PL195216B1 - Podstawione beta-diketony, zawierająca je kompozycja i ich zastosowanie oraz związek pośredni - Google Patents
Podstawione beta-diketony, zawierająca je kompozycja i ich zastosowanie oraz związek pośredniInfo
- Publication number
- PL195216B1 PL195216B1 PL99344856A PL34485699A PL195216B1 PL 195216 B1 PL195216 B1 PL 195216B1 PL 99344856 A PL99344856 A PL 99344856A PL 34485699 A PL34485699 A PL 34485699A PL 195216 B1 PL195216 B1 PL 195216B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pentanedione
- methylene
- halogen
- hydrogen
- authorization
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- ZUIYTTCOLRKEHO-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-chloro-4-methylsulfonylphenyl)methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C(Cl)=C1 ZUIYTTCOLRKEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 7
- CAWYWWPWSAMGBV-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylsulfonylphenyl)methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 CAWYWWPWSAMGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VQVXLUIYQIQWLH-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1Br VQVXLUIYQIQWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ATFKDQOGYYWXIY-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical group CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1F ATFKDQOGYYWXIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 3
- 238000013475 authorization Methods 0.000 claims 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 5
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 5
- QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-sulfanylmethane Chemical compound [S]C QSLPNSWXUQHVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 9
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- -1 3,5-Dichloro-4- (methylsulfonyl) benzyl Chemical group 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QPCTVMOFLWABON-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-ethoxycarbonylphenyl)sulfonylacetic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(S(=O)(=O)CC(O)=O)C(Cl)=C1 QPCTVMOFLWABON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZYIHHPXTJGBPF-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-bromo-4-methylsulfonylphenyl)methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C(Br)=C1 IZYIHHPXTJGBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHZGTAJSUWDJOE-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-fluoro-4-methylsulfonylphenyl)methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C(F)=C1 XHZGTAJSUWDJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 3
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 208000024711 extrinsic asthma Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- RHDUOFVTCTUTFX-UHFFFAOYSA-N methanesulfinic acid;sodium Chemical compound [Na].CS(O)=O RHDUOFVTCTUTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 3
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- DFMBOVYGRYKHBQ-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-methylsulfonylphenyl)methanol Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(CO)=CC=C1Cl DFMBOVYGRYKHBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQLDVCCNXGIVNC-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-ethoxycarbonylphenyl)sulfanylacetic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(SCC(O)=O)C(Cl)=C1 KQLDVCCNXGIVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTLLWRVBRPGQBC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-methoxycarbonylphenyl)sulfonylacetic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(=O)(=O)CC(O)=O)=C1 MTLLWRVBRPGQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUBFQDMBXUUUNO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(Cl)C=C(C=O)C=C1Cl QUBFQDMBXUUUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LITPXWODWSLZIB-UHFFFAOYSA-N 3-[(3,5-dichloro-4-methylsulfonylphenyl)methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC(Cl)=C(S(C)(=O)=O)C(Cl)=C1 LITPXWODWSLZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNVKHNRVDKUYQR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chloro-3-methylsulfonylphenyl)methylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC=C(Cl)C(S(C)(=O)=O)=C1 QNVKHNRVDKUYQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKKXQNYUVCDQRJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1Cl BKKXQNYUVCDQRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRXIEGNPKOEMKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-methylsulfonylbenzaldehyde Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C=O)=CC=C1Cl PRXIEGNPKOEMKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 201000010659 intrinsic asthma Diseases 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XXWCWUGFKSQGDM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-methoxycarbonylphenyl)sulfanylacetic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C(SCC(O)=O)=C1 XXWCWUGFKSQGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1F JPHKMYXKNKLNDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAHZIKXYYRGSHF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1Br FAHZIKXYYRGSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVORVQPNNSASDM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1Cl GVORVQPNNSASDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOKUSDZYOMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 6-phenylhex-5-ene-2,4-dione Chemical class CC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 OOKUSDZYOMYKEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940127225 asthma medication Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000000222 eosinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- XESZBRCJZPZRIE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,5-dichloro-4-methylsulfonylbenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(S(C)(=O)=O)C(Cl)=C1 XESZBRCJZPZRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDALAPASRDTOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-3,5-dichlorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 MIDALAPASRDTOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- MSLCOWHBLCTBOW-UHFFFAOYSA-N hex-5-ene-2,4-dione Chemical compound CC(=O)CC(=O)C=C MSLCOWHBLCTBOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000022023 interleukin-5 production Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- LOCJPOYKBUUVKU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C(N)=C1 LOCJPOYKBUUVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLPRXDKTULOVCK-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-methylsulfonylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(C)(=O)=O)=C1 NLPRXDKTULOVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000035909 sensory irritation Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/24—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Paper (AREA)
- Electrophonic Musical Instruments (AREA)
- Stringed Musical Instruments (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Tents Or Canopies (AREA)
Abstract
1. Zwiazki o ogólnym wzorze (I): w którym jeden z X 1 i X 2 oznacza MeSO 2 , a drugi oznacza halogen, a X 3 oznacza wodór lub halogen. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są podstawione β-diketony, zwłaszcza pochodne fenylometyleno-2,4-pentanodionu, zawierająca je kompozycja i ich zastosowanie oraz związek pośredni.
Wynalazek dotyczy zastosowania przedstawionych związków w zapobieganiu i leczeniu chorób dróg oddechowych, zwłaszcza astmy, ARDS (zespołu ostrych zaburzeń oddechowych), COPD (chronicznych chorób zamykania płucnego), alergicznego nieżytu nosa i podobnych stanów zapalnych.
Europejski opis patentowy EP-A-0440324 ujawnia podstawione β-diketony, które są uważane za nadające się do stosowania w leczeniu choroby zapalenia jelit (LBD). Związki znane z opisu EP-A-0440324 badano stosując tak zwany model chronicznego zapalenia okrężnicy u szczurów. Zbadano dokładnie najbardziej obiecujący związek OR 1364 {3-[3-(cyjanofenylo)metyleno]-2,4-pentanodion} w leczeniu IBD i użyto go do prób klinicznych. Niestety próby kliniczne przerwano, ponieważ związek ten działał drażniąco.
Obecnie stwierdzono, że związki według wynalazku działają w taki sam sposób jak budesonid, będący powszechnie stosowanym przeciwastmatycznym kortykosteroidem. Ponieważ związki według wynalazku działają miejscowo i rozkładają się w krwioobiegu, to są one doskonałymi kandydatami do leczenia astmy, zwłaszcza u chorych, którzy nie mogą stosować tradycyjnego leczenia steroidami. Związki według wynalazku nie mają także szkodliwych podrażniających właściwości związku OR 1364.
Astma jest chroniczną zapalną chorobą dróg oddechowych charakteryzującą się gromadzeniem się w płucach eozynochłonnych granulocytów i nadaktywnością dróg oddechowych. Choroba ma szeroki zakres objawów - od łagodnych do śmierci. Atopowa astma jest chorobą alergiczną, której najbardziej typowym objawem jest nadaktywność dróg oddechowych i występuje ona najczęściej u dzieci. Gdy choroba występuje u osób starszych, to zwykle nazywa się ją astmą wewnętrzną. Charakterystyczną cechą tego podtypu astmy jest bardziej wyraźne zapalenie dróg oddechowych niż w przypadku astmy atopowej. Związki według wynalazku działają niezależnie od tego, czy leczonym stanem jest wewnętrzny czy atopowy typ astmy.
Najskuteczniejszymi lekami na astmę są obecnie inhalowane kortykosteroidy. Wszystkie dostępne obecnie inhalowane kortykosteroidy są wchłaniane układowo z płuc. Najważniejszym ujemnym skutkiem długotrwałego leczenia kortykosteroidami jest zahamowanie endogennego wytwarzania kortyzolu przez nadnercza. Idealny lek na astmę powinien mieć silne miejscowe działanie przeciwzapalne względem dróg oddechowych, ale nie powinien mieć działań układowych. Podgrupa chorych na astmę jest odporna na działanie steroidów. Dla tych chorych jest potrzebny lek, który nie działa według mechanizmu działania kortykosteroidu, ale tak samo działa hamująco na komórki zapalne. Obecnie w leczeniu astmy odpornej na działanie steroidów stosuje się metotreksat, cyklosporynę i immunoglobulinę. Jednak związki te działają układowo i dlatego mają znaczne działania szkodliwe.
Wynalazek dotyczy nowego typu nietoksycznego leku o miejscowym działaniu do zapobiegania i leczenia chorób dróg oddechowych, zwłaszcza astmy. Przedstawione związki są nowe, oprócz 3-[(4-metylosulfonylofenylo)metyleno]-2,4-pentanodionu, którego zastosowanie w leczeniu choroby zapalenia jelit ujawniono wcześniej w europejskim opisie patentowym EP-A-0440324.
Przedmiotem wynalazku są związki o ogólnym wzorze (I):
w którym jeden z X1 i X2 oznacza MeSO2, a drugi oznacza halogen, a X3 oznacza wodór lub halogen. Korzystnie w ogólnym wzorze (I) X1 oznacza halogen, X2 oznacza MeSO2, a X3 oznacza wodór. Korzystnie związkiem tym jest 3-{[3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo]metyleno}-2,4-pentanodion,
3-{[3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo]metyleno}-2,4-pentanodion,3-{[3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo]metyleno}-2,4-pentanodion,3-{[3,5-dichlorO-4-(metylosuHcnylo)fenylo]metyleno}-2,4-pentanodion lub 3-{[4-chloro-3-(metylosulfonylo)fenylo]metyleno}-2,4-pentanodion.
PL 195 216 B1
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja do podawania wziewnego, charakteryzująca się tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze (I):
w którym jeden z X1 i X2 oznacza MeSO2, a drugi oznacza halogen, a X3 oznacza wodór lub halogen, przy czym związek ten zawiera 100% cząstek o wymiarach poniżej 10 pm, korzystnie 95% cząstek o wymiarach poniżej 5 pm.
Korzystnie kompozycja zawiera dodatkowo laktozę jako nośnik.
Korzystnie kompozycję stosuje się w postaci suchego proszku.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o ogólnym wzorze (I'):
w którym jeden z X1 i X2 oznacza MeSO2, a drugi oznacza wodór lub halogen, a X3 oznacza wodór lub halogen, do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia chorób dróg oddechowych.
Korzystnie chorobą jest astma, korzystniej astma odporna na steroidy.
Korzystnie chorobą jest zespół ostrych zaburzeń oddechowych lub też chroniczna choroba zamykania płucnego.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie 3-[(4-metylosulfonylofenylo)metyleno]-2,4-pentanodionu, a także 3-[(3-chloro-4-metylosulfonylofenylo)metyleno]-2,4-pentanodionu do wytwarzania leku do zapobiegania lub leczenia chorób dróg oddechowych.
Przedmiotem wynalazku jest też związek pośredni o wzorze (II'):
którym jeden z X1 i X2 oznacza MeSO2, a drugi oznacza brom lub fluor, a X3 oznacza wodór lub halogen. Korzystnie jest to 3-fluoro-4-metylosulfonylobenzaldehyd lub 3-bromo-4-metylosulfonylobenzaldehyd.
Określenie halogen w przedstawionych wzorach oznacza podstawnik taki jak atom chloru, bromu lub fluoru.
Związki według wynalazku można wytwarzać stosując zasady podane w europejskim opisie EP-A-0440324.
PL 195 216 B1
Tak więc, związek o wzorze (II):
w którym X1 do X3 mają znaczenia podane powyżej dla wzoru (I), poddaje się reakcji w obecności zasadowego lub kwasowego katalizatora ze związkiem o wzorze (III) zawierającym aktywną grupę metylenową CH3-CO-CH2-CO-CH3 w celu otrzymania związku o wzorze (I).
Aby mieć pewność, że lek będzie działał w drogach oddechowych, korzystne jest zmniejszenie wielkości cząstek, na przykład przez mikronizację. Przedmiotem wynalazku jest więc także wziewna kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik aktywny związek o wzorze (I), która zawiera korzystnie 100% cząstek o wymiarach poniżej 10 pm, korzystniej 95% poniżej 5,0 pm, ewentualnie w odpowiednim nośniku lub rozcieńczalniku. Ilość składnika aktywnego wynosi korzystnie od 0,1% wagowych do 100% wagowych, korzystniej od 1% wagowego do 50% wagowych, w przeliczeniu na całkowitą ilość kompozycji.
Skuteczna dawka związku zależy od osoby chorego oraz od ostrości i stanu choroby. Skuteczna dawka dzienna dla dorosłego mężczyzny może wynosić od 500 pg do 5 pg, korzystnie od 1 mg do 2 mg.
Związki według wynalazku można podawać choremu same lub w mieszaninie z jednym lub kilku aktywnymi składnikami i/lub odpowiednimi, farmaceutycznie korzystnymi dodatkami i/lub zaróbkami. Grupy te przede wszystkim zawierają nośnik odpowiedni dla kompozycji przeznaczonych dla dostarczania do płuc, ewentualnie z dodatkiem środków solubilizujących, buforujących, stabilizujących, aromatyzujących, barwiących i/lub konserwujących.
Jako przykłady odpowiednich stałych nośników można wymienić cząstki sacharydów, na przykład laktozy o wymiarach cząstek większych od wymiarów aktywnej substancji, korzystnie o wymiarach od 5 do 100 pm. Można także stosować nośniki aerozolowe, zwłaszcza nośniki różne od nośników nad podstawie chlorofluorowęglowodorów, na przykład aerozole na podstawie HFA (hydrofluoroalkanów). Można także stosować nośniki wodne. Jednak korzystne są kompozycje wziewne w postaci suchego proszku.
Kompozycje można podawać zwykłymi sposobami. Proszki wziewalne na sucho można na przykład pakować w kapsułki z twardej żelatyny lub w opakowania konturowe podawane w pojedynczych porcjach lub bezpośrednio w inhalatorach na suchy proszek, na przykład w urządzeniach na wiele dawek. Aerozole można podawać z ciśnieniowych inhalatorów dozujących (PMDI) oraz w postaci wodnych zawiesin z nebulizerów.
P rz y kł a d 1
3-{[3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo]metyleno}-2.4-pentanodion
3-fluoro-4-metylosulfonylobenzaldehyd
Do roztworu zawierającego 0,5 g 3,4-difluorobenzaldehydu w 20 ml DMSO wprowadzono 0,71 g soli sodowej kwasu metanosulfinowego, z jednoczesnym mieszaniem w temperaturze 90°C. Roztwór mieszano przez 6 godzin w temperaturze 90°C i następnie wlano do wody. Wprowadzono wodorowęglan sodu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcierano na proszek z 2-propanolem, wydajność 0,93 g.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3,52 3H, CH^ 7,98-8,13 3 H, Ar^ 10,22 (d1 H, OHO).
3-{[3-fluoro-4-(metylosulfonylo)fenylo]metyleno}-2.4-pentanodion
Do roztworu zawierającego 0,93 g 3-fluoro-4-metylosulfonylobenzaldehydu, 0,05 ml piperydyny i 0,02 ml kwasu mrówkowego w 20 ml DMF wprowadzono 1,04 ml 2,4-pentanodionu, z jednoczesnym mieszaniem w temperaturze 20°C. Roztwór mieszano przez noc w temperaturze 20°C, a potem wlano do wody. Produkt ekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z metanolu. Wydajność 0,48 g (30%), temperatura topnienia 140-:143°C.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2,28 (s, 3H, CH3), 2,50 (s, 3H, CH3), 3,36 (s, 3H, CH3), 7,47 (m, 1H, Ar), 7,93 (m, 2H, Ar), 7,76 (s, 3H, CH).
PL 195 216 B1
P r z y k ł a d 2
3-{[3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo]metyleno}-2,4-pentanodion
3-chloro-4-metylosulfonylobenzaldehyd
Do roztworu zawierającego 1,0 g 4-fluoro-3-chloro-benzaldehydu w 45 ml DMSO wprowadzono 1,93 g soli sodowej kwasu metanosulfinowego, z jednoczesnym mieszaniem w temperaturze 90°C. Roztwór mieszano przez 6 godzin w temperaturze 90°C i wlano do wody. Wprowadzono wodorowęglan sodu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcierano na proszek z 2-propanolem, wydajność 1,06 g.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3,45 (s, 3H, CH3), 8,09-8,27 (m, 3H, Ar), 10,01 (d, 1H, CHO).
3-{[3-chloro-4-(metylosulfonylo)fenylo]metyleno}-2,4-pentanodion
Do roztworu zawierającego 1,42 g 3-chloro-4-metylo-sulfonylobenzaldehydu, 0,05 ml piperydyny i 0,02 ml kwasu mrówkowego w 20 ml DMF wprowadzono 1,50 ml 2,4-pentanodionu, z jednoczesnym mieszaniem w temperaturze 20°C. Roztwór mieszano przez noc w temperaturze 20°C i wlano go do wody. Oleistą pozostałość oddzielono i krystalizowano z etanolu. Wydajność 0,24 g (10%), temperatura topnienia 140-142°C.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2,28 (s, 3H, CH^ 2,50 3H, CH^ 3,40 (s, 3H, CH^ 7,60 (m,
1H, Ar), 7,80 (m, 2H, Ar), 7,77 (s, 3H, CH), 8, 1 (m, 1H, Ar).
P r z y k ł a d 3
3-{[3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo]metyleno}-2,4-pentanodion
3-bromo-4-metylosulfonylobenzaldehyd
Do roztworu zawierającego 0,5 g 3-bromo-4-fluoro-benzaldehydu w 20 ml DMSO wprowadzono 0,49 g soli sodowej kwasu metanosulfinowego, z jednoczesnym mieszaniem w temperaturze 90°C. Roztwór mieszano przez 6 godzin w temperaturze 90°C i następnie wlano do wody. Wprowadzono wodorowęglan sodu i produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcierano na proszek z 2-propanolem, wydajność 0,69 g.
1H NMR (DMSO^ 400 MHz): 3,52 (s, 3H, CH3) , 8,10-8,47 (m, 3 H, Ar), 10,01 (d, 1H, OHO).
3-{[3-bromo-4-(metylosulfonylo)fenylo]metyleno}-2,4-pentanodion
Do roztworu zawierającego 0,68 g 3-bromo-4-metylosulfonylobenzaldehydu, 0,03 ml piperydyny i 0,02 ml kwasu mrówkowego w 20 ml DMF wprowadzono 0,59 ml 2,4-pentanodionu, z jednoczesnym mieszaniem w temperaturze 20°C. Roztwór mieszano przez noc w temperaturze 20°C i następnie wlano do wody. Produkt ekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z metanolu. Wydajność 0,18 g (20%), temperatura topnienia 135-139°C.
1H-NMR (DMSO^ 400 MHz): 2,28 (s, 3H, CH3), 2,50 (s, 3H, CH3), 3,36 (s, 3H, CH3), 7,60 (d, 1H, Ar), 7,99 (d, 1H, Ar), 8,12 (d, 1H, Ar), 7,71 (s, 1H, CH).
Pr zy kł a d 4
3-{[3,5-dichloro-4-(metylosulfonylo)fenylo]metyleno}-2,4-pentanodion}
Ester etylowy kwasu 3,5-dichloro-4-[(karboksymetylo)tio]benzoesowego
17,7 g estru etylowego kwasu 4-amino-3,5-dichlorobenzoesowego rozpuszczono w mieszaninie 75 ml kwasu octowego z 75 ml dichlorometanu i następnie wprowadzono 22 ml kwasu metanosulfonowego. Do roztworu wprowadzono 10 ml azotynu 3-metylobutylu, utrzymując temperaturę od 0 do 5°C. Po 30 minutach wprowadzono 38 ml kwasu merkaptooctowego w temperaturze od 0 do 5°C. Następnie oddestylowano część dichlorometanu, destylację przerwano, gdy wewnętrzna temperatura mieszaniny reakcyjnej osiągnęła 80°C i w tej utrzymywano temperaturze jeszcze w ciągu 45 minut. Mieszaninę ochłodzono i resztę rozpuszczalników odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Wprowadzono 300 ml toluenu, 200 ml wody i 80 ml 6-molowego kwasu solnego. Oddzielono fazę organiczną i następnie ekstrahowano ją za pomocą 200 ml 1-molowego roztworu wodorowęglanu potasu, który zakwaszono za pomocą 50 ml 6-molowego kwasu solnego. Produkt ekstrahowano do 100 ml toluenu, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (wydajność 5,1 g).
1H-NMR (400 MH^ DMSO-d6) d = 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,74 (s, 2H), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,97 (s, 2H), 12,5 (b, 1H).
Ester etylowy kwasu 3,5-dichloro-4-[(karboksymetylo)sulfonylo]benzoesowego
5,1 g estru etylowego kwasu 3,5-dichloro-4-[(karboksymetylo)tio]benzoesowego rozpuszczono w 50 ml 1-molowego roztworu wodorowęglanu potasu. Następnie wprowadzano powoli 150 ml 0,336
PL 195 216 B1
-molowego roztworu nadmanganianu potasu w 0,42-molowym kwasie octowym w temperaturze od 20 do 30°C do uzyskania trwałego zabarwienia nadmanganianu. Po mieszaniu w ciągu 1 h w temperaturze od 20 do 30°C odbarwiono resztę nadmanganianu nasyconym roztworem pirosiarczynu sodu. Mieszaninę przesączono, przesącz zakwaszono 6-molowym kwasem solnym i produkt ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha (wydajność 3,1 g).
1H-NMR (400 MH^ DMSO-d6) d = 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 8,06 (s, 2H), 12,8 (b, 1H).
Ester etylowy kwasu 3,5-dichloro-4-(metylosulfonylo)benzoesowego
3,5 g estru etylowego kwasu 3,5-dichloro-4-[(karboksymetylo)sulfonylo]benzoesowego zmieszano ze 100 ml toluenu i 1,0 ml pirydyny i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut i następnie odparowano do sucha (wydajność 2,6 g).
1H NMR (400 MH^ DMSO-d6) d = 1,354 (t J = 7,0 Hz, 3H) 3,51 (s, 3H), 4,37 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 8,05 (s, 2H).
Alkohol 3,5-dichloro-4-(metylosulfonylo)benzylowy
Do roztworu 2,6 g estru etylowego kwasu 3,5-dichloro-4-[(karboksymetylo)sulfonylo]benzoesowego w 50 ml tetrahydrofuranu wprowadzono w temperaturze od 0°C do 5°C w atmosferze azotu 24 ml 1-molowego roztworu trietyloborowodorku litu w tetrahydrofuranie. Całość mieszano w ciągu 30 minut, następnie wprowadzono 2 ml wody i odparowano tetrahydrofuran pod zmniejszonym ciśnieniem. W temperaturze od 10°C do 20°C wprowadzono 100 ml toluenu i 30 ml wody, a następnie 20 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Po 30 minutach rozpuszczono wydzielone ciało stałe przez wprowadzenie 100 ml octanu etylu. Fazę organiczną oddzielono i przemyto 25 ml nasyconego roztworu pirosiarczynu sodu i następnie 25 ml 1-molowego roztworu wodorowęglanu sodu, potem wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha (wydajność 1,8 g).
1H NMR (400 MH^ DMSO-d6) d = 3,43 (s, 3H) , 4,57 (s, 2H) , 5,6 (b, 1H), 7,59 (s, 2H).
3,5-dichloro-4-(metylosulfonylo)benzaldehyd
1,7 g alkoholu 3,5-dichloro-4-(metylosulfonylo)benzylowego rozpuszczono w 35 ml dichlorometanu, następnie wprowadzono 7,0 g aktywnego tlenku manganu (IV) i całość mieszano w ciągu 25 minut w temperaturze od 22°C do 28°C. Odsączono ciało stałe i odparowano przesącz do sucha (wydajność 1,5 g).
1H-NMR (400 MH^ DMSO-d6) d = 3,53 3H), 8,12 2H), 10,02 (s, 1H).
3-{[3,5-dichloro>-4-(metylosulfonylo)fenylo]metyleno}-2,4-pentanodion}
Wymieszano i mieszano w temperaturze od 22°C do 25°C w ciągu 63 h 1,5 g 3,5-dichloro-4-(metylosulfonylo)benzaldehydu z 20 ml 2-propanolu, 1,6 ml 2,4-pentanodionu, 44 ml kwasu mrówkowego i 114 ml piperydyny. Produkt odsączono, przemyto 2-propanolem i wysuszono (wydajność 1,0 g, temperatura topnienia 134-136°C).
1H-NMR (400 MH^ DMSO-d6): d = 2,29 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 7,67 (s, 2H), 7,71 (s, 1H).
P r z y k ł a d 5
3-{[4-chloro-3-(metylosulfonylo)fenylo]metyleno-2,4-pentanodion
Ester metylowy kwasu 4-chloro-3-[(karboksymetylo)sulfonylo]benzoesowego
7,0 g estru metylowego kwasu 4-chloro-3-aminobenzoesowego zawieszono w mieszaninie 85 ml 1-molowego kwasu solnego z 170 ml wody. Do suspensji wprowadzano powoli roztwór 2,59 g azotynu sodu w 40 ml wody i rozpuszczono z jednoczesnym mieszaniem. Po 5 minutach wprowadzono zimny roztwór zawierający 12,7 g octanu sodu i 13,0 ml kwasu merkaptooctowego w 85 ml wody. Wprowadzono 300 ml octanu etylu i następnie roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 60 minut. Mieszaninę ochłodzono i wprowadzono do niej 100 ml octanu etylu i 50 ml 6 n kwasu solnego. Oddzielono fazę organiczną i ekstrahowano z niej produkt do 200 ml 1-molowego roztworu wodorowęglanu potasu. Roztwór zakwaszono 6-moiowym kwasem solnym i następnie ekstrahowano 200 ml octanu etylu. Ekstrakt octanem etylu wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha, uzyskując 15,5 g zanieczyszczonego estru metylowego kwasu 4-chloro-3-[(karboksymetylo)tio]benzoesowego. Związek pośredni zmieszano z 160 ml 1-molowego roztworu wodorowęglanu potasu, następnie z 750 ml roztworu nadmanganianu potasu w 0,42-molowym kwasie octowym w temperaturze od 20 do 30°C aż do uzyskania trwałego zabarwienia nadmanganianu. Po mieszaniu w ciągu 2 h w temperaturze od 20 do 30°C odbarwiono resztę nadmanganianu nasyconym roztworem pirosiarczynu sodu. Mieszaninę przesączono, przesącz zakwaszono 6-molowym kwasem solnym i produkt
PL 195 216 B1 ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha (wydajność 3,5 g).
1H-NMR (400 MH^ DMSO-ds) d = 3,93 (s, 3H), 4,70 (s, 2H), 7,93 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 11,1 Hz, 2,8 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 12,5 (b, 1H).
Ester metylowy kwasu 4-chloro-3-metylosulfonylo]benzoesowego
5,6 g estru metylowego kwasu 4-chloro-3-[(karboksymetylo)sulfonylo]benzoesowego zmieszano z 10 ml pirydyny, mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Produkt wytrącono przez wprowadzenie 30 ml wody. Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono (wydajność 2,5 g).
1H-NMR (400 MH^ DMSO-d6) d = 3,43 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,92 J = 8,2 Hz, 1H) 8,24
J = 8,2 Hz, 2,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
Alkohol 4-chloro-3-(metylosulfonylo)benzylowy
Do zawiesiny 2,4 g estru metylowego kwasu 4-chloro-3-(metylosulfonylo)benzoesowego w 50 ml tetrahydrofuranu wprowadzono w temperaturze od 0 do 5°C w atmosferze azotu 24 ml 1-molowego roztworu trietyloborowodorku litu w tetrahydrofuranie. Całość mieszano przez 30 minut, następnie wprowadzono jeszcze 5 ml 1-molowego roztworu trietyloborowodorku litu w tetrahydrofuranie i całość mieszano jeszcze przez 60 minut. Wprowadzono 2 ml wody i odparowano tetrahydrofuran pod zmniejszonym ciśnieniem. W temperaturze od 10 do 20°C wprowadzono 100 ml toluenu i 30 ml wody, a następnie 20 ml 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru. Po 30 minutach oddzielono fazę organiczną, przemyto ją 1-molowym roztworem wodorowęglanu sodu, potem wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha (wydajność 1,2 g).
1H NMR (400 MH^ DMSO-d6) d = 3,36 (s, 3H), 4,59 (d, J = 5 Hz, 2H), 5,52 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,2 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 0,2 Hz, 1H), 8,03 d, J = 2,1 H, 1H).
4-chloro-3-(metylosulfonylo)benzaldehyd
1,0 g alkoholu 4-chloro-3-(metylosulfonylo)benzylowego rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu, następnie wprowadzono 4,2 g aktywnego tlenku manganu (IV) i całość mieszano w ciągu 25 minut w temperaturze od 22 do 28°C. Odsączono ciało stałe i odparowano przesącz do sucha (wydajność 0,76 g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-de) d = 3,44 (s, 3H), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,2 Hz, 22 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,12 (s, 1H).
3-{[4-chloro-3-(metylosulfonylo)fenylo]metyleno}-2,4-pentanodion}
Wymieszano i mieszano w temperaturze od 22°C do 25°C w ciągu 20 h 760 mg 4-chloro-3-(metylosulfonylo)benzaldehydu z 10 ml 2-propanolu, 0,8 ml 2,4-pentanodionu, 22 ml kwasu mrówkowego i 57 ml piperydyny. Produkt odsączono, przemyto 2-propanolem i wysuszono. Związek oczyszczono przez krystalizację w 15 ml toluenu (wydajność 790 mg, temperatura topnienia 170-172°C).
1H NMR (400 MH^ DMSO-d6): d = 2,27 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 7,72 (dd, J = 8,3 Hz, 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
Część doświadczalna
Eozynofilia dróg oddechowych wywołana przez płytkowy czynnik aktywacji (PAF)
Wpływ związków według wynalazku oceniono stosując model eozynofilii dróg oddechowych wywołanej przez płytkowy czynnik aktywacji (PAF). Jako związek odniesienia badano budesonid, kortykosteroid powszechnie stosowany do inhalacji w leczeniu astmy u ludzi.
Wywołane przez PAF gromadzenie się w płucach świnki morskiej eozynochłonnych granulocytów jest powszechnie stosowanym zwierzęcym modelem ludzkiej astmy. Zapalenie dróg oddechowych jest charakterystycznym objawem astmy oskrzelowej i jest związane z gromadzeniem się granulocytów eozynochłonnych i leukocytów na ściance i w świetle dróg oddechowych. U świnek morskich można wywołać eozynofilię przez miejscowe podawanie płytkowego czynnika aktywacji do dróg oddechowych. IL-5, eozynofilowy czynnik wzrostu i aktywator jest ważnym mediatorem gromadzenia się granulocytów eozynochłonnych wywołanego przez PAF (Whelan C. J., Imflamm. Res. 45: 166-170, 1996). Glukokortykosteroidy hamują gromadzenie się granulocytów eozynochłonnych wywołane przez PAF u świnek morskich i uważa się, że ten efekt jest spowodowany przez hamowanie wytwarzania IL-5.
Próbę wykonywano przez infuzję badanego związku do dróg oddechowych z szybkością 100 pl/min w ciągu 5 minut. Po upływie 1 h poddano świnki morskie śródtchawiczemu działaniu 2,5 pg PAF w ciągu 5 minut przez infuzję w szybkością 100 μΙ/min. Po 24 h płukano płuca solanką i liczono liczbę granulocytów eozynochłonnych w płynie z płukania pęcherzyków oskrzelowych (BALF).
PL 195 216 B1
Figura 1 pokazuje wpływ 3-[(4-metylosulfonylofenylo)metyleno]-2,4-pentanodionu (badany związek OR 1384) i związku odniesienia budesonidu na wywołane przez PAF gromadzenie się granulocytów eozynochłonnych.
Figura 2 pokazuje odpowiednie wyniki otrzymane w przypadku 3-[(3-chloro-4-metylosulfonylofenylo)metyleno]-2,4-pentanodionu (badany związek OR 1958). Zgodnie w tymi wynikami związki według wynalazku zmniejszają gromadzenie się granulocytów eozynochłonnych do poziomu nośnika w sposób zależny od dawki i wskazują na całkowite zahamowanie gromadzenia się granulocytów eozynochłonnych w drogach oddechowych.
Miejscowy efekt podrażniający
Wykonano kilka badań w celu porównania miejscowego efektu podrażniającego związków według wynalazku: 3-[(3-chloro-4-metylosulfonylofenylo)metyleno]-2,4-pentanodionu i 3-[(4-metylosulfonylofenylo)metyleno]-2,4-pentanodionu oraz związku OR-1364. Związki według wynalazku mogły być podawane świnkom morskim w postaci aerozolu lub jako proszek śródtchawiczo w dawkach do 3 mg/kg bez żadnych oznak podrażnienia. Natomiast w przypadku podawania związku OR 1364 w postaci aerozolu (1 mg/ml/15 minut) stwierdzono znaczne zmniejszenie szybkości oddychania wskazujące na spowodowane przez ten związek podrażnienie czuciowe. Dla królików badano także podrażnienie żylne przez podawanie dożylne 8 mg związków do brzeżnej żyły usznej. Związki według wynalazku nie spowodowały podrażnienia, podczas gdy związek OR 1364 spowodował wyraźne podrażnienie. Odpowiednio, związek OR 1364 w postaci 20% kremu spowodował zarówno makroskopowe, jak i histologiczne podrażnienie skóry królika, natomiast związek według wynalazku nie powodował żadnego podrażnienia. Można wnioskować, że związki według wynalazku nie wywołują miejscowego podrażnienia, natomiast podrażniające działanie jest przeszkodą dla miejscowego stosowania związku OR 1364 w drogach oddechowych.
Kompozycja suchego wziewalnego proszku:
Składnik ilość na 1 kg składnik aktywny* 26,25( laktoza (ziarno 45 mesh) 194,75 g laktoza (ziarno 325 mesh) 779,00 g * 3-[(3-chloro-4-metylosulfonylofenylo)metyleno]-2,4-pentanodion
Zmieszano w trzech etapach mikronizowany składnik aktywny z obojętnym nośnikiem. Laktozę (450 mesh) i część laktozy (325 mesh) oraz składnik aktywny wprowadzono do mieszalnika i mieszano do uzyskania jednorodnej mieszaniny. Mieszaninę odmian laktozy ze składnikiem aktywnym przesiano. Przesianie proszkowej mieszaniny zmniejszyło liczbę skupisk cząstek. Następnie wprowadzono do mieszalnika część laktozy (325 mesh) i mieszano dalej. W końcu wprowadzono resztę laktozy i ponownie mieszano do uzyskania jednorodnej mieszaniny. Wytworzoną proszkową wziewalną mieszaninę pakowano do inhalatora na wiele dawek proszku.
Claims (20)
1. Związkio ooginym wzzrzz ( I):
w którym jeden z X1 i Χ2 oznacza MeSO2, a drugi oznacza halogen, a Χ3 oznacza wodór lub halogen.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że w ogólnym wzorze (I) Χ1 oznacza halogen, Χ2 oznacza MeSO2, a Χ3 oznacza wodór.
3. Zv^i^^^k; według zasitr. 1, znamieriny tym, że starowi go 3-{[3--luoro-4-(metylosulfor^ylor')enylo]metyleno}-2,4-pentanodion.
PL 195 216 B1
4. Związekwedługzastrz. 1, znamiennytym, żestanowigo3-{[3-chloro-4-(metylosulfonylo)-fenylo]metyleno}-2,4-pentanodion.
5. Związeeweeług zastrz. 1, znnmliennntymi, zesłanno/igo 3--[3-brome-4--metylosugonolo)-fenylo]metyleno}-2,4-pentanodion.
6. Z^^^^^ew^eełLjg^estrtr. 1,znnmΊiennytymi, żektaaowigo3--[3,5-dichloιnr-4--metylosugonolo)fenylo]metyleno}-2,4-pentanodion.
7. Zwιezekwekługzestrz. 1, znnmΊiennytymi, żestaaowigo3--[4-chloro-3---netylosulfonolo)-fenylo]metyleno}-2,4-pentanodion.
8. KomePoeyjaddppOdweaiaweieweoko,znnmΊiennntymi, żezewietazwiązeko ooOlnom weoree (I):
w którym jeden a Xi i Χ2 oenahea MeSO2, a drugi oenahea halogen, a Χ3 oenahea wodór lub halogen, pray haym ewiąeek ten eawiera 100% heąutek o wymiarach poniżej 10 pm, koreyutnie 95% heąutek o wymiarahh poniżej 5 pm.
9. Kompoayhja według aautra. 8, nnmminnnm tym, że dodatkowo, jako nośnik, eawiera laktoaę.
10. Kompoayhja według aautra. 8, nnmminnnm tym, że utoruje uię ją w poutahi uuhhego prouaku.
11. Wautouowanie awiąaku o ogólnym waorae (I'):
w którym jeden a Χ1 i Χ2 oanahaa MeSO2, a drugi oanahaa wodór lub halogen, a Χ3 oanahaa wodór lub halogen, do wytwaraania leku do aapobiegania lub lehaenia hhorób dróg oddehhowyhh.
12. Wautouowanie według aautra. 11, nnmminnnn tym, że hhorobą jeut autma.
13. Wautouowanie według aautra. 11, nnmminnnn tym, że hhorobą jeut autma odporna na uteroidy.
14. Wautouowanie według aautra. 11, nnmminnnn tym, że hhorobą jeut aeupół outryhh aaburaeń oddehhowyhh.
15. Wautouowanie według aautra. 11, nnmminnnn tym, że hhorobą jeut hhronihana hhoroba aamykania płuhnego.
16. Wautouowanie 3-[(4-metylouulfonylofenylo)metyleno]-2,4-pentanodionu do wytwaraania leku do aapobiegania lub lehaenia hhorób dróg oddehhowyhh..
17. Wautouowanie 3-[(3-hhloro-4-metylouulfonylofeoylo)metyleno]-2,4-pentanodionu do wytwaraania leku do aapobiegania lub lehaenia hhorób dróg oddehhowyhh.
18. Wwiąaek pośredni o waorae (II'):
w którym jeden a Χ1 i Χ2 oanahaa MeSO2, a drugi oanahaa brom lub fluor, a Χ3 oanahaa wodór lub halogen.
PL195 216 B1
19. Związek pośredni według zastrz. 18, znamienny tym, że stanowi go 3-fluoro-4-metylosulfo nylobenzaldehyd.
20. Związek pośredni według zastrz. 18, znamienny tym, że stanowi go 3-bromo-4-metylosul fonylobenzaldehyd.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI981521A FI981521A0 (fi) | 1998-07-01 | 1998-07-01 | Substituoidut beta-diketonit ja niiden käyttö |
| PCT/FI1999/000575 WO2000001667A1 (en) | 1998-07-01 | 1999-06-30 | SUBSTITUTED β-DIKETONES AND THEIR USE |
| US09/346,397 US6201027B1 (en) | 1998-07-01 | 1999-07-01 | Substituted β diketones and their use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL344856A1 PL344856A1 (en) | 2001-11-19 |
| PL195216B1 true PL195216B1 (pl) | 2007-08-31 |
Family
ID=26160612
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99344856A PL195216B1 (pl) | 1998-07-01 | 1999-06-30 | Podstawione beta-diketony, zawierająca je kompozycja i ich zastosowanie oraz związek pośredni |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6201027B1 (pl) |
| EP (1) | EP1091933B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002519407A (pl) |
| CN (1) | CN1258526C (pl) |
| AT (1) | ATE255088T1 (pl) |
| AU (1) | AU745338B2 (pl) |
| BG (1) | BG64529B1 (pl) |
| BR (1) | BR9911626A (pl) |
| CA (1) | CA2336300A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ296378B6 (pl) |
| DE (1) | DE69913145T2 (pl) |
| DK (1) | DK1091933T3 (pl) |
| EA (1) | EA002693B1 (pl) |
| EE (1) | EE200000789A (pl) |
| ES (1) | ES2212590T3 (pl) |
| FI (1) | FI981521A0 (pl) |
| HR (1) | HRP20000911B1 (pl) |
| HU (1) | HUP0103006A3 (pl) |
| IL (1) | IL139963A0 (pl) |
| IS (1) | IS2037B (pl) |
| NO (1) | NO20006665L (pl) |
| PL (1) | PL195216B1 (pl) |
| PT (1) | PT1091933E (pl) |
| SI (1) | SI1091933T1 (pl) |
| SK (1) | SK284934B6 (pl) |
| TR (1) | TR200003773T2 (pl) |
| WO (1) | WO2000001667A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200006961B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2373249B (en) * | 1999-12-30 | 2004-04-14 | Orion Corp | A process for preparing 3-{[3-chloro-4-(methylsulfonyl)-phenyl]methylene}-2,4-pentanedione |
| FI20011386A0 (fi) * | 2001-06-28 | 2001-06-28 | Orion Corp | Inhalaatiopartikkeleja |
| FI20020126A0 (fi) * | 2002-01-23 | 2002-01-23 | Orion Corp | Koostumuksia pulmonaaliseen antoon |
| PH12014500107A1 (en) * | 2011-07-12 | 2014-03-03 | Astrazeneca Ab | N- (6- ( (2r,3s) -3,4-dihydroxybutan-2-yloxy) -2- (4 - fluorobenzylthio) pyrimidin- 4 - yl) -3- methylazetidine- 1 - sulfonamide as chemokine receptor modulator |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6230767A (ja) | 1985-08-01 | 1987-02-09 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | イミダゾ−ル誘導体 |
| US4741769A (en) | 1986-06-09 | 1988-05-03 | Stauffer Chemical Company | Certain 1-phenyl-3-alkyl-1,3-propanediones |
| YU213587A (en) | 1986-11-28 | 1989-06-30 | Orion Yhtymae Oy | Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives |
| MTP1031B (en) | 1987-12-24 | 1990-10-04 | Orion Yhtymae Oy | New use of cathecol-o-methyl transferase (comt) inhibitors and their physiologically acceptable salts and esters |
| IL91382A (en) | 1988-09-01 | 1995-06-29 | Orion Yhtymae Oy | Alkenyl or arylmethylene-substituted beta-diketones their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5185370A (en) * | 1988-09-01 | 1993-02-09 | Orion-Yhtyma Oy | Substituted β-diketones and their use |
| GB9002337D0 (en) * | 1990-02-02 | 1990-04-04 | Orion Yhtymae Oy | Compounds useful in treating inflammatory bowel disease |
| US5804532A (en) * | 1991-01-25 | 1998-09-08 | Rhone-Poulenc Agriculture Limited | Herbicidal 2-cyano-1,3-diones |
-
1998
- 1998-07-01 FI FI981521A patent/FI981521A0/fi unknown
-
1999
- 1999-06-30 SK SK1985-2000A patent/SK284934B6/sk unknown
- 1999-06-30 BR BR9911626-0A patent/BR9911626A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-06-30 AT AT99934722T patent/ATE255088T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 EA EA200100094A patent/EA002693B1/ru unknown
- 1999-06-30 JP JP2000558072A patent/JP2002519407A/ja active Pending
- 1999-06-30 EP EP99934722A patent/EP1091933B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 PT PT99934722T patent/PT1091933E/pt unknown
- 1999-06-30 PL PL99344856A patent/PL195216B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 CZ CZ20004774A patent/CZ296378B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 SI SI9930503T patent/SI1091933T1/xx unknown
- 1999-06-30 HR HR20000911A patent/HRP20000911B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 EE EEP200000789A patent/EE200000789A/xx unknown
- 1999-06-30 DE DE69913145T patent/DE69913145T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-30 IL IL13996399A patent/IL139963A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-06-30 AU AU50392/99A patent/AU745338B2/en not_active Ceased
- 1999-06-30 CN CNB998080535A patent/CN1258526C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-30 TR TR2000/03773T patent/TR200003773T2/xx unknown
- 1999-06-30 WO PCT/FI1999/000575 patent/WO2000001667A1/en not_active Ceased
- 1999-06-30 DK DK99934722T patent/DK1091933T3/da active
- 1999-06-30 ES ES99934722T patent/ES2212590T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-30 HU HU0103006A patent/HUP0103006A3/hu unknown
- 1999-06-30 CA CA002336300A patent/CA2336300A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-01 US US09/346,397 patent/US6201027B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-11-27 ZA ZA200006961A patent/ZA200006961B/en unknown
- 2000-12-21 BG BG105080A patent/BG64529B1/bg unknown
- 2000-12-27 IS IS5793A patent/IS2037B/is unknown
- 2000-12-27 NO NO20006665A patent/NO20006665L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2006502172A (ja) | 抗炎症性または抗アレルギー性アンドロスタン複合体 | |
| KR20030071751A (ko) | 항염증제로서의 17.베타.-카르보티오에이트17.알파.-아릴카르보닐옥실록시 안드로스탄 유도체 | |
| JP2000509016A (ja) | ニトロ化およびニトロシル化化合物、および組成物、並びに呼吸器障害の治療のためのそれらの使用 | |
| CZ175496A3 (en) | 6-(2-imidazolinylamino)quinoxaline compounds usable as alpha-2 adrenoceptor agonists | |
| EP1472272B1 (en) | Crystalline complexes of fluticasone 2-furoate | |
| JP3691487B2 (ja) | 炎症性気道疾患の予防・治療剤 | |
| JPH09507219A (ja) | α−２−アドレノセプター作動剤として有用な７−（２−イミダゾリニルアミノ）キノリン化合物 | |
| JP2650756B2 (ja) | 皮膚および粘膜上皮の疾患の治療のための４‐キノリンカルボン酸誘導体 | |
| JP2005537278A (ja) | 抗炎症性または抗アレルギー性アンドロスタン複合体 | |
| JP2003513037A (ja) | β２（β２）アドレノレセプターアゴニストとロイコトリエンアンタゴニストを含む新規組合せ | |
| PL195216B1 (pl) | Podstawione beta-diketony, zawierająca je kompozycja i ich zastosowanie oraz związek pośredni | |
| WO1984004521A1 (fr) | Pyridazinones, leur preparation et leur utilisation, ainsi que des medicaments contenant des pyridazinones | |
| HK1036054B (en) | Substituted beta-diketones and their use | |
| UA64805C2 (uk) | ЗАМІЩЕНІ <font face="Symbol">b</font>-ДИКЕТОНИ І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ РЕСПІРАТОРНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ | |
| CN109694376B (zh) | 新型β2受体激动剂化合物及其在治疗哮喘类疾病的用途 | |
| JPS6245846B2 (pl) | ||
| JP2003321368A (ja) | Ｎ，ｎ’−ジ置換ウレアまたはチオウレア化合物含有医薬 | |
| WO1996025932A1 (en) | Preventive/remedy for interstitial pneumonia, inflammatory intestinal diseases or vascular thickening containing quinolizinone compounds, salt thereof or hydrates therefor | |
| WO1984004522A1 (fr) | Pyridazinone, son procede de preparation et son utilisation, medicaments contenant de la pyridazinone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080630 |