[go: up one dir, main page]

PL194735B1 - Pochodne benzosulfonowe, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Pochodne benzosulfonowe, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL194735B1
PL194735B1 PL330841A PL33084199A PL194735B1 PL 194735 B1 PL194735 B1 PL 194735B1 PL 330841 A PL330841 A PL 330841A PL 33084199 A PL33084199 A PL 33084199A PL 194735 B1 PL194735 B1 PL 194735B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
bromopyridin
aminobenzenesulfonyl
sulfonyl
pyrrolidin
phenylamine
Prior art date
Application number
PL330841A
Other languages
English (en)
Other versions
PL330841A1 (en
Inventor
Michael Bös
Walter Hunkeler
Claus Riemer
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PL330841A1 publication Critical patent/PL330841A1/xx
Publication of PL194735B1 publication Critical patent/PL194735B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/36—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atoms of the amino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie pochodnych benzosulfonowych o wzorze ogólnym I, w którym: R 1 oznacza atom wodoru; R 2 oznacza atom wodoru, grupe trifluorometylowa albo (C 1-7)-alkilowa; R 3 oznacza atom wodoru albo grupe aminowa; albo R 1 i R 2 lub R 3 i R 2 razem oznaczaja grupe -CH=CH-CH=CH; Z oznacza grupe pirymidyn-4-ylowa, pirydyn-4-ylowa, pirydyn-2-ylowa albo fenylowa; R 4 i R 5 kazdy niezaleznie oznacza atom wodoru, grupe (C 1-7)-alkilowa, trifluorometylowa, atom fluorowca, grupe (C 1-7)- -alkoksylowa, nitrylowa, aminowa, (C 1-7)-alkiloaminowa, di-(C 1-7)-alkiloaminowa, piperazynylowa, morfolinylowa, pirolidynylowa, winylo- wa, (C 3-6)-cykloalkilowa, (C 3- 6)-cykloalkenylowa, t-butyloetynylowa, hydroksyalkiloetynylowa, fenyloetynylowa, naftylowa, tiofenylowa albo fenylowa, które moga byc podstawione przez atom fluorowca, grupe (C 1-7)-alkoksylowa, (C 1-7)-alkilowa, trifluorometylowa lub nitrowa, albo oznacza grupe -NH(CH 2) nNR 6 R 7 , -N(CH 3)(CH 2) n NR 6 R 7 , -NH(CH 2) n-morfolin-4-ylowa albo -NH(CH 2) nOH, n wynosi 2-4, R 6 i R 7 kazdy niezaleznie od siebie oznacza atom wodoru albo grupe (C 1-7)-alkilowa, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku uzytecznego do zapobiegania lub leczenia psy- choz, schizofrenii, depresji maniakalnych, depresji, zaburzen neurologicznych, zaburzen pamieci, choroby Parkinsona, stward- nienia zanikowego bocznego, choroby Alzheimera i choroby Huntingtona. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne benzosulfonowe, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne.
Związki podobne do zastrzeganych opisano w Monatshefte Chemie, 92, 1212 (1961), Chem. Pharm. Bull. 29(1), 98-104 (1981), JP 09059254, EP 524781 i Helv. Chim. Acta 56(1), 196-206 (1973).
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorze I wykazują selektywne powinowactwo do receptorów 5HT-6. W związku z tym nadają się do leczenia lub zapobiegania w przypadku zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak na przykład psychozy, schizofrenia, depresje maniakalne (Bryan L. Roth i inni, J. Pharmacol. Exp. Ther., 268, str. 1403-1410 (1994)), depresje (David R. Sibley i inni, Mol. Pharmacol., 43, str. 320-327 (1993)), zaburzenia neurologiczne (Anne Bourson i inni, J. Pharmacol. Exp. Ther., 274, str. 173-180 (1995), R.P. Ward i inni, Neuroscience, 64, str. 1105-1110 (1995)), zaburzenia pamięci, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, choroba Alzheimera i choroba Huntingtona (Andrew J. Sleight i inni, Neurotransmissions, 11, str. 1-5 (1995)).
Przedmiotem wynalazku są zastosowanie pochodnych benzenosulfonowych o wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków użytecznych do zapobiegania lub leczenia chorób, zwłaszcza chorób i zaburzeń wyżej wskazanego rodzaju, a także związki o wzorze I-a i I-b i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, jak również kompozycje farmaceutyczne zawierające jako składnik aktywny wymienione związki.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych benzenosulfonowych o wzorze ogólnym I, w którym:
R1 oznacza atom wodoru;
R2 oznacza atom wodoru, grupę trifluorometylową albo (C1-7)-alkilową;
R3 oznacza atom wodoru albo grupę aminową; albo r1 i r2 lub r3 i r2 razem oznaczają grupę -CH=CH-CH=CH;
Z oznacza grupę pirymidyn-4-ylową, pirydyn-4-ylową, pirydyn-2-ylową albo fenylową;
R4 i R5 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupę (C1-7)-alkilową, trifluorometylową, atom fluorowca, grupę (Cw)-alkoksylową, nitrylową, aminową, (C1-7)-alkiloaminową, di-(C1-7)-alkiloaminową, piperazynylową, morfolinylową, pirolidynylową, winylową, (C3-6)-cykloalkilową, (C3-6)-cykloalkenylową, t-butyloetynylową, hydroksyalkiloetynylową, fenyloetynylową, naftylową, tiofenylową albo fenylową, które mogą być podstawione przez atom fluorowca, grupę (C1-7)-alkoksylową, (C1-7)-alkilową, trifluorometylową lub nrtrową atoo oznacza grupę -NH(CH2)nNR6R7, -N(CH3)(CH2)nNR6R7, -NH(CH2D-morfolin-4-ylową albo -NH(CH2)nOH, n wynosi 2-4, r6 i r7 każdy niezależnie od siebie oznacza atom wodoru albo grupę (C1-7)-alkilową, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku użytecznego do zapobiegania lub leczenia psychoz, schizofrenii, depresji maniakalnych, depresji, zaburzeń neurologicznych, zaburzeń pamięci, choroby Parkinsona, stwardnienia zanikowego bocznego, choroby Alzheimera i choroby Huntingtona.
W korzystnym wykonaniu wynalazku związkiem o wzorze ogólnym I użytecznym do wytwarzania leku jest związek wybrany spośród:
[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirymidy-2-ylo]metyloaminy,
[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]metyloaminy,
[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]dimetyloaminy,
4-(2-chloro-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
4-(2-jodo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
4-(2-bromo-6-piperazyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
4-(2-fenylo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dimetyloetano-1,2-diaminy,
N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N,N',N'-trimetyloetano-1,2-diaminy,
N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dimetylopropano-1,3-diaminy,
N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dietylopropano-1,3-diaminy,
N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]butano-1,4-diaminy,
PL 194 735 B1
1-[6-bromo-4-(3-trifluorometylobenzenosulfonylo)pirydyn-2-ylo]piperazyny,
4-(3,5-dimetoksybenzenosulfonylo)fenyloaminy,
[3-(4-aminobenzenosulfonylo)-5-bromofenylo]metyloaminy,
[3-(4-aminofenylosulfonylo)-5-bromofenylo]dimetyloaminy,
[3-(4-aminobenzenosulfonylo)-5-bromofenylo]etylometyloaminy,
4-[3,5-dimetoksybenzenosulfonylo)-2-metylofenyloaminy,
N-[3-(4-aminobenzenosulfonylo)-5-bromofenylo]-N'-metylopropano-1,3-diaminy i
3- [3-(4-aminobenzenosulfonylo)-5-bromofenyloamino]propan-1-olu.
Wynalazek dotyczy także pochodnych benzenosulfonowych o wzorach I-a i I-b oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w których R1-R5 mają znaczenie jak określone powyżej.
W korzystnym wykonaniu pochodną benzenosulfonową o wzorze I-a jest [4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirymidyn-4-ylo]metyloamina.
W innym korzystnym wykonaniu pochodna benzenosulfonowa o wzorze I-b jest wybrana spośród:
[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]metyloaminy,
[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]dimetyloaminy,
4- (2-chloro-6-pirolidyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
4-(2-jodo-6-pirolidyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
4-(2-bromo-6-piperazyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
4-(2-fenylo-6-pirolidyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dimetyloetano-1,2-diaminy,
N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N,N',N'-trimetyloetano-1,2-diaminy,
N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dimetylopropano-1,3-diaminy,
N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dietylopropano-1,3-diaminy,
N1-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]butano-1,4-diaminy i
1-[6-bromo-4-(3-trifluorometylobenzenosulfonylo)pirydyn-2-ylo]piperazyny.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca jeden lub więcej typowych środków pomocniczych i jako składnik aktywny pochodną benzenosulfonową o wzorze I-a albo o wzorze I-b jak określona powyżej.
Bardziej szczególnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako pochodną benzenosulfonową [4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirymidyn-4-ylo]metyloaminę.
W innym szczególnym aspekcie przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako pochodną benzenosulfonową związek wybrany spośród:
[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]metyloaminy,
[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]dimetyloaminy,
4-(2-chloro-6-pirolidyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
4-(2-jodo-6-pirolidyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
4-(2-bromo-6-piperazyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
4-(2-fenylo-6-pirolidyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dimetyloetano-1,2-diaminy,
N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N,N',N'-trimetyloetano-1,2-diaminy,
N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dimetylopropano-1,3-diaminy,
N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dietylopropano-1,3-diaminy,
N1-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]butano-1,4-diaminy i
1-[6-bromo-4-(3-trifluorometylobenzenosulfonylo)pirydyn-2-ylo]piperazyny.
W kolejnym aspekcie wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej pochodną benzenosulfonową opisaną wzorami ogólnymi I-a i I-b do stosowania w psychozie, schizofrenii, depresjach maniakalnych, depresjach, zaburzeniach neurologicznych, zaburzeniach pamięci, chorobie Parkinsona, stwardnieniu zanikowym bocznym, chorobie Alzheimera i chorobie Huntingtona.
Według jeszcze innego aspektu przedmiotem wynalazku jest [2-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-4-ylo]metyloamina.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do stosowania w psychozie, schizofrenii, depresjach maniakalnych, depresjach, zaburzeniach neurologicznych, zaburzeniach pamięci, chorobie Parkinsona, stwardnieniu zanikowym bocznym, chorobie Alzheimera
PL 194 735 B1 i chorobie Huntingtona, zawierająca jako składnik aktywny [2-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-4-ylo]metyloaminę.
Poniżej określono bliżej znaczenia poszczególnych grup w ogólnym wzorze (I):
Określenie grupa (C1-y)-alkilowa oznacza grupy o 1 do 7, korzystnie 1 do 4 atomach węgla, takie jak na przykład metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl i t-butyl.
Określenie grupa (Ci-7)-alkoksylowa oznacza grupy (Ci-7)-alkiloksylowe, w których (C--7)-alkil zachowuje znaczenie jak podane powyżej, takie jak grupa metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, n-butoksylowa, izobutoksylowa i t-butoksylowa.
Określenie grupa (Ci-7)-alkiloaminowa oznacza grupy, w których (C--7)-alkil zachowuje znaczenie jak podane powyżej, takie jak na przykład grupa metyloaminowa i etyloaminowa.
Określenie grupa di-(Ci-7)-alkiloaminowa oznacza grupy o dwóch jednakowych lub różnych grupach (Ci-7)-alkilowych, o znaczeniu jak podane powyżej, takie jak na przykład grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa lub metyloetyloaminowa.
Określenie grupa aminoochronna oznacza grupę ochronną, która chroni reaktywną grupę aminową, która inaczej uległaby modyfikacji wskutek pewnych reakcji chemicznych. Grupy takie są znane. W niniejszym opisie korzystnie stosuje się grupę acetylową i grupę BOC.
Określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmuje sole z kwasami nieorganicznymi i organicznymi, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas cytrynowy, kwas mrówkowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas octowy, kwas bursztynowy, kwas winowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy i im podobne, jak również sole z nieorganicznymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodu lub potasu. Sole takie można wytwarzać w sposób znany fachowcom, biorąc pod uwagę charakter związku przeprowadzanego w sól.
Związki o wzorze I oraz ich sole można wytwarzać znanymi sposobami przedstawionymi ogólnie na załączonych schematach, przy czym sposób ich wytwarzania polega na tym, że
a) odpowiedni związek nitrowy przeprowadza się w związek aminowy o wzorze I, albo
b) w związku o wzorze II, w którym R1 - R5 i Z mają znaczenia jak podane powyżej, grupę sulfanylową utlenia się do grupy sulfonylowej, albo
c) związek o wzorze IIIi w którym R--R4 mają znaczenia j ak podane powyżee Z oznacza grupę pirydylową lub pirymidylową, a X oznacza atom chlorowca lub grupę nitrową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HNR'R, w którym R' i R niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, (Ci-7)-grupy alki|owe, grupy -(CH2)nNR®R7, -(CH^n-morfohn^-ytowe atóo -(CH2)nOH atóo R' i R wraz z atomem N z którym są związane, oznaczają grupę -(CH2)2N(CH2)2, -(CH2)2O(CH2)2- albo -(CH2)4-, uzyskując związek o wzorze I, w którym r5 oznacza grupę aminową, grupę (Ci-7)-alkiloaminową, grupę di-(Ci-7)-alkiloaminową, grupę piperazynylową, morfolinylową, pirolidynylową, -NH(CH)nNR6R7, -N(CH3)(CH2)nNRsR7, -NH(CH2)n-morfolin-4-ylową albo -NH(CH2)nOH, n oznacza 2-4, a R6 i R7 ozna czają atomy wodoru albo grupy (Ci-7)-alkilowe, albo
d) odpowiednią grupę aminową w związku o wzorze I alkiiuje się; do grupy jC- DalkHoaminowej albo di(Ci-7)-alkiloaminowej, albo
e) odszczepia się gru pę aminoochronną od związku o wzorze IV, w którym R--R4, Z I R' mają znaczenia jak podane powyżej, a P oznacza grupę amino-ochronną, albo
f) modyfikuje się podstawniki R4 i/lub r5 zgodnie z wyżej podanymi znaczeniami, i jeśli to pożądane, związek o wzorze I przeprowadza się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Zgodnie z wariantem a) grupę nitrową w związku o wzorze II przeprowadza się w odpowiednią grupę aminową. Reakcja taka jest znana i można ją prowadzić za pomocą środka redukującego, takiego jak sproszkowane Fe w obecności NH4Cl i korzystnie w mieszaninie rozpuszczalników, na przykład metanol/dioksan (1:1). Proces ten jest opisany bardziej szczegółowo, na przykład w przykładach 2, 8, 56, 57 i 69.
Inny sposób polega na redukcji w atmosferze H2 w obecności katalizatora, takiego jak Pd/C, w temperaturze pokojowej, przy czym proces ten jest opisany, na przykład w przykładach 61 i 65.
Utlenianie grupy sulfanylowej według wariantu b) prowadzi się w sposób konwencjonalny, na przykład drogą reakcji ze środkiem utleniającym, takim jak NaJO4 albo za pomocą kwasu m-chlorobenzenonadkarboksylowego, co opisano bardziej szczegółowo w przykładzie 1 i 2.
Aminowanie zgodnie z wariantem c) prowadzi się za pomocą odpowiedniej aminy, takiej jak metyloamina (przykład 9), dimetyloamina (przykład 10), pirolidyna (przykład 12), piperazyna (przykład 40), morfolina (przykład 41), 2-dimetyloaminoetyloamina (przykład 42), trimetyloetylenodiamina (przykład 43),
PL 194 735 B1
4-(3-aminopropylo)morfolina (przykład 44), 3-metyloaminopropyloamina (przykład 45), 3-dimetyloamino-1-propyloamina (przykład 46), 3-dietyloamino-1-propyloamina (przykład 47), 3-amino-1-propanol (przykład 48) albo N-t-butoksykarbonylo-1,4-diaminobutan (przykład 49) w dioksanie lub etanolu w temperaturze około 20-50°C.
Alkilowanie grupy aminowej do mono- lub di-podstawionej grupami alkilowymi grupy aminowej prowadzi się korzystnie w sposób następujący.
Związek o wzorze I zawierający grupę aminową rozpuszcza się w acetonitrylu i traktuje np. formaldehydem i NaBH3CN. Po doprowadzeniu do pH 6, na przykład za pomocą lodowatego kwasu octowego, postępowanie to powtarza się ze związkiem metyloaminowym o wzorze I otrzymanym po czasie reakcji około 2 godzin. Inny sposób polega na tym, że traktuje się związek o wzorze I zawierający grupę aminową na przykład kwasem mrówkowym i następnie uwodornia się w roztworze BH3-THF.
Odpowiednie grupy ochronne i sposoby ich usuwania są znane fachowcom, chociaż oczywiście można stosować tylko takie grupy ochronne, które można usuwać metodami przebiegającymi w takich warunkach, w których inne elementy budowy związków nie zostają naruszone, takie jak grupa acetylowa lub grupa BOC. Grupę acetylową w związku o wzorze VII można usuwać drogą reakcji z mieszaniną dioksanu i NaOH, ogrzewając pod chłodnicą zwrotną. Proces ten jest opisany bardziej szczegółowo w przykładzie 67. W przykładzie 49 opisane jest usuwanie grupy BOC.
Jako przykłady reakcji według wariantu f), w którym R4 i/lub R5 można modyfikować zgodnie z podanymi wyżej znaczeniami, wymienia się następujące procesy:
- zastąpienie atomu chlorowca innym atomem (przykład 7),
- zastąpienie atomu chlorowca, korzystnie bromu, następującymi grupami: grupą winylową (przykład 15), grupą t-butyloetynylową (przykład 21), grupą hydroksyalkiloetynylową (przykład 22), grupą fenyloetynylową (przykład 23), grupą cykloalkenylową (przykład 19) albo niepodstawioną lub podstawioną grupą fenylową (przykłady 24-34 i 38),
- uwodornianie grupy (C1-7)-alkenylowej (przykłady 16 i 17).
Procesy te są znane fachowcom.
Sole wytwarza się według ogólnie znanych metod. Zasadowe związki o wzorze I można przeprowadzać w farmaceutycznie dopuszczalne sole, na przykład za pomocą chlorowodoru, bromowodoru, kwasu fosforowego, kwasu siarkowego, kwasu cytrynowego, kwasu p-toluenosulfonowego i im podobnych.
Przedstawione na rysunku schematy 1-9 wyjaśniają bardziej szczegółowo sposób wytwarzania związków o wzorze I. Procesy te są znane fachowcom.
Związki wyjściowe stosowane do wytwarzania związków o wzorze I są znane albo można je wytwarzać ze znanych związków za pomocą znanych procesów.
Na schemacie 1 podstawniki R1, R2, R' i R mają znaczenia jak podane powyżej, Y oznacza atom metalu alkalicznego, takiego jak Na lub K, X oznacza atom chlorowca, a R3 oznacza atom wodoru lub grupę nitrową.
Na schemacie 2 podstawniki R^R4 i Y mają znaczenia jak podane powyżej.
Na schemacie 3 podstawniki R1, r2, r4 i γ mają znaczenia jak podane powyżej.
Na schemacie 4 podstawniki R1 i r2 mają znaczenia jak podane powyżej, a Y w związku o wzorze XII oznacza atom metalu alkalicznego.
Na schemacie 5 podstawniki R1 i R2, X i Y mają znaczenia jak podane powyżej, a R3 oznacza atom wodoru.
Na schemacie 6 podstawniki R^R' i X mają znaczenie wyżej podane.
Na schemacie 7 podstawniki R1 i R mają znaczenia jak podane powyżej, a Z oznacza grupę pirydyl-4-ylową.
Na schemacie 8 podstawniki R^R3 i R5 mają znaczenia jak podane powyżej, R oznacza grupę winylową, izopropenylową, t-butyloetynylową, hydroksyalkiloetynylową, fenyloetynylową, cykloalkenylową albo fenylową, która może być podstawiona chlorowcem, grupą trifluorometylową, grupą (C1-7)-alkoksylową albo grupą nitrową, a X oznacza -SnBu3, -B(OH) albo atom wodoru.
Na schemacie 9 podstawniki R1-R3 i r5 mają znaczenia jak podane powyżej.
Na schemacie 10 podstawniki mają znaczenia jak podane powyżej.
Wszystkie związki wyjściowe są znane albo można je wytwarzać znanymi metodami.
Jak już wspomniano, związki według wynalazku wykazują selektywne powinowactwo do receptorów 5HT-6.
Wiązanie związków o wzorze I z receptorami 5HT-6 określa się w sposób następujący.
PL 194 735 B1
Stosuje się błony uzyskane ze szczurów z komórek HEK 293 transfekowanych receptorami 5HT-6. Komórki oczyszcza się przez dwukrotne odwirowanie (10 minut przy 3000 g) w buforowanym fosforanem roztworze chlorku sodu. Masę komórkową zawiesza się w chłodzonym lodem roztworze zawierającym 50 mM buforu Tris-HCl, 10 mM MgCh, 0,5 mM EDTA i 0,1 mM fluorku fenylometylosulfonylu i poddaje homogenizacji (homogenizator Polytron, 15 sekund przy maksymalnej prędkości). Produkt homogenizacji poddaje się inkubacji w temperaturze 37°C w ciągu 10 minut, po czym odwirowuje się (20 minut przy 20000 g). Masę komórkową ponownie zawiesza się w powyższym roztworze buforowym Tris. Uzyskane stężenie komórek wynosi 4 x 107 komórek/ml. Próbki zawierające po 1 ml homogenizatu suszy się przez wymrażanie w temperaturze -80°C.
W celu określenia powinowactwa testowanej substancji do receptorów 5HT-6 prowadzi się testy przemieszczania. Do przeprowadzenia testu homogenizat rozmraża się i zawiesza w roztworze buforowym (pH 7,4) zawierającym 50 mM buforu Tris-HCl, 5 mM MgCh, 105M pargyliny i 0,1% kwasu askorbinowego. 100 ml zawiesiny błon, 50 ml [3H]-LSD (aktywność swoista 85 Ci/Mmol, stężenie końcowe 1 nM) i 50 ml roztworu testowanej substancji poddaje się inkubacji w temperaturze 37°C w ciągu 1 godziny. Badaną substancję testuje się przy 7 różnych stężeniach od 101OM do 104M. Reakcję wiązania testowanej substancji przerywa się przez szybkie sączenie przez filtr [a] Whatman GF/B. Filtr przemywa się 2 x 2 ml buforu Tris-HCl (50 mM, pH 7,4) i mierzy radioaktywność na filtrze drogą spektroskopii scyntylacyjnej w 2 ml roztworu scyntylacyjnego. Wszystkie testy prowadzi się potrójnie i powtarza się trzykrotnie.
Oznacza się wartości pKi (pKi = -log^Ki) testowanych substancji. Wartość Ki określa się za pomocą następującego wzoru:
Ki =
IC50 (L)
KD przy czym wartościami IC50 są takie stężenia testowanych związków w nM, przy których przemieszcza się 50% ligandów związanych z receptorem. (L) oznacza stężenie ligandu, a wartość Kd oznacza stałą dysocjacji ligandu.
Związki według wynalazku wykazują selektywne powinowactwo do receptorów 5HT-6 przy wartości Ki poniżej 1,6 mM.
Związki o wzorze I i farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze I można stosować jako kompozycje farmaceutyczne, np. w postaci kompozycji farmaceutycznych. Kompozycje farmaceutyczne można podawać doustnie, np. w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, twardych i miękkich kapsułek żelatynowych, roztworów, emulsji lub zawiesin. Można też stosować podawanie doodbytnicze, np. w postaci czopków, oraz pozajelitowe, np. w postaci roztworów iniekcyjnych.
Związki o wzorze I można przetwarzać z farmaceutycznie obojętnymi, nieorganicznymi lub organicznymi nośnikami w celu uzyskania kompozycji farmaceutycznych. Można stosować na przykład laktozę, skrobię kukurydzianą lub jej pochodne, talk, kwas stearynowy lub jego sole i tym podobne jako nośniki do tabletek, tabletek powlekanych, drażetek i twardych kapsułek żelatynowych. Nośnikami odpowiednimi dla miękkich kapsułek żelatynowych są na przykład oleje roślinne, woski, tłuszcze, półstałe i ciekłe poliole i tym podobne. W zależności od charakteru substancji czynnej zazwyczaj nośniki nie są wymagane w przypadku miękkich kapsułek żelatynowych. Jako odpowiednie nośniki do wytwarzania roztworów i syropów wymienia się na przykład wodę, poliole, glicerynę, oleje roślinne i tym podobne. Odpowiednimi nośnikami do czopków są na przykład oleje naturalne lub utwardzane, woski, tłuszcze, półstałe lub ciekłe poliole i tym podobne.
Kompozycje farmaceutyczne mogą ponadto zawierać środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpuszczanie, stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, substancje słodzące, barwiące, aromatyzujące, sole do zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory, środki maskujące lub przeciwutleniacze. Także mogą zawierać jeszcze inne terapeutycznie aktywne substancje.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związki o wzorze I albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz terapeutycznie obojętny nośnik są także przedmiotem wynalazku. Takie kompozycje wytwarza się sposobem polegającym na tym, że jeden lub więcej związków o wzorze I i/lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami i, jeśli to pożądane, jedną lub więcej innych terapeutycznie aktywnych substancji przeprowadza się w galenową postać do aplikowania wraz z jednym lub więcej terapeutycznie obojętnym nośnikiem.
PL 194 735 B1
Zgodnie z wynalazkiem związki o ogólnym wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można stosować do leczenia lub zapobiegania w przypadku zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego, takich jak depresje, psychozy, schizofrenia, zaburzenia neurologiczne, zaburzenia pamięci, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne, choroba Alzheimera i choroba Huntingtona, jak również do wytwarzania odpowiednich środków leczniczych. Dawkowanie może się zmieniać w szerokich granicach i można je oczywiście dostosować do indywidualnych wymagań w każdym przypadku. Do podawania doustnego stosuje się dawkę w zakresie od około 0,01 mg na dawkę do około 1000 mg na dawkę dziennie, korzystnie do około 500 mg związku o ogólnym wzorze I albo odpowiednią ilość farmaceutycznie dopuszczalnej soli tego związku, chociaż można też przekraczać górną granicę, jeśli jest to wskazane.
Poniższe przykłady wyjaśniają wynalazek bardziej szczegółowo. Jednakże nie ograniczają one zakresu wynalazku w żadnej mierze.
P r z y k ł a d 1. (4-Benzenosulfonylo-6-bromopirymidyn-2-ylo)metyloamina
0,33 g (0,00124 mola) (4,6-dibromopirymidyn-2-ylo)metyloaminy i 0,33 g (0,00248 mola) soli sodowej tiofenolu miesza się w 15 ml 1-metylo-2-pirolidonu w temperaturze 120°C w ciągu 4 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i eter dietylowy. Fazę eterową przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad MgSO4. Następnie sączy się i usuwa rozpuszczalnik, po czym pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą eteru dietylowego/heksanu 1:3 i następnie suszy się w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,24 g (65%) (4-bromo-6-fenylosulfanylopirymidyn-2-ylo)-metyloaminy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 122-124°C.
0,10 g (0,0003 mola) (4-bromo-6-fenylosulfanylopirydmidyn-2-ylo)metyloaminy rozpuszcza się w 20 ml MeOH i traktuje roztworem 1,80 g (0,0085 mmola) NaJO4. Zawiesinę miesza się w temperaturze 60°C w ciągu 24 godzin. Następnie rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i eter dietylowy. Fazę eterową przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad MgSO4. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:4 i następnie suszy się w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,054 g (55%) (4-benzenosulfonylo-6-bromopirymidyn-2-ylo)-metyloaminy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 142-143°C.
P r z y k ł a d 2. [4-(4-Aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirymidyn-2-ylo)metyloamina
0,70 g (0,0026 mola) (4,6-dibromopirymidyn-2-ylo)metyloaminy i 0,56 g (0,0026 mola) soli potasowej 4-nitrotiofenolu rozpuszcza się w 15 ml 1-metylo-2-pirolidonu i miesza się w temperaturze 50°C w ciągu 5 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad MgSO4. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:9 i następnie suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,50 g (56%) [4-bromo-6-(4-nitrofenylosulfanylo)pirymidyn-2-ylo]metyloaminy w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 204-205°C.
0,17 g (0,0005 mola) [4-bromo-6-(4-nitrofenylosulfanylo)pirymidyn-2-ylo]metyloaminy rozpuszcza się w 30 ml dichlorometanu i traktuje się 0,35 g (0,0011 mola) kwasu meta-chloronadbenzoesowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, po czym ekstrahuje się nasyconym roztworem Na2CO3, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy się nad MgSO4. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:4 i następnie suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,10 g (53%) [4-bromo-6-(4-nitrobenzenosulfonylo)pirymidyn-2-ylo]metyloaminy w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 185-186°C.
0,40 g (0,0011 mola) [4-bromo-6-(4-nitrobenzenosulfonylo)pirymidyn-2-ylo]metyloaminy zawiesza się w 20 ml kwasu octowego, traktuje się 0,40 g sproszkowanego żelaza i ogrzewa się w temperaturze 60°C w ciągu około 4 godzin. Następnie rozpuszczalnik usuwa się, pozostałość rozciera się w wodzie i wytrącony osad oddziela się. Osad ten rozpuszcza się w dichlorometanie i suszy nad MgSO4. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:2, po czym suszy się w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,25 g (68%) [4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirymidyn-2-ylo]metyloaminy w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia >250°C.
PL 194 735 B1
P r z y k ł a d 3. (4-Benzenosulfonylo-6-bromopirydyn-2-ylo)metyloamina
0,50 g (0,00177 mola) 4-nitro-2,6-dibromopirydyny i 0,29 g (0,00177 mola) soli sodowej kwasu benzenosulfinowego rozpuszcza się w 17 ml dimetyloformamidu i miesza się w temperaturze 50°C w ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad MgSO4. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:4 i następnie suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,59 g (88,5%) 4-benzenosulfonylo-2,6-dibromopirydyny w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 134-135°C.
0,42 g (0,00112 mola) 4-benzenosulfonylo-2,6-dibromopirydyny i 1,4 ml 8M metyloaminy w etanolu miesza się w temperaturze pokojowej w mieszaninie 11 ml etanolu i 11 ml dioksanu w ciągu 48 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:10. Frakcje zawierające produkt zawiesza się w 25 ml eteru dietylowego, poddaje działaniu łaźni ultradźwiękowej i rozcieńcza się 45 ml heksanu. Zawiesinę odsysa się i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,224 g (61%) (4-benzenosulfonylo-6-bromopirydyn-2-ylo)metyloaminy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 145-148°C.
P r z y k ł a d 4. (4-Benzenosulfonylopirydyn-2-ylo)-metyloamina
0,09 g (0,000275 mola) (4-benzenosulfonylo-6-bromopirydyn-2-ylo)metyloaminy rozpuszcza się w 7 ml etanolu, traktuje 0,009 g Pd/C (10%) i uwodornia pod normalnym ciśnieniem w ciągu 18 godzin. Następnie katalizator odsącza się, rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i nasycony roztwór wodorowęglanu. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:4 i 1:3. Otrzymuje się 0,025 g (37%) (4-benzenosulfonylopirydyn-2-ylo)metyloaminy w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 142-143°C.
P r z y k ł a d 5. (4-Benzenosulfonylo-6-bromopirydyn-2-ylo)dimetyloamina
0,113 g (0,0003 mola) 4-benzenosulfonylo-2,6-dibromopirydyny i 0,54 ml 5,6 M dimetyloaminy w etanolu miesza się w temperaturze pokojowej w mieszaninie 3 ml etanolu i 3 ml dioksanu w ciągu 5 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:10. Otrzymuje się 0,09 g (88%) (4-benzenosulfonylo-6-bromopirydyn-2-ylo)dimetyloaminy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 128-130°C.
P r z y k ł a d 6. 4-(2,6-Dibromopirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina
0,48 g (0,0025 mola) 2,6-dibromo-4-nitropirydyny i 0,70 g (0,0024 mola) soli potasowej 4-nitrotiofenolu rozpuszcza się w 12,5 ml dimetyloformamidu i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad MgSO4. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:19 i następnie suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,785 g (81%) 2,6-dibromo-4-(4-nitrofenylosulfanylo)pirydyny w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 166-168°C.
23,6 g (0,0605 mola) 2,6-dibromo-4-(4-nitrofenylosulfanylo)pirydyny rozpuszcza się w 0,5 litra dichlorometanu i traktuje 33,0 g (0,134 mola) kwasu meta-chloronadbenzoesowego (70%). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się nasyconym roztworem Na2CO3 i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad MgSO4 i po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/heksanu 1:1 i 2:1. Otrzymuje się 22,30 g (87%) 2,6-dibromo-4-(4-nitrobenzenosulfonylo)pirydyny w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 204-206°C.
22,30 g (0,052 mola) 2,6-dibromo-4-(4-nitrobenzenosulfonylo)pirydyny zawiesza się w mieszaninie 275 ml metanolu i 275 ml dioksanu, traktuje 22,30 g sproszkowanego żelaza i roztworem 22,30 g NH4Cl w 550 ml wody i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. Następnie rozpuszczalniki organiczne oddestylowuje się na wyparce rotacyjnej, a pozostałość rozcieńcza się 1,0 litrem dichlorometanu i odsysa. Osad zawiesza się w mieszaninie 250 ml metanolu i 250 ml dichlorometanu i poddaje działaniu łaźni ultradźwiękowej, po czym ponownie odsysa i zachowuje roztwór. Pierwszy przesącz rozdziela się w rozdzielaczu i fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża wraz z drugim przesączem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu. Otrzymuje się 16,6 g (80%) 4-(2,6PL 194 735 B1
-dibromopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia
196-198°C (rozkład).
P r z y k ł a d 7. 4-(2,6-Dijodo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina
0,52 g (0,00133 mola) 4-(2,6-dibromopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy i 0,45 g (0,003 mola) NaJ miesza się w wodnym roztworze HJ (10 ml) w temperaturze 120°C w ciągu 5 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą, ekstrahuje octanem etylu, fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodorowęglanu i solanką, suszy nad MgSO4 i odparowuje. Następnie prowadzi się chromatografię na SiO2 za pomocą octanu etylu/heksanu 1:3 i suszy w wysokiej próżni, otrzymując 0,255 g (425) 4-(2,6-dijodopirydyn-4-ylosulfanylo)fenyloaminy w postaci brązowej substancji stałej o temperaturze topnienia 175-176°C.
0,227 g (0,0005 mola) 4-(2,6-dijodopirydyn-4-ylosulfanylo)fenyloaminy rozpuszcza się w CH2Ch (10 ml) i traktuje 0,27 g (0,0011 mola) mCPBA (70%) w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik usuwa się, pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu i solanką, suszy nad MgSO4 i odparowuje. Po chromatografii na SiO2 za pomocą octanu etylu/heksanu 1:2 i wysuszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się 0,156 g (68%) 4-(2,6-dijodopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci brązowawej substancji stałej. MS (El): me/e 486 (M+).
P r z y k ł a d 8. 4- (4-Aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-yloamina
0,48 g (0,0025 mola) 2,6-dibromo-4-nitropirydyny i 0,70 g (0,0024 mola) soli potasowej 4-nitrotiofenolu rozpuszcza się w 12,5 ml dimetyloformamidu i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad MgSO4. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:19 i następnie suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,785 g (81%) 2,6-dibromo-4-(4-nitrofenylosulfanylo)pirydyny w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 166-168°C.
23,6 g (0,0605 mola) 2,6-dibromo-4-(4-nitrofenylosulfanylo)pirydyny rozpuszcza się w 0,5 litra dichlorometanu i traktuje 33,0 g (0,134 mola) kwasu meta-chloronadbenzoesowego (70%). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się nasyconym roztworem Na2CO3 i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad MgSO4 i po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/heksanu 1:1 i 2:1. Otrzymuje się 22,30 g (87%) 2,6-dibromo-4-(4-nitrobenzenosulfonylo)pirydyny w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 204-206°C.
22,30 g (0,052 mola) 2,6-dibromo-4-(4-nitrobenzenosulfonylo)pirydyny zawiesza się w mieszaninie 275 ml metanolu i 275 ml dioksanu, traktuje 22,30 g sproszkowanego żelaza i roztworem 22,30 g NH4Cl w 550 ml wody i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. Następnie rozpuszczalniki organiczne oddestylowuje się na wyparce rotacyjnej, a pozostałość rozcieńcza się 1,0 litrem dichlorometanu i odsysa. Osad zawiesza się w mieszaninie 250 ml metanolu i 250 ml dichlorometanu i poddaje działaniu łaźni ultradźwiękowej, po czym ponownie odsysa i zachowuje roztwór. Pierwszy przesącz rozdziela się w rozdzielaczu i fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża wraz z drugim przesączem. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu. Otrzymuje się 16,6 g (80%) 4-(2,6-dibromopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 196-198°C (rozkład).
0,196 g (0,0005 mola) 4-(2,6-dibromopirydyno-4-sulfonyo)fenyloaminy rozpuszcza się w 10 ml dioksanu, traktuje 1,0 ml nasyconego roztworu NH3 w metanolu i miesza w autoklawie w temperaturze 130°C w ciągu 72 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość roztwarza się w octanie etylu, przemywa nasyconym roztworem NH4Cl, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad MgSO4 i usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:2 i 1:1. Otrzymuje się 0,117 g (71%) 4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-yloaminy jako żółtawą bezpostaciową substancję stałą o temperaturze topnienia 204-205°C.
P r z y k ł a d 9. [4-(4-Aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]metyloamina
1,45 g (0,0037 mola) 4-(2,6-dibromopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy rozpuszcza się w 40 ml dioksanu i traktuje 9,6 ml 8M metyloaminy w etanolu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 48 godzin, usuwa rozpuszczalniki, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:3 i 1:2. Frakcje zawierające produkt po zatężeniu
PL 194 735 B1 zawiesza się w 50 ml eteru dietylowego, poddaje działaniu łaźni ultradźwiękowej w ciągu 1 godziny, po czym traktuje 75 ml heksanu otrzymany osad odsysa się. Po wysuszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się 0,87 g (69%) [4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]metyloaminy w postaci bladobeżowych kryształów o temperaturze topnienia 171-173°C.
P r z y k ł a d 10. [4-(4-Aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]dimetyloamina
0,07 g (0,000179 mola) 4-(2,6-dibromopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy rozpuszcza się w 1,5 ml dioksanu i traktuje 3,0 ml 5,6M dimetyloaminy w etanolu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, rozpuszczalniki usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:1 i 1:3. Otrzymuje się 0,04 g (63%) [4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]dimetyloaminy w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 170-172°C (rozkład).
P r z y k ł a d 11. 4-(2-Chloro-6-pirolidyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina
Do roztworu 63,7 g (0,226 mola) 2,6-dibromo-4-nitropirydyny w dimetyloformamidzie (600 ml) w temperaturze -15°C powoli dodaje się 50,0 g (0,226 mola) soli sodowej kwasu 4-acetamidobenzenosulfinowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze 15°C w ciągu 3,5 godzin. Następnie dodaje się 2,0 litry wody. Miesza się w ciągu dalszej godziny, sączy, a pozostałość na sączku przemywa się wodą (150 ml). Następnie produkt rozpuszcza się w gorącym acetonie (700 ml) i odparowuje. Pozostałość zawiesza się w toluenie (700 ml) i odparowuje, ponownie zawiesza w toluenie i sączy. Pozostałość na sączku przemywa się toluenem (200 ml) i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 67,3 g (69%) N-[4-(2,6-dibromopirydyno-4-sulfonylo)fenylo]acetamidu w postaci jasnobeżowego proszku o temperaturze topnienia 211°C.
30,0 g (0,069 mola) N-[4-(2,6-dibromopirydyno-4-sulfonylo)fenylo]acetamidu rozpuszcza się w mieszaninie dioksanu (120 ml) i stężonego HCl (166 ml) i miesza się w temperaturze 78°C w ciągu 6 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodaje się wodę (750 ml) i zawiesinę sączy się.
Pozostałość na sączku przemywa się wodą i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 16,9 g (81%) 4-(2,6-dichloropirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci jasnożółtego proszku o temperaturze topnienia 190-192°C.
16,8 g (0,0554 mola) 4-(2,6-dichloropirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy rozpuszcza się w dioksanie (165 ml), dodaje się 23,0 ml (0,2753 mola) pirolidyny w temperaturze pokojowej i miesza się w ciągu 1,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wprowadza się do wody (600 ml), miesza przez 1 godzinę i sączy. Pozostałość na sączku przemywa się wodą (150 ml), rozpuszcza w tetrahydrofuranie (250 ml) i traktuje Na2SO4 (20,0 g) i Norit-SX-1 (1,7 g). Po przesączeniu pozostałość na sączku przemywa się tetrahydrofuranem (100 ml), po czym suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 18,4 g (98%) 4-(2-chloro-6-pirolidyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci jasnożółtego proszku o temperaturze topnienia 225-226°C.
P r z y k ł a d 12. 4-(2-Bromo-6-pirolidyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina
1,0 g (0,00255 mola) 4-(2,6-dibromopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy rozpuszcza się w 25 ml dioksanu i traktuje 2,1 ml pirolidyny. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin, rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu (1:1). Otrzymuje się 0,9 g (93%) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 216°C (rozkład).
P r z y k ł a d 13. 4-(2-Jodo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina
0,127 g (0,000261 mola) 4-(2,6-dijodopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy rozpuszcza się w dioksanie (5 ml) i traktuje się 0,22 ml (0,0026 mola) pirolidyny w ciągu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik usuwa się, pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa 1N HCl, nasyconym roztworem wodorowęglanu i solanką, suszy nad MgSO4 i odparowuje. Po chromatografii na SiO2 za pomocą octanu etylu/heksanu 1:2 i wysuszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się 0,084 g (75%) 4-(2-jodo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci beżowej substancji stałej o temperaturze topnienia 218-221°C (rozkład).
P r z y k ł a d 14. 4-(2-Pirolidyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina
10,0 g (0,026 mola) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (200 ml), chłodzi do temperatury -40°C i dodaje 33 ml (0,053 mola) nBuLi w heksanie. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -15°C w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się wodę (10 ml), mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu, fazę organiczną przemywa się wodą i solanką i suszy nad Na2SO4. Po chromatografii na SiO2 za pomocą octanu etylu/heksanu 1:1
PL 194 735 B1 i wysuszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się 3,6 g (45%) 4-(2-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci jasnożółtych kryształów o temperaturze topnienia 186-187°C.
P r z y k ł a d 15. 4-(2-Pirolidyn-1-ylo-6-winylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina
0,38 g (0,001 mola) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy, 0,116 g (0,0001 mola) Pd(PPh3)4 i 0,292 ml (0,001 mola) tributylocynianu winylu miesza się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin w mieszaninie dioksanu (10 ml) i 2N Na2CO3 (2 ml). Następnie rozpuszczalnik odparowuje się, pozostałość roztwarza się w octanie etylu, przemywa wodą i solanką i suszy nad Na2SO4. Po chromatografii na SiO2 za pomocą octanu etylu/heksanu 2:3 frakcje zawierające produkt odparowuje się, a pozostałość roztwarza się w heksanie. Zawiesinę miesza się w ciągu 1 godziny i następnie sączy. Pozostałość na sączku przemywa się heksanem (10 ml) i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,16 g (49%) 4-(2-pirolidyn-1-ylo-6-winylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 181-182°C.
P r z y k ł a d 16. 4-(2-Etylo-6-pirolidyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina
0,12 g (0,00036 mola) 4-(2-pirolidyn-1-ylo-6-winylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy rozpuszcza się w etanolu (36 ml) i uwodornia się w atmosferze gazowego H2 w obecności katalitycznej ilości Pd/C (10%) w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 za pomocą octanu etylu/heksanu 1:2. Po wysuszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się 0,10 g (83%) 4-(2-etylo-6-pirolidyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci szarawobiałej substancji stałej o temperaturze topnienia 154-155°C.
P r z y k ł a d 17. 4-(2-lzopropylo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina
0,56 g (0,0015 mola) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy, 0,171 g (0,00015 mola) Pd(PPh3)4 i 0,191 g (0,0021 mola) kwasu izopropenyloborowodorowego miesza się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin w mieszaninie dioksanu (10 ml) i 2N Na2CO3 (4 ml). Następnie rozpuszczalnik odparowuje się, pozostałość roztwarza się w octanie etylu, przemywa wodą i solanką i suszy nad Na2SO4. Po chromatografii na SiO2 za pomocą octanu etylu/heksanu 1:2 frakcje zawierające produkt odparowuje się, a pozostałość roztwarza się w heksanie. Zawiesinę miesza się przez 1 godzinę i następnie sączy. Pozostałość na sączku przemywa się heksanem (10 ml) i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,265 g (525) 4-(2-izopropenylo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci jasnożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 200-201°C.
0,05 g (0,0001456 mola) 4-(2-izopropenylo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy rozpuszcza się w etanolu (5 ml) i uwodornia się w atmosferze gazowego H2 w obecności katalitycznej ilości Pd/C (10%) w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 za pomocą octanu etylu/heksanu 1:2. Po wysuszeniu w wysokiej próżni otrzymuje się 0,046 g (92%) 4-(2-izopropylo-6-pirolidyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 148-150°C.
P r z y k ł a d 18. 4-(2-Cyklopropylo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina
0,165 g (0,0005 mola) 4-(2-pirolidyn-1-ylo-6-winylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy rozpuszcza się w eterze etylowym (100 ml) i chłodzi do 0°C. Ostrożnie dodaje się roztwór diazometanu w eterze etylowym (30 ml). Po dodaniu katalitycznej ilości Pd(OAc)2 rozpoczyna się wydzielanie gazu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się przez 30 minut. Po dodaniu kilku kropli kwasu octowego rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 za pomocą octanu etylu/heksanu 1:2. Otrzymuje się 0,149 g (87%) 4-(2-cyklopropylo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci jasnożółtych kryształów o temperaturze topnienia 216-218°C.
P r z y k ł a d 19. 4-(2-Cykloheks-1-enylo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina
Mieszaninę 382 mg (1 mmol) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy, 371 mg (1 mmol) cynianu tributylocykloheks-1-enylu i 70 mg chlorku bis-(trifenylofosfino)palladu(II) w 20 ml dimetyloformamidu miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 80°C. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozcieńcza się dichlorometanem. Roztwór dichlorometanowy przemywa się dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem fluorku potasu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. W wyniku szybkiej chromatografii pozostałości (żel krzemionkowy, heksan/AcOEt 3:1) otrzymuje się 191 mg (50%) czystej 4-(2-cykloheks-1-enylo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 237-238°C.
PL 194 735 B1
P r z y k ł a d 20. 4-(2-Fenylo-6-pirolidyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina
Mieszaninę 191 mg (0,5 mmola) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy, 60,9 mg (0,5 mmola) kwasu benzenoborowodorowego, 55 mg węglanu sodu i 18 mg chlorku bis-(trifenylofosfino)-palladu(II) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin w 5 ml 1,2-dimetoksyetanu i 0,25 ml wody. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozcieńcza się dichlorometanem. Roztwór dichlorometanowy przemywa się dwukrotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. W wyniku szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1:1) otrzymuje się 130 mg (68%) czystej 4-(2-fenylo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci bladożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 255-258°C.
P r z y k ł a d 21. 4-[2-(3,3-Dimetylobut-1-ynylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo]fenyloamina
Mieszaninę 382 mg (1 mmol) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy, 91 mg (1,1 mmoli) 3,3-dimetylo-1-butynu, 38 mg jodku miedzi(I) i 35 mg chlorku bis-(trifenylofosfino)palladu(II) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny w 5 ml dimetyloformamidu i 5 ml dietyloaminy. Rozpuszczalniki usuwa się, a pozostałość rozcieńcza się dichlorometanem. Roztwór dichlorometanowy przemywa się dwukrotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Po przekrystalizowaniu pozostałości z etanolu otrzymuje się 250 mg (65%) czystej 4-[2-(3,3-dimetylobut-1-ynylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci jasnobrązowej substancji stałej o temperaturze topnienia 242-244°C.
P r z y k ł a d 22. 4-[4-(4-Aminobenzenosulfonylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyn-2-ylo]-2-metylobut-3-yn-2-ol
Mieszaninę 382 mg (1 mmol) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy, 93 mg (1,1 mmoli) 2-metylo-3-butyn-2-olu, 38 mg jodku miedzi(I) i 35 mg chlorku bis-(trifenylofosfino)-palladu(II) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny w 5 ml dimetyloformamidu 5 ml dietyloaminy. Rozpuszczalniki usuwa się, a pozostałość rozcieńcza się dichlorometanem. Roztwór dichlorometanowy przemywa się dwukrotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. W wyniku szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, heksan/octan etylu 7:3) i po przekrystalizowaniu pozostałości z etanolu otrzymuje się 200 mg (52%) czystej 4-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyn-2-ylo)-2-metylobut-3-yn-2-olu w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 168-170°C.
P r z y k ł a d 23. 4-(2-Fenyloetynylo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina
Mieszaninę 382 mg (1 mmol) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy, 112 mg (1,1 mmoli) fenyloacetylenu, 38 mg jodku miedzi(I) i 35 mg chlorku bis-(trifenylofosfino)palladu(II) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin w 5 ml dimetyloformamidu i 5 ml dietyloaminy. Rozpuszczalniki usuwa się, a pozostałość rozcieńcza się dichlorometanem. Roztwór dichlorometanowy przemywa się dwukrotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Po przekrystalizowaniu pozostałości z chloroformu/etanolu otrzymuje się 260 mg (64%) czystej 4-(2-fenyloetynylo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci bladożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 202-204°C.
P r z y k ł a d 24. 4-[2-(2-Metoksyfenylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina
Mieszaninę 191 mg (0,5 mmola) 4-(2-bromo-6-piroli-dyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)-fenyloaminy, 84 mg (0,55 mmola) kwasu 2-metoksyfenyloborowodorowego, 25 mg węglanu sodu i 18 mg chlorku bis-(trifenylofosfino)palladu(II) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin w 5 ml 1,2-dimetoksyetanu i 0,25 ml wody. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozcieńcza się dichlorometanem. Roztwór dichlorometanowy przemywa się dwukrotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Po szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1:1) pozostałości otrzymuje się 100 mg (48%) czystej 4-[2-(2-metoksyfenylo)-6-pirolidyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo]fenyloaminy w postaci bladożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 217-219°C.
P r z y k ł a d 25. 4-[2-(3,5-Bis-trifluorometylofenylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo]fenyloamina
Mieszaninę 191 mg (0,5 mmola) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy, 142 mg (0,55 mmola) kwasu 3,5-bis-(trifluorometylo)fenyloborowodorowego, 25 mg węglanu sodu i 20 mg chlorku bis-(trifenylofosfino)palladu(II) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 48 godzin w 10 ml 1,2-dimetoksyetanu i 1 ml wody. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozcieńcza się dichlorometanem. Roztwór dichlorometanowy przemywa się dwukrotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Po szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1:1) pozostałości
PL 194 735 B1 otrzymuje się 84 mg (32%) czystej 4-[2-(3,5-bistrifluorometylofenylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo]fenyloaminy w postaci bladożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 184-186°C.
P r z y k ł a d 26. 4-[2-(2-Chlorofenylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo]fenyloamina
Mieszaninę 191 mg (0,5 mmola) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy, mg (0,55 mmola) kwasu 2-chlorofenyloborowodorowego, 25 mg węglanu sodu i 18 mg chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin w 5 ml 1,2-dimetoksyetanu i 0,25 ml wody. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozcieńcza się dichlorometanem. Roztwór dichlorometanowy przemywa się dwukrotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Po szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1:1) pozostałości otrzymuje się 100 mg (48%) czystej 4-[2-(2-chlorofenylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo]fenyloaminy w postaci bladożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 188-190°C.
P r z y k ł a d 27. 4-[2-(4-Chlorofenylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo]fenyloamina Mieszaninę 191 mg (0,5 mmola) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy, mg (0,55 mmola) kwasu 4-chlorofenyloborowodorowego i 18 mg chlorku bis-(trifenylofosfino)palladu(II) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny w 7 ml toluenu i 2 ml 2N wodnego węglanu potasu. Rozpuszczalniki usuwa się w próżni. Po szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1:1) pozostałości otrzymuje się 147 mg (71%) czystej 4-[2-(4-chlorofenylo)-6 -pirolidyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo]fenyloaminy w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 236-237°C.
P r z y k ł a d 28. 4-[2-(3-Metoksyfenylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo]fenyloamina Mieszaninę 191 mg (0,5 mmola) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy, mg (0,55 mmola) kwasu 3-metoksyfenyloborowodorowego, 25 mg węglanu sodu i 18 mg chlorku bis-(trifenylofosfino)palladu(II) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 19 godzin w 5 ml 1,2-dimetoksyetanu i 0,25 ml wody. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozcieńcza się chlorkiem metylenu. Roztwór w chlorku metylenu przemywa się dwukrotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Po szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1:1) pozostałości otrzymuje się 73 mg (36%) czystej 4-[2-(3-metoksyfenylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo]fenyloaminy w postaci bladożołtej substancji stałej o temperaturze topnienia 214-215°C.
P r z y k ł a d 29. 4-[2-(4-Fluorofenylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo]fenyloamina Mieszaninę 191 mg (0,5 mmola) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy, 77 mg (0,55 mmola) kwasu 4-fluorofenyloborowodorowego i 18 mg chlorku bis-(trifenylofosfino)palladu(II) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin w 7 ml toluenu i 2 ml 2N wodnego węglanu potasu. Rozpuszczalniki usuwa się w próżni. Po szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1:1) pozostałości otrzymuje się 45 mg (22%) czystej 4-[2-(4-fluorofenylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo]fenyloaminy w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 245-246°C.
P r z y k ł a d 30. 4-[2-(4-Metoksyfenylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo]fenyloamina Mieszaninę 191 mg (0,5 mmola) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy, mg (0,55 mmola) kwasu 4-metoksyfenyloborowodorowego i 18 mg chlorku bis-(trifenylofosfino)palladu(II) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin w 7 ml toluenu i 2 ml 2N wodnego węglanu potasu. Rozpuszczalniki usuwa się w próżni. Po szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1:1) pozostałości otrzymuje się 145 mg (70%) czystej 4-[2-(4-metoksyfenylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo]fenyloaminy w postaci bladożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 227-229°C.
P r z y k ł a d 31. 4-[2-(3-Chlorofenylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo]fenyloamina Mieszaninę 191 mg (0,5 mmola) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy, mg (0,55 mmola) kwasu 3-chlorofenyloborowodorowego i 18 mg chlorku bis-(trifenylofosfino)palladu(II) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin w 7 ml toluenu i 2 ml 2N wodnego węglanu potasu. Rozpuszczalniki usuwa się w próżni. Po szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1:1) pozostałości otrzymuje się 47 mg (22%) czystej 4-[2-(3-chlorofenylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo]fenyloaminy w postaci bladożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 260-261°C.
P r z y k ł a d 32. 4-(2-Pirolidyn-1-ylo-6-p-tolilopirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina Mieszaninę 191 mg (0,5 mmola) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy, mg (0,55 mmola) kwasu 4-toliloborowodorowego i 18 mg chlorku bis-(trifenylofosfino)palladu(II) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 godzin w 7 ml toluenu i 2 ml 2N wodnego węglanu potasu. Rozpuszczalniki usuwa się w próżni. Po szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan
PL 194 735 B1 etylu/heksan 1:1) pozostałości otrzymuje się 80 mg (40%) czystej 4-(2-pirolidyn-1-ylo-6-p-tolilopirydyno-4-sulfonylo]fenyloaminy w postaci bladożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia
250-251°C.
P r z y k ł a d 33. 4-[2-Pirolidyn-1-ylo-6-(3-trifluorometylofenylo)-pirydyno-4-sulfonylo]fenyloamina
Mieszaninę 191 mg (0,5 mmola) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
106 mg (0,55 mmola) kwasu 3-(trifluorometylo)fenyloborowodorowego i 18 mg chlorku bis-(trifenylofosfino)palladu(II) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin w 7 ml toluenu i 2 ml 2N wodnego węglanu potasu. Rozpuszczalniki usuwa się w próżni. Po szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1:1) pozostałości otrzymuje się 186 mg (83%) czystej 4-[2-pirolidyn-1-ylo-6-(3-trifluorometylofenylo)pirydyno-4-sulfonylo]fenyloaminy w postaci bladożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 219-220°C.
P r z y k ł a d 34. 4-[2-(3-Nitrofenylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo]fenyloamina Mieszaninę 191 mg (0,5 mmola) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy, mg (0,55 mmola) kwasu 3-nitrofenyloborowodorowego i 18 mg chlorku bis-(trifenylofosfino)palladu(II) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2,5 godzin w 7 ml toluenu i 2 ml 2N wodnego węglanu potasu. Rozpuszczalniki usuwa się w próżni. Po szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1:1) pozostałości otrzymuje się 102 mg (48%) czystej 4-[2-(3-nitrofenylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo]fenyloaminy w postaci żółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 249-251°C.
P r z y k ł a d 35. 4-(2-Pirolidyn-1-ylo-6-tiofen-3-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina Mieszaninę 191 mg (0,5 mmola) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy, mg (0,5 mmola) kwasu 3-tiofenoborowodorowego, 55 mg węglanu sodu i 18 mg chlorku bis -(trifenylofosfino)palladu(II) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin w 5 ml 1,2-dimetoksyetanu i 0,25 ml wody. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozcieńcza się dichlorometanem. Roztwór dichlorometanowy przemywa się dwukrotnie wodą, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Po szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1:1) pozostałości otrzymuje się 32 mg (16%) czystej 4-(2-pirolidyn-1-ylo-6-tiofen-3-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci jasnobrązowej substancji stałej o temperaturze topnienia 260°C.
P r z y k ł a d 36. 4-(2-Naftalen-1-ylo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina Mieszaninę 191 mg (0,5 mmola) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
106 mg (0,55 mmola) kwasu 1-naftyloborowodorowego i 18 mg chlorku bis-(trifenylofosfino)palladu(II) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 godzin w 7 ml toluenu i 2 ml 2N wodnego węglanu potasu. Rozpuszczalniki usuwa się w próżni. Po szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1:1) pozostałości otrzymuje się 44 mg (20%) czystej 4-(2-naftalen-1-ylo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy jako bezpostaciową substancję stałą o odpowiednim widmie NMR i widmie masowym.
P r z y k ł a d 37. 4-[2-(1-Metylocyklopropylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo]fenyloamina 0,164 g (0,00048 mola) 4-(2-izopropenylo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy rozpuszcza się w eterze etylowym (100 ml) i chłodzi do temperatury 0°C. Ostrożnie dodaje się roztwór diazometanu w eterze etylowym (30 ml). Po dodaniu katalitycznej ilości Pd(OAc)2 rozpoczyna się wydzielanie gazu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu 30 minut. Po dodaniu kilku kropli kwasu octowego rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość poddaje się chromatografii na SiO2 za pomocą octanu etylu/heksanu 1:2. Otrzymuje się 0,136 g (71%) 4-[2-(1-metylocyklopropylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo]fenyloaminy w postaci bladożółtych kryształów o temperaturze topnienia 235-236°C (rozkład).
P r z y k ł a d 38. 4-[2-(2-Fluorofenylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo]fenyloamina Mieszaninę 191 mg (0,5 mmola) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy, mg (0,55 mmola) kwasu 2-fluorofenyloborowodorowego i 18 mg chlorku bis-(trifenylofosfino)palladu(II) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin w 7 ml toluenu i 2 ml 2N wodnego węglanu potasu. Rozpuszczalniki usuwa się w próżni. Po szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1:1) pozostałości otrzymuje się 130 mg (65%) czystej 4-[2-(2-fluorofenylo)-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo]fenyloaminy w postaci bladożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 246-248°C.
PL 194 735 B1
P r z y k ł a d 39. 4-(2-Naftalen-2-ylo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina
Mieszaninę 191 mg (0,5 mmola) 4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy, 95 mg (0,55 mmola) kwasu 2-naftyloborowodorowego i 18 mg chlorku bis-(trifenylofosfino)palladu(II) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin w 20 ml toluenu i 5 ml 2N wodnego węglanu potasu. Rozpuszczalniki usuwa się w próżni. Po szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, octan etylu/heksan 1:1) pozostałości otrzymuje się 76 mg (36%) czystej 4-(2-naftalen-2-ylo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci bladożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 244-246°C.
P r z y k ł a d 40. 4-(2-Bromo-6-piperazyn-1-ylo-pirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina
0,275 g (0,0007 mola) 4-(2,6-dibromopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy rozpuszcza się w 10 ml dioksanu i traktuje 0,066 g (0,00077 mola) piperazyny i 1 ml trietyloaminy. Mieszaninę miesza się w temperaturze 40°C w ciągu 72 godzin, po czym usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę i fazę organiczną ekstrahuje się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad MgSO4 i sączy. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu 9:1 i otrzymuje się 0,23 g (82%) 4-(2-bromo-6-piperazyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 173-175°C.
P r z y k ł a d 41. 4-(2-Bromo-6-morfolin-4-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina
0,211 g (0,0005 mola) 4-(2,6-dibromopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy rozpuszcza się w 10 ml dioksanu i traktuje 0,217 g (0,0025 mola) morfoliny i 1 ml trietyloaminy. Mieszaninę miesza się w temperaturze 40°C w ciągu 72 godzin, po czym usuwa rozpuszczalnik. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę i fazę organiczną ekstrahuje się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad MgSO4 i sączy. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:1 i otrzymuje się 0,07 g (35%) 4-(2-bromo-6-morfolin-4-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 244-245°C.
P r z y k ł a d 42. N-[4-(4-Aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dimetyloetano-1,2-diamina
0,098 g (0,00025 mola) 4-(2,6-dibromopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy rozpuszcza się w 3 ml dioksanu i traktuje 0,27 ml 2-dimetyloaminoetyloaminy. Mieszaninę miesza się w temperaturze 60°C w ciągu 48 godzin, rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 2% metanolu w dichlorometanie. Otrzymuje się 0,084 g (84%) N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dimetyloetano-1,2-diaminy jako jasnożółtą bezpostaciową substancję stałą. MS (ISP): me/e=401,399 (Ci5H2oBrN4O2S+).
P r z y k ł a d 43. N-[4-(4-Aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N,N',N'-trimetyloetano-1,2-diamina
0,118 g (0,0003 mola) 4-(2,6-dibromopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy rozpuszcza się w 5 ml dioksanu i traktuje 0,39 ml N,N,N'-trimetyloetylenodiaminy. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin, rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 5% metanolu w dichlorometanie. Otrzymuje się 0,123 g (99%) N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N,N',N'-trimetyloetano-1,2-diaminy jako jasnożółtą bezpostaciową substancję stałą. MS (ISP): me/e=415, 413 (C16H21BrN4O2S+).
P r z y k ł a d 44. [4-(4-Aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-(3-morfolin-4-ylopropylo)amina
0,162 g (0,00041 mola) 4-(2,6-dibromopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy rozpuszcza się w 6 ml dioksanu i traktuje 0,60 ml 4-(3-aminopropylo)morfoliny. Mieszaninę miesza się w temperaturze 60°C w ciągu 24 godzin, rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 3% metanolu w dichlorometanie. Otrzymuje się 0,15 g (80%) [4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo](3-morfolin-4-ylopropylo)aminy jako białą bezpostadową substancję stałą. MS (ISP): me/e=457, 455 (C^^Br^Os^).
P r z y k ł a d 45. N-[3-(4-Aminobenzenosulfonylo)-5-bromofenylo]-N'-metylopropano-1,3-diamina
0,20 g (0,00051 mola) 4-(2,6-dibromopirydyno-4-sulfonyIo)fenyloaminy rozpuszcza się w 10 ml dioksanu i traktuje 5,1 ml 3-metyloaminopropyloaminy. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje się dwukrotnie chromatografii na żelu krzemionkowym najpierw za pomocą 20% metanolu w dichlorometanie, a następnie za po16
PL 194 735 B1 mocą 10% metanolu w dichlorometanie. Otrzymuje się 0,085 g (42%) N-[3-(4-aminobenzenosulfonylo)-5-bromofenylo]-N'-metylopropano-1,3-diaminy jako bladożółtą bezpostaciową substancję stałą. MS (ISP): me/e=401 399 (C^H^BrN^S*).
P r z y k ł a d 46. N-[4-(4-Aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dimetylopropano-1,3-diamina
0,16 g (0,00041 mola) 4-(2,6-dibromopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy rozpuszcza się w 6 ml dioksanu i traktuje 0,52 ml 3-dimetyloamino-1-propyloaminy. Mieszaninę miesza się w temperaturze 60°C w ciągu 24 godzin, rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym najpierw za pomocą 5% metanolu w dichlorometanie, a następnie za pomocą 10% metanolu w dichlorometanie. Frakcje zawierające produkt uwalnia się od rozpuszczalnika, pozostałość rozpuszcza się w 1N HCl, sączy, a przesącz doprowadza do pH 9 za pomocą 1N NaOH. Uzyskany osad odsysa się i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,072 g (43%) N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dimetylopropano-1,3-diaminy w postaci różowych kryształów o temperaturze topnienia >250°C (rozkład).
P r z y k ł a d 47. N-[4-(4-Aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dietylopropano-1,3-diamina
0,20 g (0,00051 mola) 4-(2,6-dibromopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy rozpuszcza się w 10 ml dioksanu i traktuje 8,0 ml 3-dietyloamino-1-propyloaminy. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje się dwukrotnie chromatografii na żelu krzemionkowym najpierw za pomocą 20% metanolu w dichlorometanie, a następnie za pomocą 10% metanolu w dichlorometanie. Otrzymuje się 0,09 g (41%) N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dietylopropano-1,3-diaminy jako bladożółtą bezpostaciową substancję stałą. MS (|sp): me/e=443, 441 (C18H26BrN4O2S+).
P r z y k ł a d 48. 3-[3-(4-Aminobenzenosulfonylo)-5-bromopirydyn-6-yloamino]propan-1-ol
0,20 g (0,00051 mola) 4-(2,6-dibromobenzenosulfonylo)fenyloaminy rozpuszcza się w 10 ml dioksanu i traktuje 3,8 ml 3-amino-1-propanolu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:1 i na koniec za pomocą czystego octanu etylu. Otrzymuje się 0,158 g (80%) 3-[3-(4-aminobenzenosulfonylo)-5-bromofenyloamino]propan-1-olu w postaci brązowawego oteju. MS (|Sp): me/e=388, 386 (Ci4Hi7BrN3O3S+).
P r z y k ł a d 49. N1-[4-(4-Aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]butano-1,4-diamina
0,39 g (0,001 mola) 4-(2,6-dibromopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy rozpuszcza się w 10 ml dioksanu i traktuje się 1,9 ml (0,01 mola) N-t-butoksykarbonylo-1,4-diaminobutanu. Mieszaninę miesza się w temperaturze 60°C w ciągu 18 godzin, rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:1. Otrzymuje się 0,36 g (77%) [4-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-yloamino]butylo]karbaminianu t-butylu w postaci bladożółtego oteju. MS (|SP): me/e=501,499 (C2oH26BrN4O4S+).
0,36 g (0,00072 mola) [4-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-yloamino]butylo]karbaminianu t-butylu rozpuszcza się w 15 ml dioksanu i traktuje 5 ml 3N wodnego HCl. Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, po czym wartość pH doprowadza się do 9, mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu i fazę organiczną przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad MgSO4 i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 10% metanolu w dichlorometanie i następnie za pomocą 20% metanolu w dichlorometanie. Po usunięciu rozpuszczalnika z frakcji zawierających produkt pozostałość rozpuszcza się w eterze etylowym i produkt wytrąca się przez dodatek heksanu. Otrzymuje się 0,03 g (10%) N1-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]butano-1,4-diaminy w postaci pomarańczowo-czerwonych krysz-tatów. MS (|SP): me/e=40L 399 (Ci5H2oBrN4O2S+).
P r z y k ł a d 50. [6-Bromo-4-(3-trifluorometylobenzenosulfonylo)pirydyn-2-ylometyloamina
1,0 g (0,0056 mola) 3-trifluorometylotiofenolu rozpuszcza się w 17 ml dimetyloformamidu i traktuje 0,64 g (0,0056 mola) t-butanolanu potasu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 20 minut, po czym traktuje 1,58 g (0,0056 mola) 2,6-dibromo-4-nitropirydyny. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym usuwa rozpuszczalnik, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad MgSO4, sączy i po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:39. Otrzymuje się 2,08 g (90%)
PL 194 735 B1
2,6-dibromo-4-(3-trifluorometylofenylosulfanylo)pirydyny w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 68-70°C.
2,0 g (0,0049 mola) 2,6-dibromo-4-(3-trifluorometylofenylosulfanylo)pirydyny rozpuszcza się w 200 ml dichlorometanu i traktuje 8,05 g (0,0323 mola) kwasu meta-chloronadbenzoesowego (70%). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 72 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się nasyconym roztworem Na2CO3 i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad MgSO4 sączy się, usuwa rozpuszczalnik, po czym pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:19. Otrzymuje się 1,74 g (80%) 2,6-dibromo-4-(3-trifluoroetylobenzenosulfonylo)pirydyny w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 156-158°C.
0,222 g (0,0005 mola) 2,6-dibromo-4-(3-trifluorometylobenzenosulfonylo)pirydyny rozpuszcza się w 10 ml dioksanu traktuje się 1,25 ml 8M metyloaminy w etanolu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 minut, po czym rozpuszczalniki usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:19 i następnie 1:9. Otrzymuje się 0,16 g (81%) [6-bromo-4-(3-trifluorometylobenzenosulfonylo)pirydyn-2-ylo]metyloaminy w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 115-117°C.
P r z y k ł a d 51. [6-Bromo-4-(3-trifluorometylobenzenosulfonylo)pirydyn-2-ylo]dimetyloamina
0,222 g (0,0005 mola) 2,6-dibromo-4-(3-trifluorometylobenzenosulfonylo)pirydyny rozpuszcza się w 10 ml dioksanu i traktuje się 0,89 ml 5,6M dimetyloaminy w etanolu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny, po czym rozpuszczalniki usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:9. Otrzymuje się 0,18 g (88%) [6-bromo-4-(3-trifluorometylobenzenosulfonylo)pirydyn-2-ylo]dimetyloaminy w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 117-118°C.
P r z y k ł a d 52. 1-[6-Bromo-4-(3-trifluorometylobenzenosulfonylo)pirydyn-2-ylo]piperazyna
0,222 g (0,0005 mola) 2,6-dibromo-4-(3-trifluorometylobenzenosulfonylo)pirydyny rozpuszcza się w 10 ml dioksanu i traktuje się 0,047 g (0,00055 mola) piperazyny i 0,7 ml trietyloaminy. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin i następnie w temperaturze 40°C w ciągu 3 godzin, po czym rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 5% metanolu w dichlorometanie. Otrzymuje się 0,14 g (62%) 1-[6-bromo-4-(3-trifluorometylobenzenosulfonylo)pirydyn-2-ylo]piperazyny w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 160-162°C.
P r z y k ł a d 53. [6-Bromo-4-(naftylo-2-sulfonylo)pirydyn-2-ylo]metyloamina
0,085 g (0,0003 mola) 2,6-dibromo-4-nitropirydyny rozpuszcza się w 3 ml dimetyloformamidu i traktuje 0,065 g (0,0003 mola) soli sodowej kwasu 2-naftylosulfinowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze 50°C w ciągu 1 godziny, oddestylowuje rozpuszczalnik, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad MgSO4, sączy, usuwa rozpuszczalnik, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:19. Otrzymuje się 0,085 g (66%) 2,6-dibromo-4-(naftylo-2-sulfonylo)pirydyny w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 178-179°C.
0,07 g (0,00016 mola) 2,6-dibromo-4-(naftylo-2-sulfonylo)pirydyny rozpuszcza się w 6 ml dioksanu i traktuje 1 ml 8M metyloaminy w etanolu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, rozpuszczalniki usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:7. Otrzymuje się 0,049 g (79%) [6-bromo-4-(naftylo-2-sulfonylo)pirydyn-2-ylo]metyloaminy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 149-151°C.
P r z y k ł a d 54. [6-Bromo-4-(naftylo-1-sulfonylo)pirydyn-2-ylo]metyloamina
0,564 g (0,002 mola) 2,6-dibromo-4-nitropirydyny rozpuszcza się w 20 ml dimetyloformamidu i traktuje 0,45 g (0,0021 mola) soli sodowej kwasu 1-naftylosulfinowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze 50°C w ciągu 2 godzin, oddestylowuje rozpuszczalnik, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad MgSO4, sączy, usuwa rozpuszczalnik, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:19. Otrzymuje się 0,46 g (54%) 2,6-dibromo-4-(naftylo-1-sulfonylo)pirydyny w postaci brązowych kryształów o temperaturze topnienia 140-142°C.
0,21 g (0,0005 mola) 2,6-dibromo-4-(naftylo-1-sulfonylo)pirydyny rozpuszcza się w 10 ml dioksanu i traktuje 0,63 ml 8M metyloaminy w etanolu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, rozpuszczalniki usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:19. Otrzymuje się 0,13 g (69%) [6-bromo-418
PL 194 735 B1
-(naftylo-1-sulfonylo)pirydyn-2-ylo]metyloaminy w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia
162-164°C.
P r z y k ł a d 55. [3-Bromo-5-(naftylo-1-sulfonylo)pirydynylo]dimetyloamina
0,185 g (0,00043 mola) 1-(3,5-dibromobenzenosulfonylo)naftalenu rozpuszcza się w 8 ml dioksanu i traktuje 0,77 ml 5,6M dimetyloaminy w etanolu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, rozpuszczalniki usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:9. Otrzymuje się 0,16 g (94%) [3-bromo-5-(naftylo-1-sulfonylo)fenylo]dimetyloaminy w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 158-160°C.
P r z y k ł a d 56. 2-(4-Aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-4-yloamina
19,7 g (0,0699 mola) 2,6-dibromo-4-nitropirydyny i 13,5 g (0,0699 mola) soli potasowej 4-nitrotiofenolu rozpuszcza się w 350 ml dimetyloformamidu i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i dichlorometan. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad MgSO4. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu i następnie suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 23,6 g mieszaniny 2,6-dibromo-4-(4-nitrofenylosulfanylo)pirydyny i 2-bromo-4-nitro-6-(4-nitrofenylosulfanylo)pirydyny, którą rozpuszcza się w 0,5 litra dichlorometanu i traktuje 33,0 g (0,134 mola) kwasu meta-chloronadbenzoesowego (70%). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się za pomocą nasyconego roztworu Na2CO3 i nasyconego roztworu chlorku sodu, suszy nad MgSO4 i po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/heksanu 1:1 i 2:1. Otrzymuje się 22,30 g (87%) 2,6-dibromo-4-(4-nitrobenzenosulfonylo)pirydyny jako pierwszą frakcję i 0,55 g (2,4%) 2-bromo-4-nitro-6-(4-nitrobenzenosulfonylo)pirydyny w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 154-156°C jako drugą frakcję.
0,10 g (0,00026 mola) 2-bromo-4-nitro-6-(4-nitrobenzenosulfonylo)pirydyny rozpuszcza się w mieszaninie 1,5 ml metanolu i 1,5 ml dioksanu, traktuje się 0,20 g sproszkowanego żelaza i roztworem 0,20 g NH4Cl w 2,5 ml wody i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wprowadza się do mieszaniny octanu etylu i wody, odsysa się i fazę organiczną ekstrahuje się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy się nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:4. Otrzymuje się 0,037 g (44%) 2-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-4-yloaminy w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 202-204°C.
P r z y k ł a d 57. [2-(4-Aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-4-ylo]metyloamina
0,10 g (0,00026 mola) 2-bromo-4-nitro-6-(4-nitrobenzenosulfonylo)pirydyny rozpuszcza się w 3,2 ml dioksanu i traktuje 3,2 ml 8M metyloaminy w etanolu. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, rozpuszczalniki usuwa się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:4. Otrzymuje się 0,065 g (68%) [2-bromo-6-(4-nitrobenzenosulfonylo)pirydyn-4-ylo]metyloaminy w postaci bladożółtych kryształów o temperaturze topnienia 191-192°C.
0,078 g (0,00021 mola) [2-bromo-6-(4-nitrobenzenosulfonylo)pirydyn-4-ylo]metyloaminy rozpuszcza się w mieszaninie 1,5 ml metanolu i 1,5 ml dioksanu, traktuje się 0,078 g sproszkowanego żelaza i roztworem 0,078 g NH4Cl w 2,5 ml wody i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wprowadza się do mieszaniny octanu etylu i wody, odsysa się i fazę organiczną ekstrahuje się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy się nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:3. Otrzymuje się 0,063 g (88%) [2-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-4-ylo]metyloaminy w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 158-160°C.
P r z y k ł a d 58. 4-(2-Bromo-6-metylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloamina
1,0 g (0,00458 mola) 2-bromo-6-metylo-4-nitropirydyny i 0,885 g (0,00458 mola) soli potasowej 4-nitrotiofenolu i rozpuszcza się w 10 ml 1-metylopirolidonu i miesza się w temperaturze 50°C w ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się w wysokiej próżni, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad MgSO4. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:4 i 1:3, po czym suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,945 g (63%) 2-bromo-6-metylo-4-(4-nitrofenylosulfanylo)pirydyny w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 124-126°C.
PL 194 735 B1
0,50 g (0,0015 mola) 2-bromo-6-metylo-4-(4-nitrofenylosulfanylo) pirydyny rozpuszcza się w 20 ml dichlorometanu i traktuje 0,865 g (0,0034 mola) kwasu meta-chloronadbenzoesowego (70%). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjna ekstrahuje się nasyconym roztworem Na2CO3 i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad MgSO4 i po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:9. Otrzymuje się 0,53 g (96%) 2-bromo-6-metylo-4-(4-nitrobenzenosulfonylo)pirydyny w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 154-156°C.
0,15 g (0,00042 mola) 2-bromo-6-metylo-4-(4-nitrobenzenosulfonylo)pirydyny rozpuszcza się w 10 ml metanolu, traktuje się 0,18 g sproszkowanego żelaza i roztworem 0,18 g NH4Cl w 5 ml wody i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną wprowadza się do mieszaniny octanu etylu i wody, odsysa się i fazę organiczną ekstrahuje się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość suszy się w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,134 g (98%) 4-(2-bromo-6-metylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 189-191°C.
P r z y k ł a d 59. [4-(4-Aminobenzenosulfonylo)-6-metylopirydyn-2-ylo]metyloamina
0,056 g (0,00017 mola) 4-(2-bromo-6-metylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy i 1,1 ml 8M metyloaminy w etanolu miesza się w temperaturze 120°C w 5 ml dioksanu w ciągu 24 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:1. Frakcje zawierające produkt zawiesza się w 25 ml eteru dietylowego, poddaje działaniu łaźni ultradźwiękowej i rozcieńcza się 45 ml heksanu. Zawiesinę odsysa się i osad suszy się w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,04 g (84%) [4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-metylopirydyn-2-ylo]metyloaminy w postaci jasnożółtych kryształów o temperaturze topnienia 126-127°C.
P r z y k ł a d 60. [4-(4-Aminobenzenosulfonylo)-6-metylopirydyn-2-ylo]dimetyloamina
0,13 g (0,0004 mola) 4-(2-bromo-6-metylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy i 5,0 ml 5,6M metyloaminy w etanolu miesza się w temperaturze 60°C w 20 ml dioksanu w ciągu 24 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:2. Frakcje zawierające produkt zawiesza się w 25 ml eteru dietylowego, poddaje działaniu łaźni ultradźwiękowej i rozcieńcza się 45 ml heksanu. Zawiesinę odsysa się i osad suszy się w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,10 g (86%) [4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-metylopirydyn-2-ylo]dimetyloaminy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 157-159°C.
P r z y k ł a d 61. 4-(3,5-Dimetylobenzenosulfonylo)fenyloamina
0,25 g (0,0014 mola) soli potasowej 3,5-dimetylotiofenolu rozpuszcza się w 5 ml 1-metylo-2-pirolidonu, dodaje się 0,19 g (0,00134 mola) 1-fluoro-4-nitrobenzenu i odrobinę sproszkowanej Cu i miesza się w temperaturze 160°C w ciągu około 5 godzin. Następnie rozpuszczalnik oddestylowuje się, pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu i fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad MgSO4. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaję się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:15. Otrzymuje się 0,22 g (62%) 1,3-dimetylo-5-(4-nitrofenylosulfanylo)benzenu w postaci lepkiego żółtego oleju. MS (El): me/e=259 (C14H13NO2S+).
0,215 g (0,00083 mola) 1,3-dimetylo-5-(4-nitrofenylosulfanylo)benzenu rozpuszcza się w 25 ml dichlorometanu i dodaje się 0,56 g (0,0018 mola) kwasu meta-chloronadbenzoesowego (55%). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się nasyconym roztworem Na2CO3 i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad MgSO4, przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 0,276 g (100%) 1,3-dimetylo-5-(4-nitrobenzenosulfonylo)benzenu w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 179-180°C.
0,27 g (0,0009 mola) 1,3-dimetylo-5-(4-nitrobenzenosulfonylo)benzenu zawiesza się w 40 ml etanolu, dodaje się 0,03 g Pd/C (10%) i miesza się w atmosferze H2 w temperaturze pokojowej pod normalnym ciśnieniem w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przesącz uwalnia się od rozpuszczalnika, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 2:1. Otrzymuje się 0,157 g (73%) 4-(3,5-dimetylobenzenosulfonylo)fenyloaminy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 178-179°C.
P r z y k ł a d 62. 4-(3,5-Dimetoksybenzenosulfonylo)fenyloamina
0,30 g (0,00144 mola) soli potasowej 3,5-dimetylotiofenolu rozpuszcza się w 5 ml 1-metylo-2-pirolidonu, dodaje się 0,21 g (0,00144 mola) 1-fluoro-4-nitrobenzenu i odrobinę sproszkowanej Cu i miesza się w temperaturze 160°C w ciągu około 3 godzin. Następnie rozpuszczalnik oddestylowuje się, pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu i fazę organiczną przemywa się nasyconym
PL 194 735 B1 roztworem chlorku sodu i suszy nad MgSO4. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:7. Otrzymuje się 0,255 g (60%) 1,3-dimetoksy-5-(4-nitrofenylosulfanylo)benzenu w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 63-65°C.
0,245 g (0,00084 mola) 1,3-dimetoksy-5-(4-nitrofenylosulfanylo)benzenu rozpuszcza się w 20 ml dichlorometanu i dodaje się 0,455 g (0,0018 mola) kwasu meta-chloronadbenzoesowego (70%). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się nasyconym roztworem Na2CO3 i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad MgSO4, przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 0,22 g (81%) 1,3-dimetoksy-5-(4-nitrobenzenosulfonylo)benzenu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 150-152°C.
0,22 g (0,00068 mola) 1,3-dimetoksy-5-(4-nitrofenylosulfonylo)benzenu zawiesza się w mieszaninie 15 ml metanolu i 7,5 ml wody, dodaje się 0,30 g sproszkowanego żelaza i 0,30 g NH4Cl i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńcza się 50 ml metanolu, poddaje działaniu łaźni ultradźwiękowej przez krótki okres czasu i odsysa. Osad przemywa się dużą ilością metanolu i przesącz zatęża się. Pozostałość zawiesza się w wodzie i poddaje działaniu łaźni ultradźwiękowej. Otrzymany osad odsysa się i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,18 g (90%) 4-(3,5-dimetoksybenzenosulfonylo)fenyloaminy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 128-130°C.
P r z y k ł a d 63. 4-(3,5-Dimetoksybenzenosulfonylo)-2-metylofenyloamina
0,426 g (0,0021 mola) soli potasowej 3,5-dimetoksytiofenolu rozpuszcza się w 7 ml 1-metylo-2-pirolidonu, dodaje się 0,317 g (0,0021 mola) 5-fluoro-2-nitrotoluenu i odrobinę sproszkowanej Cu i miesza się w temperaturze 160°C w ciągu około 5 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy wodę i eter dietylowy i fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad MgSO4. Po przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:9. Otrzymuje się 0,343 g (55%) 1-(3,5-dimetoksyfenylosulfanylo)-3-metylo-4-nitrobenzenu w postaci żółtego oleju. MS (EI): me/e=305 (C15H15NO4S+).
0,317 g (0,00104 mola) 1-(3,5-dimetoksyfenylosulfanylo)-3-metylo-4-nitrobenzenu rozpuszcza się w 40 ml dichlorometanu i traktuje 0,563 g (0,00228 mola) kwasu meta-chloronadbenzoesowego (70%). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się nasyconym roztworem Na2CO3 i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad MgSO4, przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:4. Otrzymuje się 0,31 g (87%) 1-(3,5-dimetoksyfenylosulfonylo)-3-metylo-4-nitrobenzenu w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 125-127°C.
0,29 g (0,00086 mola) 1-(3,5-dimetoksyfenylosulfonylo)-3-metylo-4-nitrobenzenu zawiesza się w mieszaninie 10 ml metanolu i 10 ml wody, dodaje się 0,30 g sproszkowanego żelaza i 0,30 g NH4Cl i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńcza się 50 ml metanolu, poddaje działaniu łaźni ultradźwiękowej przez krótki okres czasu i odsysa. Osad przemywa się dużą ilością metanolu i przesącz zatęża się. Pozostałość zawiesza się w wodzie i poddaje działaniu łaźni ultradźwiękowej. Otrzymany osad odsysa się i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:1. Otrzymuje się 0,246 g (92,5%) 4-(3,5-dimetoksybenzenosulfonylo)-2-metylofenyloaminy w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 121-123°C.
P r z y k ł a d 64. (3-Benzenosulfonylo-5-bromofenylo)metyloamina
28,40 g (0,131 mola) 3-bromo-5-nitroaniliny rozpuszcza się w 250 ml pirydyny i dodaje się 30 ml (0,317 mola) bezwodnika kwasu octowego. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin i następnie w temperaturze 40°C w ciągu 2 godzin. Następnie pozostałość rozciera się z wodą i osad odsącza się. Osad przemywa się dużą ilością wody i suszy w temperaturze 45°C w wysokiej próżni. Otrzymuje się 31,0 g (91,5%) N-(3-bromo-5-nitrofenylo)acetamidu w postaci pomarańczowo-żółtych krysztótów. MS (ISP): me/e=260, 258 (C8H8BrN2O3+).
31,0 g (0,1197 mola) N-(3-bromo-5-nitrofenylo)acetamidu rozpuszcza się w 240 ml dimetyloformamidu i wkrapla w ciągu 20 minut do ochłodzonej do 5°C zawiesiny 5,8 g (0,1325 mola) NaH (60%) w 120 ml dimetyloformamidu. Następnie mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, ponownie chłodzi do temperatury 0-5°C i dodaje 22,30 ml (0,358 mola) MeJ. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, po czym uwalnia od rozpuszczalniPL 194 735 B1 ka, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i dichlorometan. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu. Otrzymuje się 29,0 g (88,7%) N-(3-bromo-5-nitrofenylo)-N-metyloacetamidu w postaci brązowego oleju. MS (EI): me/e=274, 272 (C9H9BrN2O3+).
4,5 g (0,0165 mola) N-(3-bromo-5-nitrofenylo)-N-metyloacetamidu rozpuszcza się w 75 ml etanolu, chłodząc dodaje się roztwór 15,0 g (0,0665 mola) SnCl2.2H2O w 30 ml HCl (37%) i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Następnie rozpuszczalnik usuwa się, pozostałość doprowadza się do pH 8 za pomocą nasyconego roztworu NaHCO3, ekstrahuje się octanem etylu i nasyconym roztworem chlorku sodu i fazę organiczną suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:2, 1:1 i na koniec 2:1. Otrzymuje się 2,35 g (59%) N-(3-amino-5-bromofenylo)-N-metyloacetamidu w postaci jasnobrązowych krysz-tatów. MS (e|): me/e=244, 242 (C9HiiBrN2O+).
0,243 g (0,001 mola) N-(3-amino-5-bromofenylo)-N-metyloacetamidu zawiesza się w 5 ml wody, dodaje się 0,2 ml (0,002 mola) HCl (37%) i chłodzi się do 0°C. Następnie dodaje się roztwór 0,069 g (0,001 mola) NaNO2 w 1 ml wody, mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 5 minut i następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 10 minut, po czym traktuje zawiesiną 0,35 g (0,0025 mola) soli sodowej tiofenolu. Mieszaninę reakcyjną poddaje się działaniu łaźni ultradźwiękowej w ciągu 10 minut, po czym rozdziela pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad MgSO4, sączy i uwalnia od rozpuszczalnika. Pozostałość ogrzewa się do temperatury 120-130°C w ciągu 20 minut, po czym roztwarza w octanie etylu i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:9 i 1:2. Otrzymuje się 0,085 g (21%) N-(3-bromo-5-fenylosulfanylofenylo)-N-metyloacetamidu w postaci żółtego oleju. MS (EI): me/e=337, 335 (C^H^BrNOS*
0,13 g (0,0004 mola) N-(3-bromo-5-fenylosulfanylofenylo)-N-metyloacetamidu rozpuszcza się w 8 ml dichlorometanu i traktuje 0,21 g (0,0018 mola) kwasu meta-chloronadbenzoesowego (70%). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się nasyconym roztworem Na2CO3 i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad MgSO4, przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:2 i 1:1. Otrzymuje się 0,105 g (80%) N-(3-benzenosulfonylo-5-bromofenylo)-N-metyloacetamidu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 147-148°C.
0,10 g (0,000275 mola) N-(3-benzenosulfonylo-5-bromofenylo)-N-metyloacetamidu rozpuszcza się w mieszaninie 5,5 ml dioksanu i 5,5 ml 1N NaOH i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Następnie rozpuszczalnik organiczny oddestylowuje się, a pozostałość zobojętnia się za pomocą 1N HCl i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:2. Otrzymuje się 0,86 g (96%) (3-benzenosulfonylo-5-bromofenylo)metyloaminy w postaci bladożółtej substancji stałej o temperaturze topnienia 143-145°C.
P r z y k ł a d 65. [3-(4-Aminobenzenosulfonylo)fenylo]metyloamina
0,265 g (0,00657 mola) NaH (60%) zawiesza się w 10 ml dimetyloformamidu i chłodząc lodem traktuje się roztworem 1,72 g (0,06 mola) N-[3-(4-nitrofenylosulfanylo)fenylo]acetamidu w 20 ml dimetyloformamidu. Po upływie kilku minut mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 1 godziny. Następnie powoli dodaje się 1,1 ml (0,0179 mola) MeJ. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, po czym rozpuszczalnik usuwa się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę organiczna przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad MgSO4 i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:1. Otrzymuje się 1,51 g (83%) N-metylo-N-[3-(4-nitrofenylosulfanylo)fenylo]acetamidu w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 66-68°C.
1,51 g (0,0050 mola) N-metylo-N-[3-(4-nitrofenylosulfanylo)enylo]acetamidu rozpuszcza się w 40 ml dichlorometanu i traktuje się 2,70 g (0,011 mola) kwasu meta-chloronadbenzoesowego (70%). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się nasyconym roztworem Na2CO3 i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad MgSO4, przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:1. Otrzymuje się 1,50 g (90%)
PL 194 735 B1
N-[3-(4-nitrobenzenosulfonylo)fenylo]acetamidu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia
194-195°C.
1,50 g (0,00448 mola) N-3-(4-nitrobenzenosulfonylo)fenylo]acetamidu zawiesza się w 150 ml etanolu, dodaje się 0,15 g Pd/C (10%) i miesza się w atmosferze H2 w temperaturze pokojowej pod normalnym ciśnieniem w ciągu 2 godzin. Następnie katalizator odsącza się, przesącz uwalnia się od rozpuszczalnika, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 2:1. Otrzymuje się 1,19 g (87%) N-[3-(4-aminobenzenosulfonylo)fenylo]-N-metyloacetamidu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 178-180°C.
1,19 g (0,0039 mola) N-[3-(4-aminobenzenosulfonylo)fenylo]-N-metyloacetamidu rozpuszcza się w mieszaninie 70 ml dioksanu i 70 ml 1N NaOH i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Następnie rozpuszczalnik organiczny oddestylowuje się, a pozostałość zobojętnia się za pomocą 1N HCl i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:1. Z frakcji zawierających produkt usuwa się rozpuszczalnik, a pozostałość przekrystalizowuje się z octanu etylu/eteru. Otrzymuje się 0,63 g (62%) [3-(4-aminobenzenosulfonylofenylo]metyloaminy w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 125-126°C.
P r z y k ł a d 66. [3-(4-Aminobenzenosulfonylo)-5-bromofenylo]metyloamina
0,243 g (0,001 mola) N-(3-amino-5-bromofenylo)-N-metyloacetamidu zawiesza się w 5 ml wody, dodaje się 0,2 ml (0,002 mola) HCl (37%) i chłodzi się do 0°C. Następnie dodaje się roztwór 0,069 g (0,001 mola) NaNO2 w 1 ml wody, mieszaninę miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 5 minut i następnie w temperaturze pokojowej w ciągu 10 minut, po czym traktuje się roztworem 0,25 g (0,0015 mola) soli sodowej kwasu benzenosulfinowego w 5 ml wody. Mieszaninę reakcyjną poddaje się działaniu łaźni ultradźwiękowej w ciągu 10 minut, po czym rozdziela pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad MgSO4, sączy i uwalnia od rozpuszczalnika. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 1% MeOH w dichlorometanie. Otrzymuje się 0,23 g (58%) N-[3-[2-(fenylosulfonylo)diazenylo]-5-bromofenylo]-N-metyloacetamidu w postaci brązowego oleju. MS (ISN): me/e=456, 454 (Ci5Hi4BrN3O3S + NaOAc).
0,22 g (0,00055 mola) N-[3-[2-(fenylosulfonylo)diazenylo]-5-bromofenylo]-N-metyloacetamidu rozpuszcza się w 15 ml sulfotlenku dimetylowego, traktuje 0,185 g (0,000825 mola) soli potasowej 4-nitrotiofenolu i miesza się w temperaturze 40°C w ciągu 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną wprowadza się do 300 ml wody, ekstrahuje się eterem dietylowym, fazę organiczną przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad MgSO4, sączy i przesącz uwalnia się od rozpuszczalnika. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą 1% MeOH w dichlorometanie. Otrzymuje się 0,217 g (100%) N-[3-bromo-5-(4-nitrofenylosulfanylo]-N-metyloacetemteu w piostati żółtego oteju. MS (EQ: me/e=382, 380 (Ci5Hi3BrN2O3S+).
0,064 g (0,00016 mola) N-[3-bromo-5-(4-nitrofenylosulfanylo)fenylo]-N-metyloacetamidu rozpuszcza się w 20 ml dichlorometanu i traktuje 0,09 g (0,00035 mola) kwasu meta-chloronadbenzoesowego (70%). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się nasyconym roztworem Na3CO3 i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad MgSO4, przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:1. Otrzymuje się 0,04 g (61%) N-[3-bromo-5-(4-nitrobenzenosulfonylo)fenylo]-N-metyloacetamidu jako bezpostaciową bezbarwną sutetanj stełą. MS (EI): me/e=414, 412 (Ci5Hi3BrN2O5S+).
0,04 g (0,00009 mola) N-[3-bromo-5-(4-nitrobenzenosulfonylo)fenylo]-N-metyloacetamidu rozpuszcza się w 5 ml etanolu, chłodząc dodaje się roztwór 0,085 g (0,00045 mola) SnCl2.2H3O w 0,34 ml HCl (37%) i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Następnie rozpuszczalnik usuwa sie, a pozostałość doprowadza się do pH 8 za pomocą nasyconego roztworu NaHCO3. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu, a fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad MgSO4, sączy i uwalnia od rozpuszczalnika. Otrzymuje się 0,021 g (61%) N-[3-bromo-5-(4-aminobenzenosulfonylo)fenylo]-N-metyloacetamidu w postaci jasnożółtego oleju. MS (ISN): me/e=433, 441 (C^H^Br^OsS' + NaOAc).
0,021 g (0,000054 mola) N-[3-bromo-5-(4-aminobenzenosulfonylo)fenylo]-N-metyloacetamidu rozpuszcza się w mieszaninie 10 ml dioksanu i 10 ml 1N NaOH i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Następnie rozpuszczalnik organiczny oddestylowuje się, a pozostałość zobojętnia
PL 194 735 B1 się za pomocą 1N HCl i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:2. Otrzymuje się 0,01 g (54%) [3-(4-aminobenzenosulfonylo)-5-bromofenylo]metyloaminy w postaci żółtych kryształów. MS (ISP): me/e=343,
341 (C13H14BrN2O2S+).
P r z y k ł a d 67. [3-(4-Aminofenylosulfonylo)-5-bromofenylo]dimetyloamina
0,79 g (0,002 mola) N-[3-bromo-5-(4-nitrofenylosulfanylo)fenylo]-N-metyloacetamidu rozpuszcza się w mieszaninie 10 ml dioksanu i 10 ml 1N NaOH i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Następnie rozpuszczalnik organiczny oddestylowuje się, a pozostałość zobojętnia się za pomocą 1N HCl i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad MgSO4, sączy, zatęża i suszy. Otrzymuje się 0,723 g (100%) [3-bromo-5-(4-nitrofenylosulfanylo)fenylo]metyloaminy w postaci czerwonych kryształów o temperaturze topnienia 96-98°C.
0,34 g (0,001 mola) [3-bromo-5-(4-nitrofenylosulfanylo)fenylo]metyloaminy rozpuszcza się w 10 ml acetonitrylu, dodaje się 1,52 ml (0,020 mola) formaldehydu, 0,74 g (0,010 mola) NaBHsCN i 1,76 ml kwasu octowego i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Następnie rozpuszczalnik usuwa się, pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę i fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:19. Otrzymuje się 0,35 g (99%) [3-bromo-5-(4-nitrofenylosulfanylo)fenylo]dimetyloaminy w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 102-104°C.
0,33 g (0,00093 mola) [3-bromo-5-(4-nitrofenylosulfanylo)fenylo]dimetyloaminy rozpuszcza się w 35 ml dichlorometanu i traktuje 1,1 g (0,0041 mola) kwasu meta-chloronadbenzoesowego (70%). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się nasyconym roztworem Na2CO3 i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad MgSO4, przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:9. Otrzymuje się 0,06 g (17%) [3-bromo-5-(4-nitrobenzenosulfonylo)fenylo]dimetyloaminy w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 166-168°C.
0,04 g (0,0001 mola) [3-bromo-5-(4-nitrobenzenosulfonylo)fenylo]dimetyloaminy rozpuszcza się w mieszaninie 5 ml MeOH i 5 ml dioksanu, dodaje się 0,04 g sproszkowanego żelaza i roztwór 0,04 g NH4Cl w 10 ml wody i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. Następnie rozpuszczalniki usuwa się, a pozostałość traktuje trzykrotnie mieszaniną 1:1 MeOH i dichlorometanu, przy czym każdorazowo zawiesinę odsysa się, a osad rozciera z mieszaniną rozpuszczalników. Połączone przesącze zatęża się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:2. Otrzymuje się 0,036 g (97,5%) 3-(4-aminofenylosulfonylo)-5-bromofenylo]dimetyloaminy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 205-207°C.
P r z y k ł a d 68. [3-(4-Aminobenzenosulfonylo)-5-bromofenylo]etylometyloamina
0,34 g (0,001 mola) [3-bromo-5-(4-nitrofenylosulfanylo)fenylo]metyloaminy rozpuszcza się w 10 ml acetonitrylu, dodaje się 1,4 ml (0,025 mola) acetaldehydu, 0,74 g (0,010 mola) NaBHsCN i 1,76 ml kwasu octowego i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Następnie rozpuszczalnik usuwa się, pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę i fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:19. Otrzymuje się 0,33 g (93%) [3-bromo-5-(4-nitrofenylosulfanylo)fenylo]etylometyloaminy w postaci pomarańczowo-czerwonego oleju. MS (EI): me/e=368, 366 (C^H^rN^S*
0,33 g (0,00091 mola) [3-bromo-5-(4-nitrofenylosulfanylo)fenylo]etylometyloaminy rozpuszcza się w 35 ml dichlorometanu i traktuje 0,49 g (0,002 mola) kwasu meta-chloronadbenzoesowego (70%). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się nasyconym roztworem Na2CO3 i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad MgSO4, przesączeniu i usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 0,47 g brązowawej bezpostaciowej pozostałości (mieszanina sulfonu i N-tlenku sulfonu), którą bezpośrednio stosuje się w następnym etapie.
0,47 g (0,0001 mola) bezpostaciowej pozostałości z poprzedniego etapu rozpuszcza się w mieszaninie 7 ml dioksanu i 7 ml metanolu, dodaje się 0,47 g sproszkowanego żelaza i roztwór 0,47 g NH4Cl w 12 ml wody i gotuje się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,5 godziny. Następnie rozpuszczalni24
PL 194 735 B1 ki usuwa się, a pozostałość traktuje trzykrotnie mieszaniną 1:1 MeOH i dichlorometanu, przy czym każdorazowo zawiesinę odsysa się, a osad rozciera z mieszaniną rozpuszczalników. Połączone przesącze zatęża się, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:4 i następnie 1:3. Otrzymuje się 0,061 g (18,4%) [3-(4-aminofenylosulfonylo)-5-bromofenylo]etylometyloaminy w postaci pomarańczowych kryształów o temperaturze topnienia 162-164°C.
P r z y k ł a d 69. 4-(4-Aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyno-2-karbonitryl
0,44 g (0,002 mola) 2-bromo-6-metylo-4-nitropirydyny rozpuszcza się w 2,2 ml stężonego kwasu siarkowego, traktuje się 0,84 g (0,0084 mola) CrO3 i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Następnie mieszaninę wprowadza się do wody z lodem i wytrącony osad odsysa się, przemywa dużą ilością wody i suszy w wysokiej próżni. Otrzymuje się 0,35 g (70%) kwasu 6-bromo-4-nitropirydyno-2-karboksylowego w postaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 172-173°C.
1,3 g (0,00526 mola) kwasu 6-bromo-4-nitropirydyno-2-karboksylowego rozpuszcza się w 10 ml dimetyloformamidu, w temperaturze 5°C dodaje się 0,94 g (0,0058 mola) 1,1-karbonylodiimidazolu i następnie miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin. Następnie dodaje się 40 ml 25% NH4OH w wodzie i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy wodę i dichlorometan i fazę organiczną przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad MgSO4 i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:1. Otrzymuje się 1,1 g (85%) 6-bromo-4-nitropirydyno-2-karboksamidu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 179-180°C.
0,25 g (0,001 mola) 6-bromo-4-nitropirydyno-2-karboksamidu rozpuszcza się w 5 ml dimetyloformamidu, dodaje się 0,19 g (0,001 mola) soli potasowej 4-nitrotiofenolu i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy wodę i octan etylu i fazę organiczną przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad MgSO4 i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:1. Otrzymuje się 0,31 g (86%) 6-bromo-4-(4-nitrofenylosulfanylo)pirydyno-2-karboksamidu w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 192-194°C (rozkład).
0,28 g (0,0008 mola) 6-bromo-4-(4-nitrofenylosulfanylo)pirydyno-2-karboksamidu rozpuszcza się w 35 ml dichlorometanu i traktuje 1,3 g (0,0053 mola) kwasu meta-chloronadbenzoesowego (70%). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się nasyconym roztworem Na2CO3 i fazę organiczną przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad MgSO4, sączy i przesącz zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:1. Otrzymuje się 0,29 g (94%) 6-bromo-4-(4-nitrobenzenosulfonylo)pirydyno-2-karboksamidu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 246-248°C (rozkład).
1,76 g (0,0044 mola) 6-bromo-4-(4-nitrobenzenosulfonylo)pirydyno-2-karboksamidu zawiesza się w 11 ml dioksanu/THF 1:1, dodaje się 1,34 ml (0,0096 mola) trietyloaminy i chłodzi się do 0°C. Następnie do zawiesiny tej powoli wkrapla się 0,69 ml (0,00496 mola) bezwodnika kwasu trifluorooctowego i mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza się w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę i fazę organiczną przemywa się wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad MgSO4, sączy, a przesącz zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:4. Otrzymuje się 1,40 g (87%) 6-bromo-4-(4-nitrobenzenosulfonylo)pirydyno-2-karbonitrylu w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 158-160°C.
0,184 g (0,0005 mola) 6-bromo-4-(4-nitrobenzenosulfonylo)pirydyno-2-karbonitrylu rozpuszcza się w 10 ml metanolu/dioksanu, dodaje się 0,37 g sproszkowanego żelaza i roztwór 0,37 g NH4Cl w 10 ml wody i gotuje się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się i osad przemywa metanolem i octanem etylu. Przesącz zatęża się, a pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa się nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/heksanu 1:4. Otrzymuje się 0,13 g (75%) 4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyno-2-karbonitrylu w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 186-188°C.
PL 194 735 B1
Poniższy przykład wyjaśnia wytwarzanie preparatów farmaceutycznych.
Tabletki (granulowanie na wilgotno)
Pozycja i. Składniki Zwidzek o wzorze I mg/tabletkp
0 20 i00 000
2. Laktoza bezwodna OTG i20 i00 30 i00
3. Sta-Rx i000 6 6 6 30
4. Mikrokrystaliczna celuloza 30 30 30 i00
0. Stearynian magnezu i i i i
Łdcznie: i67 i67 i67 83i
Sposób wytwarzania:
1. Mieezzs is^ppozyjc i ,2 ,3 i 4 i g rannlujee d dodtkiem ooczszzcznejwood.
2. Grannlats suszs ięw tempp1aturzze 0°C.
3. ytyssuzzon y raanlatp rzzeuuzczaa ięprzzezodpwieenieu rząddzniee dmieleeia.
4. Doodja e is ppoyyję P i miesza s is w wią^g U minnt, 2pozym p rasuju e ięp a aOdPwiedniejprasie.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowonie epohh0nycht>buzosuironowochc> woow:eeoglnym ρ w którym:
    R1 oznacza atom wodoru;
    R, oznacza atom wodoru, grupp trifluorometylowd albo (C^-alkilową;
    r3 oznacza atom wodoru albo grupp aminową; albo r1 i r2 lub r3 i r2 razem oznaczajd grupp -CH=CH-CH=CH;
    Z oznacza grupp pirymidyn-4-ylowd, pirydyn-4-ylowd, pirydyn-2-ylowd albo fenylową;
    R4 i R0 każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupp (Ci-7)-alkilowd, trifluorometylowd, atom fluorowca, grupp (Ci-7)-alkoksylowd, nitrylowd, aminowd, (Ci-7)-alkiloaminowd, di-(Ci-7)-alkiloaminowd, piperazynylowd, morfolinylowd, pirolidynylowd, winylowd, (C3-6)-cykloalkilowd, (C3-6)-cykloalkenylowd, t-butyloetynylowd, hydroksyalkiloetynylowd, fenyloetynylowd, naftylowd, tiofenylowd albo fenylowd, które mogd być podstawione przez atom fluorowca, grupp (Ci-7)-alkoksylowd, (Ci-7)-alkilowd, trifluorometylowd lub nrtrową atóo oznacza grupp -NH(CH2)nNR6R7, -N(CH3)(CH2)nNRSR7, -N^^^-morfoNn-4-ylowd albo -NH(CH2)nOH, n wynosi 2-4,
    R6 i R7 każdy niezależnie od siebie oznacza atom wodoru albo grupp (Ci^-alkilowd, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, do wytwarzania leku użytecznego do zapobiegania lub leczenia psychoz, schizofrenii, depresji maniakalnych, depresji, zaburzeń neurologicznych, zaburzeń pamipci, choroby Parkinsona, stwardnienia zanikowego bocznego, choroby Alzheimera i choroby Huntingtona.
  2. 2. Zzstonowoniewoełuuzzstrz. 1 i z znmieenntym. żżd dwotwotzznialeUu stoosjes ięząiązzU wybrany spośród:
    [4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirsmidy-2-ylo]metyloaminy,
    PL 194 735 B1 [4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]metyloaminy, [4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]dimetyloaminy,
    4-(2-chloro-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
    4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
    4-(2-jodo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
    4-(2-bromo-6-piperazyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
    4-(2-fenylo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
    N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dimetyloetano-1,2-diaminy,
    N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N,N',N'-trimetyloetano-1,2-diaminy,
    N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dimetylopropano-1,3-diaminy,
    N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dietylopropano-1,3-diaminy,
    N1-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]butano-1,4-diaminy,
    1-[6-bromo-4-(3-trifluorometylobenzenosulfonylo)pirydyn-2-ylo]piperazyny,
    4-(3,5-dimetoksybenzenosulfonylo)fenyloaminy, [3-(4-aminobenzenosulfonylo)-5-bromofenylo]metyloaminy, [3-(4-aminofenylosulfonylo)-5-bromofenylo]dimetyloaminy, [3-(4-aminobenzenosulfonylo)-5-bromofenylo]etylometyloaminy,
    4-[3,5-dimetoksybenzenosulfonylo)-2-metylofenyloaminy,
    N-[3-(4-aminobenzenosulfonylo)-5-bromofenylo]-N'-metylopropano-1,3-diaminy i
    3-[3-(4-aminobenzenosulfonylo)-5-bromofenyloamino]propan-1-olu.
  3. 3. PocChonaabnzenosulfonowaa ovzooel-a
    R’ N w którym:
    R1 oznacza atom wodoru;
    R2 oznacza atom wodoru, grupę trifluorometylową albo (C^-alkilową
    R3 oznacza atom wodoru albo grupę aminową; albo r1 i r2 lub r3 i r2 razem oznaczają grupę -CH=CH-CH=CH;
    R4 oznacza atom wodoru, trifluorometylową, atom fluorowca, grupę (C^-alkoksylową nitrylową, aminową, (C^-alkiloaminową di-(C1_7)-alkiloaminową piperazynylową, morfolinylową, pirolidynylową, winylową, (C^-cykloalkilową (C^-cykloalkenylową t-butyloetynylową, hydroksyalkiloetynylową fenyloetynylową, naftylową, tiofenylową albo fenylową, które mogą być podstawione przez atom fluorowca, grupą (C^-alkoksylową (C^-alkilową trifluorometylową lub nitrową, albo oznacza grupę -NH(CH2)oNR6R7, -N(CH3) (CH2)oNR6R7, -NH(CH2 )a-morίolin-4-ylową albo -N^CH^OH
    R5 oznacza grupę (C^-alkilową trifluorometylową, atom fluorowca, grupę (C^-alkoksylową nitrylową, aminową, (C^-alkiloaminową di-(C1_7)-alkiloaminową piperazynylową, morfolinylową, pirolidynylową, winylową, (C^-cykloalkilową (C^-cykloalkenylową t-butyloetynylową, hydroksyalkiloetynylową, fenyloetynylową, naftylową, tiofenylową albo fenylową, które mogą być podstawione przez atom fluorowca, grupą (C^-alkoksylową (C^-alkilową trifluorometylową lub nitrową, albo oznacza grupę -NH(CH2)..NRR7 ^N(CH3) (CH2)oNR6R7, -NH(CH2)a-morfolin-4-ylon^albo-NH(CH2 )aOH, z tym, że r4 i r5 są różne od siebie n wynosi 2-4,
    R6 i r7 każdy niezależnie od siebie oznacza atom wodoru albo grupę (C^-alkilową
    PL 194 735 B1 oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  4. 4. PooCoOdn bennznnoslfoonwa weełuu zzatrz. 3, którąjeet [4-(4-aminn0ennznnoulfonnlo)-6-bromopirymidyn-4-ylo]metyloamina.
  5. 5. ΌwppozyjaformaacnfyycnazzwierajeccjeednluU vbaiccjjyyp\^ayhóroodów ppoioocicczyC i sóładnió aktywny, znamienna tym, że jato sóładnió aktywny zawiera pochodną benzenosulfonową o wzorze I-a jaó określona w zastrz. 3.
  6. 6. Komf:)pozcje wweług bzstrz. 5, zznmieenn tym, zż [ ekó ppohooną bbnzznooulfooowe zzwiera [4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirymidyn-4-ylo]metyloaminę.
  7. 7. Ko^r^f^c^o^^ycji fo-moacufyycną zawierajeąc ppohodną bbnąznąoulfooąwa o wwzozz l-a jea określono w zastrz. 3 lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami do stosowania w psychozie, scóizofrenii, depresjacó maniakalnycó, depresjacó, zaburzeniacó neurologicznycó, zaburzeniach pamięci, cóorobie Parkinsona, stwardnieniu zanikowym bocznym, cóorobie Alzóeimera i cóorobie Huntingtona.
  8. 8. Komopozyje waeług bzktrz. 7, zznmieenn tym, zż j jto ppoho0ną bbnąznąoulfooąwe zzwiera [4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirymidyn-4-ylo]metyloaminę.
  9. 9. Oocóodna benzenosulfonowa o wzorze I-b w którym:
    R1 oznacza atom wodoru;
    R2 oznacza atom wodoru, grupę trifluorometylową albo (C1-7)-alkilową;
    R3 oznacza atom wodoru albo grupę aminową; albo r1 i r2 lub r3 i r2 razem oznaczają grupę -CH=CH-CH=CH;
    R4 i R5 są różne od siebie i każdy niezależnie oznacza atom wodoru, grupę (Ci-7)-alkilową, trifluorometylową, atom fluorowca, grupę (Ci-7)-alkoksylową, nitrylową, aminową, (Ci-7)-alkiloaminową, di-(Ci-7)-alkiloaminową, piperazynylową, morfolinylową, pirolidynylową, winylową, (C3-6)-cykloalkilową, (C3-6)-cykloalkenylową, t-butyloetynylową, óydroksyalkiloetynylową, fenyloetynylową, naftylową, tiofenylową albo fenylową, które mogą być podstawione przez atom fluorowca, grupą (Ci-7)-alkoksylową, (Ci-,)-aMową, Wfluorometytową lub nrtrową atoo oznacza grupę -NH(CH2)nNR6R7, -N(CH3)(CH2)nNR6R7, -NH^^-mofolin-l-ylową albo -NH(CH2)nOH, n wynosi 2-4, r6 i R7 każdy niezależnie od siebie oznacza atom wodoru albo grupę (Ci-7)-alkilową, oraz jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
    i0. Oocóodna benzenosulfonowa według zastrz. 9, która jest wybrana spośród:
    [4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]metyloaminy, [4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]dimetyloaminy,
    4-(2-cóloro-6-pirolidyn-i-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
    4-(2-bromo-6-pirolidyn-i-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
    4-(2-jodo-6-pirolidyn-i-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
    4-(2-bromo-6-piperazyn-i-ylopirydyno-4-sulfonylofenyloaminy,
    4-(2-fenylo-6-pirolidyn-i-ylopirydyno-4-sulfonylo)fenyloaminy,
    N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopircdyn-2-ylo]-N',N'-dimetyloetano-1,2-diaminy,
    PL 194 735 B1
    N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N,N',N'-trimetyloetano-1,2-diaminy,
    N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dimetylopropano-1,3-diaminy,
    N-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dietylopropano-1,3-diaminy,
    N1-[4-(4-aminobenzenosulfonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]butano-1,4-diaminy i
    1-[6-bromo-4-(3-trifluorometylobenzenosulfonylo)pirydyn-2-ylo]piperazyny.
  10. 11. Komppozcjafarmaaeutyyznazzwierającajeednlub więcejtyypwyyhś rooków ppmooniczzyh i sóładnió aktywny, znamienna tym, że taóo sóładnió aktywny zawiera poeśodnc benzenosulaonowc o wzorze I-b jaó oóreślona w zastrz. 9.
  11. 12. Komppozyjawyełubzzstrz. 11, zznmieenn tym, żż zzwiera ppoahodn bbuazuasultonawy wybraną spośród:
    [4-(4-aminobenzenosulaonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]metyloaminy, [4-(4-aminobenzenosulaonylo)-6-bromopircdyn-2-ylo]dimetyloaminy,
    4-(2-eśloro-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulaonylo)aenyloaminy,
    4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulaonylo)aenyloaminy,
    4-(2-todo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulaonylo)aenyloaminy,
    4-(2-bromo-6-piperazyn-1-ylopircdyno-4-sulaonylo)aenyloaminy,
    4-(2-aenylo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulaonylo)aenyloaminy,
    N-[4-(4-aminobenzenosulaonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dimetyloetano-1,2-diaminy,
    N-[4-(4-aminobenzenosulaonylo)-6-bromopircdyn-2-ylo]-N,N',N'-trimetyloetano-1,2-diaminy,
    N-[4-(4-aminobenzenosulaonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dimetylopropano-1,3-diaminy,
    N-[4-(4-aminobenzenosulaonylo)-6-bromopircdyn-2-ylo]-N',N'-dietylopropano-1,3-diaminy,
    N1-[4-(4-aminobenzenosulaonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]butano-1,4-diaminy i
    1-[6-bromo-4-(3-trialuorometylobenzenosulaonylo)pirydyn-2-ylo]piperazyny.
  12. 13. Kompoozyja farmaceutyyena zawierające ppohśdną bbnaznasul1a>nawą o wworzz l-b pak oóreślono w zastrz. 9 lub tej aarmaeeutyeznie dopuszezalne sole addyeytne z ówasami do stosowania w psyeśozie, seśizoarenii, deprestaeś maniaóalnyeś, deprestaeś, zaburzeniaeś neurologieznyeś, zaburzeniaeś pamicei, eśorobie Paróinsona, stwardnieniu zanióowym boeznym, eśorobie Alzśeimera i eśorobie Huntingtona.
  13. 14. Komppozyjawyełubzzstrz. 13, zznmieenn tym, żż zzwiera zpohoOka Zbuazuadultodawy wybraną spośród:
    [4-(4-aminobenzenosulaonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]metyloaminy, [4-(4-aminobenzenosulaonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]dimetyloaminy,
    4-(2-eśloro-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulaonylo)aenyloaminy,
    4-(2-bromo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulaonylo)aenyloaminy,
    4-(2-todo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulaonylo)aenyloaminy,
    4-(2-bromo-6-piperazyn-1-ylopircdyno-4-sulaonylo)aenyloaminy,
    4-(2-aenylo-6-pirolidyn-1-ylopirydyno-4-sulaonylo)aenyloaminy,
    N-[4-(4-aminobenzenosulaonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dimetyloetano-1,2-diaminy,
    N-[4-(4-aminobenzenosulaonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N,N',N'-trimetyloetano-1,2-diaminy,
    N-[4-(4-aminobenzenosulaonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]-N',N'-dimetylopropano-1,3-diaminy,
    N-[4-(4-aminobenzenosulaonylo)-6-bromopircdyn-2-ylo]-N',N'-dietylopropano-1,3-diaminy,
    N1-[4-(4-aminobenzenosulaonylo)-6-bromopirydyn-2-ylo]butano-1,4-diaminy i
    1-[6-bromo-4-(3-trialuorometylobenzenosulaonylo)pirydyn-2-ylo]piperazyny.
  14. 15. [2-(4-aminobenzenosulaonylo)-6-bromopircdyn-4-ylo]metyloamina.
  15. 16. Komppozyjararmpaeutyyenazzwierającejeedulub więcejtyypwyyhśrc>0ków ppmpohicezyh i sóładnió aótywny, znamienna tym, że taóo sóładnió aótywny zawiera [2-(4-aminobenzenosulaonylo)-6-bromopircdyn-4-ylo]metyloaminc.
  16. 17. Kon^f^pozyża 1armpaeutyyena zzwierzjace [2--4-aminaObuazuadulfadalor-6-brzmpoirzydc-4-ylo]metyloaminc lub jej aarmaeeutyeznie dopuszezalne sole addyeytne z ówasami do stosowania w psyeśozie, seśizoarenii, deprestaeś maniaóalnyeś, deprestaeś, zaburzeniaeś neurologieznyeś, zaburzeniaeś pamicei, eśorobie Paróinsona, stwardnieniu zanióowym boeznym, eśorobie Alzśeimera i eśorobie Huntingtona.
PL330841A 1998-01-16 1999-01-14 Pochodne benzosulfonowe, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne PL194735B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98100690 1998-01-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL330841A1 PL330841A1 (en) 1999-07-19
PL194735B1 true PL194735B1 (pl) 2007-06-29

Family

ID=8231273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL330841A PL194735B1 (pl) 1998-01-16 1999-01-14 Pochodne benzosulfonowe, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5990105A (pl)
EP (1) EP0930302B1 (pl)
JP (1) JP3249092B2 (pl)
KR (1) KR100319250B1 (pl)
CN (1) CN1148356C (pl)
AR (1) AR014313A1 (pl)
AT (1) ATE236136T1 (pl)
AU (1) AU757841B2 (pl)
BR (1) BR9900065A (pl)
CA (1) CA2258454A1 (pl)
CO (1) CO5090847A1 (pl)
CZ (1) CZ12099A3 (pl)
DE (1) DE69906397T2 (pl)
DK (1) DK0930302T3 (pl)
ES (1) ES2193607T3 (pl)
HR (1) HRP990011B1 (pl)
HU (1) HUP9900120A3 (pl)
ID (1) ID23234A (pl)
IL (1) IL128027A (pl)
MA (1) MA26599A1 (pl)
MY (1) MY121778A (pl)
NO (1) NO312065B1 (pl)
NZ (1) NZ333706A (pl)
PE (1) PE20000170A1 (pl)
PL (1) PL194735B1 (pl)
PT (1) PT930302E (pl)
RU (1) RU2201922C2 (pl)
SG (1) SG71898A1 (pl)
SI (1) SI0930302T1 (pl)
TR (1) TR199900090A3 (pl)
TW (1) TW553938B (pl)
YU (1) YU1199A (pl)
ZA (1) ZA99254B (pl)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY122278A (en) 1999-07-19 2006-04-29 Upjohn Co 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
US7030109B2 (en) 1999-07-19 2006-04-18 Pharmacia & Upjohn Company 1,2,3,4,5,6-Hexahydroazepino[4,5-b]indoles containing arylsulfones at the 9-position
DE19956791A1 (de) * 1999-11-25 2001-05-31 Merck Patent Gmbh Neue Sulfonyloxazolamine
US7034029B2 (en) 2000-11-02 2006-04-25 Wyeth 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1343756A2 (en) * 2000-11-02 2003-09-17 Wyeth 1-aryl- or 1-alkylsulfonyl-heterocyclylbenzazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP4187650B2 (ja) 2001-08-10 2008-11-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５−ｈｔ６レセプター親和性を有するアリールスルホニル誘導体
EP1434578A1 (en) 2001-10-09 2004-07-07 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Arylsulphonyl-substituted tetrahydro- and hexahydro-carbazoles as 5-ht-6 receptor ligands
ATE398108T1 (de) * 2002-03-27 2008-07-15 Glaxo Group Ltd Chinolinderivate und deren verwendung als 5-ht6 liganden
US6875771B2 (en) 2002-07-26 2005-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyridopyrimidine derivatives as 5-HT6 antagonists
PT2316831E (pt) * 2002-11-21 2013-06-06 Novartis Ag 2-(morfolin-4-il)pirimidinas como inibidores da fosfatidilinositol (pi) quinase e a sua utilização no tratamento do cancro
GB0305575D0 (en) 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0419192D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DK1831159T3 (da) * 2004-12-21 2010-03-22 Hoffmann La Roche Tetralin og indanderivater samt anvendelser deraf
JP2008540438A (ja) * 2005-05-04 2008-11-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド イオンチャネルのモジュレーターとして有用なピリジン
RU2424229C2 (ru) * 2005-10-06 2011-07-20 Астразенека Аб Производные бифенилоксиуксусной кислоты, их применение для изготовления лекарственного средства и промежуточные соединения
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
EP2439201B1 (en) 2006-06-16 2013-08-07 H. Lundbeck A/S Compounds with combined sert, 5-ht3 and 5-ht1a activity
MX2009004947A (es) * 2006-11-09 2009-05-19 Hoffmann La Roche Arilsulfonil-pirrolidinas como inhibidores 5-hidroxitriptaminas6 (5-ht6).
EP2118087B1 (en) * 2007-02-06 2012-03-28 Novartis AG Pi 3-kinase inhibitors and methods of their use
CA2703157C (en) * 2007-10-26 2013-02-05 Suven Life Sciences Limited Amino arylsulfonamide compounds and their use as 5-ht6 ligands
US20110034565A1 (en) 2008-04-18 2011-02-10 University College Dublin, National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
UA100192C2 (en) 2008-11-11 2012-11-26 УАЙТ ЭлЭлСи 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1h-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
RU2443697C1 (ru) 2010-12-21 2012-02-27 Александр Васильевич Иващенко Замещенные метил-амины, антагонисты серотониновых 5-ht6 рецепторов, способы получения и применения
JP6026544B2 (ja) 2011-09-27 2016-11-16 ノバルティス アーゲー 変異体ｉｄｈの阻害剤としての３−ピリミジン−４−イル−オキサゾリジン−２−オン類
UY34632A (es) 2012-02-24 2013-05-31 Novartis Ag Compuestos de oxazolidin- 2- ona y usos de los mismos
US9296733B2 (en) 2012-11-12 2016-03-29 Novartis Ag Oxazolidin-2-one-pyrimidine derivative and use thereof for the treatment of conditions, diseases and disorders dependent upon PI3 kinases
US10245249B2 (en) 2013-01-18 2019-04-02 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nitroxyl donors
HK1213251A1 (zh) 2013-03-14 2016-06-30 Novartis Ag 作为突变idh抑制剂的3-嘧啶-4-基-恶唑烷-2-酮化合物
US9663498B2 (en) 2013-12-20 2017-05-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic compounds and their application in pharmaceuticals
GB201514021D0 (en) 2015-08-07 2015-09-23 Arner Elias Set Jeno Novel Pyridines and their use in the treatment of cancer
JP7229176B2 (ja) 2017-02-07 2023-02-27 オブリーク セラピューティクス アーベー ヒドロカルビルスルホニル置換ピリジンおよび癌の治療におけるそれらの使用
MA47452A (fr) 2017-02-07 2019-12-18 Oblique Therapeutics Ab Pyridines à substitution hétérocyclylsulfonyle et leur utilisation dans le traitement du cancer
EP3580204A1 (en) 2017-02-07 2019-12-18 Oblique Therapeutics AB Sulfinylpyridines and their use in the treatment of cancer
AU2018218519B2 (en) 2017-02-07 2021-08-05 Oblique Therapeutics Ab Heteroarylsulfonyl-substituted pyridines and their use in the treatment of cancer
PT3762368T (pt) 2018-03-08 2022-05-06 Incyte Corp Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-y
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55151560A (en) * 1979-05-14 1980-11-26 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd Pyridylthioaniline compound
JPS60185764A (ja) * 1984-03-05 1985-09-21 Wako Pure Chem Ind Ltd ピリジン誘導体の新規な製造法
EP0466096A1 (en) * 1990-07-12 1992-01-15 Jujo Paper Co., Ltd. Derivatives of 4-hydroxyphenylsulfone
US5389291A (en) * 1990-11-27 1995-02-14 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 3,6-disubstituted 2-halopyridines
CA2059450A1 (en) * 1991-01-24 1992-07-25 Nobuyuki Sakashita Subsituted pyridinesulfonamide compound or its salt, process for preparing the same, and herbicide containing the same
GB9214120D0 (en) * 1991-07-25 1992-08-12 Ici Plc Therapeutic amides
JPH06127956A (ja) * 1992-10-16 1994-05-10 Copal Co Ltd ガラスレンズの成形装置
JP3907721B2 (ja) * 1995-08-23 2007-04-18 株式会社クラレ ２−アラルキルオキシピリジン類の製造法
JP3907722B2 (ja) * 1995-08-23 2007-04-18 株式会社クラレ ２−ヒドロキシピリジン類および／または２（１ｈ）−ピリドン類の製造法
WO1997036878A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Ube Industries, Ltd. Pyrimidine compounds, process for producing the same, and agricultural or horticultural bactericides
JP3814885B2 (ja) * 1996-09-03 2006-08-30 宇部興産株式会社 ２−シアノピリミジン誘導体、その製造法及び農園芸用の殺菌剤
JP2002507197A (ja) * 1997-05-30 2002-03-05 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 置換チオピリジン
KR100396431B1 (ko) * 1998-01-26 2003-09-02 가부시키가이샤 구라레 2-술포닐피리딘 유도체 및 2-[((2-피리딜)메틸)티오]-1ｈ-벤즈이

Also Published As

Publication number Publication date
DE69906397D1 (de) 2003-05-08
HRP990011A2 (en) 1999-10-31
NO312065B1 (no) 2002-03-11
ZA99254B (en) 1999-07-16
YU1199A (sh) 2002-08-12
HU9900120D0 (en) 1999-03-29
IL128027A0 (en) 1999-11-30
AR014313A1 (es) 2001-02-07
TR199900090A2 (xx) 1999-08-23
HUP9900120A3 (en) 2001-02-28
CA2258454A1 (en) 1999-07-16
KR19990067875A (ko) 1999-08-25
EP0930302A2 (en) 1999-07-21
CN1231287A (zh) 1999-10-13
EP0930302B1 (en) 2003-04-02
AU757841B2 (en) 2003-03-06
CO5090847A1 (es) 2001-10-30
EP0930302A3 (en) 1999-09-01
MA26599A1 (fr) 2004-12-20
ID23234A (id) 2000-03-30
DE69906397T2 (de) 2004-02-19
JP2000053635A (ja) 2000-02-22
IL128027A (en) 2004-03-28
HUP9900120A2 (hu) 1999-11-29
JP3249092B2 (ja) 2002-01-21
BR9900065A (pt) 2000-05-09
ES2193607T3 (es) 2003-11-01
US5990105A (en) 1999-11-23
TW553938B (en) 2003-09-21
KR100319250B1 (ko) 2002-01-05
TR199900090A3 (tr) 1999-08-23
HRP990011B1 (en) 2004-12-31
PT930302E (pt) 2003-07-31
DK0930302T3 (da) 2003-07-21
PE20000170A1 (es) 2000-03-29
SI0930302T1 (en) 2003-10-31
MY121778A (en) 2006-02-28
NO990187L (no) 1999-07-19
CZ12099A3 (cs) 1999-08-11
NZ333706A (en) 2000-08-25
HK1022310A1 (en) 2000-08-04
NO990187D0 (no) 1999-01-15
CN1148356C (zh) 2004-05-05
AU1211099A (en) 1999-08-05
ATE236136T1 (de) 2003-04-15
SG71898A1 (en) 2000-04-18
RU2201922C2 (ru) 2003-04-10
PL330841A1 (en) 1999-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL194735B1 (pl) Pochodne benzosulfonowe, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
NZ528450A (en) Novel, arylsulfonamide compounds for the treatment of obesity, type II diabetes and CNS-disorders
JP2006520795A (ja) カンナビノイドレセプターリガンド
AU6049700A (en) 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino(4,5-b)indoles containing arylsulfones at the 9-position
JP2021501184A (ja) Ｐ２ｘ３及び／又はｐ２ｘ２／３受容体アンタゴニスト、それを含む医薬組成物及びその使用
US20020037892A1 (en) Bis-arylsulfones
EP1799690A1 (de) Thiazolyl-dihydro-indazole
CN111303075A (zh) 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用
CA2647278A1 (en) Thiazolyldihydroindazole derivatives as protein kinase inhibitors
MXPA05004349A (es) Derivados de piridoindolona substituidos en -3 por un fenilo, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
CA2305258A1 (en) 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives, method for producing the same, and their use
KR20010043546A (ko) 도파민 수용체로서 유용한 페닐술폰아미드-페닐에틸아민
FI67220B (fi) Foerfarande foer framstaellning av antitrombotiskt verkande 2-perhydro-1,4-diazino)-pyrimido(5,4-d)pyrimidiner
CN103492365A (zh) 取代的联苯衍生物
JPH08277267A (ja) 抗うつ作用を有するナフチル−モナジンのヘテロアリールアミノアルキル誘導体
BRPI0710843A2 (pt) tiazolil-di-hidro-indazóis
JP2002532475A (ja) １，２，３，４−テトラヒドロナフタレンおよびそれらの薬学的使用
JPS5970669A (ja) 〔２−〔（ニトロピリジニル）アミノ〕フエニル〕アリ−ルメタノン、その用途及び製造方法
HUT54983A (en) Process for producing new thioformamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JP2002533449A (ja) 選択的エモパミル阻害剤としてのホモピペラジン誘導体
HK1187330A (en) Substituted diphenyl derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100114