[go: up one dir, main page]

PL183132B1 - Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca pochodną estramustyny - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca pochodną estramustyny

Info

Publication number
PL183132B1
PL183132B1 PL95314584A PL31458495A PL183132B1 PL 183132 B1 PL183132 B1 PL 183132B1 PL 95314584 A PL95314584 A PL 95314584A PL 31458495 A PL31458495 A PL 31458495A PL 183132 B1 PL183132 B1 PL 183132B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyclodextrin
eps
estramustine
solution
drug
Prior art date
Application number
PL95314584A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314584A1 (en
Inventor
Alessandro Martini
Giuseppe Maccari
Lorena Muggetti
Giuseppe Colombo
Giovanni Buzzi
Original Assignee
Pharmacia Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Ab filed Critical Pharmacia Ab
Publication of PL314584A1 publication Critical patent/PL314584A1/xx
Publication of PL183132B1 publication Critical patent/PL183132B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna do po- dawania doustnego zawierajaca pochodna estramustyny w polaczeniu z cyklodekstryna oraz ewentualnie farmaceutycznie dozwolo- ny nosnik lub rozcienczalnik, znamienna tym, ze jako pochodna estramustyny zawiera 17-fosforan estramustyny lub sól disodowa 17-fosforanu estramustyny. WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca pochodną estramustyny.
Cyklodekstryny (określane w dalszej części niniejszego opisu skrótowo CD) są dobrze znanymi oligosacharydami cyklicznymi utworzonymi z reszt D-glukozy, o strukturze w kształcie cylindrycznej wnęki, zdolnej do włączania rozmaitych cząsteczek-gości. I rzeczywiście, jedną z najbardziej interesujących właściwości CD jest ich zdolność do tworzenia związków lub kompleksów włączeniowych. Tego rodzaju wzajemne oddziaływanie w dużej mierze zależy od hydrofobowości cząsteczki-gościa, zawady przestrzennej występującej między lekiem a CD oraz rozmiarów wnęki CD. W każdym razie, ten rodzaj kompleksowania nadaje lekom nowe właściwości fizykochemiczne i jest w szerokim zakresie wykorzystywany w farmacji, w celu polepszenia rozpuszczalności i trwałości substancji aktywnych obecnych w leku [O.Bekers i in., Drug Dev. Ind. Pharm., 17,1503 (1°°91); J. Szejtli, Pharm. Tech. Int. luty 1991, str. 15], a w konsekwencji, ich właściwości dotyczących rozpuszczalności i dostępności biologicznej.
Mówiąc ogólniej, tworzenie kompleksu lek-CD stosuje się do polepszenia dostępności biologicznej cząsteczek aktywnych o bardzo małej rozpuszczalności w wodzie, ale o dużej szybkości wchłaniania się przez błony biologiczne [D. Duchene i in., STP Pharma, 323 (1985)]. Tego rodzaju kompleksy włączeniowe sporządza się zwykle w podłożu płynnym i po następującym potem wysuszeniu otrzymuje się je w postaci proszku.
Oddziaływanie cyklodekstryn z lekami przeciwrakowymi, między innymi z pochodnymi estramustyny, badano przy użyciu technik chromatografii cienkowarstwowej z wymianą ładunku na odwróconych fazach, jak ujawniono w Biomedical Chromatography, (1994), 8 (6), 272-276, oraz w International Journal of Phormaceutics, (1994·), 108 (1), 69-75.
Odpowiednie są w tym przypadku różne sposoby wytwarzania stałych związków włączeniowych, takie jak, na przykład, ugniatanie [K. Uekama i in., Int. J. Pharm., 10, 1 (1982)], współstrącanie [K. Uekama i in., Int. J. Pharm., 16, 327 (1983)], suszenie rozpyłowe
183 132
[H.P.R. Bootsma i in., Int. J. Pharm., 51,213 (1989)] i liofilizacja [P. Chiesi i in., opis patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4603123 z 29 lipca 1986).
W niektórych przypadkach utworzenie kompleksu w fazie stałej jest termodynamicznie samoczynne i włączenie można normalnie osiągnąć za pomocą zmielenia [C. Torricelli i in., Int. J. Pharm., 71, 19(1991)].
Obecnie w sposób nieoczekiwany stwierdzono, że właściwości pewnych leków dotyczące dostępności biologicznej można jeszcze poprawić przez zastosowanie CD, także w przypadku cząsteczek odznaczających się dobrą rozpuszczalnością w wodzie, które, teoretycznie, nie wymagająjakiegoś specjalnego podejścia do ich formułowania, w szczególny sposób zmierzającego do polepszenia ich rozpuszczalności lub zwiększenia szybkości przechodzenia ich z postaci dawki terapeutycznej do roztworu.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca pochodną estramustyny w połączeniu z cyklodekstryną oraz ewentualnie farmaceutycznie dozwolony nośnik lub rozcieńczalnik, która jako pochodną estramustyny zawiera 17-fosforan estramustyny lub sól disodową 17-fosforanu estramustyny. 17-hosforan estramustyny ma wzór 1, gdzie R oznacza grupę o wzorze 2.
Sól disodowa 17-fosforanu estramustyny (brytyjski opis patentowym nr 1016959) jest lekiem stosowanym w terapii raka prostaty, najczęściej w przypadku leczenia chorych, których nie można już dłużej leczyć hormonami, oraz chorych o złym rokowaniu. Lek ten stosowany jest przede wszystkim w przypadku tych chorych, u których choroba rozprzestrzeniła się w wyniku rozwoju nowotworów przerzutowych. Ponieważ wielkość guza zostaje zmniejszona, ból powodowany przez raka ulega złagodzeniu. Aczkolwiek leczenie z użyciem soli disodowej 17-fosforanu estramustyny jest skuteczne i jest ona wchłaniania poprzez ściany przewodu żołądkowo-jelitowego, dotyczą jej ostre ograniczenia przy podawaniu doustnym, a to w wyniku jej wzajemnego oddziaływania z pokarmami i napojami: lek ten należy podawać na czczo, w celu uniknięcia ponownego jego wytrącenia się powodowanego przez kationy, a w szczególności jony wapnia [PO. Gunnarsson i in., Europ. J. Clin. Pharmac., 38, 189 (1990)].
Fakt ten w sposób drastyczny ogranicza dostępność biologiczną leku i powoduje wystąpienie żołądkowo-jelitowych działań ubocznych.
Fakt ten w sposób drastyczny ogranicza dostępność biologiczną leku i powoduje wystąpienie żołądkowo-jelitowych działań ubocznych.
W kompozycji według wynalazku, ogólnie, stosuje się jakąkolwiek cyklodekstrynę, naturalną (a-cyklodekstrynę, (β-cyklodekstrynę, y-cyklodekstrynę, syntetyczną lub półsyntetyczną. (taką jak, na przykład, hydroksypropylo-J3-cyklodekstrynę lub dimetylo-P-cyklodekstrynę) lub odwodnionąp-cyklodekstrynę (A. Martini i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5126333, 30 czerwca 1992).
Korzystnie kompozycja jako cyklodekstrynę zawiera a-cyklodekstrynę, β-cyklodekstrynę, γ-cyklodekstrynę, częściowo zeteryfikowaną β-cyklodekstrynę, lub dimetylo-P-cyklodekstrynę. Korzystnie kompozycja jako cyklodekstrynę zawiera hydroksypropylo-fi-cyklodekstrynę, lub odwodnioną p-cyklodekstrynę.
Faktem, który stwierdzono w sposób nieoczekiwany, jest to, że w przypadku zmieszania cyklodekstryn z solą disodową 17-fosforanu estramustyny, rozpuszczalność leku sama w sobie nie zmienia się w poważniejszym stopniu, natomiast zupełnie nieznaczące staje się zjawisko (powodowanego przez oddziaływanie kationów) powtórnego wytrącania się leku. Wynika to ze zdolności cyklodekstryn do maskowania miejsca wzajemnego oddziaływania 17-fosforanu estramustyny z kationami wapnia lub innymi kationami.
Zachodzące w roztworze tworzenie kompleksu przez lek i odpowiednią cyklodekstrynę może pozwolić na uniknięcie powtórnego wytracania się wolnego leku, lub jego soli, w warunkach fizjologicznych.
Zjawisko to może przynieść duża korzyść, jeśli chodzi o stosowanie leku przez nadanie mu większej dostępności biologicznej i to niezależnie od sytuacji „na czczo/nie na czczo”.
183 132
Nieoczekiwanie stwierdzono również, że cyklodekstryny zdolne sąnie tylko do zapewniania uniknięcia powtórnego wytracenia się 17-fosforanu estramustryny w obecności kationów, ale także do umożliwiania przechodzenia do roztworu leku w przypadku, na przykład, obecności jonów wapnia w środowisku rozpuszczającym i do ponownego rozpuszczenia się już utworzonego strątu 17-fosforanu estramustryny z wapniem.
Wykazano także, że z punktu widzenia niniejszego zgłoszenia nie jest rzeczą konieczną utworzenia kompleksu leku z cyklodekstryną w stanie stałym. Wystarczające okazuje się podawanie prostej, fizycznej mieszaniny dwóch indywidów chemicznych.
Korzystnie stosunek (molowy) substancji leczniczej do cyklodekstryny może wynosić od 1:0,5 do 1:10. Korzystniej wynosi on od 1:1 do 1 :4. Najkorzystniej odpowiedni zakres wynosi od 1 :1 do 1 : 2.
Preparat farmaceutyczny zawierający kompozycję o składzie lekcyklodekstryna według wynalazku, objętą zakresem niniejszego wynalazku, można wytworzyć wykorzystując znane i typowe sposoby postępowania. Systemu terapeutycznego lek-cyklodekstryna według wynalazku można użyć do wytworzenia stałych, półstałych lub ciekłych preparatów do podawania doustnego, takich jak tabletki, kapsułki żelatynowe twarde lub miękkie, saszetki itp., ewentualnie z dodatkiem jednej, lub większej ilości zarobek zazwyczaj stosowanych przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych. Obecne mogą być także farmaceutycznie dozwolone nośniki lub rozcieńczalniki.
Dawkowanie zależy od wieku, masy ciała i ogólnego stanu zdrowia chorego, a także od drogi podawania. I tak, na przykład, dawkowanie przystosowane do doustnego podawania leku ludziom mieści się w zakresie od 50 do 1500 mg/dzień.
Kompozycję według niniejszego wynalazku można wykorzystać w sposobie leczenia lub zapobiegania powstawaniu nowotworu, który to sposób polega na podawaniu choremu cierpiącemu na nowotwór, lub narażonemu na cierpienie nim powodowane, omawianej kompozycji w ilości skutecznej.
Następujące przykłady podano jedynie w celu dokładniejszego objaśnienia wynalazku i w żaden sposób nie można ich uważać za ograniczenie zakresu wynalazku.
Przykład 1.
Do roztworu zawierającego 640 pg soli disodowej 17-fosforanu estramustyny (EPS) w 1 ml buforu HCl/KCl, pH 3,0, (I = 0,1) wprowadzono, w stosowanych ilościach, chlorek wapniowy tak, aby uzyskać stosunki molowe lek: sól mieszczące się w zakresie od 1:0 do 1:1. Sporządzone próbki przesączono i w roztworze oznaczono metodą spektroskopii UV ilości soli sodowej 17-fosforanu estramustryny.
Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Stosunki molowe EPS : CaCU EPS w roztworze
1 . 0 100%
1 : 0,25 42%
1 : 0,5 21%
1 : 1 14%
Przykład 2.
Do roztworu zawierającego około 1 mg soli sodowej 17-fosforanu estramustyny (EPS) w 1 ml buforu HCl/KCl pH 3,1 (I = 0,1) oraz w różnych ilościach cyklodekstryny: (-cyklodekstryny (β-CD), 2-hydroksypropylo-β-yyklodekstryny (HP-f-CD) lub y-cyklodekstryny (y-CD), wprowadzono, w stosowanych ilościach, chlorek wapniowy tak, aby uzyskać stosunek molowy lek : sól wynoszący 1:1. Sporządzone próbki przesączono i w roztworze oznaczono metodą spektroskopii UV ilość soli disodowej 17-fosforanu estramustyny.
Otrzymane wyniki przedstawiono w tabelach 2a, 2b i 2c.
183 132
Tabela 2a
Stosunki molowe EPS : β-CD : CaCl2 EPS w roztworze
1:0:1 16%
1:1:1 52%
1:2:1 90%
1:3:1 100%
1: 4 1 100%
Tabela 2b
Stosunki molowe EPS : βΡ-β-CD : CaCl2 EPS w roztworze
1:0:1 16%
1:1:1 54%
1:2:1 78%
1:3:1 100%
1:4-1 100%
Tabela 2c
Stosunki molowe EPS . y-CD : CaCl2 EPS w roztworze
1:0:1 16%
1:1:1 52%
12:1 87%
1:3:1 100%
1:4:1 100%
Przykład 3
Do roztworu zawierającego około 1 mg soli disodowej 17-fosforanu estramustyny (EPS) w 1 ml buforu HCl/KCl pH 3,1 (I = 0,1), oraz w różnych ilościach cyklodekstryny: β-cy k lodekstryny (β-CD), 2-hydroksypropylo-P-cyklodekstryny (ΗΡ-β-CD) luby-cyklodekstryny (γ-CD), wprowadzono w stosownych ilościach chlorek wapniowy tak, aby uzyskać stosunek molowy lek: sól wynoszący 1 : 2. Sporządzone próbki przesączono i w roztworze oznaczono metodą spekrtoskopii UV ilość soli disodowej 17-fosforanu estramustyny.
Otrzymane wyniki przedstawiono w tabelach 3a, 3b i 3c.
Tabela 3a
Stosunki molowe EPS : β-CD : CaCl2 EPS w roztworze
10:2 4%
1:1:2 51%
1-:22 86%
1:3:2 100%
1-4.2 100%
183 132
Tabela 3b
Stosunki molowe EPS : ΗΡ-β-CD : CaCl2 EPS w roztworze
1:0:2 4%
1:1:2 57%
1:2:2 77%
1:3:2 100%
1:4:2 100%
Tabela 3c
Stosunki molowe EPS : y-CD : CaCl2 EPS w roztworze
1:0:2 4%
1:1:2 39%
1:2:2 56%
1:3:2 96%
1:4:2 98%
Przykład 4
Do roztworu zawierającego około 1 mg soli di sodowej 17-fosforanu estramustyny(EPS)w 1 ml buforu HCl/KCl pH 3,1 (I = 0,1), oraz w różnych ilościach cyklodekstryny: β-cyklodekstryny (β-CD), 2-hydroksypropylo-3-cyklodekstryny (HP-p-CD) lub y-cyklodekstryny (γ-CD), wprowadzono w odpowiednich ilościach chlorek wapniowy tak, aby uzyskać stosunek molowy lelc: sól wynoszący 1: 4. Sporządzone próbki przesączono i w roztworze oznaczono metodą spektroskopii UV ilość soli disodowej 17-fosforanu estramustyny.
Otrzymane wyniki przedstawiono w tabelach 4a, 4b i 4c.
Tabela 4a
Stosunki molowe EPS : β-CD CaCl2 EPS w roztworze
1:0:4 4%
1:1:4 48%
1:2:4 81%
1:3:4 100%
1:4:4 100%
Tabela 4b
Stosunki molowe EPS : HP-P-CD : CaCh EPS w roztworze
1:0:4 4%
1.1:4 49%
1-2:4 61%
1 3:4 77%
1.4:4 100%
183 132
Tabela 4c
Stosunki molowe EPS : y-CD : CaCl2 EPS w roztworze
1:0:4 4%
1:1:4 30%
1:2:4 65%
1:3:4 92%
1.4:4 100%
Przykład 5
Do roztworu zawierającego około 1 mg soli disodowej 17-fosforanu estramustyny(EPS)w 1 ml buforu HCl/KCl pH 3,1 (1 = 0,1) oraz 1 mol chlorku wapniowego/mol EPS, wprowadzono w różnych ilościach cyklodekstryny: (β-cyklodekstryny (β-CD), 2-hydroksypropylo-p-cyklodekstrynę (ΗΡ-β-CD) lub y-cyklodekstrynę (γ-CD) tak, aby uzyskać stosunki molowe lek: cyklodekstryna mieszczące się w zakresie od 1 : 0 do 1:4, w celu dokonania oceny solubilizacyjnych właściwości cyklodekstryn pod względem rozpuszczania uprzednio utworzonego strątu EPS z wapniem. Sporządzone próbki przesączono i w roztworze oznaczono metodą spektroskopii UV ilość soli disodowej estramustyny.
Otrzymane wyniki przedstawiono w tabelach 5a, 5b i 5c.
Tabela 5a
Stosunki molowe EPS : CaCl2: β-CD EPS w roztworze
1:1:0 16%
1:1:2 777%
1:1:3 83%
1 1:4 95%
Tabela 5b
Stosunki molowe EPS : HP-e-CD : CaCL EPS w roztworze
1:1:0 16%
1:1:2 65%
1:1:3 67%
1:1:4 73%
Tabela 5c
Stosunki molowe EPS : CaCl2: y-CD EPS w roztworze
1:1:0 16%
1:1:2 64%
1:1:3 68%
1:1-4 75%
18.3 132
Przykład 6
Do roztworu zawierającego około 1 mg soli disodowej 17-fosforanu estramustyny (EPS) w 1 ml buforu HCl/KCl pH 3,1 (1 = 0,1), oraz 2 mole chlorku wapniowego/mol EPS, wprowadzono w różnych ilościach cyklodekstryny: p-cyklodekstrynę (β-CD), 2-hydroksypropylo-P-cyklodekstrynę (HP-e-CD) lub y-cyklodekstrynę (y-CD), tak, aby uzyskać stosunki molowe lek : cyklodekstryna mieszczące się w zakresie od 1:0 do 1:4, w celu dokonania oceny solubilizacyjnych właściwości cyklodekstryn pod względem rozpuszczania uprzednio utworzonego strątu EPS z wapniem. Sporządzone próbki przesączono i w roztworze oznaczono metodą spektroskopii UV ilość soli disodowej 17-fosforanu estramustyny.
Otrzymane wyniki przedstawiono w tabelach 6a, 6b i 6c.
Tabela 6a
Stosunki molowe EPS : CaClą. β-CD EPS w roztworze
1:2:0 4%
1:2:1 52%
1:2:2 66%
1::23 74%
1:2:4 84%
Tabela 6b
Stosunki molowe EPS : CaCĘ ' HP-e-CD EPS w roztworze
1:2:0 4%
1:2:1 52%
1:2:2 59%
1:2:3 63%
1:2:4 65%
Tabela 6c
Stosunki molowe EPS : CaCĘ : y-CD EPS w roztworze
1:2:0 4%
1:2:1 41%
1-2-2 51%
1:2:3 57%
1:2.4 62%
Przykład 7
Do roztworu zawierającego około 1 mg soli disodowej 17-fosforanu estramustyny (EPS) w 1 ml buforu HCl/KCl pH 3,1 (I = 0,1),or<z 4 mole chlorku wapniowego/mol EPS, wprowadzono w różnych ilościach cyklodekstryny: f-cyklodekstrynę (P-CD), 2-hydroksypropylo-P-cyklodekstrynę (HP^CD) y-cyklodekstrynę (y-CD) tak, aby uzyskać stosunki molowe lek : cyklodekstryna mieszczące się w zakresie od 1 : 10 do 1 : 4, w celu dokonania oceny solubilizacyjnych właściwości cyklodekstryn pod względem rozpuszczania uprzednio utworzonego strątu EPS
183 132 z wapniem. Sporządzone próbki przesączono i w roztworze oznaczono metodą spektroskopii UV ilość soli disodowej 17-fosforanu estramustyny.
Otrzymane wyniki przedstawiono w tabelach 7a, 7b i 7c.
Tabela 7a
Stosunki molowe EPS : CaCl2: β-CD EPS w roztworze
1:4:0 4%
1.4:1 50%
1.4.2 64%
1:4:3 69%
1:4:4 79%
Tabela 7b
Stosunki molowe EPS : CaCl2: HP-e-CD EPS w roztworze
1:4:0 4%
1:4:1 49%
1:4:2 56%
1:4:3 59%
1:4:4 63%
Tabela 7c
Stosunki molowe EPS : CaCl2 y-CD EPS w roztworze
1.4:0 4%
1:4:1 45%
1:4:2 50%
1:4:3 55%
1:4:4 61%
Przykład 8
Przeprowadzono test szybkości rozpuszczania z porównaniem efektywności dotychczas znajdującego się w sprzedaży, nie zawierającego cyklodekstryny, preparatu soli disodowej 17-fosforanu estramustyny i preparatu zawierającego sól disodową 17-fosforanu estramustyny i hydroksypropylo-P-cyklodekstrynę (EPS/HP-e-CD) w stosunku molowym 1:2. Warunki przeprowadzenia testu były takie, jaki podaje USP XXII, test szybkości rozpuszczania nr 1 (metoda wirującego koszyczka), w zanurzeniu, w temperaturze 37°C, przy 100 obr/min, w środowisku buforu HCl/KCl pH 3,1 (I = 0,1), z dodaniem do środowiska rozpuszczającego chlorku wapniowego w ilości 1 mola/mol leku.
Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 8.
183 132
Tabela 8
Czas (minuty) % w roztworze
EPS EPS/HP-p-CD
30 10,0 94
Przykład 9
Przeprowadzono test szybkości rozpuszczania z porównaniem efektywności różnych preparatów soli disodowej 17-fosforanu estramustyny (EPS) zawierających rozmaite cyklodekstryny: p-cyklodekstrynę (p-CD), 2-hydroksγpropylo-P-cγklhdekstrynę (HP-P-CD), y-cyklodekstrynę lub odwodnioną β-cyklodekstrynę (ds-β-cγklhdekstryna), w stosunku molowym do leku wynoszącym 1:2. Test wykonano w warunkach podanych w USP XXII, test szybkości rozpuszczania nr 1 (metoda wirującego koszyczka), w zanurzeniu, w temperaturze 37°C, przy 100 obr/min, w środowisku buforu HCl/KCl, pH 3,1 (I = 0,1), z dodaniem do środowiska rozpuszczającego chlorku wapniowego w ilości 1 mol/mol leku.
Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 9.
Tabela 9
Czas (minuty) % w roztworze
Stosunek molowy EPS : CD 1 : 2 z :
p-CD HP-e-CD y-CD de-p-CD
30 100 100 100 100
Przykład 10
Przeprowadzono test szybkości rozpuszczania z porównaniem efektywności różnych preparatów soli disodowej 17-fosforanu estramustyny (EPS) zawierających rozmaite cyklodekstryny: p-cyklodekstrynę (P-CD) lub 2-hγdroksypropylh-β-cyklodekstrynę (HP-p-CD), w stosunku molowym do leku wynoszącym 1 : 2. Warunki przeprowadzenia testu były takie, jakie podaje USP XXII, test szybkości rozpuszczania nr 1 (metoda wirującego koszyczka), w zanurzeniu, w temperaturze 37°C, przy 100 obr/min, w środowisku buforu fosforanowego, pH 6,8 (I = 0,1), z dodaniem do środowiska rozpuszczającego chlorku wapniowego w ilości 1 mola/mol leku.
Otrzymane wyniki przedstawiono w tabeli 10.
Tabela 10
Czas (minuty) % w roztworze
Stosunek molowy EPS : CD 1 : 2 z :
β-CD HP-p-CD
30 93 100
Przykład 11
Przeprowadzono test szybkości rozpuszczania z porównaniem zdolności różnych preparatów soli disodowej 17-fosforanu estramustyny (EPS) zawierających rozmaite cyklodekstryny: e-cyklodekstrynę (p-CD) lub 2-hydroksγpropγlh-β-tγklodekstrynę (HP-pCD), w stosunku molowym do leku wynoszącym 1 : 2. Warunki przeprowadzania testu były takie, jakie podaje USP XXII test szybkości rozpuszczania nr 1 (metoda wirującego koszyczka), w zanurzeniu, w temperaturze 37°C, przy 100 obr/min, w środowisku buforu HCl/KCl, pH 3,1 (I = 0,1), z dodaniem do środowiska rozpuszczającego chlorku wapniowego w ilości 5 moli/mol leku.
183 132

Claims (7)

1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca pochodną estramustyny w połączeniu z cyklodekstryną oraz ewentualnie farmaceutycznie dozwolony nośnik lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako pochodną estramustyny zawiera 17-fosforan estramustyny lub sól disodową 17-fosforanu estramustyny.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako cyklodekstryną zawiera α-cyklocdtel^istrynę, β-cyklodekstrynę, y-cyklodekstrynę, częściowo zeteryfikowaną β-cyklodekstrynę lub dimetylo-p-cyklodekstrynę.
3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że jako cyklodekstrynę zawiera β-cyklodekstrynę.
4. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że jako cyklodekstrynę zawiera hydroksypropylo-P-cyklodekstrynę.
5. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że jako cyklodekstrynę zawiera y-cyklodekstrynę.
6. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że jako cyklodekstrynę zawiera odwodnioną p-cyklodekstrynę.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stosunek molowy pochodnej estramustyny do cyklodekstryny wynosi od 1 : 0,5 do 1 : 10.
PL95314584A 1994-09-22 1995-09-01 Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca pochodną estramustyny PL183132B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9419153A GB9419153D0 (en) 1994-09-22 1994-09-22 Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties
PCT/EP1995/003438 WO1996009072A1 (en) 1994-09-22 1995-09-01 Estramustine formulations with improved pharmaceutical properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314584A1 PL314584A1 (en) 1996-09-16
PL183132B1 true PL183132B1 (pl) 2002-05-31

Family

ID=10761769

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95314584A PL183132B1 (pl) 1994-09-22 1995-09-01 Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca pochodną estramustyny

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5712260A (pl)
EP (1) EP0730474B1 (pl)
JP (1) JP3568957B2 (pl)
KR (1) KR960705587A (pl)
CN (1) CN1135719A (pl)
AT (1) ATE219378T1 (pl)
AU (1) AU698425B2 (pl)
CA (1) CA2174968A1 (pl)
CZ (1) CZ292125B6 (pl)
DE (1) DE69527129T2 (pl)
DK (1) DK0730474T3 (pl)
ES (1) ES2179115T3 (pl)
FI (1) FI962120A0 (pl)
GB (1) GB9419153D0 (pl)
HU (1) HUT75935A (pl)
IL (1) IL115376A (pl)
MX (1) MX9601852A (pl)
MY (1) MY115689A (pl)
NO (1) NO314438B1 (pl)
NZ (1) NZ292895A (pl)
PL (1) PL183132B1 (pl)
PT (1) PT730474E (pl)
RU (1) RU2179036C2 (pl)
TW (1) TW496739B (pl)
UA (1) UA48126C2 (pl)
WO (1) WO1996009072A1 (pl)
ZA (1) ZA957938B (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9921958D0 (en) * 1999-09-16 1999-11-17 Pharmacia & Upjohn Spa Formulations for parenteral use of estramustine phosphate and sulfoalkylether-cyclodextrins
GB9921954D0 (en) * 1999-09-16 1999-11-17 Pharmacia & Upjohn Spa Formulations for parenteral use of estramustine phosphate with improved pharmacological properties
ITMI20031015A1 (it) * 2003-05-20 2004-11-21 Naxospharma S R L Poli-(amminopirrolcarbossammidi) per uso nella profilassi e nel trattamento delle endoparassitosi animali e loro composizioni con ciclodestrine.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3299104A (en) * 1963-04-09 1967-01-17 Leo Ab Certain steroid nu-bis-(haloethyl)-carbamates
JPS6327440A (ja) * 1986-07-18 1988-02-05 Sanraku Inc グルコシル化分岐シクロデキストリン含有組成物
SE8802402D0 (sv) * 1988-06-28 1988-06-28 Pharmacia Ab Novel esters
GB8920135D0 (en) * 1989-09-06 1989-10-18 Erba Carlo Spa Use of dehydrated cyclodextrins for improving drug dissolution
GB9005133D0 (en) * 1990-03-07 1990-05-02 Ellis J C Ltd Crop lifting apparatus
FR2667070A1 (fr) * 1990-09-21 1992-03-27 Besins Iscovesco Labo Sterouides inclus dans des cyclodextrines procede pour leur preparation complexes et formes goleniques correspondants et leurs applications therapeutiques.

Also Published As

Publication number Publication date
TW496739B (en) 2002-08-01
NZ292895A (en) 1998-04-27
FI962120A7 (fi) 1996-05-20
MX9601852A (es) 1997-03-29
DE69527129T2 (de) 2003-03-06
EP0730474B1 (en) 2002-06-19
AU698425B2 (en) 1998-10-29
HUT75935A (en) 1997-05-28
NO961979L (no) 1996-05-14
DK0730474T3 (da) 2002-09-23
IL115376A0 (en) 1995-12-31
GB9419153D0 (en) 1994-11-09
DE69527129D1 (de) 2002-07-25
MY115689A (en) 2003-08-30
AU3519995A (en) 1996-04-09
CA2174968A1 (en) 1996-03-28
HU9601738D0 (en) 1996-08-28
CN1135719A (zh) 1996-11-13
WO1996009072A1 (en) 1996-03-28
CZ145696A3 (en) 1996-08-14
PT730474E (pt) 2002-11-29
KR960705587A (ko) 1996-11-08
IL115376A (en) 1999-05-09
JP3568957B2 (ja) 2004-09-22
UA48126C2 (uk) 2002-08-15
ES2179115T3 (es) 2003-01-16
NO314438B1 (no) 2003-03-24
FI962120L (fi) 1996-05-20
ZA957938B (en) 1996-04-18
EP0730474A1 (en) 1996-09-11
US5712260A (en) 1998-01-27
ATE219378T1 (de) 2002-07-15
JPH09505832A (ja) 1997-06-10
NO961979D0 (no) 1996-05-14
CZ292125B6 (cs) 2003-08-13
RU2179036C2 (ru) 2002-02-10
PL314584A1 (en) 1996-09-16
FI962120A0 (fi) 1996-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002246711B2 (en) Complex of modafinil and cyclodextrin
KR100349754B1 (ko) 제약조성물
AU2002246711A1 (en) Complex of modafinil and cyclodextrin
JP2017019879A (ja) スルホアルキルエーテルシクロデキストリン組成物
JP2007523887A (ja) スルホアルキルエーテル−アルキルエーテルシクロデキストリン誘導体
US6077871A (en) Droloxifene pharmaceutical compositions
PL183132B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca pochodną estramustyny
CN101137364B (zh) 包含埃坡霉素的组合物及其制备方法
US7704975B2 (en) Modafinil compound and cyclodextrin mixtures
HK1059055B (en) Complex of modafinil and cyclodextrin
ZA200305346B (en) Complex of modafinil and cyclodextrin.
MXPA98009888A (en) Pharmaceutical compositions of droloxif
JPWO2001041757A1 (ja) シクロデキストリン含有医薬組成物
MXPA06004806A (en) Sulfoalkyl ether-alkyl ether cyclodextrin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060901