PL183526B1 - N-podstawione pochodne 3-azabicyklo [3.2.0] heptanu oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents

Abstract

1. N-podstawione pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu do zastosowania zwlaszcza jako srodki leczni- cze, stanowiace zwiazki o wzorze wzór 1, w którym R1 oznacza ewentualnie mono- podstawiona przez atomy chlorowca grupe naftylowa albo grupe fenantrylowa, n oznacza liczbe 2, R2 oznacza grupe C 1 -C 4-alkilowa albo razem z sasiednim atomem wegla oznacza grupe C=O, X oznacza grupe CH lub atom azotu, Y oznacza grupe C1 -C4-alkilo-N, Z oznacza grupe CO, A oznacza grupe C1 -C4-alkiloamino, albo A oznacza polaczona z Y grupe C4-alkilenowa, tworzac pierscien benzenowy, oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe N-podstawione, pochodne azabicykloheptanu oraz sposób ich wytwarzania.

Wiadomo, że N-podstawione pochodne azabicykloheptanu wykazują nieoczekiwane powinowactwa do podtypów receptorów dopaminy i serotoniny, opisy patentowe DE 42 43 287, DE 42 19 973. Przy tym szczególną rolę odgrywają zaobserwowane wysokie powinowactwa do podtypów D₄-receptora dopaminy.

Obecnie stwierdzono, że będące przedmiotem wynalazku N-podstawione pochodne 3azabicyklo[3.2.0]heptanu o wzorze 1,

wzór 1, w którym

R¹ oznacza ewentualnie mono-podstawioną przez atomy chlorowca grupę nafty Iowa albo grupę fenantrylową, n oznacza liczbę 2,

R² oznacza grupę Ci-C₄-alkilowąalbo razem z sąsiednim atomem węgla oznacza grupę C=O,

X oznacza grupę CH lub atom azotu, Y oznacza grupę C_rC₄-alkilo-N,

Z oznacza grupę CO,

A oznacza grupę C₁-C₄-alkiloamino, albo

A oznacza połączoną z Y grupę C₄-alkilenową, tworząc pierścień benzenowy, oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami mają cenne właściwości farmakologiczne.

Jako podstawniki R¹ i R² oraz n należy wymienić szczególnie następujące znaczenia:

R¹: grupa naftylowa, ewentualnie podstawiona przez fluor albo chlor,

R²: grupa metylowa, n: liczba 2.

Układ pierścieniowy w prawej części wzoru 1 stanowi pierścień o poniższych wzorach

N

O

183 526

Korzystne są zwłaszcza związki, w których układ pierścieniowy w prawej części cząsteczki pochodzi od związków takich jak:

2,4-(lH,3H)-chinazolinodion, 2-metyloamino-3,6-dimetylo-4(3H)pirymidynon.

Zgodne z wynalazkiem związki o wzorze 1 można wytwarzać sposobem według wynalazku w ten sposób, że związek o wzorze 2

wzór 2, w którym n, R², X, Y, Z oraz A mają podane znaczenia, a Nu oznacza nukleofugitywną grupę odszczepialną poddaje się reakcji z pochodną 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu o wzorze 3

w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, i tak otrzymany związek ewentualnie przeprowadza się w sól addycyjnąz fizjologicznie tolerowanym kwasem. Jako nukleofugitywną grupa odszczepialna Nu w rachubę wchodzą korzystnie atomy chlorowca, zwłaszcza bromu albo chloru.

Reakcję przeprowadza się korzystnie w obecności obojętnej zasady, jak trietyloaminy albo węglanu potasu jako środka wiążącego kwas, w obojętnym rozpuszczalniku, jak cyklicznym eterze nasyconym, zwłaszcza tetrahydrofuranie albo dioksanie, albo w węglowodorze benzenowym, jak toluenie albo ksylenie.

Z reguły reakcję przeprowadza się w temperaturze wynoszącej 20 - 150°C, zwłaszcza 80 140°C, i na ogół zakończenie reakcji następuje w ciągu 1-10 godzin.

Zgodne z wynalazkiem związki o wzorze 1 można oczyszczać albo przez przekrystalizowanie z rozpuszczalników organicznych, korzystnie z niższego alkoholu, jak etanolu, albo na drodze chromatografii kolumnowej.

Racematy można rozdzielić na enancjomery w prosty sposób w wyniku klasycznego rozszczepiania optycznie aktywnymi kwasami karboksylowymi, np. pochodnymi kwasu winowego, w obojętnym rozpuszczalniku, np. w niższych alkoholach.

Wolne pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu o wzorze 1 można w znany sposób przeprowadzić w sól addycyjną z kwasem stosując farmakologicznie tolerowany kwas, korzystnie przez potraktowanie roztworu równoważnikiem odpowiedniego kwasu. Farmaceutycznie tolerowane kwasy stanowią na przykład kwas solny, kwas fosforowy, siarkowy, metanosulfonowy, amidosulfonowy, maleinowy, fumarowy, szczawiowy, winowy albo kwas cytrynowy.

Związki według wynalazku wykazują cenne właściwości farmakologiczne. Mogą one znaleźć zastosowanie jako środki neuroleptyczne (zwłaszcza nietypowe), leki przeciwdepresyjne, uspokajające, nasenne, osłaniające ośrodkowy układ nerwowy albo jako środki zmniejszające napięcie mięśni, szczególnie do leczenia psychoz. W przypadku jednego związku według wynalazku może występować kombinacja więcej wymienionych jakości działania. Wykazanie farmakologicznego działania następuje zarówno in vivo jak też in vitro, przy czym scharakteryzowanie substancji możliwe jest zwłaszcza przez częściowe bardzo wysokie i selektywne powinowactwo do podtypów receptorów, przede wszystkim D₄-receptorów dopaminy.

W celu scharakteryzowania in vivo zastosowano następujące metody:

a) Wywieranie wpływu na orientacyjną aktywność ruchową

Myszy w nowym otoczeniu wykazują zwiększone zachowanie badawcze, które uzewnętrznia się w podwyższonej aktywności ruchowej. Tę aktywność ruchową mierzy się w naświetlanych klatkach szafkowych w czasie 0-30 minut po umieszczeniu zwierząt (myszy NMRI, samice) w klatkach. ED50: dawka, która redukuje aktywność ruchową o 50% w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi potraktowanymi plecebo.

183 526

b) Antagonizm apomorfiny

Samice myszy NRMI otrzymuj ąpodskómie 1,21 mg/kg apomorfmy. W tej dawce apomorfma prowadzi do ruchowego uaktywnienia, które objawia się w ciągłym wspinaniu się, kiedy zwierzęta trzyma się w klatkach z siatki drucianej. Wspinanie ocenia się przez punktację (co 2 minuty podczas 30 minut), przy czym oznacza, że zwierzę ma cztery łapki na podłodze, oznacza, że zwierzę ma dwie łapki na drucie, oznacza, że zwierzę ma cztery łapki na drugie (wspina się). W wyniku uprzedniego potraktowania zwierząt środkami antypsychotycznymi hamuje się wspinanie. ED50: dawka, która hamuje aktywność wspinania się zwierząt o 50% w porównaniu ze zwierzętami kontrolnymi potraktowanymi placebo.

c) Antagonizm metamfetaminy

Samice myszy NMRI otrzymują doustnie 1 mg/kg metamfetaminy i po upływie 30 minut umieszcza się je w oświetlonej klatce szafkowej w celu pomiaru aktywności ruchowej (2 zwierzęta/klatkę, 4 klatki/dawkę). Badane substancje podaje się doustnie 30 minut przed metamfetaminą. W czasie 10-60 minut po umieszczeniu zwierząt w klatkach mierniczych wzrost aktywności ruchowej spowodowany przez metamfetaminę oblicza się jako różnicę w przypadku zwierząt potraktowanych metamfetaminąi zwierząt potraktowanych placebo i przyjmuj e za 100%.

EDI00: dawka badanej substancji, która całkowicie znosi wzrost aktywności.

d) Antagonizm L-5-HTP

Samice szczurów Sprague-Dawley otrzymują wewnątrzotrzewnowe L-5-HTP w dawce 316 mg/kg. Po tym zwierzęta rozwijają syndrom pobudzenia, którego objawy

- deptanie łapkami i

- drżenie ocenia się za pomocą punktacji (0 = nie występują 1 = występują umiarkowanie, 2 występują wyraźniej) co 10 minut w czasie 20 - 60 minut po podaniu L-5-HTP. Po podaniu L-5HTP przeciętnie uzyskuje się punktację wynoszącąl 7. Badane substancje podaje się doustnie 60 minut przed L-5-HTP. Jako ED50 oblicza się dawkę, która zmniejsza punktację zwierząt kontrolnych średnio o 50%.

Przytoczone metody przydatne są do scharakteryzowania substancji jako środka antypsychotycznego; zwłaszcza hamowanie indukowanej przez metamfetaminę ruchowego pobudzenia ma znaczenie jako prognoza dla antypsychotycznego działania. Hamowaniem syndromu L-5HTP można wskazać na działanie antagonistyczne wobec serotoniny, jakość działania, jaka jest charakterystyczna dla tak zwanych nietypowych środków neuroleptycznych.

W tych testach nowe związki wykazują dobre działanie.

Związki według wynalazku mogą być stosowane w środkach leczniczych, które charakteryzująsię tym, że zawierajązwiązek o wzorze 1 albo jego farmakologicznie tolerowaną sól addycyjną z kwasem jako substancję czynną obok zwykłych nośników i rozcieńczalników.

Związki według wynalazku można stosować w zwykły sposób doustnie albo pozajelitowo, dożylnie albo domięśniowo.

Dozowanie zależy od wieku, stanu i ciężaru pacjenta oraz od sposobu stosowania leku. Z reguły dzienna dawka substancji czynnej wynosi około 1-100 mg/kg ciężaru ciała w przypadku podawania doustnego, a 0,1 - 10 mg/kg ciężaru ciała w przypadku podawania pozajelitowego.

Nowe związki można stosować w postaci znanych galenowych postaci stałych albo ciekłych, np. jako tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, proszki, granulaty, drażetki, czopki, roztwory, maści, kremy albo aerozole. Wytwarza się je w znany sposób. Sposób wytwarzania środka leczniczego polega na połączeniu skutecznej ilości związku o wzorze 1 stanowiącego substancję ze znanymi galenowymi środkami pomocniczymi. Substancje czynne można przy tym przerabiać ze zwykłymi galenowymi środkami pomocniczymi, jak spoiwami tabletek, napełniaczami, środkami konserwującymi, środkami rozkruszającymi tabletki, środkami regulującymi płynięcie, zmiękczaczami, środkami zwilżającymi, dyspergującymi, emulgatorami,

183 526 rozpuszczalnikami, środkami opóźniającymi, przeciwutleniaczami i/albo z propelentami aerozolowymi (porównaj H. Sucker i współpracownicy: Pharmazeutische Technologie, ThiemeVerlag, Stuttgart, 1978). Tak otrzymane postacie zastosowania zawierają substancję czynną zazwyczaj w ilości wynoszącej 1 - 99% wagowych.

Potrzebne do syntezy nowych związków substancje wyjściowe o wzorze 2 są znane albo można je syntetyzować z analogicznych substancji wyjściowych metodami wytwarzania opisanymi w literaturze.

Substancje o wzorze 3 można wytwarzać w ten sposób, że aminę o wzorze 4

wzór 4, w którym R¹ ma wyżej podane znaczenia, a R³ oznacza atom wodoru, grupę acetylową, benzylową albo trifluoroacetylową poddaje się fotochemicznej [2+2] cykloaddycji i ewentualnie odszczepia grupę acylową albo benzylową.

Fotoreakcję prowadzi się dobrze w obojętnym rozpuszczalniku, korzystnie acetonie, w temperaturze 20 - 80°. Jako źródło światła nadaje się szczególnie dobrze wysokociśnieniowa lampa rtęciowa. Ewentualnie korzystne jest takie postępowanie, że fotocykloaddycję przeprowadza się w aparaturze kwarcowej w atmosferze azotu, ewentualnie z dodatkiem około mola kwasu solnego na mol aminy.

W większości przypadków fotocykloaddycja przebiega z dużą diastereoselektywnością do bicyklicznych związków o wzorze 3 posiadających konfigurację egzo odnośnie R¹:

Obydwa enancjomery można wyodrębnić w stanie czystym przez rozszczepienie racematu, np. optycznie czynnymi pochodnymi kwasu winowego.

Grupę acylowąodszczepia się znanymi metodami. To samo dotyczy usuwania grupy benzylowej.

Aminy o wzorze 4 są znane z literatury albo można je wytwarzać w ten sposób, że albo aldehyd R’-CHO poddaje się reakcji z chlorkiem winylomagnezowym do alkoholu allilowego o wzorze 5

OH

następnie chlorowodorem przegrupowuje do chlorku allilu o wzorze 6

wzór 6 i wreszcie podstawia odpowiednią aminą o wzorze 7

NHR³ wzór 7 albo aldehyd cynamonowy o wzorze 8 wzór 8

183 526 poddaje się bezpośrednio redukcyjnemu aminowaniu alliloaminąo wzorze 7, w którym R³ oznacza atom wodoru.

Poniższe przykłady objaśniają wynalazek:

A. Wytwarzanie substancji wyjściowych aa) Alkohol 1-(1-nafty lo)-allilowy

W kolbie o pojemności 21 zaopatrzonej w mieszadło umieszczono pod azotem 277 ml (360 mmoli) 1,3 M roztworu chlorku winylomagnezowego w tetrahydrofuranie. Następnie podczas mieszania i pod azotem dodano w ciągu 60 minut w temperaturze 30 - 35°C roztwór 50 g (320 mmoli) 1 naftyloaldehydu w 250 ml tetrahydrofuranu. Całość mieszano jeszcze przez 4,5 godziny pod azotem w temperaturze pokojowej. Potem podczas mieszania i chłodzenia lodem dodano 90 ml nasyconego roztworu chlorku amonu, odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość na filtrze przemyto trzykrotnie 150 ml tetrahydrofuranu. Przesącze połączono, wysuszono siarczanem sodu i zatężono. Otrzymano 58,3 g (99%) surowego produktu w postaci brunatnego oleju.

ab) Chlorek 3-(l-naftylo)-allilu

58,3 g (317 mmoli) alkoholu 1 -(1 -naftylo)-allilowego rozpuszczono w 400 ml dichlorometanu. Następnie przepuszczano chlorowodór aż do nasycenia, przy czym temperatura wzrosła do 37°C. Mieszano dalej przez godzinę. Po przemyciu 200 ml lodowato zimnej wody fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono.

Otrzymano 59,2 g (92%) brunatnawej substancji stałej.

ac) N-allilo-N-[3-(l-naftylo)-allilo]-amina

Do 167 g (2,9 mmola) alliloaminy dodano przy orosieniu podczas godziny 59,2 g (0,29 mola) chlorku 3-(l-naftylo)-allilu rozpuszczonego w 250 ml toluenu. Całość mieszano dalej przez 2 godziny w temperaturze orosienia. Następnie roztwór reakcyjny zatężono, pozostałość rozprowadzono w 250 ml wody i 50%-owym ługiem sodowym ustawiono na pH 12. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu i zatężono.

Wydajność: 67,6 g (97%) ciemnobrunatnego oleju.

ad) Egzo-6-(l-naftylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan

50,0 g (193 mmoli) chlorku N-allilu-N-[3-(l-naftylo)-allilo]-amoniowego rozpuszczono w 1600 ml acetonu i dodano 210 ml 10% kwasu solnego. Klarowny żółty roztwór naświetlano pod azotem w kwarcowej aparaturze w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej za pomocą wysokociśnieniowej lampy rtęciowej 700 W. Następnie roztwór reakcyjny zatężono, pozostałość rozprowadzono w wodzie i 50% ługiem sodowym nastawiono napH 12. Mieszano dalej przez 30 minut i ekstrahowano dwukrotnie eterem tert-butylowo-metylowym. Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Ciemnobrunatną pozostałość oleistą (43,2 g) rozpuszczono w 150 ml i izopropanolu i dodano 25,5 g (220 mmoli) kwasu maleinowego rozpuszczonego w 220 ml izopropanolu. Wytrącony maleinian odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto izopropanolem i suszono w próżniowej suszarce szafkowej w temperaturze 40°C przez noc. Otrzymano 43,9 g (67%) bezbarwnego proszku; temperatura topnienia: 162 164°C (maleinian).

Analogicznie można wytworzyć następujące substancje:

ae) egzo-6-(2-naftylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, temperatura topnienia: 145 - 147°C, (maleinian), af) egzo-6-(5 -chloro-1 -naftylo)-3 -azabicyklo [3.2.0]-heptan, ag) egzo-6-(9-fenantrylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan, ah) egzo-6-(chloro-2-naftylo)-3-azabicyklo[3.2.0]-heptan.

B. Wytwarzanie produktów końcowych

Przykład I

Dichlorowodorek 3,6-dimetylo-2-metyloamino-5-[2-(egzo-6-(2naftylo)-3-azabicyklo [3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo-3H-pirymidyn-4-onu

Do 3,0 g (13,5 mmoli) egzo-6-(2-naftylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptanu w 70 ml ksylenu dodano 2,9 g (13,5 mmoli) 3,6-dimetylo-2-metyloamino-5-(2-chloroetylo)-3H-pirymidyn-4-onu

183 526 oraz 2,8 g (20,3 mmoli) subtelnie sproszkowanego węglanu potasu i 0,5 g jodku potasu, i podczas dobrego mieszania utrzymywano w stanie wrzenia przy orosieniu przez 12 godzin.

Po ochłodzeniu zatężono w wyparce obrotowej i pozostałość podzielono między dichlorometan i wodę. Fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem, po czym fazę organiczną wysuszono siarczanem sodu i zatężono. Surowy produkt (5,0 g) oczyszczono na drodze chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, eluent: dichlorometan/metanol 90/10).

Wolną zasadę (2,8 g) rozprowadzono w 150 ml acetonu i zadano nadmiarem eterowego roztworu chlorowodoru. Następnie substancję stałą odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem pod azotem na zimno, otrzymany chlorowodorek przemyto małą ilością acetonu i wysuszono na nuczy pod azotem. Wyodrębniono 3,2 g (46%) produktu x 2 HC1;

temperatura topnienia: 225 - 228°C.

Analogicznie można wytworzyć:

2. 3,6-dimetylo-2-metyloamino-5-[2-(egzo-6-(l-naftylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan3-ylo)-etylo]-3H-pirymidyn-4-on; temperatura topnienia: 138-140°C (dichlorowodorek),

3. 3,6-dimetylo-2-metyloamino-5-[2-(egzo-6-(6-chloro-2-naftylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo]-3H-pirymidyn-4-on; temperatura topnienia: 260 - 262°C (dichlorowodorek x 2 H₂O),

4. 3,6-dimetylo-2-metyloamino-5-[2-(egzo-6-(9-fenantrylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan3-ylo)-etylo]-3H-pirymidyn-4-on; temperatura topnienia: 255 - 258°C (chlorowodorek),

5. 3-[2-(egzo-6-(2-naftylo)-3-azabicyklo[3.2.0]heptan-3-ylo)-etylo]-lH-3H-chinazolino-2,4-dion; temperatura topnienia: 161 - 164°C

6. 3-[2-(egzo-6-(l - naftylo)-3 -az ab i cykl o [ 3.2.0 ]heptan-3-ylo)-etylo]-lH,3H-chinazolino-2,4-dion; temperatura topnienia: od 211°C, rozkład

7. 6-fluoro-3-[2-(egzo-6-(l-naftylo)-3-azabicyklo[3.2.0]-heptan-

-3-ylo)-etylo]-lH,3H-chinazolino-2,4-dion, temperatura topnienia: 196 - 198°C.

Badania dotyczące wiązania receptorów

a) Badania dotyczące wiązania receptorów D4.2

a) Komórki poddane lizie (COS komórki ze stabilną ekspresją klonowanego, ludzkiego receptora D4.2) resuspendowano w buforze inkubacyjnym (50 mM Tris-HCl, pH 7,4) zawierającym 5 mM EDTA, 1,5 mM KC1, 120 mM NaCl i 5 mM MgCl₂ w stężeniu 10⁵ komórek/badanie. Inkubowanie przeprowadzono w temperaturze 25°C z 50 pM [¹²⁵J] Spiperonu w obecności substancji testowanej lub bez substancji testowanej. Niespecyficzne wiązanie określono za pomocą 1 θ’⁶ M Haloperiolu. Po czasie inkubowania wynoszącym 60 minut związana i wolna riadioaktywność została oddzielona przez filtrację za pomocą filtrów GF/B z włókien szklanych (Whatmann, Anglia) przy zastosowaniu urządzenia do zbierania komórek Skatron (Skatron, Lier. Norwegia). Filtr przemyto zimnym buforem Tris-HCl o pH 7,0 (20 mM Tris, 20 mM MgCl₂,7% poliglikolu etylenowego 6000). Związaną radioaktywność zmierzono wykorzystując ciekły scyntylacyjny licznik Packard 2200 CA. Wartość Kj [nmol/1] określono liniową analizą regresyjną za pomocą programu LIGAND.

b) Komórki poddane lizie (HEK 293 komórki ze stabilną ekspresją klonowanego, ludzkiego receptora D2A) resuspendowano w buforze inkubacyjnym (50 mM Tris-HCl, pH 7,4) zawierającym 2 mM CaCl₂, 5 mM KC1, 120 mM NaCl i 5 mM MgCl₂ w stężeniu 10⁵ komórek/badanie. Inkubowanie przeprowadzono w temperaturze 25°C z 0,1 pM [¹²⁵J] Spiperonu w obecności substancji testowanej lub bez substancji testowanej. Niespecyficzne wiązanie określono za pomocą ΙΟ’⁶ M Haloperiolu. Po czasie inkubowania wynoszącym 60 minut związana i wolna radioaktywność została oddzielona przez filtrację za pomocą filtrów GF/B z włókien szklanych (Whatmann, Anglia) przy zastosowaniu urządzenia do zbierania komórek Skatron (Skatron, Lider. Norwegia). Filtr przemyto ziemnym buforem Tris-HCl o pH 7,0 (20 mM Tris, 20 mM MgCl₂,7% poliglikolu etylenowego 6000). Związaną radiokatywność zmierzono wykorzystując ciekły scyntylacyjny licznik Packard 2200 CA. Wartość Kj [nmol/1] określono liniową analizą regresyjną za pomocą programu LIGAND.

183 526

Powinowactwo do receptora D4.2

Substancja	K, 4.2 [nmol/1]
Przykład 1	4,1
Przykład 4	3,7
Przykład 5	9,0
Przykład porównawczy	4,3

Powinowactwo do receptora D2A

Substancja	K,2A [nmol/1]
Przykład 1	152
Przykład porównawczy	93
Stosunek K,D2A do K,D4 2
Przykład 1	Przykład porównawczy
152/4,1 =37,1	93/4,3 = 21,6

Z przedstawionych badań wynika, że związki według wynalazku wykazuj ąporównywalne do związków ze stanu techniki powinowactwo do receptorów D4.2 natomiast zupełnie nieoczekiwanie wykazują wyraźnie obniżone powinowactwo w stosunku do receptorów D2.A.

Takie działanie związków według wynalazku nie wynikało w żaden sposób ze znanego stanu techniki.

183 526

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. N-podstawione pochodne 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu do zastosowania zwłaszcza jako środki lecznicze, stanowiące związki o wzorze

   wzór 1, w którym

   R¹ oznacza ewentualnie mono- podstawioną przez atomy chlorowca grupę naftylowąalbo grupę fenantrylową, n oznacza liczbę 2,

   R² oznacza grupę C! -C₄-alkilowąalbo razem z sąsiednim atomem węgla oznacza grupę C=O,

   X oznacza grupę CH lub atom azotu, Y oznacza grupę C]-C₄-alkilo-N,

   Z oznacza grupę CO,

   A oznacza grupę C]-C₄-alkiloamino, albo

   A oznacza połączoną z Y grupę C₄-alkilenową, tworząc pierścień benzenowy, oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.
2. 2. Sposób wytwarzaniaN-podstawionych pochodnych 3-azabicyklo [3.2.0]heptanuowzorze 1,

   w którym

   R¹ oznacza ewentualnie mono- podstawioną przez atomy chlorowca grupę naftylowąalbo grupę fenantrylową, n oznacza liczbę 2,

   R² oznacza grupę C_rC₄-alkilową albo razem z sąsiednim atomem węgla oznacza grupę C=O),

   X oznacza grupę CH lub atom azotu, Y oznacza grupę Cj-C₄-alkilo-N,

   Z oznacza grupę CO,

   A oznacza grupę C₁-C₄-alkiloamino, albo

   A oznacza połączoną z Y grupę C₄-alkilenową, tworząc pierścień benzenowy, oraz ich soli z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, znamienny tym, że związek o wzorze 2

   R2

   Nu—(CH₂)

   X

   wzór 2, w którym n, R², X, Y, Z oraz A mająwyżej podane znaczenia, a Nu oznacza nukleofugitywną grupę odszczepialną, poddaje się reakcji z pochodną 3-azabicyklo[3.2.0]heptanu o wzorze 3

   183 526

   wzór 3, w którym R¹ ma wyżej podane znaczenie, i tak otrzymany związek ewentualnie prze prowadza się w sól addycyjną z fizjologicznie tolerowanym kwasem * * *