pretreating a subject with apoptotic cells | |
| WO1997036581A9 (en) | Photopheresis treatment of leukocytes | |
| EP2352568B1 (en) | Administration of an adsorbent polymer for treatment of systemic inflammation | |
| Perotti et al. | Feasibility and safety of a new technique of extracorporeal photochemotherapy: experience of 240 procedures | |
| Howard et al. | Jaundice associated with polycystic liver disease: relief by surgical decompression of the cysts | |
| Nolan | Inflammatory peritonitis with ascites after methylene blue dye chromopertubation during diagnostic laparoscopy | |
| Sniecinski | Extracorporeal photochemotherapy: a scientific overview | |
| WO2000023126A2 (en) | Methods for treating superficial bladder carcinoma | |
| Balda et al. | Extracorporeal photochemotherapy as an effective treatment modality in chronic graft‐versus‐host disease | |
| RU2154477C1 (ru) | Способ лечения хронического трихомониаза | |
| MXPA00000419A (en) | Treatment of inflammatory disorders of the bowel and urinary bladder | |
| Schooneman et al. | Treatment of graft versus host disease (GVHD) by photopheresis? | |
| De Cannière et al. | Synchronous abdominoperineal resection without transfusion | |
| SU1641350A1 (ru) | Способ лечени гнойно-воспалительных заболеваний печени и желчных путей | |
| Sniecinski | Photochemotherapy for GvHD | |
| Bulger et al. | Autologous blood transfusion in trauma | |
| Taguchi et al. | The efficacy of predeposited autologous blood transfusions in general pediatric surgery | |
| WO2025062408A1 (en) | An autologous immunogenic composition, method of preparation and applications thereof |