PL196074B1 - Pochodne 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie - Google Patents
Pochodne 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL196074B1 PL196074B1 PL344827A PL34482799A PL196074B1 PL 196074 B1 PL196074 B1 PL 196074B1 PL 344827 A PL344827 A PL 344827A PL 34482799 A PL34482799 A PL 34482799A PL 196074 B1 PL196074 B1 PL 196074B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- benzo
- formula
- thiepine
- pharmaceutically compatible
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 67
- LSXZSLZITPNDSA-UHFFFAOYSA-N 1$l^{6}-benzothiepine 1,1-dioxide Chemical class O=S1(=O)C=CC=CC2=CC=CC=C12 LSXZSLZITPNDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005567 liquid scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N (2R,3S)-3-Hydroxy-2-pyrolidinecarboxylic acid Natural products OC1CCNC1C(O)=O BJBUEDPLEOHJGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMRUUWFGLGNQLI-JOCHJYFZSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@H](CCCCNC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UMRUUWFGLGNQLI-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O VVQIIIAZJXTLRE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SNZIFNXFAFKRKT-NSHDSACASA-N (2s)-2-azaniumyl-3-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]phenyl]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC1=CC=C(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C=C1 SNZIFNXFAFKRKT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N (2s,3r)-2-azaniumyl-3-phenylmethoxybutanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](C)OCC1=CC=CC=C1 ONOURAAVVKGJNM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-azaniumylacetyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDDZMHYTLXPYHA-UHFFFAOYSA-N 2-aminohexanedioic acid;3-aminohexanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC(N)CCC(O)=O.OC(=O)C(N)CCCC(O)=O NDDZMHYTLXPYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-thiophen-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CS1 WTOFYLAWDLQMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BWVJMLUWYNIIPL-UHFFFAOYSA-N C(C)NCC(=O)O.NC(C(=O)O)CN.NC(C(=O)O)(CCCCC(=O)O)N Chemical compound C(C)NCC(=O)O.NC(C(=O)O)CN.NC(C(=O)O)(CCCCC(=O)O)N BWVJMLUWYNIIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N Hydroxystearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OO SHBUUTHKGIVMJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N L-allo-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N L-aspartic acid beta-benzyl ester Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQNASZJZHFPQLE-LURJTMIESA-N N(6)-methyl-L-lysine Chemical compound CNCCCC[C@H](N)C(O)=O PQNASZJZHFPQLE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OHMPRMSEGIXAOO-OQNBNIOKSA-N N[C@@H](CC[C@@H](O)CN)C(=O)O.C(C)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)O Chemical compound N[C@@H](CC[C@@H](O)CN)C(=O)O.C(C)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)O OHMPRMSEGIXAOO-OQNBNIOKSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N O-Benzyl-L-tyrosine Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KAFHLONDOVSENM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229940072106 hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O isodesmosine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[N+]1=CC(CCC(N)C(O)=O)=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1CCCC(N)C(O)=O RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N threo-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N trans-3-hydroxy-L-proline Chemical compound O[C@H]1CC[NH2+][C@@H]1C([O-])=O BJBUEDPLEOHJGE-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D337/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D337/02—Seven-membered rings
- C07D337/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D337/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
- C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
- C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
- C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Pochodne 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny o ogólnym wzorze w którym R 1 oznacza etyl; R 2 oznacza OH; R 3 oznacza ugrupowanie diaminokwasu, w którym aminokwas stanowi lizyna o konfiguracji L lub D, ewentualnie podstawione jedna lub dwoma grupami zabezpieczajacymi aminokwasy, korzystnie jedna lub dwoma grupami tert-butyloksykarbonylowymi; R 4 oznacza metyl; R 5 oznacza metyl; a Z oznacza wiazanie kowalencyjne, jak równiez ich farmaceu- tycznie zgodne sole. PL PL PL PL PL
Description
(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 196074 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 344827 (13) (22) Data zgłoszenia: 28.05.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
28.05.1999, PCT/EP99/03701 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
16.12.1999, WO99/64410 PCT Gazette nr 50/99 (51) Int.Cl.
C07D 337/08 (2006.01) C07K 5/068 (2006.01) A61K 31/38 (2006.01) A61P 1/16 (2006.01)
A61P 3/06 (2006.01)
A61P 9/10 (2006.01)
Pochodne 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie
| (30) Pierwszeństwo: 10.06.1998,DE,19825804.6 | (73) Uprawniony z patentu: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GmbH, Frankfurt nad Menem,DE (72) Twórca(y) wynalazku: Wendelin Frick^nstetten-Beuerbach,DE |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: | Alfons Enhsen,B^telborn,DE |
| 19.11.2001 BUP 24/01 | Heiner Glombik,Hofheim,DE Hubert Heuer,Schwabenheim,DE |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | |
| 31.12.2007 WUP 12/07 | (74) Pełnomocnik: Sierzputowska Iwona, Sulima Grabowska Sierzputowska, Biuro Patentów i Znaków Towarowych sp.j. |
(57) 1. Pochodne 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny o ogólnym wzorze
w którym R1 oznacza etyl; R2 oznacza OH; R3 oznacza ugrupowanie diaminokwasu, w którym aminokwas stanowi lizyna o konfiguracji L lub D, ewentualnie podstawione jedną lub dwoma grupami zabezpieczającymi aminokwasy, korzystnie jedną lub dwoma grupami tert-butyloksykarbonylowymi; R4 oznacza metyl; R5 oznacza metyl; a Z oznacza wiązanie kowalencyjne, jak również ich farmaceutycznie zgodne sole.
PL 196 074 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione pochodne 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie.
Opisano już pochodne 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny i ich zastosowanie do leczenia hiperlipidemii oraz stwardnienia tętnic i hipercholesterolemii [patrz zgłoszenie PCT nr PCT/US97/04076, publikacja nr WO 97/33882].
Celem wynalazku jest dostarczenie dalszych związków o terapeutycznie użytecznym działaniu hiperlipidemicznym. Celem wynalazku jest zwłaszcza znalezienie nowych związków, które powodują znaczne wydalanie kwasów żółciowych ze stolcem już przy dawkach niższych od dawek związków znanych ze stanu techniki. Szczególnie pożądane jest zmniejszenie wartości dawki ED200 co najmniej pięciokrotnie w stosunku do dawek tych znanych związków.
Wynalazek zatem dotyczy pochodnych 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny o ogólnym wzorze I
123 w którym R1 oznacza etyl; R2 oznacza OH; R3 oznacza ugrupowanie diaminokwasu, w którym aminokwas stanowi lizyna o konfiguracji L lub D, ewentualnie podstawione jedną lub dwoma grupami zabezpieczającymi aminokwasy, korzystnie jedną lub dwoma grupami tert-butyloksykarbonylowymi; R4 oznacza metyl; R5 oznacza metyl; a Z oznacza wiązanie kowalencyjne, jak również ich farmaceutycznie zgodnych soli.
Farmaceutycznie zgodne sole są szczególnie odpowiednie w zastosowaniach medycznych, ze względu na ich większą rozpuszczalność w wodzie, w porównaniu do związków wyjściowych lub związków macierzystych. W skład tych soli musi wchodzić farmaceutycznie dopuszczalny anion lub kation. Odpowiednimi addycyjnymi solami związków według wynalazku z kwasami mogą być sole kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas metafosforowy, kwas azotowy, kwas sulfonowy i kwas siarkowy, jak również kwasów organicznych, takich jak np. kwas octowy, kwas benzenosulfonowy, kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas etanosulfonowy, kwas fumarowy, kwas glukonowy, kwas glikolowy, kwas izotionowy, kwas mlekowy, kwas laktobionowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas metanosulfonowy, kwas bursztynowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas winowy i kwas trifluorooctowy. Dla celów medycznych szczególnie korzystnie stosuje się chlorki. Odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami zasad mogą być sole amonowe, sole metali alkalicznych (takie jak sole sodu i potasu) oraz sole ziem alkalicznych (takie jak sole magnezu i wapnia).
Sole z farmaceutycznie niezgodnymi anionami są użytecznymi produktami pośrednimi stosowanymi przy wytwarzaniu lub oczyszczaniu soli farmaceutycznie zgodnych i/lub są stosowane do celów nieterapeutycznych, np. w zastosowaniach in vitro.
Związki według wynalazku mogą tworzyć fizjologiczne czynne pochodne, np. ester, które po podaniu ssakowi, np. człowiekowi, są w stanie (bezpośrednio lub pośrednio) utworzyć taki związek lub aktywny metabolit tego związku.
Związki według wynalazku mogą również tworzyć proleki. Takie proleki mogą być in vivo metabolizowane do związków według wynalazku. Te proleki jako takie mogą być aktywne lub nieaktywne.
Związki według wynalazku mogą również występować w różnych postaciach polimorficznych, np. w postaci amorficznej i krystalicznej.
PL 196 074 B1
Wszystkie zamieszczane poniżej wzmianki o „związku (związkach) o wzorze (I)” odnoszą się do związku(-ów) o wzorze (I), takich jak opisane powyżej, jak również do ich soli.
Ponadto wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania określonych pochodnych 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny o ogólnym wzorze I oraz ich farmaceutycznie zgodnych soli, charakteryzującego się tym, że zgodnie z następującym schematem
aminę o wzorze II, w którym R1, R2, R4 i R5 mają znaczenie podane dla wzoru I, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze III, w którym R3 i Zmają znaczenie podane dla wzoru I, zodszczepieniem cząsteczki wody i wytworzeniem związku o wzorze I, po czym otrzymany związek o wzorze I ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie zgodną sól. Gdy R3 oznacza ugrupowanie monoaminokwasu, tę grupę, ewentualnie już po reakcji z aminą o wzorze II, można przedłużyć stopniowo z wytworzeniem ugrupowania diaminokwasu, triaminokwasu lub tetraaminokwasu.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera określoną powyżej pochodną 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny o ogólnym wzorze I, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnej soli.
Ponadto wynalazek dotyczy określonych powyżej pochodnych 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny o ogólnym wzorze I, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do stosowania jako leki w leczeniu zaburzeń przemiany lipidów.
Ponadto wynalazek dotyczy określonych powyżej pochodnych 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny o ogólnym wzorze I, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leków do leczenia hiperlipidemii.
Ponadto wynalazek dotyczy określonych powyżej pochodnych 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny o ogólnym wzorze I, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leków wpływających na poziom cholesterolu w surowicy krwi.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonych powyżej pochodnych 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny o ogólnym wzorze I, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leków do stosowania w profilaktyce objawów stwardnienia tętnic.
Ilość związku o wzorze (I) niezbędna do osiągnięcia pożądanej czynności biologicznej zależy od szeregu czynników, np. od wybranego związku, zamierzonego zastosowania, sposobu podawania i od stanu klinicznego pacjenta. Ogólnie, dzienna dawka wynosi 0,1-100 mg (zazwyczaj 0,1-50 mg) dziennie na 1 kg wagi ciała, np. 0,1-10 mg/kg/dzień. Tabletki lub kapsułki mogą przykładowo zawierać 0,01-100 mg, a zazwyczaj 0,02-50 mg związku według wynalazku. W przypadku farmaceutycznie zgodnych soli powyższe dane dotyczące ilości odnoszą się do soli wywodzących się od jonów benzo(b)tiepinowych. W profilaktyce lub terapii wyżej wymienionych stanów chorobowych można stosować związki o wzorze (I) samodzielnie, w postaci czystych związków, jednak korzystnie podaje się je wraz ze zgodnym z nimi nośnikiem, w postaci preparatu farmaceutycznego. Oczywiście nośnik musi być dopuszczalny wtym sensie, że jest on zgodny z innymi składnikami preparatu i nie jest szkodliwy dla zdrowia pacjentów. Nośnik może być substancją stałą lub cieczą, albo mieć obie te postacie i jest korzystnie formułowany ze związkiem według wynalazku w dawkę jednostkową, np. tabletkę, która może zawierać 0,05%-95% substancji czynnej. Preparat może również zawierać inne farmaceutycznie czynne substancje, włącznie z innym związkiem o wzorze (I). Farmaceutyczne preparaty według
PL 196 074 B1 wynalazku można wytwarzać jednym ze znanych sposobów polegających zasadniczo na tym, że składniki miesza się z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem i/lub z substancjami pomocniczymi.
Farmaceutyczne preparaty według wynalazku są preparatami odpowiednimi do podawania doustnego i poprzez jamę ustną (np. podjęzykowego), chociaż najodpowiedniejszy sposób podawania w każdym konkretnym przypadku zależy od rodzaju i zaawansowania leczonego stanu chorobowego oraz od rodzaju stosowanego związku o wzorze (I). Związki o wzorze I można formułować także w powlekane preparaty i powlekane preparaty o przedłużonym działaniu. Odpowiednimi powłokami odpornymi na działanie soków żołądkowych są octanoftalan celulozy, polioctanoftalan winylu, ftalan hydroksypropylometylocelulozy i anionowe polimery kwasu metakrylowego i estru metylowego kwasu metakrylowego.
Odpowiednie farmaceutyczne preparaty do podawania doustnego mogą mieć postać oddzielnych dawek jednostkowych, takich jak kapsułki, opłatki, tabletki do ssania lub tabletki zawierające określoną ilość związku o wzorze (I), proszki lub granulaty, roztwory lub zawiesiny w wodnej lub niewodnej cieczy, albo emulsje typu olej w wodzie lub emulsje typu woda w oleju. Jak już wspomniano, te preparaty można wytwarzać dowolną odpowiednią metodą farmaceutyczną obejmującą etap, w którym doprowadza się do kontaktu substancji czynnej i nośnika (składającego się z jednego lub kilku dodatków). Ogólnie preparaty wytarza się przez równomierne i jednorodne wymieszanie substancji czynnej z ciekłym i/lub drobnoziarnistym stałym nośnikiem, po czym produkt ewentualnie formułuje się w dawki jednostkowe. Przykładowo można wytwarzać tabletki ze sprasowanego lub uformowanego proszku lub granulatu związku, ewentualnie z jednym lub większą liczbą dodatków. Sprasowane tabletki można wytwarzać w odpowiednim urządzeniu przez tabletkowanie związku w postaci sypkiej, np. proszku lub granulatu, ewentualnie zmieszanego ze środkiem wiążącym, środkiem smarującym, obojętnym rozcieńczalnikiem i/lub środkiem (środkami) powierzchniowo czynnymi i/lub środkiem dyspergującym. Uformowane tabletki mogą być wytwarzane w odpowiednim urządzeniu przez formowanie proszku związku, zwilżonego obojętnym, ciekłym rozcieńczalnikiem.
Farmaceutyczne preparaty odpowiednie do podawania przez jamę ustną (podjęzykowego) obejmują tabletki do ssania zawierające związek o wzorze (I) wraz z substancją smakowo-zapachową, zwykle sacharozą i gumą arabską lub tragakantem, oraz pastylki zawierające związek w obojętnym nośniku, takim jak żelatyna i gliceryna lub sacharoza i guma arabska.
Przedmiotem wynalazku są zarówno mieszaniny izomerów związków o wzorze (I), jak i czyste stereoizomery związków o wzorze (I), a także mieszaniny diastereoizomerów związków o wzorze (I) oraz czyste diastereoizomery. Rozdzielanie mieszanin prowadzi się najczęściej metodą chromatograficzną.
Korzystne są racematy i czyste enancjomery związków o wzorze (I) o następujących wzorach:
Pod pojęciem aminokwasy względnie grupy aminokwasowe rozumie się np. stereoizomery, tzn. postacie D-lub L-, następujących związków:
| alanina | glicyna | prolina |
| cysteina | histydyna | glutamina |
| kwas asparaginowy | izoleucyna | arginina |
| kwas glutaminowy | lizyna | seryna |
| fenyloalanina | leucyna | treonina |
| tryptofan | metionina | walina |
| tyrozyna | asparagina |
PL 196 074 B1 kwas 2-aminoadypinowy kwas 3-aminoadypinowy beta-alanina kwas 2-aminomasłowy kwas 4-aminomasłowy kwas piperydynowy kwas 6-aminokapronowy kwas 2-aminoheptanowy 2-(2-tienylo)-glicyna penicyloamina
N-etyloasparagina hydroksylizyna allo-hydroksylizyna
3-hydroksyprolina
4-hydroksyprolina izodesmozyna kwas 2-aminoizomasłowy kwas 3-aminoizomasłowy kwas 2-aminopimelinowy kwas 2,4-diaminomasłowy desmozyna kwas 2,2-diaminopimelinowy kwas 2,3-diaminopropionowy N-etyloglicyna
3-(2-tienylo)-alanina sarkozyna
N-metyloizoleucyna
6-N-metylolizyna
N-metylowalina norwalina norleucyna ornityna allo-izoleucyna
N-metyloglicyna
Skróty dla aminokwasów są zgodne z ogólnie przyjętym sposobem zapisu (patrz Schroder, Lϋbke, The Peptides, Tom I, Nowy Jork 1965, str. XXII-XXIII; Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Tom XV/1 i 2, Sztutgart 1974). Skrót pGlu oznacza kwas piroglutaminowy, Nal oznacza 3-(2-naftylo)alaninę, Azagly-NH2 oznacza związek o wzorze NH2-NH-CO-NH2, a D-Asp oznacza postać D kwasu asparaginowego. Pod względem charakteru chemicznego peptydy są amidami kwasówi wwarunkach hydrolizy rozkładają się do aminokwasów.
Pod określeniami ugrupowanie diaminokwasu rozumie się peptydy utworzone przez dwa z wyżej wymienionych aminokwasów.
Odpowiednimi grupami stosowanymi do zabezpieczania aminokwasów (patrz np. T.W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis”) są przede wszystkim: Arg(Tos), Arg(Mts), Arg(Mtr), Arg(PMV), Asp(OBzl), Asp(OBut), Cys(4-MeBzl), Cys(Acm), Cys(SBut), Glu(OBzl), Glu(OBut), His(Tos), His(Fmoc), His(Dnp), His(Trt), Lys(Cl-Z), Lys(Boc), Met(O), Ser(Bzl), Ser(But), Thr(Bzl), Thr(But), Trp(Mts), Trp(CHO), Tyr(Br-Z), Tyr(Bzl) lub Tyr(But).
Jako grupy zabezpieczające grupę aminową korzystnie stosuje się odszczepialną drogą katalitycznego uwodornienia grupę benzyloksykarbonylową Z, odszczepialną działaniem słabych kwasów grupę 2-(3,5-dimetyloksyfenylo)propyl-2-oksykarbonylową (Ddz) lub grupę tritylową (Trt) oraz odszczepialną działaniem drugorzędowych amin grupę 9-fluorenylometyloksykarbonylową (Fmoc).
Związki o wzorze Ii ich farmaceutycznie zgodne sole są idealnymi środkami farmaceutycznymi leczącymi zaburzenia przemiany lipidów, zwłaszcza hiperlipidemię. Związki o wzorze Inadają się również do regulowania poziomu cholesterolu wsurowicy krwi oraz do zapobiegania i leczenia objawów stwardnienia tętnic. Związki te można podawać ewentualnie wpołączeniu ze statynami, takimi jak np. simwastatyna, fluwastatyna, prawastatyna, ceriwastatyna, lowastatyna lub atorwastyna. Następujące wyniki badań wykazują skuteczność związków według wynalazku.
Biologiczne badania związków według wynalazku przeprowadzono dla ustalania wartości wydalania ED200. W tym teście badano działanie związków według wynalazku na transport kwasów żółciowych wjelicie krętym i wydalanie kwasów żółciowych z kałem szczurów, po doustnym ich podawaniu dwa razy dziennie.Badaniom poddano mieszaninę diastereoizomerów.
Test przeprowadzano w następujący sposób:
1) Przygotowanie substancji testowanych i substancji wzorcowych
Roztwory wodne sporządzono zgodniez następującą recepturą:
Substancje rozpuszczono wodpowiedniej objętości wodnego roztworu zawierającego Solutol (poliglikol etylenowy 600 hydroksystearynian; BASF, Ludwigshafen, Niemcy; partia nr1763), do uzyskania końcowego stężenia Solutolu w roztworze wynoszącego 5%. Roztwory lub zawiesiny podawanowdawce 5ml/kg doustnie.
2) Warunki doświadczenia
Samce szczurów Wistar (Kastengrund, Hoechst AG, waga 250-350 g) w grupach po 6 zwierząt trzymano od 10 dnia przed rozpoczęciem leczenia (dzień 1.) w odwróconym rytmie dnia i nocy (400-1600 ciemność, 1600-400 światło). Zwierzęta otrzymywały standardową karmę (Altromin, Lage,
PL 196 074 B1
Niemcy). Trzy dni przed początkiem doświadczenia (dzień 0.) szczury podzielono na grupy po 4 zwierzęta.
Podział zwierząt na leczone grupy
| Numer grupy | Nr zwierzęcia/nr analizy | Substancja testowana1 | Dawka (mg/kg/d) |
| 1 | 1-4 | Negatywna grupa kontrolna | Substancja nośnikowa |
| 2 | 5-8 | Substancja testowana, Dawka 1 | 2x 0,008 |
| 3 | 9-12 | Substancja testowana, Dawka 2 | 2 x 0,02 |
| 4 | 13-16 | Substancja testowana, Dawka 3 | 2x0,1 |
| 5 | 17-20 | Substancja testowana, Dawka 4 | 2x0,5 |
1 Rozpuszczona lub w zawiesinie w 5% solutolu HS 15/0,4% kleik skrobiowy
3) Przebieg doświadczenia
Po dożylnym lub podskórnym podaniu każdemu szczurowi 5 mCi 14C-taurocholanu (dzień 0), w następnym dniu (dzień 1.) podano substancję nośnikową lub substancję testowaną o 700-800 i o1500 -1600 (leczenie przez jeden dzień).
Próbki kału do analizy na zawartość 14C-taurocholanu pobierano przez 24 godziny bezpośrednio po podaniu rannej dawki. Kał ważono, przechowywano w -18°C, a następnie wytwarzano jego zawiesinę w 100 ml wody demineralizowanej, którą następnie homogenizowano (Ultra Turrax, Janke & Kunkel, IKA-Werk). Próbki ważono (0,5 g) i spalano w kapsułce do spalań (Combusto Cones, Canberra Packard) w aparaturze do spalań (Tri Carbo® 307 combuster Canberra Packard GmbH, Frank14 furt nad Menem, Niemcy). Powstający 14CO2 absorbowano z użyciem Carbo-Sorb® (Canberra Pac14 kard). Pomiary radioaktywności 14C prowadzono po dodaniu do próbek koktailu scyntylacyjnego (Perma-Fluor complete scintillation coctail Nr. 6013187, Packard), drogą zliczania scyntylacji cieczy (LSC). 14
Wydalanie z kałem kwasu 14C-taurocholowego obliczano jako radioaktywność skumulowaną i/lub procentową (patrz poniżej).
4) Obserwacje i pomiary 14
Wydalanie 14C-TCA w kale oznaczano w spalonych próbkach kału pobieranego w przedziale
24-godzinnym, wyrażając wynik jako „skumulowany udział procentowy” aktywności w substancji podanej zwierzętom ijako procent aktywności resztkowej (aktywności pozostałej, tzn. aktywność w substancji podanej minus aktywność substancji już wydalonej). Dla obliczenia krzywej dawka14
-działanie, wyrażano wydalanie kwasu 14C-taurocholowego jako udział procentowy odpowiedniej wartości w grupie kontrolnej (potraktowanej substancją nośnikową). Wartość ED200 tzn. dawka która wy14 dalanie kwasu 14C-taurocholowego zwiększa do 200% w porównaniu do grupy kontrolnej, obliczano przez interpolację z sigmoidalnej lub liniowej krzywej dawka-działanie. Obliczona wartość ED200 odpowiada dawce podwajającej wydalanie kwasów żółciowych w kale.
5) Rezultaty
W Tabeli 1 podano zmierzone wartości wydalania ED200.
Tabela 1
| Związki z przykładu | Wydalanie ED200 (mg/kg/d) p.o. |
| 4 | 0,04 |
| Przykłady porównawcze | |
| 1 | 0,8 |
| 2 | 1,0 |
| 3 | 0,9 |
PL 196 074 B1
6) Dyskusja
Z danych pomiarowych można odczytać, że związki według wynalazku o wzorze I, w porównaniu do związków opisanych w stanie techniki, wykazują 20-krotnie lepsze działanie.
Poniższe przykłady służą do bliższego objaśnienia wynalazku, bez ograniczania jego zakresu do opisanych w przykładach produktów i postaci wykonania.
Przykład 4
Przykłady porównawcze z PCT/US97/04076. Przykład porównawczy 1
PL 196 074 B1
Związki z przykładów lub przykładów porównawczych wytwarzano w sposób następujący (przy wytwarzaniu pokazano jedynie syntezę a-diasteroizomerów):
PL 196 074 B1
Schemat 1
nh2
8a
PL 196 074 B1
Synteza związku o wzorze 6, w postaci mieszaniny diastereoizomerów:
150 mg (0,35 mmola) związku o wzorze 1a/b i 245 mg (0,52 mmola) Fmoc-D-Lys (Boc)-OH o wzorze 5 (Fluka) w 6 ml DMF poddano reakcji z169 mg TOTU (Fluka), 74 mg oksymu i 0,7 ml NEM, w sposób analogiczny do syntezy związku o wzorze 3. Wydajność 290 mg (94%) związku o wzorze 6a/b, w postaci amorficznej substancji stałej. DC (octan etylu/n-heptan; stosunek 2:1) Rf = 0,6. C50H64N4O8S (881,15). MS (M+H)+ = 881,5.
Synteza związku o wzorze 7, w postaci mieszaniny diastereoizomerów:
285 mg (0,32 mmola) związku o wzorze 6a/b rozpuszczono w5 ml DMF. Po dodaniu 0,6 ml dietyloaminy mieszaninę pozostawiono na 30 minut. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce wsposób analogiczny do syntezy związku o wzorze 3. Wydajność 173 mg (81%) związku o wzorze 7a/b w postaci amorficznej substancji stałej. DC (chlorek metylenu/metanol; stosunek 15:1). Rf = 0,2. Wydzielona substancja o wzorze 6a/b Rf = 0,4. C35H54N4O6S (658,91). MS (M+H)+ = 659,4.
Synteza związku o wzorze 8, w postaci mieszaniny diastereoizomerów:
168 mg (0,25 mmola) związku o wzorze 7a/b przereagowano w sposób analogiczny do syntezy związków o wzorze 6i 7, uzyskując 169 mg (75%, w dwóch etapach) związku o wzorze 8a/b, w postaci amorficznej substancji stałej. DC (chlorek metylenu/metanol; stosunek 9:1). Rf = 0,3. C46H74N6O9S (887,20). MS (M+H)+ = 887,5.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny o ogólnym wzorze w którym R1 oznacza etyl; R2 oznacza OH; R3 oznacza ugrupowanie diaminokwasu, w którym aminokwas stanowi lizyna o konfiguracji L lub D, ewentualnie podstawione jedną lub dwoma grupami zabezpieczającymi aminokwasy, korzystnie jedną lub dwoma grupami tert-butyloksykarbonylowymi; R4 oznacza metyl; R5 oznacza metyl; a Z oznacza wiązanie kowalencyjne, jak również ich farmaceutycznie zgodne sole.
- 2. Sposób wytwarzania pochodnych 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny o ogólnym wzorze I określonych w zastrz. 1 oraz ich farmaceutycznie zgodnych soli, znamienny tym, że zgodnie z następującym reakcji ze związkiem o wzorze III, w którym R3 i Zmają znaczenie podane dla wzoru I,PL 196 074 B1 z odszczepieniem cząsteczki wody i wytworzeniem związku o wzorze I, po czym otrzymany związek o wzorze I ewentualnie przeprowadza się w farmaceutycznie zgodną sól.
- 3. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny o ogólnym wzorze I, określoną w zastrz. 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnej soli.
- 4. Pochodne 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny o ogólnym wzorze I, określone w zastrz. 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do stosowania jako leki w leczeniu zaburzeń przemiany lipidów.
- 5. Zastosowanie pochodnych 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny o ogólnym wzorze I, określonych w zastrz. 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leków do leczenia hiperlipidemii.
- 6. Zastosowanie pochodnych 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny o ogólnym wzorze I, określonych w zastrz. 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leków wpływających na poziom cholesterolu w surowicy krwi.
- 7. Zastosowanie pochodnych 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny o ogólnym wzorze I, określonych w zastrz. 1, ewentualnie w postaci farmaceutycznie zgodnych soli, do wytwarzania leków do stosowania w profilaktyce objawów stwardnienia tętnic.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19825804A DE19825804C2 (de) | 1998-06-10 | 1998-06-10 | 1,4-Benzothiepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| PCT/EP1999/003701 WO1999064410A1 (de) | 1998-06-10 | 1999-05-28 | BENZO(b)THIEPIN-1,1-DIOXIDDERIVATE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL UND DEREN VERWENDUNG |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344827A1 PL344827A1 (en) | 2001-11-19 |
| PL196074B1 true PL196074B1 (pl) | 2007-12-31 |
Family
ID=7870440
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL344827A PL196074B1 (pl) | 1998-06-10 | 1999-05-28 | Pochodne 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie |
| PL99345901A PL196057B1 (pl) | 1998-06-10 | 1999-05-29 | Pochodne 1,1-ditlenku benzotiepiny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99345901A PL196057B1 (pl) | 1998-06-10 | 1999-05-29 | Pochodne 1,1-ditlenku benzotiepiny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6387944B1 (pl) |
| EP (2) | EP1086092B1 (pl) |
| JP (2) | JP4374426B2 (pl) |
| KR (2) | KR100681721B1 (pl) |
| CN (2) | CN1127497C (pl) |
| AR (2) | AR018633A1 (pl) |
| AT (2) | ATE227715T1 (pl) |
| AU (2) | AU753275B2 (pl) |
| BR (2) | BR9912188B1 (pl) |
| CA (2) | CA2334775C (pl) |
| CZ (2) | CZ297989B6 (pl) |
| DE (3) | DE19825804C2 (pl) |
| DK (2) | DK1086092T3 (pl) |
| ES (2) | ES2182535T3 (pl) |
| HU (2) | HU229761B1 (pl) |
| ID (2) | ID28695A (pl) |
| IL (1) | IL140078A (pl) |
| NO (1) | NO327075B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ508681A (pl) |
| PL (2) | PL196074B1 (pl) |
| PT (2) | PT1086092E (pl) |
| RU (2) | RU2215001C2 (pl) |
| TR (2) | TR200003634T2 (pl) |
| WO (2) | WO1999064410A1 (pl) |
| ZA (2) | ZA200007060B (pl) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| ES2201822T3 (es) | 1998-12-23 | 2004-03-16 | G.D. Searle Llc | Combinaciones de inhibididores de la proteina de transferencia de ester de colesterilo y de derivados de acido nicotinico para indicaciones cardiovasculares. |
| SE0000772D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EG26979A (en) | 2000-12-21 | 2015-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| HRP20030498A2 (en) * | 2000-12-21 | 2005-04-30 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism |
| DE10064402A1 (de) * | 2000-12-21 | 2002-06-27 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenylazetidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| OA12654A (en) * | 2001-08-22 | 2006-06-15 | Aventis Pharma Gmbh | Combined preparations, containing 1,4-benzothiepine-1,1-dioxide derivatives and other active substances,and the use thereof. |
| GB0121337D0 (en) | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121622D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0121621D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| MXPA04002179A (es) | 2001-09-08 | 2004-06-29 | Astrazeneca Ab | Derivados de benzotiazepina y benzotiadiazepina con actividad inhibidora de transporte del acido ileal biliar (ibat) para tratar hiperlipidemia. |
| WO2003061604A2 (en) | 2002-01-17 | 2003-07-31 | Pharmacia Corporation | Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines. |
| GB0209467D0 (en) | 2002-04-25 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0213669D0 (en) | 2002-06-14 | 2002-07-24 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| SE0201937D0 (sv) | 2002-06-20 | 2002-06-20 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| US20040138145A1 (en) * | 2002-12-12 | 2004-07-15 | Aventis Pharma S.A. | Application of intestinal biliary acid reuptake inhibitors for the prevention and treatment of alzheimer's disease |
| FR2848452B1 (fr) * | 2002-12-12 | 2007-04-06 | Aventis Pharma Sa | Application des inhibiteurs de recapture intestinale des acides biliaires pour la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer |
| GB0304194D0 (en) | 2003-02-25 | 2003-03-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
| DE102006053635B4 (de) * | 2006-11-14 | 2011-06-30 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, 65929 | Neue mit Benzylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| DE102006053636B4 (de) * | 2006-11-14 | 2008-09-18 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue mit Cyclohexylresten substituierte 1,4-Benzothiepin-1,1-Dioxidderivate und deren Verwendung |
| US20100221513A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-09-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Self sintering transparent nanoporous thin-films for use in self-cleaning, anti-fogging, anti-corrosion, anti-erosion electronic and optical applications |
| US20110294767A1 (en) | 2010-05-26 | 2011-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions |
| LT2637668T (lt) | 2010-11-04 | 2016-09-12 | Albireo Ab | Ibat inhibitoriai kepenų ligoms gydyti |
| PL2637646T3 (pl) | 2010-11-08 | 2017-01-31 | Albireo Ab | Kombinacja farmaceutyczna zawierająca inhibitor ibat i środek wiążący kwasy żółciowe |
| EP2771003B1 (en) | 2011-10-28 | 2017-04-19 | Lumena Pharmaceuticals LLC | Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases |
| KR20190135545A (ko) | 2011-10-28 | 2019-12-06 | 루메나 파마수티컬즈, 인코포레이티드 | 고담혈증 및 담즙 정체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제 |
| CN105228615A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-06 | 鲁美纳医药公司 | 用于治疗巴雷特食管和胃食管返流疾病的胆汁酸再循环抑制剂 |
| WO2014144650A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease |
| JO3301B1 (ar) | 2013-04-26 | 2018-09-16 | Albireo Ab | تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات |
| KR20220082931A (ko) | 2014-06-25 | 2022-06-17 | 이에이 파마 가부시키가이샤 | 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법 |
| EP3012252A1 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-27 | Ferring BV | Crystal modifications of elobixibat |
| US10441605B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| WO2017138878A1 (en) | 2016-02-09 | 2017-08-17 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10786529B2 (en) | 2016-02-09 | 2020-09-29 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| CA3011565C (en) | 2016-02-09 | 2024-01-02 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10441604B2 (en) | 2016-02-09 | 2019-10-15 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof |
| WO2019032026A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | CHOLESTYRAMINE GRANULES, ORAL FORMULATIONS OF CHOLESTYRAMINE AND THEIR USE |
| CA3071182A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Albireo Ab | Cholestyramine pellets, oral cholestyramine formulations and use thereof |
| US10793534B2 (en) | 2018-06-05 | 2020-10-06 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| CN112449637B (zh) | 2018-06-05 | 2024-03-19 | 阿尔比里奥公司 | 苯并硫杂(二)氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途 |
| US11801226B2 (en) | 2018-06-20 | 2023-10-31 | Albireo Ab | Pharmaceutical formulation of odevixibat |
| MY209425A (en) | 2018-06-20 | 2025-07-08 | Albireo Ab | Crystal modifications of odevixibat |
| US11549878B2 (en) | 2018-08-09 | 2023-01-10 | Albireo Ab | In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant |
| US10722457B2 (en) | 2018-08-09 | 2020-07-28 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US11007142B2 (en) | 2018-08-09 | 2021-05-18 | Albireo Ab | Oral cholestyramine formulation and use thereof |
| US10941127B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-03-09 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| US10975045B2 (en) | 2019-02-06 | 2021-04-13 | Aibireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| EP3921027B1 (en) | 2019-02-06 | 2023-07-19 | Albireo AB | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| HRP20230039T1 (hr) | 2019-02-06 | 2023-06-09 | Albireo Ab | Benzotiadiazepinski spojevi i njihova uporaba kao modulatora žučnih kiselina |
| JP7562546B2 (ja) | 2019-02-12 | 2024-10-07 | ミルム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胆汁うっ滞性肝疾患を有する小児対象の成長を増加させる方法 |
| TWI865673B (zh) | 2019-12-04 | 2024-12-11 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| CR20220315A (es) | 2019-12-04 | 2022-10-26 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
| TWI877263B (zh) | 2019-12-04 | 2025-03-21 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| ES2973355T3 (es) | 2019-12-04 | 2024-06-19 | Albireo Ab | Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
| ES2972045T3 (es) | 2019-12-04 | 2024-06-10 | Albireo Ab | Compuestos de benzotia(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar |
| US11014898B1 (en) | 2020-12-04 | 2021-05-25 | Albireo Ab | Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AR120683A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como ácido biliar |
| TWI871392B (zh) | 2019-12-04 | 2025-02-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| ES3029063T3 (en) | 2019-12-04 | 2025-06-23 | Albireo Ab | Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AR120674A1 (es) | 2019-12-04 | 2022-03-09 | Albireo Ab | Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar |
| EP4188541B1 (en) | 2020-08-03 | 2024-12-25 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2022029101A1 (en) | 2020-08-03 | 2022-02-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| AU2021379076A1 (en) | 2020-11-12 | 2023-06-08 | Albireo Ab | Odevixibat for treating progressive familial intrahepatic cholestasis (pfic) |
| CA3198216A1 (en) | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| TW202313579A (zh) | 2021-06-03 | 2023-04-01 | 瑞典商艾爾比瑞歐公司 | 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途 |
| WO2023237728A1 (en) | 2022-06-09 | 2023-12-14 | Albireo Ab | Treating hepatitis |
| EP4551562A1 (en) | 2022-07-05 | 2025-05-14 | Albireo AB | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| KR20250110930A (ko) | 2022-12-09 | 2025-07-21 | 알비레오 에이비 | 신장 질병 치료용 asbt 억제제 |
| WO2025146507A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
| WO2025146508A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Albireo Ab | Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2199944A1 (en) * | 1994-09-13 | 1996-03-21 | Len Fang Lee | Novel benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| US5994391A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | G.D. Searle And Company | Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake |
| RU2202549C2 (ru) * | 1996-03-11 | 2003-04-20 | Джи. Ди. Сирл Энд Ко. | Бензотиепины, фармацевтическая композиция на их основе, способ профилактики или лечения гиперлипидемического состояния |
| US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
| CA2337307A1 (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Osamu Nishimura | Quaternary ammonium salts and their use |
-
1998
- 1998-06-10 DE DE19825804A patent/DE19825804C2/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-05-28 DK DK99927784T patent/DK1086092T3/da active
- 1999-05-28 WO PCT/EP1999/003701 patent/WO1999064410A1/de not_active Ceased
- 1999-05-28 ID IDW20002562A patent/ID28695A/id unknown
- 1999-05-28 RU RU2001101491/04A patent/RU2215001C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 TR TR2000/03634T patent/TR200003634T2/xx unknown
- 1999-05-28 KR KR1020007013964A patent/KR100681721B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 ES ES99927784T patent/ES2182535T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 EP EP99927784A patent/EP1086092B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 BR BRPI9912188-3A patent/BR9912188B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 PT PT99927784T patent/PT1086092E/pt unknown
- 1999-05-28 CA CA002334775A patent/CA2334775C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 CN CN99807171A patent/CN1127497C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 JP JP2000553419A patent/JP4374426B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 AT AT99927784T patent/ATE227715T1/de active
- 1999-05-28 HU HU0102256 patent/HU229761B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 DE DE59903411T patent/DE59903411D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 PL PL344827A patent/PL196074B1/pl unknown
- 1999-05-28 CZ CZ20004592A patent/CZ297989B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 AU AU45019/99A patent/AU753275B2/en not_active Ceased
- 1999-05-28 US US09/719,047 patent/US6387944B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 KR KR1020007013931A patent/KR100562184B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 PL PL99345901A patent/PL196057B1/pl unknown
- 1999-05-29 CN CNB998071722A patent/CN1152039C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 AU AU45031/99A patent/AU752633B2/en not_active Expired
- 1999-05-29 PT PT99927802T patent/PT1086113E/pt unknown
- 1999-05-29 CZ CZ20004591A patent/CZ297925B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 JP JP2000553418A patent/JP3374129B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 CA CA002334773A patent/CA2334773C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 RU RU2001101499/04A patent/RU2220141C2/ru active
- 1999-05-29 NZ NZ508681A patent/NZ508681A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 DK DK99927802T patent/DK1086113T3/da active
- 1999-05-29 IL IL14007899A patent/IL140078A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 ID IDW20002564A patent/ID26876A/id unknown
- 1999-05-29 AT AT99927802T patent/ATE259372T1/de active
- 1999-05-29 WO PCT/EP1999/003743 patent/WO1999064409A2/de not_active Ceased
- 1999-05-29 DE DE59908522T patent/DE59908522D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 HU HU0102554A patent/HU228570B1/hu unknown
- 1999-05-29 EP EP99927802A patent/EP1086113B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-29 BR BRPI9911123-3A patent/BR9911123B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-29 TR TR2000/03632T patent/TR200003632T2/xx unknown
- 1999-05-29 ES ES99927802T patent/ES2215387T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-08 AR ARP990102715A patent/AR018633A1/es active IP Right Grant
- 1999-06-08 AR ARP990102716A patent/AR018634A1/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-11-30 ZA ZA200007060A patent/ZA200007060B/xx unknown
- 2000-11-30 ZA ZA200007061A patent/ZA200007061B/en unknown
- 2000-12-08 NO NO20006251A patent/NO327075B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL196074B1 (pl) | Pochodne 1,1-ditlenku benzo(b)tiepiny, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie | |
| AU2007282221B2 (en) | Cyclic angiotensin analogs | |
| KR100325972B1 (ko) | 치료성펩타이드유도체 | |
| EP0309297B1 (en) | Therapeutic peptides | |
| US20210283227A1 (en) | Fracture targeted bone regeneration through parathyroid hormone receptor stimulation | |
| US20100048462A1 (en) | Truncated pth peptides with a cyclic conformation | |
| EP1080091A1 (en) | Novel 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes | |
| US5610140A (en) | Bradykinin receptor antagonists with neurokinin receptor blocking activity | |
| US20210395302A1 (en) | Peptides for activation of cell signaling in osteoprogenitor cells | |
| US20090233841A1 (en) | Analgesic conjugates | |
| WO2013173755A1 (en) | Modification of peptides using a bis(thioether)arylbridge approach | |
| WO2013032527A1 (en) | Llp2a-bisphosphonate conjugates for osteoporosis treatment | |
| EP1973887B1 (en) | Aza heterocyclics for the treatment of malaria or aids | |
| MXPA00012208A (en) | BENZO(b)THIEPINE-1,1-DIOXIDE DERIVATIVES, A METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, MEDICAMENTS CONTAINING THESE COMPOUNDS, AND THEIR USE | |
| CN101400352B (zh) | 用于治疗和预防疾病的组合物和方法 | |
| JPS62209096A (ja) | バソプレシン化合物 | |
| JPS62116596A (ja) | バソプレツシン化合物 | |
| HK1036799B (en) | Benzo(b)thiepine-1, 1-dioxide derivatives, a method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use | |
| HK40050388A (en) | Peptides for activation of cell signaling in osteoprogenitor cells |