PL183737B1 - Nowa pochodna triazolonu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania nowej pochodnej triazolonu - Google Patents
Nowa pochodna triazolonu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania nowej pochodnej triazolonuInfo
- Publication number
- PL183737B1 PL183737B1 PL96322872A PL32287296A PL183737B1 PL 183737 B1 PL183737 B1 PL 183737B1 PL 96322872 A PL96322872 A PL 96322872A PL 32287296 A PL32287296 A PL 32287296A PL 183737 B1 PL183737 B1 PL 183737B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- alk
- addition salt
- acid addition
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 102000007592 Apolipoproteins Human genes 0.000 title 1
- 108010071619 Apolipoproteins Proteins 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N triazol-4-one Chemical class O=C1C=NN=N1 FFSJPOPLSWBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 19
- -1 sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 101710095342 Apolipoprotein B Proteins 0.000 description 13
- 102100040202 Apolipoprotein B-100 Human genes 0.000 description 13
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 10
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 7
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150102415 Apob gene Proteins 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 206010045261 Type IIa hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTVRIJNXGNYDR-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyloxy 4-methylbenzenesulfonate Chemical group C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YGTVRIJNXGNYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFCMBMAAENUIEG-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydro-1,2,4-triazol-4-amine Chemical compound NN1CNN=C1 VFCMBMAAENUIEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSDRAJORYAYJKJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2-pyrazol-1-ylethanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1N=CC=C1 DSDRAJORYAYJKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical class CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCINPCJSSHMELA-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-yl-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(=O)CN1C=NC=N1 MCINPCJSSHMELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQLCVXVVASQZLX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-naphthalen-1-ylethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CBr)=CC=CC2=C1 OQLCVXVVASQZLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCl)C(F)=C1 UENGBOCGGKLVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQSNRAJSOXNDGV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1-(2,4-difluorophenyl)propan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CCCl)C(F)=C1 XQSNRAJSOXNDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [CH2]C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 1
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 1
- 206010003211 Arteriosclerosis coronary artery Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 241000132536 Cirsium Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060749 Type I hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010045254 Type II hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037919 acquired disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 208000026758 coronary atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Chemical group [CH2]OC1=CC=CC=C1 HRDXJKGNWSUIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- XJPAEZVERBCSTJ-UHFFFAOYSA-N methylsulfonyloxy methanesulfonate Chemical group CS(=O)(=O)OOS(C)(=O)=O XJPAEZVERBCSTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UFDJYJKITUXZRA-UHFFFAOYSA-F tetramagnesium decanoate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].CCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCC([O-])=O UFDJYJKITUXZRA-UHFFFAOYSA-F 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
Abstract
1. Nowa pochodna triazolonu o wzorze (I): w którym R1 oznacza grupe C 1 -1 0 -alkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe C1 -6 -alkilowa, Alk oznacza grupe C 1 -3 -alkilenowa, -A- oznacza dwuwartosciowa grupe o wzorze -CH=CH-N=CH- (a), -N=CH-N=CH- (b), -N=CH-CH=CH- (d), Ar oznacza grupe fenylowa podstawiona 1-2 atomami chlorowca, grupe naftylowa; jego stereochemiczne formy izomeryczne oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna triazolonu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej triazolonu. Nowe związki są inhibitorami syntezy apolipoproteiny B, w związku z powyższym znajdują zastosowanie jako lek w leczeniu hiperlipidemii.
Związek przyczynowy pomiędzy hipercholesterolemią, szczególnie tą związaną ze wzrostem stężeń lipoprotein o małej gęstości (LDL) oraz resztkowych lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i przedwczesną miażdżycą tętnic, został w ostatnich latach powszechnie uznany. Istnieje ogólna zgoda zarówno wśród lekarzy jak i opinii publicznej, że leczenie hipercholesterolemii daje korzyści terapeutyczne. Do leczenia hiperlipidemii dostępnych jest ograniczona ilość leków. Podstawowymi środkami stosowanymi do leczenia hiperlipidemii są preparaty pobudzające wydzielanie kwasu żółciowego, fibraty oraz inhibitory reduktazy HMG-CoA. Niedogodność podawania dostępnych środków do sekwestracji kwasu żółciowego i działania uboczne przewodu żołądkowo-jelitowego, stanowią w przypadku ich stosowania główny problem. Fibraty majątylko ograniczoną przydatność w leczeniu pewnych rodzajów hipercholesterolemii. Z leczeniem za pomocą kwasu nikotynowego związane są działania uboczne i problemy toksyczności. Istnieją czasami przeciwwskazania dotyczące stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA, które są obecnie podstawowymi lekami w terapii hipercholesterolemii rodzinnej, z powodu występowania miopatii i toksyczności w stosunku do wątroby. W konsekwencji, nadal istnieje zapotrzebowanie na nowe środki obniżające zawartość lipidów, które by korzystnie działały wykorzystując inne mechanizmy niż wyżej wymienione leki.
W europejskim zgłoszeniu patentowym numer EP-0,006,711 - A, opublikowanym 9 września 1980 r., ujawniono hetero-cykliczne pochodne (4-fenylopiperazyn-1-yloaryloksy-metylo-1,3-dioksolan-2-ylo)metylo-1H-imidazoli oraz -1H-1,2,4-triazoli posiadające właściwości przeciwgrzybicze. W europejskim zgłoszeniu patentowym numer EP-0,228,125-A, opublikowanym 8 lipca 1987 r., ujawniono [[4-[4-(4-fenylo-1-piperazynylo)fenoksy-metylo]-1,3-dioksolan-2-ylo]metyk)]-1H-imidazole i -1H-1,2,4-triazole posiadające korzystne właściwości przeciwbakteryjne. W europejskim zgłoszeniu patentowym numer EP-0,283,992-A, opublikowanym 28 września 1988 r., ujawniono 4-[4-[4-[4-[(2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1/7-azolilo-metylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]-metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]-fenylo]triazolony jako środki przeciwbakteryjne.
Związki zastrzeżone w niniej szym rozwiązaniu różnią się od tamtych strukturą (nowe fragmenty triazolonowe) oraz działaniem farmakologicznym, szczególnie aktywnością w hamowaniu syntezy apolipoprotein B.
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna triazolonu o wzorze (I)
(I) w którym:
R1 oznacza grupę C,.10-alkilową,
R2 oznacza atom wodoru lub grupę C^-alkilową,
Alk oznacza grupę CKi-alkilenową,
-A- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze
-CH=CH-N=CH- (a),
-N=CH-N=CH- (b),
-N=CH-CH=CH- (d),
Ar oznacza grupę fenylową podstawioną 1-2 atomami chlorowca, grupę naftylową,
183 737 oraz stereochemiczne formy izomeryczne tego związku oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Korzystna jest pochodna według wynalazku, w której Ar oznacza grupę fenylową podstawioną 1-2 atomami chlorowca, albo grupę naftylową.
Korzystna jest pochodna według wynalazku, w której R1 oznacza metyl, etyl, propyl, 2-propyl lub 2-butyl.
Szczególnie korzystny jest związek cis-2-[4-[4-[4-[[2--2,4-difluorofenyk>)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]-fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-4-(1-metylopropylo)-3.H-1,2,4-triazol-3-on lub jego izomeryczna forma stereochemiczna albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, według wynalazku zawierajako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej triazolonu o wzorze (I), w którym Ri, R2 Alk, Ar i - A- mają wyżej zdefiniowane znaczenie; jej stereochemiczną formę izomeryczną oraz jej farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
Sposób wytwarzania pochodnej triazolonu o wzorze (I), Ri, R2 Alk, Ar i -A- mają wyżej zdefiniowane znaczenie jej stereochemicznej formy izomerycznej oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, polega według wynalazku na tym, że półprodukt o wzorze (II), w którym Ri i R2 mają wyżej zdefiniowane znaczenie, poddaje się reakcji O-alkilowania za pomocą półproduktu o wzorze (III), w którym -A-, Alk i Ar mają wyżej zdefiniowane znaczenie, a W oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, korzystnie grupę sulfonyloksy, na przykład grupę 4-metylobenzenosulfonyloksy (tosylan) lub grupę metanosulfonyloky (mesylan)
Alk
(ID)
O
(D przy czym reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie dipolarnym rozpuszczalniku aprotonowym, w obecności zasady;
albo ewentualnie przekształca się związki o wzorze (I) jeden w drugi w wyniku reakcji wymiany grup funkcyjnych oraz w razie potrzeby przekształca się związek o wzorze (I) w czynną leczniczo, nie toksyczną sól addycyjną z kwasem albo odmiennie, przekształca się sól addycyjną z kwasem w postać wolnej zasady w reakcji z zasadą i/lub wytwarza się ich izomeryczne formy stereochemiczne.
Reakcję O-alkilowania można łatwo przeprowadzić znanymi metodami, na przykład mieszając i ogrzewając reagenty w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy, na przykład /V,/V-dimetyloformamid, N, N-dimetyloacetamid, w obecności takiej zasady jak wodorotlenek lub węglan metalu alkalicznego, na przykład wodorotlenek sodu lub potasu albo węglan sodu lub potasu.
Jak to użyto w poprzednich definicjach, określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, atom chloru, atom bromu i atom jodu; określenie grupa C( ^-alkilowa oznacza grupy węglowodorów nasyconych o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierające od ido 6 atomów węgla, takie jak na przykład metyl, etyl, propyl, butyl, heksyl, 1-metyloetyl, 2-metylopropyl i tym podobne, określenie grupa CM(,-alkilowa oznacza grupę Ci^-alkilowąi jej wyższe homologi zawierające od 7 do 10 atomów węgla, takie jak na przykład heptyl, oktyl, nonyl lub decyl oraz ich rozgałęzione
183 737 izomery, określenie grupa C,.3-alkilenowa oznacza dwuwartościowe grupy węglowodoru acyklicznego o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, takie jak na przykład metylen, etylen lub propylen.
Wspomniane powyżej farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oznaczają leczniczo aktywne, nietoksyczne formy farmaceutyczne soli addycyjnych z kwasami, jakie związki o wzorze (I) są w stanie utworzyć. Te ostatnie można z łatwością otrzymać w wyniku reakcji postaci zasadowej z odpowiednim kwasem. Do odpowiednich kwasów zalicza się na przykład: kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, na przykład kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i tym podobne kwasy albo kwasy organiczne, takie jak na przykład kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cykloheksyloamidosulfonowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas 4,4’-metyleno-bis-(3-hydroksy-2-naftoesowy) i tym podobne kwasy. Użyte powyżej określenie sole addycyjne obejmuje również solwaty, które związki o wzorze (I) jak również ich sole są w stanie utworzyć. Do tych solwatów zalicza się na przykład hydraty, alkoholaty i tym podobne. Postępując odwrotnie, postać soli można przekształcić w postać wolnej zasady poprzez traktowanie zasadą.
Użyte powyżej określenie „stereochemiczne formy izomeryczne^, odnosi się do wszystkich możliwych form izomerycznych, w jakich związki o wzorze (I) mogą występować. Jeżeli nie wspomniano lub zaznaczono inaczej, chemiczne określenie związków odnosi się do mieszaniny wszystkich możliwych stereochemicznych form izomerycznych, które to mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Dokładniej, centra chiralności mogą mieć konfigurację R- lub S-, podstawniki w dwuwartościowych, cyklicznych, nasyconych rodników mogą mieć konfigurację cis- lub trans-. Stereochemiczne formy izomeryczne związków o wzorze (I) są oczywiście objęte zakresem wynalazku.
Związki o wzorze (I) mogą także występować w ich formach tautomerycznych. Takie formy, jakkolwiek nie sąwyraźnie pokazane w powyższym wzorze, są objęte zakresem wynalazku.
Do grupy interesujących związków zalicza się te związki o wzorze (I), w których R1 jest grupą C,.1()-alkilową.
Dalszą grupą interesujących związków są te związki o wzorze (I), w których R2jest atomem wodoru lub metylem.
Inną grupą interesujących związków są te związki o wzorze (I), w których Ar oznacza naftyl lub fenyl podstawiony 1-2 atomami chlorowca, korzystnie atomem chloru lub atomem fluoru.
Do bardziej interesujących związków zalicza się te związki będące przedmiotem wynalazku, w których Ri jest metylem, etylem, propylem lub butylem, korzystnie 2-propylem lub 2-butylem.
Do innej grupy bardziej interesujących związków zalicza się te związki będące przedmiotem wynalazku, w których Ar jest naftylem, 4-chlorofenylem, 4-fluorofenylem, 2,4- difluorofenylem lub 2,4-dichlorofenylem.
Półprodukty o wzorze (II) opisane są w europejskim zgłoszeniu patentowym numer EP-0,331,232-A, opublikowanym 6 września 1989 r. W europejskim zgłoszeniu patentowym numer EP-0,228,125 opisane są półprodukty o wzorze (III), w którym -A- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze (a) i (b) oraz w którym Alk oznacza grupę metylenową i Ar oznacza niepodstawiony fenyl albo fenyl podstawiony aż do dwóch atomów chlorowca.
Półprodukty o wzorze (III), w którym Alk oznacza grupę C2_3-alkanodiylową, są związkami nowymi.
Półprodukty o wzorze (III), w którym Ar oznacza niepodstawiony naftylem lub naftylem podstawiony aż do dwóch atomów chlorowca i dwuwartościowy rodnik -A-jest taki jak zdefiniowano w przypadku wzoru (I), jak również półprodukty w którym -A- oznacza
183 737 dwuwartościową grupę o wzorze (d) i Ar jest takie jak zdefiniowano w przypadku wzoru (I), są związkami nowymi.
Związki według wynalazku hamują syntezę apolipoproteiny B, która jest podstawowym białkowym składnikiem lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) i lipoprotein o małej gęstości (LDL). Około 60% do 70% całkowitej zawartości cholesterolu w osoczu krwi jest transportowana w postaci (LDL). Wzrost stężenia cholesterolu z LDL w osoczu krwi jest przyczyną miażdżycy tętnic. Dzięki hamowaniu syntezy apolipoproteiny B, obniża się ilość szkodliwych lipoprotein o małej gęstości. Z uwagi na ich aktywność hamowania syntezy apolipoproteiny B i towarzyszące temu obniżenie zawartości lipidów, związki według wynalazku są użyteczne jako leki, szczególnie w leczeniu pacjentów cierpiących na hiperlipidemię. Związki według wynalazku mogą służyć szczególnie do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń spowodowanych nadmiarem lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL) albo lipoprotein o małej gęstości (LDL), przede wszystkim do leczenia zaburzeń spowodowanych przez cholesterol zasocjowany z VLDL i LDL. Duża liczba schorzeń genetycznych i nabytych może skończyć się hiperlipidemią. Rozróżnia się stany hiperlipidemiczne typu I i typu II. Do najczęstszych powodów hiperlipidemii typu II zalicza się cukrzycę, nadużywanie alkoholu, leki, niedoczynność tarczycy, przewlekłą niewydolność nerek, zespół nerczycowy, cholestazę i bulimię. Do hiperlipidemii typu I zalicza się zwykłą hipercholesterolemię, łączoną hiperlipidemię rodzinną, hipercholesterolemię rodzinną, hiperlipidemię resztkową, zespół obecności chlomikronów we krwi i rodzinny nadmiar trój glicerydów we krwi. Związki według wynalazku można także wykorzystywać do leczenia pacjentów cierpiących na miażdżycę tętnic, szczególnie miażdżycę tętnic wieńcowych oraz do zapobiegania tym chorobom i bardziej ogólnie do schorzeń spowodowanych miażdżycą tętnic, takich jak niedokrwienna choroba serca, choroba naczyń wieńcowych i choroba naczyń mózgowych. Związki według wynalazku mogąpowodować regresię miażdżycy tętnic i hamować kliniczne skutki miażdżycy tętnic, szczególnie chorobowość i śmiertelność.
Mając na uwadze ich aktywność hamującą syntezę apolipoproteiny B, ze związków według wynalazku można wykonywać rożne postacie farmaceutyczne przeznaczone do stosowania. W celu wytworzenia tych kompozycji farmaceutycznych, skuteczną ilość określonego związku jako składnika aktywnego, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, miesza się z nośnikiem dopuszczonym do stosowania w farmacji aż do uzyskania jednorodności. Ten nośnik może być różny w zależności od żądanej postaci preparatu, przeznaczonej do stosowania. Pożądane jest aby te kompozycje farmaceutyczne były w postaci odpowiedniej dawki jednostkowej, korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego lub do wstrzyknięcia pozajelitowego. Na przykład dla wytwarzania kompozycji w postaci dawki do podawania doustnego, w przypadku preparatów ciekłych do podawania doustnego takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory można wykorzystywać każdą użyteczną substancję pomocniczą, takąjak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, albo w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek, można stosować stałe nośniki takie jak skrobie, cukry, kaolin, smary, środki wiążące, środki rozsadzające i tym podobne. Z powodu łatwości podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejszą postać dawki jednostkowej do podawania doustnego, w którym to przypadku stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowego, nośnik winien zwykle zawierać wodę sterylną, co najmniej w dużej części, jakkolwiek może obejmować inne składniki, na przykład ułatwiające rozpuszczalność. Na przykład, można wytwarzać roztwory do wstrzyknięć w których nośnik zawiera roztwór soli, roztwór glukozy lub mieszaninę soli i glukozy w roztworze. Można także sporządzać zawiesiny do wstrzyknięć, w którym to przypadku można stosować odpowiednie nośniki ciekłe, środki powodujące wytworzenie zawiesiny i tym podobne. W przypadku kompozycji odpowiednich do podawania przezskórnego, nośnik w razie potrzeby zawiera środek ułatwiający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi, dowolnymi dodatkami w mniejszych proporcjach, które to dodatki nie mają znaczącego, szkodliwego wpływu na skórę. Takie dodatki mogą ułatwiać podawania przezskórne i/lub mogą być pomocne w wytwarzaniu żądanej kompozycji. Kompozycje te można podawać na różne sposoby, na przykład jako środek przezskórny,
183 737 jako środek domiejscowy, jako maść. Sole addycyjne z kwasami związków o wzorze (I), z powodu ich większej rozpuszczalności w wodzie od postaci zasadowych, są oczywiście bardziej odpowiednie przy wytwarzaniu kompozycji wodnych. Szczególnie korzystnie jest sporządzać wyżej wymienione kompozycje farmaceutyczne w postaci dawki jednostkowej, w celu łatwego podawania i jednorodnego dawkowania. Jak to użyto w niniejszym opisie, dawka jednostkowa postaci farmaceutycznej dotyczy fizycznie wyodrębnionych jednostek, odpowiednich jako dawki jednostkowe, z których każda zawiera wcześniej określoną ilość składnika aktywnego, obliczoną dla wytworzenia żądanego skutku leczniczego, w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich dawek jednostkowych postaci farmaceutycznej są tabletki (wliczając tabletki nacinane i powlekane), kapsułki, pigułki, saszetki z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzyknięć, dawki mierzone łyżeczką do herbaty lub łyżką stołową tym podobne, jak również wydzielone ich wielokrotności.
Specjaliści w leczeniu hiperlipidemii mogą łatwo określić skuteczną dawkę dzienną, na podstawie wyników testów przedstawionych w dalszej części niniejszego opisu. Ogólnie przewiduje się, że dawka leczniczo skuteczna powinna wynosić od 0,001 mg/kg do 5 mg/kg wagi ciała, korzystniej od 0,01 mg/kg do 0,5 mg/kg wagi ciała. Może być właściwe podawanie skutecznej dawki leczniczej w postaci dwóch, trzech, czterech lub większej ilości dawek podzielonych, w odpowiednich przedziałach czasowych w ciągu dnia. Te dawki podzielone można wytwarzać jako dawki jednostkowe postaci leku, na przykład zawierające od 0,05 mg do 250 mg, szczególnie od 0,5 mg do 50 mg składnika aktywnego na dawkę jednostkową postaci leku.
Dokładne dawkowanie i częstość podawania zależy od konkretnego, zastosowanego związku o wzorze (I), określonych leczonych stanów, ostrości stanu leczonego, wieku, wagi i ogólnego stanu fizycznego określonego pacjenta, jak również można stosować jeszcze inne leczenie pacjenta, jak to jest wiadomo specjalistom. Ponadto jest oczywistym, że skuteczna ilość dzienna może być obniżona lub podwyższona w zależności od reakcji leczonego pacjenta i/lub w zależności od oceny lekarza ordynującego związki według wynalazku. Wymienione powyżej zakresy skutecznej dziennej ilości są tym samym wyłącznie wytycznymi.
Część doświadczalna ,
Określenie „DIPE“ oznacza eter diizopropylowy
Określenie „MIK“ oznacza keton metylowo-izobutylowy
A. Wytwarzame póprroduktów
Przykład I
a) Do 1,3-difluorobenzenu (0,26 mola) dodano ostrożnie chlorek glinowy (0,3 mola) i ogrzano mieszaninę do 50°C w trakcie energicznego mieszania. W temperaturze 40°C wkroplono przez 15 minut chlorek 3-chloropropinylu (0,26 mola) (oziębiając lodem) i całość mieszano w temperaturze 50°C. Mieszaninę wlano do wody (250 ml), lodu (250 g) i kwasu chlorowodorowego (25 ml) i następnie mieszano przez 20 minut. Wytrącony osad odfiltrowano i ekstrahowano przy użyciu CH2CH21 wody, otrzymując 40 g (75%) 3-chloro-1-(2,4-difluorofenylo)-1-propanonu (półprodukt 1).
b) Mieszaninę półproduktu (1) (0,2 mola), 1,2,4-triazolu (1 mol) i węglanu potasu (165 g) w 2-propanonie (500 ml) mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godziny. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano wodą i CH2CH2. Warstwę organiczną osuszono (MgSOJ, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CiFCtyCikOH 100/0, 99,5/0,5, 99/1, 98/2 i 96/4). Czyste frakcje połączono i odparowano. Pozostałość przekształcono w sól kwasu chlorowodorowego (1:1) w 2-propanolu. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono pod próżnią w temperaturze 75°C, otrzymując 35,6 g (65%) monochlorowodorku 1-(2,4-difuorofenylo)-3-(1.H-1,2,4-triazol-1-ilo)-1-propanonu; t.t 153,8°C (półprodukt 2).
c) Mieszaninę półproduktu (2) (0,106 mola), 1-butanolu (0,15 mola) i kwasu 4-metylobenzenosulfonowego (24 g) w metylobenzenie (500 ml) mieszano i ogrzewano. Dodano
1,2,3-propanotriol (0,52 mola) i całość mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 7 godzin. Mieszaninę oziębiono, częściowo odparowano, rozpuszczono w CtyCh,
183 737 zobojętniono wodnym roztworem NaHCO3 i jednokrotnie przemyło wodnym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną oddzielono, osuszono (MgSO^, odfiltrowano i odparowano do otrzymania oleju, uzyskując 31,9 g (96%) (±)-(cz5+tran5;-2-(2,4-dif'^L^oiOfc;r^\'k))-2’-[2-<1H-^,4-triazol-1-ilo)etylo]-1,3-dioksolano-4-met.anolu (półprodukt 3).
d) Mieszaninę półproduktu (3) (0,1 mola), chlorku 4-mftylobenzfnosulfonylu (0,13 mola) i NaN-dimetylo-A-pirydynoaminy (0,5 g) w N,N-dietyloetanoaminy (20 ml) i dichlorometanu (250 ml) mieszano na łaźni lodowej przez okres nocy. Mieszaninę ekstrahowano dwa razy wodą i warstwy rozdzielono. Połączone warstwy organiczne osuszono (MgSO^, odfiltrowano i odparowano w temperaturze pokojowej, otrzymując 51,3 g pozostałości. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: ClfCF/CH.OH 98/2). Czyste frakcje połączono i odparowano. Frakcję 1 rozprowadzono w n-C4HyOH. Osad odfiltrowano, przemyto n-C4H9OH oraz DIPE i wysuszono w temperaturze pokojowej, otrzymując 23,2 g (50%) 4-mftylobenzenosulfonianu (±)-/raw.s-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)etylo|-1,3-dioksolano~4-me'tylu (ester); t.t. 101,2°C (półprodukt 4). Frakcję 2 rozprowadzono w MIK i DIPE, przekształcono w sól kwasu 4-metylobfnzenosulfonowego (1:1) i wysuszono w temperaturze pokojowej otrzymując 9,6 g (21%) 4-mftylobenzfnosulfonianu (1:1) 4-metylobenzenosulfonianu (±)-cis-2-(2,4-difluorofenylo)-2-[2-(1.H-1,2,4-triazol-1-ilo)etylo]-1,3-dioksolano-4-metylu (ester) (półprodukt 5).
W podobny sposób wytworzono 4-mftylobfnzfnosulfonian (±)-trans-2-(4~chlorofenylo)-2-[2-(1//-'1,2,4-tπazol-1-ilo)ftylo-1,3-dioksolano-4-mftylu (ester); t.t. 96,7°C (półprodukt 6).
Przykład II
a) Mieszaninę 1H-1,2,4-triazolo-4-aminy (44 g), 2-bromo-1-(1-naftalenylo)etanonu (200 g) i acetonitrylu (1000 ml) mieszano przez 3 godziny, utrzymując w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po oziębieniu, wytrącony produkt odfiltrowano, przemyło acetonitrylem i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 209 g (78,4%) bromku 4-amino-1-[2-(1-naftalenylo)-2-oksoftylo]-1H-1,2,4-trazoliowfgo; t.t. 170°C (półprodukt 7).
b) Do mieszaniny półproduktu (7) (209 g) i kwasu chlorowodorowego (1636 ml) dodano roztwór (50%) kwasu fosfinowego (181 g). Do mieszaniny wkroplono roztwór azotynu sodu (87 g) w wodzie (299 ml) . Po wkraplama kontynuowano mieszanie w eemperaturze pokojowej przez 16 godzin. Wytrącony produkt odfiltrowano, przemyto wodą i wprowadzono do wody. Mieszaninę zadano wodorotlenkiem amonu. Osad odfiltrowano i krystalizowano z metylobenzenu. Produkt odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 102 g (68,2%) 1-(1-naftalenylo) -2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)etanonu; 1.1. 130°C (półprodukt 8).
c) Mieszaninę półproduktu (8) (102 g), 1,2,3-propanotriolu (123 ml) i kwasu metanosulfonowego (400 ml) mieszano przez 24 godziny w temperaturze 60°C. Tak otrzymaną mieszaninę wkroplono do roztworu wodorowęglanu sodu (500 g) w wodzie i dichlorometanie. Po dodaniu całości produkt ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto wodą, osuszono, odfiltrowano i odparowano. Pozostałość krystalizowano z 4-metylo-2-pentanonu. Produkt odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 50,8 g (38,8%) (cis+trans)-2-( 1-naftalenylo)-2-(1 H- 1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolano-4-mftanolu (półprodukt 9).
d) Zmieszano półprodukt (9) (0,116 mola) i N,N-dimetylo-4-pirydynoaminę (3 g) w dichlorometanie (300 ml), octanie etylu (300 ml) i WN-dietyloetanoaminie (100 ml). Dodano chlorek 2-naftalenosulfonylu (0,15 mola) i całość mieszano przez okres nocy. Mieszaninę wlano do wody i rozdzielono. Warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: (CH2G2/CH3OH 96/4)/heksan/EtOAc 50/20/30). Czyste frakcje połączono i odparowano. Pozostałość krystalizowano z mieszaniny DIPE/2-propanol, otrzymując 12,8 g (22%) 2-naftalenosulfonianu (±)-cis-[2-(1-naftalfnylo)-2-(1.H-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metylu (półprodukt 10).
W podobny sposób wytworzono 2-naftalenosulfonian (±)-cis-[2-(1H-imidazol-1-ilometylo)-2-(1-naftalenylo)-1,3-dioksolan-4-ylo)mftylu (półprodukt 11).
183 737
Przykład III
a) Mieszaninę lH-pirazolu (1,3 mola) i 4-metylo-2-pentanonu (500 ml) mieszano i utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Wkroplono 1-(2,4-difluorofenylo)-2-chloroetanon (0,26 mola) rozpuszczony w 4-metylo-2-pentanonie (500 ml) i całość mieszano oraz utrzymywano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę oziębiono, wprowadzono do wody i rozdzielono. Warstwę organiczną odparowano. Pozostałość zmieszano z wodnym roztworem chlorowodoru, przefiltrowano i przemyto wodą. Wytracony osad mieszano w heksanie, odfiltrowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C, otrzymując 45 g (78%) l-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H-pirazol-1-ilo)etanonu; t.t. 76,4°C (półprodukt 12).
b) Mieszaninę półproduktu (12) (0,17 mola) i 1,2,3-propanotriolu (0,85 mola) w kwasie metanosulfonowym (150 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin i następnie w temperaturze 50°C przez 2 dni. Mieszaninę oziębiono, wlano do nasyconego roztworu NaHCOJHjO i ekstrahowano CH2Cl2. Warstwę organiczną osuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość (48 g) mieszano w DIPE. Wytracony osad odfiltrowano i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, otrzymując 46,7 g (93%) (±)-(cis+trans)-2-(2,4-difluorofenylo)-2-( 1H-pirazol- 1-ilometylo)-1,3-dioksolano-4-metanolu (półprodukt 13).
Mieszaninę półproduktu (13) (0,157 mola) i N,N-dimetylo-4-pirydynoaminy (5 g) w dichlorometanie (500 ml) i N,N-dietyloetanoaminy (60 ml) mieszano w temperaturze 10°C. Dodano porcjami chlorek 2-naftalenosulfonylu (0,175 mola) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę wlano do wody i ekstrahowano CH2CH2. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: C^CI/CHjOH 99/1). Frakcję 1 połączono i odparowano. Pozostałość mieszano w DIPE i odfiltrowano. Wytrącony osad wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C, otrzymując 30 g (39%) 2-naftalenosulfonianu (±)-czs,-[2-(2,4-difluorofenylo)-2-[1H-pirazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metylu; t.t. 108,8°C (półprodukt 14).
B. Wytwarzanie związków finalnych
Przykład IV
Do roztworu 2,4ylihydro-2-[4-[4-(4-hydroksyfenylo)-1-piperazynylo]f'enylo]-4-propylo-3H-1,2,4-triazol-3-onu (5,1 g) w dimetylosulfotlenku (150 ml) dodano 50% zawiesinę wodorku sodowego (0,65 g). Całość mieszano przez okres występowania pienienia. Następnie dodano do tego metanosulfonian as-[2-(2,4-dicMorofenylo)-2-(1H'-imidazoI-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylornetylu (5,5 g) i mieszanie kontynuowano w temperaturze 80°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono, wylano na wodę i produkt ekstrahowano dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemyto rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego, przefiltrowano i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, z zastosowaniemjako eluentu mieszaniny dichlorometanu i metanolu (98,5:1,5 w stosunku objętościowym). Czyste frakcje połączono i odparowano eluent. Pozostałość krystalizowano z 4-metylo-2-pentanonu. Produkt przefiltrowano i wysuszono, otrzymując 3,8 g (42%) czs-2-[4-[4-[4-[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-( 1H-imidazol-1 -ilo-metylo) -1,3-dioksolan-4-ylometoksy]fenylo]-1-piperazynylo]-fenyloHA-dihydro^-propyloGH-HĄ-triazoH-onu; t.t. 177,2°C.
Tabela 1
N
O
183 737
| Numer związku | Ri | R2 | Ar | --η Dane fizyczne |
| 1 | (CH2)2CH3 | H | 2,4-dichlorofenyl | cis; t.t. 177,2°C |
| 2 | CH2CH3 | H | 2,4-dichlorofenyl | cis; t.t. 194,1°C |
| 3 | CH3 | H | 2,4-dichlorofenyl | cis; t.t. 234,7°C |
| 4 | (CH2)2CH3 | CH3 | 2,4-dichlorofenyl | cis; t.t. 182,2°C |
| 5 | CH3 | CH3 | 2,4-dichlorofenyl | cis; t.t. 209,1°C |
| 6 | CH2CH3 | ch3 | 2,4-dichlorofenyl | cis; t.t. 195°C |
| 7 | CH(CH3)2 | H | 2,4-dichlorofenyl | cis; t.t. 187,7°C |
| 8 | CH(CH3)2 | ch3 | 2,4-dichlorofenyl | cis; t.t. 188,2°C |
| 9 | CH(CH3)2 | H | 1-naftalenyl | cis; t.t. 182,1°C |
Tabela 2
| Numer związku | R1 | R2 | X | Ar | Dane fizyczne |
| 10 | CH(CH3)2 | H | CH | 2,4-difluorofenyl | cis; t.t. 177,0°C |
| 11 | (CH2)2CH3 | H | N | 2,4-difluorofenyl | cis; t.t. 192,9°C |
| 12 | CHj | H | N | 2,4-difluorofenyl | cis; t.t. 219,9°C |
| 13 | ch2ch3 | H | N | 2,4-difluorofenyl | cis; t.t. 213°C |
| 14 | (CH2TCH3 | CH3 | N | 2,4-difluorofenyl | cis; t.t. 197,4°C |
| 15 | CH2CH3 | ch3 | N | 2,4-difluorofenyl | cis; t.t. 212, 1°C |
| 16 | CH3 | CH3 | N | 2,4-difluorofenyl | cis; t.t. 212,9°C |
| 17 | CH(CH3)2 | H | N | 2,4-difluorofenyl | cis; t.t. 190,3°C |
| 18 | CH(CH3)2 | CH3 | N | 2,4-difluorofenyl | cis; t.t. 185,6°C |
| 19 | CH(CH2CH3)CH3 | H | N | 2,4-difluorofenyl | cis; t.t. 161,4°C |
| 20 | CH(CH2CHj)CH3 | H | N | 4-fluorofenyl | cis; t.t. 171,5°C |
| 21 | CH(CH2CH3)CH3 | H | N | 2,4-difluorofenyl | cis; t.t. 108,6°C 4 CH3SO3H-2H2O |
| 22 | CH(CH2CH3)CH3 | H | N | 2,4-difluorofenyl | cis; t.t. 151,9°C |
| 23 | CH(CH3)2 | H | N | 2,4-difluorofenyl | cis; t.t. 212,4°C |
| 24 | CH(CH3)2 | H | N | 1-naftalenyl | cis; t.t. 221,0°C |
183 737
Tabela 3
I
| Numer związku | R1 | R2‘ | Ar | Dane fizyczne |
| 25 | H | 2,4-dichlorofenyl | trans; t.t. 188,1°C | |
| 26 | H | 2,4-dichlorofenyl | cis; t.t. 157,3°C | |
| 27 | CH(CH-)CH2CH- | H | 4-chlorofenyl | trans; t.t. 168,8°C |
Przykład farmakologiczny
Przykład V
Test hamowania apolipoproteiny B (apoB)
Hodowane komórki wątroby ludzkiej (komórki HepG2), które syntetyzują i wydzielają lipoproteiny o małej gęstości, inkubowano przez okres nocy w temperaturze 37°C w ciekłej pożywce zawierającej leucynę znakowaną radioaktywnie.Tym samym leucynę znakowaną radioaktywnie wprowadzono do apolipoproteiny B. Ciekłą pożywkę zdekantowano i wyizolowano apolipoproteinę B za pomocą podwójnej immunoprecypitacji, to znaczy pierwsze do ciekłej pożywki dodano przeciwciało swoiste apolipoproteiny B (przeciwciało 1) i następnie przeciwciało drugie (przeciwciało 2), które przyłącza się wybiórczko do kompleksu apoB-przeciwciało 1. Utworzony w ten sposób kompleks apoB-przeciwciało 1 - przeciwciało 2 wytrącono i wyizolowano poprzez wirowanie. Wyliczenia ilości apolipoproteiny B zsyntetyzowanęj przez okres nocy dokonuje się z wyników pomiaru radioaktywności wyizolowanego kompleksu. W celu pomiaru aktywności hamującej testowanego związku, związek testowany o różnych stężeniach dodawano do ciekłej pożywki i porównywano stężenie apolipoproteiny B zsyntetyzowanej w obecności testowanego związku (stężenie apoB (po)), ze stężeniem apolipoproteiny B zsyntetyzowanej przy nieobecności testowanego związku (stężenie apoB (kontrolne)). Dla każdego doświadczenia hamowanie tworzenia się apolipoproteiny B wyrażano jako:
% hamowania = =100x(1-stężenie apoB(po)/stężenie apoB(kontrolne))
W przypadku przeprowadzania większej ilości doświadczeń przy stosowaniu tych samych stężeń, dla tych doświadczeń obliczano median wyliczonych wartości hamowania. Obliczano także wartość IC50 (stężenie leku niezbędne do zmniejszenia o 50% wydzielania apoB, w stosunku do próby kontrolnej).
Tabela 4
| Numer związku | IC5) μΜ |
| 1 | 2 |
| 4 | 1,0 |
| 7 | 0,63 |
| 9 | 0,56 |
| 10 | 0,29 |
183 737
c.d. tabeli 4
| 1 | 2 |
| 17 | 0,72 |
| 19 | 0,17 |
| 20 | 0,86 |
| 22 | 0,39 |
| 23 | 0,34 |
| 24 | 0,91 |
| 25 | 0,23 |
| 26 | 0,30 |
| 27 | 0,27 |
Przykłady kompozycji
Następujące formy użytkowe są przykładem typowych kompozycji farmaceutycznych w postaci dawek jednostkowych, odpowiednich zgodnie z wynalazkiem do podawania ogólnoustrojowego lub miejscowego zwierzętom ciepłokrwistym.
Użyte w tych przykładach określenie „składnik aktywny (A.I.), odnosi się do związku o wzorze (I), postaci N-tlenku, soli addycyjnej z kwasem dopuszczonym do stosowania w farmacji lub jego izomerycznej formy stereochemicznej.
Przykład VI. Roztwory do podawania doustnego
W 4 litrach wrzącej oczyszczonej wody rozpuszczono 9 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylu. W 3 litrach tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu 2,3-hydroksybutanodiowego i następnie 20 g A.I. Ten ostatni roztwór połączono z pozostałą częściąpoprzedniego i roztworu i dodano do tego 12 litrów 1,2,3-propanotriolu 1 3 litry 70% roztworu sorbitolu. W 0,5 litra wody rozpuszczono 40 g soli sodowej sacharyny i 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Ten ostami roztwór połączono z poprzednim i dodano wody do objętości 20 litrów, uzyskując roztwór do stosowania doustnego zawierający 5 mg A.I. w łyżeczce do herbaty (5 ml). Otrzymanym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.
Przykład VII. Kapsułki
Wymieszano energicznie razem 20 g A.I., 6 g laurylosiarczanu sodu, 56 g skrobii, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnej krzemionki i 1,2 g stearynianu magnezu. Otrzymaną mieszaniną napełniono 1000 odpowiednich twardych kapsułek żelatynowych, z których każda zawierała 20 mg A.I.
Przykład VIII. Tabletki powlekane z otoczką membranową
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Sporządzono mieszaninę zawierającą 100 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobii, dokładnie mieszając wymienione składniki i następnie zwilżono ją roztworem zawierającym 5 g dodecylosiarczanu sodu i 10 g poliwinylopirolidonu (Kolidon-K 90) w około 200 ml wody. Wilgotną sproszkowaną mieszaninę przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano do niej 100 g celulozy mikrokrystalicznej (Avicel) i 15 g uwodornionego oleju roślinnego (Sterotex). Całość dokładnie wymieszano i sprasowano w tabletki, otrzymując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg składnika aktywnego.
Powlekanie
Do roztworu zawierającego 10 g metylocelulozy (Methocel 60 HG) w 75 ml alkoholu etylowego skażonego, dodano roztwór zawierający 5 g etylocelulozy (Ethocel 22 cps) w 150 ml dichlorometanu. Do tego roztworu dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. Stopiono 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszczono go w 75 ml dichlorometanu. Ten ostatni roztwór dodano do poprzedniego i następnie dodano do tego 2,5 g oktakaprynianu magnezu, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika (Opaspray K-1-2109) i następnie całość poddano homogenizacji. Tak uzyskaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletkowe w aparacie do powlekania.
183 737
Przykład IX. Roztwór do wstrzyknięć
W około 0,5 litra wrzącej wody do wstrzyknięć rozpuszczono 1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g 4-hydroksybenzoesanu propylu. Po oziębieniu do około 50°C dodano do roztworu, w trakcie mieszania, 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g A.I. Roztwór oziębiono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do wstrzyknięć do objętości ( litra, otrzymując roztwór zawierający 4 mg A.I./ml. Roztwór sterylizowano metodą filtracyjną (U.S.P XVII strona 811) i napełniono nim wyjałowione pojemniki.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowa pochodna triazolonu o wzorze (I):Alk ArN-R1 (I) w którymR1 oznacza grupę Cno-alkilową,R2 oznacza atom wodoru lub grupę CM)-alkilową,Alk oznacza grupę C^-alkilenową,-A- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze-CH=CH-N=CH- (a),-N=CH-N=CH- (b),-N=CH-CH=CH- (d),Ar oznacza grupę fenylową podstawioną 1-2 atomami chlorowca, grupę naftylową; jego stereochemiczne formy izomeryczne oraz jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
- 2. Pochodna według zastrz. 1, w której Ar oznacza grupę fenylową podstawioną 1 -2 atomami chlorowca, albo grupę naftylową.
- 3. Pochodna według zastrz. 1, w której R1 oznacza metyl, etyl, propyl, 2-propyl lub 2-butyl.
- 4. Związek według zastrz. 1, którymjest cis-2-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-(1H'-1,2,4-triazol-1-ilometylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]-fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-4-(1-metylopropylo)-3H- 1,2,4-triazol-3-on lub jego izomeryczna forma stereochemiczna albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawierajako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość pochodnej triazolonu o wzorze (I) )Alk ArN-R1 (I) w którymR1 oznacza grupę C(_10-alkilową,R2 oznacza atom wodoru lub grupę C^-alkilową, Alk oznacza grupę Cb--alkilenową,-A- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze183 737-CH=CH-N=CH- (a),-N=CH-N=CH- (b),-N=CH-CH=CH- (d),Ar oznacza grupę fenylową podstawioną 1-2 (tomami chlorowca, grupę naftylową; jego stereochemiczne formy izomeryczne oraz jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
- 6. Sposób wytwarzania pochodnej triazolonu o wzorze (I) w którymR1 oznacza grupę CM0-alkilową,R2 oznacza atom wodoru lub grupę C^-alkilową,Alk oznacza grupę C^j-alkilenową,-A- oznacza dwuwartościową grupę o wzorze-CH=CH-N=CH- (a),-N=CH-N=CH- (b),-N=CH-CH=CH- (d),Ar oznacza grupę fenylową podstawioną 1-2 atomami chlorowca, grupę naftylową; jego stereochemicznej formy izomerycznej oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że:półprodukt o wzorze (II), w którym Rl.i R2 mają wyżej zdefiniowane znaczenie, poddaje się reakcji O-alkilowania za pomocą półproduktu o wzorze (III), w którym -A-, Alk i Ar mają wyżej zdefiniowane znaczenie, a W oznacza odpowiednią grupę odszczepialną, korzystnie grupę sulfonyloksy, oIAlk przy czym reakcję prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku, korzystnie dipolarnym rozpuszczalniku aprotonowym, w obecności zasady;albo ewentualnie przekształca się związki o wzorze (I) jeden w drugi w wyniku reakcji wymiany grup funkcyjnych oraz w razie potrzeby przekształca się związek o wzorze (I) w czynną leczniczo, nietoksyczną sól addycyjnąz kwasem albo odmiennie, przekształca się sól addycyjną z kwasem w postać wolnej zasady w reakcji z zasadą i/lub wytwarza się ich izomeryczne formy stereochemiczne.* **183 737
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95201010 | 1995-04-20 | ||
| PCT/EP1996/001585 WO1996033193A1 (en) | 1995-04-20 | 1996-04-12 | Novel triazolones as apolipoprotein-b synthesis inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL322872A1 PL322872A1 (en) | 1998-03-02 |
| PL183737B1 true PL183737B1 (pl) | 2002-07-31 |
Family
ID=8220206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96322872A PL183737B1 (pl) | 1995-04-20 | 1996-04-12 | Nowa pochodna triazolonu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania nowej pochodnej triazolonu |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5922718A (pl) |
| EP (1) | EP0871626B1 (pl) |
| JP (1) | JP3782455B2 (pl) |
| KR (1) | KR100413219B1 (pl) |
| CN (1) | CN1076727C (pl) |
| AT (1) | ATE208386T1 (pl) |
| AU (1) | AU699313B2 (pl) |
| CA (1) | CA2217632A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ291737B6 (pl) |
| DE (1) | DE69616825T2 (pl) |
| DK (1) | DK0871626T3 (pl) |
| ES (1) | ES2167555T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9801056A3 (pl) |
| IL (1) | IL117980A (pl) |
| NO (1) | NO312415B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ305869A (pl) |
| PL (1) | PL183737B1 (pl) |
| PT (1) | PT871626E (pl) |
| TW (1) | TW457240B (pl) |
| WO (1) | WO1996033193A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA963152B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004000284A1 (en) | 2002-06-21 | 2003-12-31 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
| JP4906233B2 (ja) | 2002-03-01 | 2012-03-28 | ユニバーシティー オブ サウス フロリダ | 少なくとも１種の有効薬剤成分を含有する多構成要素固相 |
| EP1636592B1 (en) * | 2003-06-19 | 2012-12-19 | Merck Serono SA | Use of prion conversion modulating agents |
| WO2005090971A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-29 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Anti-lipid rafts antibodies |
| EP1742941A1 (en) * | 2004-04-22 | 2007-01-17 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel saperconazole crystalline forms and related processes, pharmaceutical compositions and methods |
| CA2609783A1 (en) * | 2005-05-27 | 2006-12-07 | Pfizer Products Inc. | Combination of a cannabinoid-1- receptor-antagonist and a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor for treating obesity or mainataining weight loss |
| CA2913634C (en) | 2013-06-07 | 2022-08-09 | The California Institute For Biomedical Research | Small molecule inhibitors of fibrosis |
| RU2017104284A (ru) | 2014-07-15 | 2018-08-15 | Йиссум Рисеч Девелопмент Компани Оф Зе Хебрю Юниверсити Оф Джерусалем Лтд. | Выделенные полипептиды cd44 и их применение |
| CA2968874C (en) | 2014-12-10 | 2024-06-18 | The California Institute For Biomedical Research | Small molecule inhibitors of fibrosis |
| TWI771402B (zh) | 2017-04-11 | 2022-07-21 | 日商三井化學Agro股份有限公司 | 吡啶酮化合物及以吡啶酮化合物作為有效成分的農園藝用殺菌劑 |
| KR20240032010A (ko) | 2021-06-09 | 2024-03-08 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 장기 지속형 이중 gip/glp-1 펩타이드 접합체 및 사용 방법 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3936470A (en) * | 1975-01-27 | 1976-02-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1,3-Dioxolan-2-ylmethylimidazoles |
| US4101665A (en) * | 1975-10-06 | 1978-07-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-(2-Ar-4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)imidazoles |
| US4267179A (en) * | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4321272A (en) * | 1980-08-25 | 1982-03-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Derivatives of substituted N-alkylimidazoles |
| DE3144318A1 (de) * | 1981-11-07 | 1983-05-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2-imidazolylmethyl-2-phenyl-1, 3-dioxolane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
| US4619931A (en) * | 1983-02-28 | 1986-10-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| CA1292472C (en) * | 1985-12-03 | 1991-11-26 | Alfonsus Guilielmus Knaeps | Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles |
| US4791111A (en) * | 1985-12-23 | 1988-12-13 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having anti-microbial properties |
| US4916134A (en) * | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
| NZ223799A (en) * | 1987-03-25 | 1989-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Azolylmethyl-dioxolanylmethoxyphenyl-piperazinyl-phenyl-triazolones and antimicrobial compositions |
| KR100352147B1 (ko) * | 1994-01-24 | 2002-11-11 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 수용성아졸항진균제 |
-
1996
- 1996-03-22 TW TW085103449A patent/TW457240B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-04-12 KR KR1019970706751A patent/KR100413219B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-12 ES ES96910968T patent/ES2167555T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-12 AU AU53998/96A patent/AU699313B2/en not_active Ceased
- 1996-04-12 CA CA002217632A patent/CA2217632A1/en not_active Abandoned
- 1996-04-12 PT PT96910968T patent/PT871626E/pt unknown
- 1996-04-12 DE DE69616825T patent/DE69616825T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-12 AT AT96910968T patent/ATE208386T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-12 WO PCT/EP1996/001585 patent/WO1996033193A1/en not_active Ceased
- 1996-04-12 US US08/930,847 patent/US5922718A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-12 NZ NZ305869A patent/NZ305869A/en unknown
- 1996-04-12 PL PL96322872A patent/PL183737B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-04-12 CN CN96193235A patent/CN1076727C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-12 DK DK96910968T patent/DK0871626T3/da active
- 1996-04-12 EP EP96910968A patent/EP0871626B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-12 HU HU9801056A patent/HUP9801056A3/hu unknown
- 1996-04-12 JP JP53146096A patent/JP3782455B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-12 CZ CZ19973288A patent/CZ291737B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 IL IL11798096A patent/IL117980A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-19 ZA ZA9603152A patent/ZA963152B/xx unknown
-
1997
- 1997-10-10 NO NO19974690A patent/NO312415B1/no unknown
-
1999
- 1999-02-17 US US09/251,989 patent/US6197972B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1181079A (zh) | 1998-05-06 |
| NZ305869A (en) | 1998-08-26 |
| CN1076727C (zh) | 2001-12-26 |
| NO974690L (no) | 1997-10-10 |
| EP0871626A1 (en) | 1998-10-21 |
| CA2217632A1 (en) | 1996-10-24 |
| DE69616825D1 (en) | 2001-12-13 |
| ES2167555T3 (es) | 2002-05-16 |
| DK0871626T3 (da) | 2002-02-25 |
| US5922718A (en) | 1999-07-13 |
| EP0871626B1 (en) | 2001-11-07 |
| HUP9801056A2 (hu) | 1999-06-28 |
| US6197972B1 (en) | 2001-03-06 |
| NO974690D0 (no) | 1997-10-10 |
| ZA963152B (en) | 1997-10-20 |
| AU5399896A (en) | 1996-11-07 |
| KR19980703346A (ko) | 1998-10-15 |
| DE69616825T2 (de) | 2002-06-27 |
| IL117980A0 (en) | 1996-08-04 |
| PT871626E (pt) | 2002-04-29 |
| HK1012186A1 (en) | 1999-07-30 |
| KR100413219B1 (ko) | 2004-05-31 |
| JPH11503739A (ja) | 1999-03-30 |
| ATE208386T1 (de) | 2001-11-15 |
| NO312415B1 (no) | 2002-05-06 |
| WO1996033193A1 (en) | 1996-10-24 |
| IL117980A (en) | 2000-02-17 |
| JP3782455B2 (ja) | 2006-06-07 |
| PL322872A1 (en) | 1998-03-02 |
| CZ328897A3 (cs) | 1998-01-14 |
| HUP9801056A3 (en) | 1999-09-28 |
| TW457240B (en) | 2001-10-01 |
| AU699313B2 (en) | 1998-12-03 |
| CZ291737B6 (cs) | 2003-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0907650B1 (en) | N- 4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroarylamines | |
| FI119548B (fi) | Apolipoproteiini B-synteesin estäjiä | |
| US5039676A (en) | Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof | |
| US5521186A (en) | Apolipoprotein-β synthesis inhibitors | |
| NZ245226A (en) | Diazole or triazole substituted nitrogen-containing heterocyclic derivatives and antifungal compositions | |
| PL205532B1 (pl) | Pochodna oksazolu, kompozycja zawierająca tę pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej | |
| JPH0717634B2 (ja) | トリ‐およびテトラ‐置換‐オキセタンおよびテトラヒドロフランおよびその中間体 | |
| SK89696A3 (en) | Azoles, producing method and pharmaceutical compositions on their base | |
| PL183737B1 (pl) | Nowa pochodna triazolonu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania nowej pochodnej triazolonu | |
| EP0278105B1 (en) | 2,4,4-tri- and 2,2,4,4-tetra-substituted-1,3-dioxolane | |
| US4737508A (en) | 1-aryl-1-(1H-azol-1-ylalkyl)-1,3-dihydroisobenzofurans, related derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals | |
| NZ241068A (en) | Substituted 1,3-dioxolane derivatives and pharmaceutical compositions for lowering cholesterol levels | |
| EP0679647A1 (en) | Novel antifungal triazole compound and production and use thereof | |
| HK1012186B (en) | Triazolones as apolipoprotein-b synthesis inhibitors | |
| US4877801A (en) | 1-Aryl-1-(1H-azol-1-ylalkyl)-1,3-dihydroisobenzofurans, related derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals | |
| MXPA97003074A (en) | Synthesis of apoliprotein synthesis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060412 |