[go: up one dir, main page]

PL181564B1 - Pochodne antracyklinonu i kompozycja farmaceutyczna do leczenia skrobiawicy PL PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Pochodne antracyklinonu i kompozycja farmaceutyczna do leczenia skrobiawicy PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL181564B1
PL181564B1 PL95313822A PL31382295A PL181564B1 PL 181564 B1 PL181564 B1 PL 181564B1 PL 95313822 A PL95313822 A PL 95313822A PL 31382295 A PL31382295 A PL 31382295A PL 181564 B1 PL181564 B1 PL 181564B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
daunomycinone
compound
Prior art date
Application number
PL95313822A
Other languages
English (en)
Other versions
PL313822A1 (en
Inventor
Antonino Suarato
Jacqueline Lansen
Michele Caruso
Dario Ballinari
Tiziano Bandiera
Original Assignee
Pharmacia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Spa filed Critical Pharmacia Spa
Publication of PL313822A1 publication Critical patent/PL313822A1/xx
Publication of PL181564B1 publication Critical patent/PL181564B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/24—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
    • C07C225/26—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings
    • C07C225/32—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings of condensed quinone ring systems formed by at least three rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/24—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings
    • C07C225/26—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings
    • C07C225/32—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones the carbon skeleton containing carbon atoms of quinone rings having amino groups bound to carbon atoms of quinone rings or of condensed ring systems containing quinone rings of condensed quinone ring systems formed by at least three rings
    • C07C225/34—Amino anthraquinones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/16—Quinones the quinoid structure being part of a condensed ring system containing three rings
    • C07C50/18—Anthraquinones, i.e. C14H8O2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

1. Antracykiinon o wzorze A, w którym R 1 oznacza wodór, grupe hydroksylowa lub metoksylowa; R 2 oznacza wodór lub grupe hydroksylowa; R 3 oznacza wodór lub grupe hydroksylowa; R 4 o z n a c z a g ru p e C O C H 3 , C ( O C H 2 C H 2 O ) C H 3 , C O C H 2 N (C 2 H 5 ) 2 CHOHCH 2 N (C H 2 ) 2 O , COCH 2 N (C H 2 ) 2 O , grupe o w zorze 6 i grupe o wzorze 8 ; R 5 oznacza wodór, grupe NH2 , OH, NHC2 C6H3(O C H 3 ) 2 . NHCH2 C6H5 , N H C H 2 CH 2 OH , N (C H 2 ) 2 O ; pod warunkiem , ze zwiazek"o wzorze A nie jest jedna z nastepujacych pochodnych: 14-(N-mor- fohno)-daunomycynon, 14-(N-piperydyno)-daunomycynon, 14-(N-morfo- lm o)-karm m om ycynon, 14-(N-metylo-N-pi-perazyno)-daunoinycynon, 14-(N-morfolmylo)-kanninomycynon, 14-(N-metylo-N-piperazyno)-kar- minomycynon, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole. 6 . K om pozycja farm aceutyczna do leczenia skrobiawicy, zn am ien n a ty m , ze zaw iera, jako skladnik aktyw ny, antracykiinon o wzorze A, w którym R1 oznacza wodór, grupe hydroksylowa lub metoksylowa; R 2 oznacza wodór lub grupe hydroksylowa; R 3 oznacza wodór lub grupe hydroksylowa, R 4 o z n a c z a g ru p e C O C H 3 , C ( O C H 2 C H 2 O ) C H 3 , C O CH 2 N (C 2 H 5 ) 2 , C H O H C H 2 N ( C H 2 ) 2 O . COCH 2 N (CH 2 ) 2 O , grupe o w zorze 6 i grupe o w zorze 8 ; R 5 oznacza wodór, grupe NH 2 , OH, NHCH 2C6H3 OCH3)2, N H C H 2 C 6 H 5 , N H C H 2 CH 2 OH, N (C H 2 ) 2 O ; pod w arunkiem , ze zwiazek o wzorze A nie jest jedna z nastepujacych pochodnych: 14-(N-mor- f o lin o )-d a u n o m y c y n o n , 1 4 -(N -p ip e ry d y n o )-d a u n o ra y c y n o n , 1 4 -(N -ra o rfo lin o )-k a rm in o m y c y n o n , 14-(N -m etylo-N -piperazy- no)-daunomycynon, 14-(N-morfolinylo)-karminomycynon, 14-(N-mety- lo -N -p ip e ra z y n o )-k a rm in o m y c y n o n , lub je g o farm a c e u ty cz n ie dozw ol o n a sól, w m ieszaninie z farm aceutycznie dozw olonym nos- nikiem lub ro zcien czaln ik iem . WZÓR A PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy nowych pochodnych antracyklinonu przeznaczonych do leczenia skrobiawicy i kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki.
Istniejąca wzajemna zależność między skrobiawicą, śmiercią komórki i utratą przez tkankę jej czynności wydaje się mieć znaczenie dla zaburzeń różnych typów w tym dla chorób neurodegeneracyjnych. Dlatego też, zapobieganie tworzeniu się amyloidu i/lub powodowanie rozkładu amyloidu może stanowić ważne narzędzie terapeutyczne, jeśli chodzi o wszelkie patologiczne zaburzenia ze skrobiawicą, włączając w to skrobiawicę AL oraz choroby neurodegeneracyjne typu choroby Alzheimera.
Bardziej szczegółowo, wynalazek niniejszy dotyczy antracyklinonu o wzorze A, w którym
R, oznacza wodór, grupę hydroksylową lub metoksyłową;
R2 oznacza wodór lub grupę hydroksylową;
R3 oznacza wodór lub grupę hydroksylową;
181 564
R4 oznacza grupę C 'OCH., C(OCH2CH2O)CH3, COCH2N(C2H5)2, CHOHCH2N(CH2)2O, COCH2N(CH2)2O, grupę o wzorze 6 i grupę o wzorze 8;
R5 oznacza wodór, grupę NH2, OH, NHCH2C6H3(OCH3)2, NHCH2C6H5, NHCH2CH2OH, N(CH2)2O; pod warunkiem, że związek o wzorze A nie jest jedną z następujących pochodnych: 14-(N-morfolino)-daunomycynon, 14-(N-pipeiydyno)-daunomycynon, 14-(N-morfolino)-karminomycynon, 14-(N-metylo-N-piperazyno)-daunomycynon, 14-(N-morfohno)-kanninomycynon, ł4-CN~metylo-N-piperazyn.o)-karminomycynon, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
W omawianym rozwiązaniu R1 korzystnie oznacza wodór lub grupę metoksylową, R2 korzystnie oznacza wodór, R3 korzystnie oznacza grupę hydroksylową.
Wynalazek niniejszy dotyczy soli tych związków o wzorze A, które posiadają grupy tworzące sól, a zwłaszcza soli związków zawierających grupę karboksylową i grupę zasadową (na przykład grupę aminową). Solami tymi są, zwłaszcza sole tolerowane fizjologicznie takiejak na przykład sole z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych (na przykład sól sodowa, sól potasowa, sól litowa, sól wapniowa i sól magnezowa), sole amoniowe, sole utworzone ze stosowną aminąorganicznąlub aminokwasem (takiejak sole z argininąi z prokainą) oraz sole addycyjne utworzone z odpowiednimi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, na przykład z kwasem chlorowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem karboksylowym i kwasami sulfonowymi (takimi, jak na przykład kwas octowy, kwas trifluorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy).
Wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem wszystkie możliwe stereoizomery, jak również ich mieszaniny racemiczne lub optycznie czynne. Korzystnie, podstawnik o symbolu R3 występuje w konfiguracji α, co oznacza, że znajduje się on pod płaszczyzną pierścienia.
Konkretnymi przykładami korzystnych związków nadających się do zastosowania zgodnie z niniejszym wynalazkiem są związki wyszczególnione poniżej:
A1 : 14-(N-morfolIno)daunomycynon
R, = OCH3, R2 = H, R3 - R5 = OH, R4 = wzór 5;
A2 : 14-(piperydyno)daunomycynon
R, = OCH3, R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = wzór 6;
A3 : 14-(N~pirolidyno)daunomycynon
R1 = OCH3, R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = wzór 7;
A4 : 14-[N-(N'-metylo)piperazyno]daunomycynon
R1 = OCH3, R2 - H, R3 = R5 = OH, R4 = wzór 8;
A5 : 14-(3',4'-dimetoksybenzyłoamino)jdaunomycynon
R1 = OCH3, R2 = H, R3 - R5 = OH, R = COCH2NHCH2[C6H3(OCH3)2];
A 6 : 14-aminoetyloksyetyloaminodaunomycynon
R, = OCH3, R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = COCH2NH(CH2 )2O(CIi)2NH2;
A7 : 14-aminoetyloaminodaunomycynon
R1 - OCH3, R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 - COCH2NH(CH2 )2NH2.;
A8: 14-(N-aminoetylo-N~t.rifluoroacetyloamIno)daunomycynon
R1 = OCH3, R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = COCH2(COCF3) (CH^i NH2;
A9 : IdJN-aminoetyloksyetylo-N-trifluoroacetyloamInijdaunomycynon
R1 = OCH3, R2 = H, R4 - COCH2N(COCF3) (CH) O(CH2)NH2, R3 = R5 = OH;
A10 : 4-demetoksy~14-(N-morfollno)daunomycynon
R1 = R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = wzór 5;
Ali : 4-demetoksy~14-(N-piperydyno)daunomycynon
Rj = R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = wzór 6;
A12 : 4-demetoksy-l4~(N-plrolldyno)daunomycynon
R1= R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = wzór 7;
A13 : 4-demetoksy~14~N~[(N'~metylo)plperazyno]daunomycynon
R1= R2 = H, R3 - R5 = OH, R4 = wzór 8;
A14 : 4-demetoksy-14-(3',4'~dimetoksybenzyloammo)daunomycynon
R1 = R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = COCH2NHCH2[C6 ^(OCR)];
181 564
A15 : 4-demetoksy-14-aminoetyloksyetyloaminodaunomycynon R, = R2 = H, R3 - R5 = OH, R; - COCH2NH(CH2)2 O(CH2)2NH2;
A16 : 4-demetoksy- 14-(N-ammoetyloksyetylo-N-trifluoroacetyloammo)daimomycynon R,= R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = COCH2N(C0CF3)2O(CH2)2 NH2;
A17 : 7-deoksy-14-(N-morfolino)daunomycynon
R, = OCH3, R2 = R 5 = H, R3 = OH, R4 = wzór 5;
A18 : 7-deoksy-14-(N-piperydyno)daunomycynon Rj = OCH3, R2 = R 5 = H, R3 = OH, R4 = wzór 6;
A19 : 7-deoksy-14-(N-pirolidyno)daunomycynon R1 = OCH3, R2 = R 5 - H, R3 - OH, R4 = wzór 7;
A20 : 7-deoksy-14-[N-(N'-metylo)piperazyno]daunomycynon R! = OCH3, R2 = R 5 = H, R3 = OH, R4 = wzór 8;
A21 : 7-deoksy-14-(3',4'-dimetoksybenzyloamino)daunomycynon R = OCH3, R2 = R 5 = H, R3 = OH, R4 = COCH2NHCH2[C6H3(OCH3)2l;
A22 : 7-deoksy-14-aminoetyloksyetyloaminodaunomycynon
Rj = OCH3, R2 = R 5 = H, R3 = OH, R4 = COCH2NH(CH2)2O(CH2)2NH2;
A23 : 7-deoksy-14-(N-ammoetyloksyetylo-N-trifluoroacetyloamino)daunomycynon R = OCH3, R2 - R 5 -- H, R3 - OH, R4 = COCH2N(COCF3) (ClbUHCI-^N^; a24 : 4-demetoksy-7-deoksy-14-(N-morfolino)daunomycynon R1= R2 = R5 = H, R3 = OH, R4 = wzór 5;
A25 : 4-demetoksy-7-deoksy-14-(N-piperydyno)daunomycynon R1= R2 = R5 = H, R3 = OH, R4 = wzór 6;
A26 : 4-demetoksy-7-deoksy-14-(N-pirolidyno)daunomycynon R1= R2 = R5 = H, R3 = OH, R4 = wzór 7;
A27 : 4-demetoksy-7-deoksy-14-[N-(N'-metylo)piperazyno]daunomycynon R1= R2 = R5 = H, R3 = OH, R4 = wzór 8;
A28 : 4-demetoksy-7-deoksy-14-(3', 4'-dimetoksybenzyloamino)daunomycynon R1= R2 = R5 = H, R3 = OH, R4 - COCH2NHCH2[C6H3(OCH3)2];
A29 :4-demetoksy-7-deoksy-14-ammoetyloksyetyloammodaimomycynon R1= R2= R5 - H, R3 = OH, R4 = COCH2NH(CH2)2O(CH2)2NH2;
A30 : 7-deoksy-7-(N-morfolino)daunomycynon
R1 - OCH3, R2 = H, R3 = OH, R4 - COCH3, R5 = wzór 9;
A31 : 7-deoksy-7-[bis(2'-hydroksyetyło)]aminodaunomycynon R - OCH3, R2 = H, R3 = OH, R4 = COCH3, Rs = N(CH2CH2OH)2;
A32 : 7-deoksy-7-(3',4'-dimetoksybenzyloamino)]-13-deokso- 13-etylenodioksydaunomycynon
R1 = OCH3, R2 = H, R3 = OH, R4 = C(OCH2 CH2O)CH3, R5 = NHCH^^OC^^; A33 : 7-deoksy-7-benzyloamino-13-deokso-13-etylenodioksydaunomycynon R1 - OCH3, R2 = H, R3 = OH, R4 = C(OCH2 CH2O)CH3, R5 = NHCH2C6H5;
A34 : 7-deoksy-7-(2'-hydroksy etyloamino)-13-deokso-13-etylenodioksydaunomycynon R1 - OCH3, R2 = H, R3 = OH, R4 = C(OCH2 CH2O)CH3, R5 = NHCH2CH2OH;
A35 : 4-demetoksy-7-deoksy-7-(3',4'-dimetoksybenzyloamino)-13-deokso-13-etylenodioksydaunomycynon
R1 = R2 = H, R3 = OH, R4 = C(OCH2CH2)OCH3, R5 = NHCH^^OC^^;
A36 : 7-decksy-7-(3', 4'-dimetoksybenzvloamino)daunomycynon
R1 = OCH3, R2 = H, R3 = OH, R4 - COCH3, R5 = NHCH2C6H3(OCH3)2;
A37 : 7-deoksy-7-benzyloaminodaunomycynon
R| = OCH3, R, = H, R3 = OH, R4 = COCH3, Rs = NHCH2C6H5;
A38 : 7-deoksy-7-(2'-hydroksyetyloamino)daunomycynon R = OCH3, R2 = H, R3 = OH, R4 = COCH3, Rs = NHCH2CH2OH;
A39 : 4-demetoksy-7-deoksy-7-(3', 4'-dimetoksybenzyloamino)daunomycynon R = R2 = H, R3 - OH, R4 = COCH3, R5 - NHCH2C6H3(OCH3)2;
181 564
A40 : 7-deoksy-7-ammo-13-deokso-13-etylenodioksydaunomycynon R, = OCH3, R2 = H, R4 = C(OCH2CH2O)CH3, R5 = NH2;
A41 : 4-demetoksy-7-deoksy-7-amino-13-deokso-13-etylenodioksydaunomycynon Rj= R2 = H, R3 = OH, R4 = C(OCH2CH2O)CH3, R5 = NH2;
A42 : 7-deoksy-7-aminodaunomycynon
R1 = OCH3, R2 = H, R3 = OH, R4 = COCH3, R5 - NH2;
A43 : 4-demetoksy-7-deoksy-7-ammodaunomycynon R1 = R2 = H, R3 = OH, R4 = COCH3, R5 = NH2;
A44 : 13-deokso-14-(N-morfolmo)daunomycynon R1 = OCH3, R2 - H, R3 = R5 = OH, R4 = wzór 10;
A45 : 4-demetoksy-13-deokso-14-(N-morfolino)daunomycynon Rt= R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = wzór 10;
A46 : 13-deokso-14-aminoetyloksyetyloami.nodaunomycynon
R1 = OCH3, R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = Cn2CH2NH(CH2)2O(CH2)2NH2;
A47 : 7-deoksy-14-O-(3'-ammo-4'-metanosulfonylo-2', 3', 4', 6'-tetradeoksy-L-liksoheksopiranozylo)daunomycynon
R1 = OCH3, R2 = R5 = H, R3 = OH, R4=COCH2R8, w którym to wzorze Rg oznacza grupę o wzorze B, w którym R B = H, a R M = OSO2CH3.
A48 : 7-deoksy-14-0-(3'-amino-4'-jodo-2', 3', 4', 6'-tetradeoksy-L-liksoheksopiranozylo)daunomycynon
R1 = OCH3, R2 = R5 = H, R3 = OH, R4=COCH2R8, w którym to wzorze R8 oznacza grupę o wzorze B, w którym R13 = H, a R H = J;
A49 : 7-deoksy-14-O-[2'-(r-piperazynylo)karbonylotetrahydropiran-6'-ylo]daunomycynon
R1 = OCH3, R2 = R5 = H, R3 = OH, R4 = wzór 11;
A50 : b^^(i^-^:^mi:^(^^^enyloksy)daimomycynon
R1 - OCH3, R2 = H, R3 = Rs - OH, R4 - COCH2O-C6H4(pNH2);
A51 : 14-[p~(dimetyloammometylokarbonyloamino)fcnylok.sy]daunomycynon R1 = OCH3, R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = COCH2O-C6H4[pNHCOCH2N(CH3)2];
A52 : 4-demetoksy-14-(p-aminofenyloksy)daimomycynon R1= R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = COCH2O-C6H4(p-NH2)
A53 :4-demetoksy- 14-[p-(dimetyloaminometylokarbonyloaminofenyloksy]daunomycynon
R1 = R2 = H, R3 - R5 = OH, R4 = C0CH2O-C6H4(p-NHCOCH2N(CH3)2];
A54 : 7-deoksy-14-(p-aminofenyloksy)daunomycynon
Rj = OCH3, R2 = R5 = H, R3 = OH, R4= COCH2O-C6H4(p-NH2);
A55: 7-deoksy- 14-[p-(dimetyloaminometylokarbonyloamino)fenyloksy]daunomycynon R1 = OCH3, R2 = R5- H, R3 = OH, R4= COCH2O-C6H4(p-NHCOCH2N(CH3)2];
A56 : 7-deoksy-4-demeteoksy-14-(p-aminofenyloksy)daunomycynon R[= R2 = R5 = H, R3 = OH, R4 = COCH2O-C6H4(p-NH2);
A57 : 7-deoksy-4-demetoksy-14-[p-(dimetyloaminometylokarbonyloaminometylo)fenyloksy]daunomycynon
R1= R2 - R5 = H, R3 - OH, R4 = COCH2O-C6H4(p-NHCOCH2N(CH3)2];
A58 : 14-[N-dietyloamino]daunomycynon
R1 = OCH33 R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 - COCH2N(C2H5)2;
A59 : 13-dihycŁiO-14-(N-morfołino)daunomycynon
R1 = OCH3, R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = CHOHCH^^(CH2»2O;
A60 : 7-deoksy- 13-^(^:ihydro-14-(N-morfolmo)daunomycynon R1 = OCH3, R2 = R5 = H, R3 = OH, R4 - CHOHCH2N(CH2)2O;
A61 : 4-dcmctoksy-7-dcoksy-10-hydIΌksy-14-(N-morfołino)dai.momycynon R1= R5 = H, R2 = OH, R4 = COCH2N(CH2)2O;
A62 :4-demetoksy-4-hydroksy-7-deoksy-7-(N-morfolino)daunomycynon
181 564
R, - OH, R2 = H, R3 = OH, R4 = COCH3, R5 = N(CH2)2O;
A63 : 4-demetoks7y-7,9-di<^<^i^lk^;y-14-(N-moirfolino)daunomycynon
R, = R3 = R3 = R5 = H, R4 = COCH2N(CH2)2O;
A64 : 4demetoksy-4-hydroksy-14-(N-morfbimo)daunomycynon
R, = R3 = R5 = OH, R2 = H, R4 = COCHN(CH2)2O.
Związki o wzorze A można wytwarzać, w zależności od charakteru podstawników, z wykorzystaniem znanych antracyklinonów, stosując odpowiednie modyfikacje chemiczne. Poniżej przedstawiono sposoby wytwarzania związków o wzorze A i ich farmaceutycznie dozwolonych soli:
(i) Korzystny sposób wytwarzania związku o wzorze A, w którym R, oznacza ORfi, gdzie Ró ma wyżej podane znaczenie, R2 oznacza wodór lub COOCH3, R3 oznacza OH, R4 oznacza grupę C,- lub CR-alkilowąalbo COCH3, aR5 oznacza wodór, OH lub OCOOC2H5, albo jego farmaceutycznie dozwolonej soli, polega na tym, że :
(1) zabezpiecza się grupę 6-, 11 - oraz (jeżeli jest obecna) 7-hydroksylową związku o wzorze G, w którym Rh oznacza wodór lub COOCH3, R oznacza grupę C- lub C2-alkilowąalbo COCH3, a Re oznacza wodór lub grupę hydroksylową, w wyniku czego otrzymuje się pochodną o wzorze G1, w którym Rb i Rc mają wyżej podane znaczenie, a R'e oznacza wodór lub grupę OCOOC2H5;
(2) odmetylowuje się wspomnianą pochodną o wzorze G1 i poddaje utworzony związek
4-hydroksylowy o wzorze G2, w którym Rtl, Rc i R'e mają wyżej podane znaczenie, reakcji z odpowiednią chlorowcopochodną o wzorze R6Hal, w którym R() ma wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza chlorowiec, korzystnie jod:
(3) odblokowuje się fenolowe grupy 6- i 11-hydroksylowe w utworzonej pochodnej 4-0alkilowej, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze G3, w którym Rb, Rb, Rt i R'c mają wyżej podane znaczenie i, jeżeli jest to pożądane, w przypadku, gdy R'e oznacza OCOOC2H5, odblokowuje się grupę 7-hydroksylową w związku o wzorze G3, oraz (4) jeżeli jest to pożądane, przekształca się wytworzony związek o wzorze A w jego faramaceutycznie dozwoloną sól.
(ii) Zgodnie z innym przykładem, korzystny sposób wytwarzania związku o wzorze A, w którym R, oznacza grupę o wzorze OSO2R7 powyżej zdefiniowanym, R2 oznacza grupę hydroksylową lub COOCH3, R3 oznacza OH, R4 oznacza grupę C- lub C2-alkilową lub COCH3, a R5 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, albo jego farmaceutycznie dozwolonej soli, polega na tym, że poddaje się antracyklinon o wzorze H, w którym Rb oznacza grupę hydroksylową lub COOCH3, Rc oznacza grupę Cr lub Cd-alkilowąalbo COCH3, a Re oznacza wodór lub grupę hydroksylową reakcji z odpowiednią chlorowcopochodną o wzorze HalSO2R7 (w którym Hal oznacza chlorowiec, korzystnie atom chloru), oraz, jeżeli jest to pożądane, przekształca się wytworzony wspomniany związek o wzorze A w jego farmaceutycznie dozwoloną sól.
(iii) Zgodnie z innym przykładem, korzystny sposób wytwarzania związków o wzorze A, w którym R3 oznacza OH, R4 oznacza COCH3, a R5 oznacza grupę o wzorze NRgR, w którym R9 i R10 mają wyżej podane znaczenie, z tym, że Rg lub R10 oznaczają podstawnik inny niż atom wodoru lub grupa o wzorze COR- lub COOR- powyżej zdefiniowanym, albo ich farmaceutycznie dozwolonych soli, polega na tym, że poddaje się aglikon o wzorze K, w którym R, i R2 mają poprzednio podane znaczenie, reakcji z odpowiednią aminową pochodną o wzorze NHRgR,,, w którym Rg i R10 mają wyżej podane znaczenie, orazjeżeli jest to pożądane, przekształca się wytworzony wspomniany związek o wzorze A w jego faramceutycznie dozwoloną sól.
(iv) Zgodnie z innym przykładem, korzystny sposób wytwarzania związków o wzorze A, w którym R3 oznacza OH, R4 oznacza COCH3, a R5 oznacza grupę o wzorze NRgR10, w którym jeden z symboli Rg i R10 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza podstawnik inny niż wodór lub grupa o wzorze CORn lub COOR, powyżej zdefiniowanym, albo ich farmaceutycznie dozwolonych soli, polega na tym, że :
181 564 (1) zabezpiecza się aglikon o wzorze K powyżej zdefiniowanym, w wyniku czego otrzymuje się pochodną 13-etylenodioksiylową o wzorze K1, w którym Rj i R2 mają wyżej podane znaczenie:
(2) poddaje się wspomnianą pochodną o wzorze K1 reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze NH.RJRo, w którym R i RI0 mają wyżej podane znaczenie:
(3) odblokowuje się grupę w wytworzonej 7-amino podstawionej pochodnej o wzorze K2, w którym R,, R2, R i R I() mająwyżej podane znaczenie, oraz, jeżeli jest to pożądane, przekształca się wspomniany związek o wzorze A wjego farmaceutycznie dozwoloną sól, na przykład za pomocą poddania związku o wzorze A działaniu środka o charakterze kwasowym, w wyniku czego otrzymuje się kwaśną sól addycyjną.
(v) Zgodnie z innym przykładem, korzystny sposób wytwarzania związków o wzorze A, w którym R oznacza OH, R4 oznacza COCH3, a R5 oznacza NH2, albo ich farmaceutycznie dozwolonych soli, polega na tym, że :
(1) poddaje się pochodną o wzorze K2 powyżej zdefiniowanym, w którym NRR)0 oznaczają ugrupowanie 3', 4'-dimetoksybenzyloaminowe, reakcji ze środkiem utleniającym;
(2) odblokowuje się grupę w wytworzonym 7-aminopodstawionym związku o wzorze K3, w którym R1 i R2 mająwyżej podane znaczenie;
(3) jeżeli jest to pożądane, przekształca się wytworzony wspomniany związek o wzorze A w jego farmaceutycznie dozwoloną sól, na przykład za pomocą poddania związku o wzorze A działaniu środka zakwaszającego, w wyniku czego otrzymuje się kwaśną sól addycyjna.
(vi) Zgodnie z innym przykładem, korzystny sposób wytwarzania związków o wzór A, w którym R3 oznacza OH lub H, R4 oznacza grupę o wzorze COCh^NR^Rd, w którym R i R w mają wyżej podane znaczenie, z tym, że oznacz^ią one podstawniki inne niż grupa o wzorze CORn lub COORn, a R5 oznacza wodór lub OH, albo ich farmaceutycznie dozwolonych soli, polega na tym, że:
(1) przekształca się związek o wzorze L, w którym R1R, R3 i R mająwyżej podane znaczenie, w odpowiednią 14-bromo-pochodną o wzorze L1, w którym R1, R2, R3 i Rc mają wyżej podane znaczenie, (2) poddaje się 14-bromo-pochodną o wzorze L1 reakcji z odpowiednią aminą o wzorze NHRR10, w którym R9 i R 1() mają poprzednio podane znaczenie, z tym, że oznaczają one podstawniki inne niż grupa o wzorze CORlt lub COORm oraz (3) Jeżeli jest to pożądane, przekształca się wytworzony wspomniany związek o wzorze A w jego farmaceutycznie dozwoloną sól, na przykład za pomocą poddania związku o wzorze A działaniu środka zakwaszającego, w wyniku czego otrzymuje się kwaśną sól addycyjną (vii) Zgodnie z innym przykładem, korzystny sposób wytwarzania związków o wzorze A, w którym R oznacza grupę o wzorze COCH2O-Ph, w którym Ph oznacza pierścień fenylowy, ewentualnie podstawiony grupą nitrylową, grupą aminową lub grupą o wzorze NR,;R10 powyżej zdefiniowanym, a R5 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, albo ich farmaceutycznie dozwolonych soli, polega na tym, że :
(1) poddaj e się związek o wzorze L1 powyżej zdefiniowanym reakcji z fenolem, ewentualnie podstawionym w sposób powyżej zdefiniowany, korzystnie z nitrofenolem, w postaci soli, oraz (2) Jeżeli jest to pożądane, przekształca się wytworzony wspomniany związek o wzorze A w jego farmaceutycznie dozwoloną sól.
(viii) Zgodnie z innym przykładem, korzystny sposób wytwarzania związków o wzorze A, w którym R4 oznacza grupę o wzorze XCH2R8, w którym R8 oznacza grupę o wzorze C i D powyżej zdefiniowanym, lub ich farmaceutycznie dozwolonych soli, polega na tym, że :
(1) poddaje się antracyklinon z hydroksylowanym łańcuchem bocznym w pozycji 9, takim jak CoCH2OH lub CH2CH2OH, reakcji z pochodną o wzorze C' lub D', (2) Jeżeli jest to pożądane, poddaje się wytworzoną pochodną estrowa, w wyniku czego otrzymuje się antracyklinowy związek o wzorze A z grupą karboksylową w ugrupowaniu acetalowym, oraz
181 564 (3) Jeżeli jest to pożądaoe, przeksztaeca stę wytworzony wspomniany związek o wzoroeA w jego farmaceutycznie dozwoloną sól.
(ix) Zgodnie z innym pIzykZaazm, dormykony' zpczzóL· wóbsmyimia zwia^rów o wnorzr A, w którym R oznacza grupę CH2CH2R8, polega na tym, że :
(Π przekształca się zniąaeO o wzorze A powyżej zdefiniowanym, w którym R oznacza grupę o wzorze COClkR, w oPznwiednią pochodną B-hydrązonową korzystnie w E3-[(4flunro)benzennsulfnnyln]hydraann;
(2) redukuje się wyżej nsznmnięzą pochodną typu hydrazyn przy użyciu środka redukującego, w warunkach umożliwiających zachowanie charakteru układu chOzonowego w związku o ^ήτο A, oraz (3) jeżeli jest to pożądane, przekształca się wytworzony wspomniany związek n wzorze A, w którym R4 oznacza wspomnianą grupę CRC-IkR, w jogo fęrmęcputzcznip dozwolną sól.
Należy zauważyć, że, jeżolijest to pożądane, pochodne o wanrae A wytworzono zgodnie ze sposobami (i), (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii) i (ix) można w dalszym ciągu modyfikować w rozmaitych fragmentach cząsteczki, na drodze kombinowania sposobów powyżej opisanych lub przez wykorzystanie metod syntezy opisanych odnośnie do antrαcykiiz lub antracyOlinnzón [patrz : F. Arcamone w ,,Dnxnrubiczn”, Medicinal Chemistry, tom Γ7, Academic Press (^S,)] albo z zastosowaniem ogólnych metod prowadzenia syntezy [patrz : j. March, „Advanced Organie Reaction, wyd. IV, j. Wiley & Sons (,992)]. I tak, na przykład, związki o wzorze A, w którym X oznacza grupę CO, można przeOsatęłcić w związek o wzorze A, w którym X oznacza CHOH na drodze redukcji, na przykład przy użyciu tetrahydrnbnręzu sodowego. Związek o wzorze A, w którym R5 oznacza OH, można przekształcać w odpowiedni związek, w zrzyzaPOu którego R5 = H, przez podziałanie znPoiαrcayzem sodowym.
Związki o wzorze A zdefiniowanym w pkt. (i) można wytwarzać sposobem opisanym w DE-A-27508,2, na przykład przez poddanie związku o wzorze G powyżej zdefiniowanym reakcji z użytym w nadmiarze chlorkiem etnOoyOęrbnzyiu, w środowisku pirydyny, w temperaturze pokojowej, w ciągu od 1 do 2 godzin, z następującym po tym poddaniem zabezpieczonej pochodnej o nznrae G, reakcji z bromkiem glinowym, w środowisku suchego rnzzuozcaαlnika azrntnnnnegn, knrazotzie chlorku metylenu, w temperaturze pokojowej, w ciągu od 3 do 6 godzin, a następnie alkilowęzio wytworzonej pochodnej 4-hyPrn0sylnwpj o wsnreo G2, knrszotzio z udziałem pochodnej jodowej o wzorze Rj, w środowisku rnzzuszczęlziOę azrntnnnwegn, takiego jak chlorek metylenu lub chloroform i w obecności środka kondens^ącego, korzystnie tlenku srebrowego, w temperaturze od 40 do 60°C, w ciągu od 6 do 24 godzin, a potem odblokowanie grup hydroksylowych w związku o wzorze G3, wpierw przez wyeliminowanie grup zabezpieczających fenol za pomocą podziałania morfoliną w środowisku polarnego rnazuszczαlziOa protonowego, takiego jak metanol, w temperaturze pokojowej, w ciągu od t do 3 godzin, a następnie przez zhyprnliznwęzle grupy 7-O-etnkoz-karbnnzlnwej przy użyciu bardzo rozcieńczonego wodnego roztworu mdnrntlenOu sodowego.
Związki o wzorze A zdefiniowanym w pkt. (ii) można wytwarzać sposobem opisanym w US-A-496535,, na przykład przez rozpuszczenie zwląaOu o wzorze H powyżej zdefiniowanym w suchym rozzuozczęizlOu zOepnlamzm, takimjęk chlorek metylenu, a następnie poddanie reakcji zo związkiem o wzorze HalSO2R7 powyżej zdefiniowanym (w którym Hal oznacza chlorowiec, korzystnie chlor), w obecności zasady organicznej, takiej jak N,N-diianprozylnetylnamina, oraz katalitycznej ilości 4-dimetzinaminnzirydzny, w temperaturze od 0 do 30°C, Onrzzstzie w temperaturze pokojowej, w czasie od kilku minut do kilku godzin. Związki o wzorze A zdefiniowanym w pkt. (iii) można wytwarzać za pomocą poddania związku o wzorze K powyżej zdefiniowanym reakcji z pochodną amzlnnną o wzorze NHRgR 10 powyżej zdefiniowanym, w środowisku suchego rozpuszczalnika azrotnnnwegn, takiego jak bezwodny chlorek metylenu, w temperaturze od ,0 do 30°C, w czasie od kilku godzin do kilku dni, oraz, jeżeli jest to pożądane, poddania wytworzonego związku dalałęziu środka o charakterze kwasowym, takiego jak, korzystnie, bezwodny chlorowodór w metanolu, w wyniku czego otrzymuje się kwaśną sól addycyjną.
181 564
Związki o wzorze A zdefiniowanym w pkt. (iv) można wytwarzać sposobem obejmującym poddanie 'związku o wzorze K powyżej zdefiniowanym reakcji z glikolem etylenowym w toluenie w środowisku katalizatora kwasowego, korzystnie kwasu p-toluenosulfonowego, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, w czasie od 3 do 6 godzin, następnie poddanie zabezpieczonej pochodnej o wzorze K1 reakcji ze związkiem o wzorze NHR9R10 poprzednio zdefiniowanym, w środowisku rozpuszczalnika polarnego, takiego jak pirydyna lub tetrahydrofuran, korzystnie w temperaturze pokojowej, czasie od jednego do kilku dni, a w dalszym ciągu odblokowanie zabezpieczonej grupy karbonylowej przez podziałanie na pochodną o wzorze K2 kwasem trifluorooctowym w obecności kilku kropli anizolu, korzystnie w temperaturze pokojowej, w czasie od 30. minut do 2 godzin, i w końcu, jeżeli jest to pożądane, przekształcenie wytworzonego związku w kwaśną sól addycyjną, korzystnie z zastosowaniem bezwodnego chlorowodoru w metanolu.
Związki o wzorze A zdefiniowanym w pkt. (v) można wytwarzać, na przykład, sposobem obejmującym poddanie związku o wzorze K2 powyżej zdefiniowanym, w którym grupa o wzorze NR^Rjo oznacza ugrupowanie 3,4-dmetoksybenzyloaminowe, reakcji z 2,3-dichloro-5,6-di.cyjano-1,4-benz.ochinonem (DDQ) w środowisku mieszaniny wody i chlorku metylenu, w temperaturze pokojowej, w ciągu jednego dnia, a następnie odblokowanie wytworzonej pochodnej o wzorze K3 powyżej zdefiniowanym, przy użyciu kwasu trifluorooctowego i anizolu, w temperaturze pokojowej, w ciągu godziny, oraz, jeżeli jest to pożądane, przekształcenie wytworzonego związku w kwaśną sól addycyjną, korzystnie z zastosowaniem bezwodnego chlorowodoru w metanolu.
Związki o wzorze A zdefiniowanym w pkt. (vi) można wytwarzać sposobem opisanym w DE-A-2557537, na przykład za pomocą poddania związku o wzorze L1 (wytworzonego ze związku o wzorze L zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w DE-A-1917874) reakcji ze stosowaną aminą o wzorze NHRęR^,, w którym Rg i R10 mają poprzednio podane znaczenie, z tym, że R9 i IR0 oznaczają podstawniki inne niż grupa o wzorze COR, 1 lub COORn powyejj zdefiniowanym, w środowisku suchego rozpuszczalnika polarnego, takiegojak aceton lub dimetyloformamid, w temperaturze od około 20 do 60°C, w ciągu od 4 do 24 godzin, a następnie, jeżelijest to pożądane, przekształcenia wytworzonego związku w kwaśną sól addycyjną, korzystnie z zastosowaniem bezwodnego chlorowodoru w metanolu.
Związki o wzorze A zdefiniowanym w pkt. (vii) można wytwarzać sposobem opisanym w DE-A-1917874, na przykład za pomocąpoZZania związku o wzorze L1 powyżej zdefiniowanym, reakcji z pochodną fenolu powyżej zdefiniowaną, w środowisku aprotonowego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak aceton w obecności zasady, takiej jak, korzystnie, węglan potasowy lub sodowy, w temperaturze od 20 do 60°C.
Związki o wzorze A zdefiniowanym w pkt. (viii) można wytwarzać sposobem opisanym w WO 92/10212 i WO 92/02255, na przykład za pomocą poddania antracyklinonu, powyżej zdefiniowanego, reakcji z pochodnymi o wzorze C lub D', w obecności katalizatora kwasowego, takiego jak, na przykład p-toluenosulfonian pirydyniowy, w środowisku rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak chlorek metylenu, w temperaturze od 10 do 30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, w czasie od 3 do 24 godzin, oraz, jeżeli jest to pożądane, zhyZrolizowania pochodnej estrowej rozcieńczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego.
Związki o wzorze A zdefiniowanym w pkt. (ix) można wytwarzać sposobem opisanym w GB-A-2238540, na przykład za pomocą zredukowania pochodnej 13-[(4-fluoro) benzenosulfony-loj-hydrazonowej antracyklinonu o wzorze A powyżej zdefiniowanym, przy użyciu cyjanotrihydroboranu sodowego w środowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak toluen lub dimetyloformamid, w temperaturze od 25 do 80°C, w czasie od 6 do 24 godzin.
Niektóre związki wyjściowe stosowane do wytwarzania związków o wzorze A są znane. Inne związki wyjściowe można wytworzyć w analogiczny sposób, stosując jako związki wyjściowe związki znane i wykorzystując znane sposoby postępowania.
I tak, na przykład, następujące związki są znane i można je przedstawić tym samym wzorem A ;
181 564 daunomycynon (R1 = OCH3, R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = COCH3), adriamycynon (R = OCH3, R2 = H, R3 = R4 = OH, R5 = COCH3OH),
4-demetoksydaunomycynon (^ = R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = COCH3), karminomycynon (R3 = OH, R2 = H, R3 = R5 = OH, R4 = COCH3), β-rodomycynon (IR = R2 = R3 = R5 = OH, R4 = CH2CH3), ε-rodomycynon (R) = R3 = R5 = OH, R2 = COOCH3, R4 = CH2CH2), odpowiednie pochodne 7-deoksy (R5 = H) (patrz: F. Arcamone w „Doxorubicin”, Medicinal Chemistry, tom 17, Academic Press (1981), albo pochodne cukrowe o wzorze M, takie jak amino-cukro-daunosamina, 3-amino-2,3,6-^(^i^i^lks^-^]^-^lli^s^(^-^l^c^lk^s^I^ii^iu^(^2^ii(]M1: Rs=NH2,Rt = R* = OH, Ru = H) [patrz: J. Am.Chem. Soc., 86,5334 (1964)], lub akozamina, 3^1^^-2,3,6trideoksy-L-arabinozOlheksopiraniza (M2 : R,. = NH2, R = Rx = OH, Rt = H) [patrz : J. Med. Chem., 18, 703 (1975)], albo odpowiednie pochodne 1lChlorOl3,4-diltrifluoroacetylodaunOl saminylowe (R* = C1 i R. = NHCOCF3, Rt = OCOCF3) lub pochodne 1lchloro-3,4ldil trifluoroacetyloakozaminylowe (Rx = C1, Rs = NHCOCF3, Ru = OCOCF3).
Związki według wynalazku charakteryzują się wysoką aktywnością pod względem hamowania skrobiawicy.
Termin „skrobiawica” odnosi się do rozmaitych chorób, których wspólną cechą jest zjawisko przejawiania przez pewne białka skłonności do polimeryzacji i wytrącania się, w postaci nierozpuszczalnych włókienek, do przestrzeni pozakomórkowej, z powodowaniem strukturalnych i czynnościowych uszkodzeń narządów i tkanek. Klasyfikacja amyloidu i skrobiawicy została dokonana obecnie w : Bulletin of the Word Health Organisation 71(1), 105 (1993).
Wszystkie, różne, typy amyloidu mają taką samą organizację ultrastruktury, a mianowicie strukturę β-harmonijkową o łańcuchach antyrównoległych, niezależnie od tego, że zawierają one rozmaite i bardzo różniące się między sobąpodjednostki białkowe [patrz: G.G. Glenner, new England J. Med. 302 (23), 1283 (1980)]. Skrobiawica AL powodowana jest przez specyficzne lekkie łańcuchy immunoglobuliny monoklonalnej, tworzące włókienka amyloidu. Te monoklonalne lekkie łańcuchy wytwarzane sąprzez monoklonalne komórki osocza o niskim wskaźniku mitotycznym, co tłumaczy ich dobrze już poznana niewrażliwość na chemoterapię. Złośliwy charakter tych komórek polega na ich aktywności pod względem syntezy białka.
Kliniczny przebieg choroby zależy do selektywności zajęcia chorobą danego organu. Prognoza może być w najwyższym stopniu niekorzystna w przypadku nacieczenia do serca (średni czas przeżycia wynosi wtedy <12 miesięcy), lub łagodniejsza, w przypadku zaangażowania nerek (średni czas przeżycia wynosi wtedy około 5 lat).
Biorąc pod uwagę względną niewrażliwość złogów amyloidogennych na trawienie proteolityczne, jedyną racjonalną nadzieją chorych na skrobiawicę AL jest, jak się wydaje, cząsteczka, która może blokować lub spowalniać tworzenie amyloidu i zwiększać rozpuszczalność istniejących złogów amyloidu. Poza tym, ponieważ nadcząsteczkowa struktura włókienek amyloidu jest taka sama dla wszystkich typów amyloidu, dobra dostępność leku zakłócającego tworzenie się amyloidu i zwiększającego rozpuszczalność złogówjuż istniejących, umożliwiająca oczyszczanie zgodnie z normalnymi mechanizmami, mogłaby być w wysokim stopniu dobroczynna we wszystkich typach skrobiawicy, a zwłaszcza w leczeniu choroby Alzheimetra.
I rzeczywiście, główną patologiczną cechą takich chorób jak choroba Alzheimera (AD), zespół Downa, dementia pugilis—+tica i angiopathia cerebrałis na tle skrobiawicy, jest odkładanie się amyloidu w miąższu mózgu i ścianach naczyń. Objawom tym towarzyszy zanik komórek nerwowych w korze mózgu, rejonach rąbkowych i jądrach podkorowych. W szeregu badań wykazano, że selektywne uszkodzenie różnych układów nerwowych i zanik synapsy w przednim płacie kory mózgowej skorelowany jest z postępującym zanikiem świadomości. Patogeneza i molekularna podstawa procesów neurodegeneracyjnych w przypadku AD nie jest znana, ale rola β-amyloidu odłożonego w miąższu mózgu i ścianach naczyń została wyjaśniona w ostatnim doniesieniu dotyczącym jego aktywności neurotoksycznej in vitro i in vivo [Yanker i in., Science, 245, 417 (1990); Kowali i in., PNAS, 88, 7247 (1991)]. Następnie, segregacja
181 564 znanych przypadków AD wraz z mutacją genu prekursorowego białka amyloidu (APP) wywołała zainteresowanie potencjalną funkcją β-amyloidu w AD [ M. Mullan i in., TINS, 16(10), 392 (1993)].
Neurotoksyczność β-amyloidu stowarzyszona jest z fibrylogennymi właściwościami białka. Wyniki badań przeprowadzonych nad homologicznymi peptydami syntetycznymi wykazują, że komórki hipokampu były niewrażliwe na ekspozycję na świeżo sporządzony roztwór β1-42 w ciągu 24 godzin, podczas gdy ich żywotność zmniejszała się wtedy, gdy neurony eksponowano na β1-42 uprzednio przetrzymany w roztworze chlorku sodowego w ciągu 2-4 dni, w temperaturze 37°C, dla dopomożenia agregacji peptydu. Istnienie związku między włókienkami a neurotoksycznością podparte zostało w dalszym ciągu uzyskanym ostatnio dowodem wykazującym, że rozpuszczalna postać β-amyłoidu tworzy się in vivo i in vitro w trakcie normalnego metabolizmu komórkowego [Hass i in., Nature, 359,322 (1993)] i tylko wtedy, kiedy dochodziło do jego zagregowania w struktury kongofilowe, związane to było z powstawaniem neurytów dystroficznych. Z drugiej strony, niekongofilowej, „preamyloidowej” strukturze pojedynczej cząsteczki β-amyloidu nie towarzyszyła zmiana neuronu [Tagliavini i in., Neurosci. Lett., 93,191 (1988)].
Neurotoksyczność β-amyloidu została potwierdzona także w przypadku użycia peptydowego homologicznego fragmentu β-amyloidu 25-35 (β25-35), zachowującego właściwość autoagregacji cechującą kompletny fragment β-amyloidu β142.
Przewlekła, ale nie ostra ekspozycja neuronów hipokampu na mikromolowe stężenia β25-35 powodowała śmierć neuronów, a to w wyniku zaktywizowania mechanizmu zaprogramowanej śmierci komórki, o nazwie apoptozy [Forloni i in., NeuroReport, 4,523, (1993)]. Także i w tym przypadku, neurotoksyczność związana była z właściwością autoagregacji, jaką odznacza się β25-35.
Inne choroby neurodegeneracyjne, takie jak encefalopatia gąbczasta (SE), charakteryzują się śmiercią neuronów i pozakomórkowym odkładaniem się amyloidu, w danym przypadku wywodzącego się z białka prionu (PrP). W analogii do obserwacji, stwierdzającej, że β-amyloidjest neurotoksyczny, przebadano wpływ peptydów syntetycznych, homologicznych do różnych segmentów PrP, na żywotność podstawowych neuronów hipokampu szczura. Długotrwałe podawanie peptydu odpowiadającego PrP 106-126 powodowało śmierć nerwu (apoptoza), podczas gdy w tych samych warunkach wszystkie inne poddane badaniu peptydy oraz wyodrębniona sekwencja PrP 106-126 nie zmniejszały żywotności komórki (Forloni i in., Nature, 362, 543). PrP 106-126 okazał wysoką fibrylogenność in vitro i przy barwieniu czerwienią Kongo zagregowany peptyd przejawiał zieloną, co wskazuje na konformację β-harmonijkową, charakterystyczną dla amyloidu.
Związki według niniejszego wynalazku można stosować do wytwarzania leków użytecznych pod względem zapobiegania lub zatrzymywania postępu chorób spowodowanych białkami typu amyloidu, takich jak skrobiawica AL, choroba Alzheimera lub zespół Downa itp.
Wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem także kompozycje farmaceutyczne zawierające jeden, lub większą ilość związków o wzorze A jako składników aktywnych, łącznie z farmaceutycznie dozwolonymi nośnikami, zarobkami lub innymi dodatkami.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze A lub jego sole można wytwarzać w typowy sposób, przy użyciu zwykłych nietoksycznych farmaceutycznych nośników lub rozcieńczalników, z otrzymaniem szeregu różnych postaci dawkowania i z zapewnieniem możliwości wykorzystania rozmaitych dróg podawania.
W szczególności, związki o wzorze A można podawać :
A) Doustnie, na przykład wpam włp oableiek, kołaczyków, pastylek do ssano, wodnych łuy olejowych zawiesin, proszków lub granulek zawiesinowych, emulsji, kapsułek twardych lub miękkich, albo syropów lub eliksirów. Kompozycje przeznaczone do podawania drogą doustną możuajckimkolwiek sposobem znanym w nzienziuie wytwkrzkoia kompozycji farmaceutycznych i kompozycje takie mogą zawierać jeden, lub większą ilość środków wybranych z grupy obejmującej środki słodzące, środki zapachowe, środki barwiące i środki konserwujące, w celu zapewnienia otrzymania preparatów o eleganckim wyglądzie i smacznych.
181 564
Tabletki zawierają składnik aktywny zmieszany z nietoksycznymi, farmaceutyczne dozwolonymi zarobkami, nadającymi się do wytwarzania tabletek. Tymi zarobkami mogą być, na przykład, obojętne rozcieńczalniki, takie jak, na przykład, węglan wapniowy, węglan sodowy, laktoza, fosforan wapniowy lub fosforan sodowy; środki granulujące i rozsadzające, takie jak, na przykład, skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; środki wiążące, takie jak, na przykład, skrobia kukurydziana, żelatyna lub guma arabska oraz środki smarujące, takie jak stearynian magnezowy lub kwas stearynowy albo talk. Tabletki mogąbyć nie powleczone, lub można je powlekać z zastosowaniem znanych sposobów, w celu opóźnienia rozpadu i wchłaniania w przewodzie żołądkowo-jelitowym, a przez to zapewnienia spowolnionego działania w dłuższym okresie. I tak, na przykład, można zastosować substancję powodującą przedłużenie czasu uwalniania, taką jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu. Preparaty do podawania drogą doustną można także wytwarzać jako kapsułki żelatynowe twarde, w przypadku których składnik aktywny jest zmieszany z obojętnym, stałym rozcieńczalnikiem, na przykład węglanem wapniowym, fosforanem wapniowym lub kaolinem, albo jako kapsułki żelatynowe miękkie, w przypadku których składnik aktywnyjest zmieszany z wodąlub podłożem olejowym, takimjak, na przykład olej arachidowy, parafina płynna lub oliwa. Zawiesiny wodne zawierają substancje aktywne zmieszane z zarobkami odpowiednimi z punktu widzenia sporządzania zawiesin wodnych.
Do tego rodzaju zarobek należą środki zawieszające, takie jak, na przykład, sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodowy, poliwinolopirolidon, guma tragjkjntowa i guma arabska; środki zawieszające lub zwilżające, którymi mogąbyć występujące w naturze fosfatydy, takie jak, na przykład lecytyna, albo produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi, takie jak, na przykład, stearynian polioksyetylenu, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z alkoholami alifatycznymi o długich łańcuchach, takie jak heptadekaetylenooksycetanol, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z estrami częściowymi wywodzącymi się z kwasów tłuszczowych i heksytolu, takie jak monooleinian polioksyetylenosorbitolu, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z estrami cząściowymi wywodzącymi się z kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, takie jak, na przykład, monooleinian polioksyetylenosorbitanu. Wspomniane zawiesiny wodne mogą także zawierać jeden, lub większą ilość środków konserwujących, takich jak, na przykład, phydroksybenzoesan etylu lub p-hydroksybenzoesan propylu, jeden, lub większą ilość środków barwiących, jeden, lub większą ilość środków aromatyzujących, albo jeden, lub większą ilość środków słodzących, takichjak sacharoza lub sacharyna. Zawiesiny olejowe można formatować za pomocą zawieszenia składnika aktywnego w oleju roślinnym, takim jak, na przykład olej arachidowy, oliwa, olej sezamowy lub olej kokosowy, albo w oleju mineralnym, takim jak parafina płynna. Zawiesiny olejowe mogą zawierać środek zagęszczający, taki jak, na przykład, wosk pszczeli, parafina twarda lub alkohol cetylowy. W celu otrzymania smakowitych preparatów doustnych, można dodać środki słodzące, takie jak, na przykład, środki przedstawione powyżej, oraz środki aromatyzujące.
Omawiane kompozycje można zakonserwować za pomocą dodania przeciwutleniacza, takiego jak kwas askorbinowy. Proszki i granulki zawiesinowe przeznaczone do sporządzania zawiesiny wodnej przez dodanie wody, stanowią mieszaninę składnika aktywnego, że środkiem dyspergującym lub zwilżającym, środkiem zawieszającym oraz jednym, lub więcej niż jednym środkiem konserwującym. Przykładowymi stosownymi środkami dyspergującymi lub zwilżającymi są substancje wspomniane w powyższej części niniejszego opisu. Mogątu również być obecne dodatkowe zarobki, takie jak, na przykład, środki słodzące i aromatyzujące.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą także występować w postaci emulsji typu olej w wodzie. Fazę olejową może stanowić olej roślinny, taki jak, na przykład, oliwa łub olej arachidowy, albo olej mineralny, taki jak, na przykład parafina płynna, albo ich mieszaniny.
Odpowiednimi emulgatorami mogąbyć występujące w naturze gumy, takiejak, na przykład, guma arabska lub guma tragakantowa, fosfatydy występujące w naturze, takie jak, na przykład lecytyna sojowa, oraz estry, lub estry częściowe, wywodzące się z kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, takie jak, na przykład, monooleinian sorbitanu, a także produkty kondensacji
181 564 wspomnianych estrów częściowych z tlenkiem etylenu, takie jak, na przykład, monooleinian polioksyetylenosorbitanu. Emulsja może zawierać także środki słodzące i środki aromatyzujące. Syropy i eliksiry można formułować z udziałem środków słodzących, takich jak, na przykład, gliceryna, sorbitol lub sacharoza. Preparaty tego rodzaju mogą także zawierać środek przeciwzapalny, środek konserwujący, środek aromatyzujący i środek barwiący.
B) Pozajelitowo, atao podskórnie, lub dożylnie.lub domięsoiowo, lob domb stkowo, albo metodą wlewu, przy czym stosuje się je w postaci jałowych, dających się wstrzykiwać, zawiesin wodnych lub olejowych. Kompozycje farmaceutyczne mogą mieć postać jałowych, dających się wstrzykiwać zawiesin wodnych lub olejowych.
Omawiane zawiesiny można formułować z wykorzystaniem sposobów postępowania znanych w tej dziedzinie techniki przy użyciu tych odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających , które wspomniano w powyższej części niniejszego opisu. Jałowy, dający się wstrzykiwać preparat, może także stanowić jałowy, dający się wstrzykiwać roztwór lub zawiesinę w nietoksycznym i dozwolonym, z punktu widzenia podawania drogą pozajelitową, rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, taki jak, na przykład, roztwór w 1,3-butanodiolu. Do dających się tu wykorzystać dozwolonych zarobek i rozpuszczalników należy woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodowego. Oprócz tego, jako rozpuszczalniki lub podłoża zawieszające, stosuje się zazwyczaj jałowe oleje roślinne.
W tym przeznaczeniu zastosować można zazwyczaj jakiekolwiek niedrażniące oleje roślinne, włączając w to syntetyczne mono- lub diglicerydy. Poza tym, przy wytwarzaniu preparatów do wstrzykiwań znajdują zastosowanie kwasy tłuszczowe, takie jak kwas olejowy.
Jeszcze innym celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie sposobu zwalczania chorób typu skrobiawicy za pomocą podawania osobom potrzebującym tego rodzaju ldczdniajednegk, lub większej ilości związków aktywnych objętych wzorem A, w ilości terapeutycznie skutecznej.
Dawka dzienna mieści się w zakresie od około 0,1 do około 50 mg/kg ,masy ciała, w zależności od aktywności konkretnego związku, wieku, masy ciała i ogólnego stanu chorego poddawanego leczeniu oraz od częstotliwości i drogi podawania. Korzystnie, wielkość dawki dziennej mieści się w zakresie od 5 mg do 2 g. Ilość składnika aktywnego, który można łączyć z substancjami stanowiącymi jego nośnik w celu wytworzenia pojedynczej dawki jednostkowej, będzie się zmieniać w zależności od osobnika poddawanego leczeniu i przyjętego konkretnego sposobu podawania leku. I tak, na przykład, preparat przeznaczony do podawania drogą doustną może zawierać od 5 mg do 2 g składnika aktywnego sformułowanego z użytą w stosownej i dogodnej ilości substancjąbędącąnośnikiem, która może stanowić od około 5 do około 95% całości danego preparatu. Jednostkowe postacie dawkowania zawierającą, na ogół, od około 5 mg do około 500 mg składnika aktywnego.
Wynalazek objaśniają następujące przykłady, nie ograniczające zakresu wynalazku.
Przykład 1 Wytwarzanie J4-(N-moΓfolibo)daubkmycynobu (A1).
W 50 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 0,95 g (2 mmole) M-bromodaunomycynonu (L1': R( = OCH3, R2 = H, R5 = OH), wytworzonego sposobem opisanym w J. Org. Chem., 42,3653 (1977), po czym dodano 0,34 g (4 mmole) morfoliny i całość przetrzymano w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt surowy poddano chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu i acetonu (90 :10 obj/obj), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy A1, z którego, za pomocą dodania stechio-metrycznej ilości chlorowodoru w postaci roztworu metanolowego, a następnie wytrącenia eterem didtylowy'ml otrzymano 0,8 g (wydajność 77%) odpowiedniego chlorowodorku.
TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/aceton (9 : 1 obj/objj : Rf= 0,5.
FD-Ms : m/e 483 [M]+.
‘HNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: 2,03 (dd, J = 4,5,14,2 Hz, 1H, H-8ax); 2,32 (d, J = 14,2
Hz, 1H, H-8eq); 2,95 (d, J = 18,5 Hz, 1H, H-10ax); 3,17 (d, = 18,5 Hz, 1H, H-10eq); 3,2,3,5 (m,
4H, -CH2-N-CH2-); 3,7,4,0 (m, 4H, -CHrO-CHr); 4,02 (s, 3H, OCH3); 4,87 (m, 2H, CHr14);
181 564
5,16 (m, 1H, H-7); 5,70 (szeroki sygnał, 1H, OH-7); 6,36 (s, 1H, OH-9); 7,68 (m, 1H, 7,93 (m, 2H, H-1 + H-2); 10,40 (szeroki sygnał, 1H, NH.'); 13,29 (s, 1H, OH-11; 14,01 (s, 1H, OH-6).
Przykład 2 Wytwarzanie 7edeoksy-7-(morfolmo)daunomycynonu (A30).
W mieszaninie złożonej z 50 ml chlorku metylenu i 5 ml metanolu rozpuszczono 0,94 g (2 mmole) 7 eetoksykarbonyloZaunomycynonu (K': R1 = OCH3, R? = H), wytworzonego sposobem opisanym w DE-A-2750812, po czym dodano 3 ml morfoliny, a następnie otrzymaną mieszaninę przetrzymano w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin. Po upływie tego czasu, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt surowy poddano chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny chlorku metylenu i acetonu (95 : 5 obj/obj) jako układu eluującego, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy A30, z którego, za pomocą dodania stechiometrycznej ilości chlorowodoru w postaci roztworu metanolowego, a następnie wytrącenia eterem dietylowym, otrzymano 0,5 g (wydajność 53 %) odpowiedniego chlorowodorku.
TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/aceton (9 : 1 obj/otyj: Rf = 0,58.
FD-MS : m/e 467 [M]+.
łHNMR(200 MHz, CDC13) δ: 1,77 (dd, J=3,3,14,5 Hz, 1H, H-8ax); 2,32 (dd, J=2,0, 14,5 Hz, 1H, H-8eq); 2,40 (s, 3H, COCH3); 2,50,3,00 (m, 4H, -0^-^ 3,10,3,20 Abq, J = 18,7 Hz, 2H, CH2-10); 3,64 (m, 4H, CIL-O-CHo-); 4,08 (s, 3H, OCH3); 4,35 (dd, J = 2,0,3,3 Hz, 1H, H-7); 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H, H-3); 7,78 (dd, J = 7,7, 8,3 Hz, 1H, H-2); 8,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H, H-1); 13,29 (s, 1H, OH-11); 14,11 (s, 1H, OH-6).
Przykład 3 Wytwarzanie 7-deoksy-7-(3', 4'-Zimetoksybenzyloanino)-13-Zeoks0-13eetylenodioksydau.nomycynonu (A32).
W 1(00 ml toluenu rozpuszczono 1,88 g (4 mmole) 7-etoksykarbonylodaunomycynonu (K: 1,88 g, 4 mmole), wytworzonego sposobem powyżej opisanym, po czym dodano 3 ml glikolu etylenowego i 0,1 g p-toluenosulfonianu pirydyniowego. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano pod chłodnicązwrotną w ciągu 6 godzin przy użyciu aparatu Deana-Starka w celu usunięcia wody. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym przemyto wodnym 1 % roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą. Fazę organiczna osuszono bezwodnym siarczanem sodowym, po czym rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 0,92 g 13-etylenodiokso-pochonej związku K'.
TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/aceton (9 : 1 obj/otyj: f 0,25.
FD-MS : m/e 518 [Mj+.
W mieszaninie złożonej z 20 ml pirydyny i 20 ml suchego tetrahydrofuranu rozpuszczono 0,85 g (1,64 mmola) 13-etylenoZiokso-pυchoZnej związku K', po czym dodano 1 ml 3,4dimetok^^benzyloaminy i całość przetrzymano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 dni. Po upływie tego czasu, mieszaninę reakcyjnąrozcieńczono 100 ml chlorku metylenu i przemyto 1 N HCl , wodą i 1 % wodnmn sotWsoenm wodrrowęglaub sodweeoo . Nsstępnie faz ę o-ganiczną oddzielono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt surowy podano chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny chlorku metylenu i acetonu (95 : 5 obj/obj) jako układu eluującego, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy A32, z którego, za pomocą dodania stechidmetrycanej ilości chlorowodoru w postaci roztworu metanolowego, a następnie wytrącenia eterem etylowym, otrzymano odpowiedni chlorowodorek.
TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/aceton (9 : 1 objjobjj : Rf = 0,8.
FD-MS : m/e 607 [M]+.
‘HNMR (200 MHz, CDCR) 5: 1,49 (s, 3H, CH3); 1,62 (dd, J = 4,0,14,2 Hz, 1H, H-8ax);
2,45 (ddd, J - 1,8,1,8,14,2 Hz, 1H, H-8eq); 2,86 (d, J = 19,1 Hz, 1H, H-10ax); 3,21 (dd, J = 1,8,
19,1 Hz, 1H, H-10eq); 3,85,3,88 (2xs, 6H, OCH3); 4,06 (s, 7H, 4-OCH3 + eO-CH2-CH2eOe); 4,44
181 564 (dd, J = 1,8,4,0 Hz, 1H, H-7); 6,8 - 6,9 (m, 3H, H-2' + H-5' + H-6'); 7,34 (dd, J = 1,0, 8,5 Hz, 1H, H-3); 7,75 (dd, J = 7,8, 8,5 Hz, 1H, H-2); 8,01 (dd, J = 10, 7,8 Hz, 1H, H-1).
Przykład4 Wytwarzanie 7-deoksy-7-(3', ^-dimetoksybenzyloamino^aunomycynonu (A36).
W 3 ml kwasu trifluorooctowego rozpuszczono 0,3 g związku A32, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 3, po czym dodano jedną kroplę anizolu. Po upływie godziny mieszaninę reakcyjną rozcieńczono chlorkiem metylenu, przemyto 1 % wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i osuszono bezwodnym siarczanem sodowym. Następnie rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt surowy poddano chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (95 : 5 obj/obj) jako układu eluującego, w wyniku czego otrzymano 7~deoksy~7~(3', 4'- dimetoksybenzyloamino)daunomycynon (A36), który następnie przekształcono w odpowiedni chlorowodorek za pomocą dodania stechiometrycznej ilości chlorowodoru w postaci roztworu metanolowego i następującego po tym wytrącenia eterem dietylowym
TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/metanol (8 : 2 obj/objj: Rf = 0,5.
FD-MS : m/e 547 [M]+.
‘HNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ : 2,02 (dd, J = 5,0, 14,4 Hz, 1H, H-8ax); 2,34 (s, 3H, COCH3); 2,48 (m, 1H, H-8eq); 2,98, 3,08 (Abq, J = 19,0 Hz, 2H, CHr10); 3,74, 3,78 (2xs, 6H, OCH3); 4,00 (s, 3H, 4-OCH3); 4,35 (m, 2H, NH-CH-aryl); 4,59 (m, 1H, H-7); 6,80 (szeroki sygnał, 1H, OH-9); 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H-50; 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H, H-60; 7,31 (s, 1H, H-20: 7,69 (m, 1H, H-3); 7,92 (m, 2H, H-1 + H-2); 8,5, 8,9 (szeroki sygnał, 2H, NH2 +); 12,99 (szeroki sygnał, 1H, OH-11); 13,94 (szeroki sygnał, 1H, OH-6).
Przykład 5. Wytwarzanie 7~deoksy~7-benzyloamlno- tó-deokso-LJ-etylenodioksydaunomycynonu (A33).
W mieszaninie złożonej z 40 ml chlorku metylenu i 4 ml metanolu rozpuszczono 0,85 g (1,64 mmola) 13-etylenodioksopochodnej związku K', wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie 3, po czym dodano 0,5 ml benzyloaminy i całość przetrzymano w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Po upływie tego czasu, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt surowy poddano chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny chlorku metylenu i acetonu (9 : 1 obj/obj) jako układu eluującego, w wyniku czego otrzymano 0,55 g związku tytułowego A33, który przekształcono w odpowiedni chlorowodorek za pomocą dodania stechiometrycznej ilości chlorowodoru w postaci roztworu metanolowego, z następującym po tym wytrąceniem eterem dietylowym.
TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/aceton (9 : 1 obj/obj) : Rf = 0,20.
Przykład 6 Wytwarzanie 7-deoksy~7~benzyloaminoda,unomycynonu (A37).
Związek A33, wytworzony sposobem w przykładzie 5, poddano reakcji z kwasem trifiuorooctowym w sposób opisany w przykładzie 4, w wyniku czego otrzymano 7~deoksy~7benzyloaminodaunomycynon (A37), który przekształcono w odpowiedni chlorowodorek za pomocą dodania stechiometrycznej ilości chlorowodoru w postaci roztworu metanolowego, z następującym po tym wytrąceniem eterem dietylowym.
TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/aceton (9 : 1 obj/obj) : Rf = 0,60.
FD-MS : m/e 487 [M]+.
‘HNMR (200 MHz, CDCl3) 5:1,76 (dd, J=4,1,14,4 Hz, 1H, H-8ax); 2,33 (ddd, J = 1,-7,1,9, 14,4 Hz, 1H, H-8eq); 2,42 (s, 3H, COCH3); 2,88 (d, J= 18,8 Hz, 1H, H-10ax); 3,14 (dd, J= 1,9
18,8 Hz, 1H, H-10eq); 3,91,4,08 (Abq, J = 12,4 Hz, 2H, NH-CH2-aryl)„ 4,04 (s, 3H, 4-OCH3); 4,41 (dd, J - 1,7,4,1 Hz, 1H, H-7); 7,3-7,4 (m, 6H, C6C5- + H-3); 7,72 (dd, J = 7,8, 8,5 Hz, 1H, H-2);, 7,94 (dd, J = 1,1, 7,8 Hz, 1H, H-1); 13,20 (szeroki sygnał, 1H, OH-11), 13,40 (szeroki sygnał, 1H, OH-6).
181 564
Przykład 7. Wytwarzanie 7-denOsy-7-(2'-hydrnOsyotylnamOzn)-13-Penksn-13-etylenoPioksyPaunomycynonu (A34).
Związek tytułowy A34 wytworzono zgodnie ze sposobom postępowania opisanym w przykładzie 3, ale przy użyciu etazninaminy.
TLC na Kieselgol F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/metanol (9 : ‘ obj/obj) : Rf = 0,2.
‘HNMR (200 MHz, CDCR)δ: ,,45 (s, 3H,CH3>; ,,57 (dp, j = 4,,, ‘4,, Hz, ,H,H-8ax); 2,37 (ddd, j = ‘,4, ‘4, ,4,, Hz, CH-8eq); 2,80 (d, j = ^9,0 Hz, ,H, H-‘0ax); 3,03 (m, 2H, NHCH2-CH2-OH); 3,- (dd, j = ,,4, ,9,0 Hz, ,H, H-,0eq); 3,6 - 4,0 (m, 2H, NH-CH2-CH2-OH); 3,99 (s, 3H, OCH3); 4,04 (s, 4H, -O-CH2-CH2-O; 4,34 (m, ,H, H-7); 7,29 (d, j=7,7 Hz, ,H, H-3); 7,69 (dd, j = 7,7, 7,7 Hz, ,H, H-2); 7,88 (d, j = 7,7 Hz, ,H, H-l).
Przykład 8. Wytwarzanie 7-PenOsy-7-(2'-hyPrnOoyetySoamUzs)-dauznmycynnzu (A38).
Związek tytułowy A38 wytworzono ze związku A34 zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w zr'ayOładaio 4.
TLC na Kieselgol F254 (Merck), przy użyciu do olucji układu chlorek metylenu/metanol (9 : , obj/obbj: Rf = 0,5.
FD-MS : m/e 44, [M]+.
‘HNMR (200 MHz, CDCR)δ: ,,80 (d, j=4,2, ‘4,4Hz, 1H,H-8ax);2,28 (ddd, j- R8,2,0, ‘4,4 Hz, 1H, H-8eq); 2,4, (s, 3H, COCH3); 2,96 (p, j = 18,5 Hz, 1H, H-,0ax); 3,03 (m, 2H, NHCH2-CH2-OH); 3,20 (Pd, j = ,8, ,8,5 Hz, ,H, H-,0eq); 3,5 - 4,0 (m, 2H, NH-CH2-CH2-OH); 4,08 (s, 3H, OCH3); 4,45 (Pd, j = 2,0,4,2 Hz, ,H, H-7); 7,39 (j = ‘,0, 8,5 Hz, ‘H, H-3); 7,78 (j = 7,7, 8,5 Hz, 1H, H-2); 8,03 (dd, j= 1,0, 7,7 Hz, 1H, H-l).
Przykład9. WytwaΓzęzio 7-denOoy- ‘ 3 -etylennPinOoy-7-ęminndaunnmycyznnu (A40).
W mieszaninie złożonej z 80 ml chlorku metylenu i 4 ml wody rozpuszczono 0,5 g 7dpoksy-7-(3', 4'dimetylnkoybezayln-aminn)--3-Penksn-etylonndinkyPαuznmycyznnu (A32), wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 3, po czym Podano 2,3-dichloro-5,6dicyjęzo-1,4-benznchizn (DDQ) i całość zrzetreymęzn w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przemyto ‘ % wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Fazę nrganlczzą oddzielono i rna^)uozczalzi0 usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego ntraymęzn 0,3 g związku tytułowego A40.
TLC na Kiosolgol F254 (Merck), przy użyciu Po olucji układu chlorek metylenu/metanol (6 : , obj/obj) : Rf = 0,25.
Przykład ,0. Wytwarzanie 7-den0sy-7-aminoPauznmyycynnnu(A42).
0,2 g związku A40, wytworzonego zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w ZrzzOłędzlo 9, poddano reakcji z kwasem triflurnnctnnym w sposób opisany w przykładzie 4 i po chromatografii na żelu 0rzeminzknwym, przy użyciu mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (95 : 5 obj/obj), otrzymano 0,‘4 g 7-dpn0sy-7-αmlzndαunnmyczznzu (A42), który Zrzo0oztałcnnn w odpowiedni chlorowodorek za pomocą dodania stechinmetryczzej ilości chlorowodoru w postaci roztworu metanolowego, z następującym po tym wytrącaniem eterem dietyinwym.
TLC na Kieselgol F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/metanol (6 : ‘ obj/obj) : Rf= 0,33.
FD-MS : m/e 397 [M]+.
‘HNMR (200 MHz, DMSO-d6) δ: ,,79 (dP, j = 5,3, ,4,9 Hz, ,H, H-8ax)„ 2,02 (d, j = ,4,9 Hz, ‘H, H-8eq); 2,29 (s, 3H, COCH3); 2,76 (d, j= ,8,6 Hz, -H,H-10ax);2,89(d, j= ,8,6 Hz, ,H, H-,0eq); 3,96 (s, 3H, 4-OCH3); 4,3, (d, j = 5,3 Hz, ‘H, H-7);, 7,60 (m, ^^,H-‘ +H-2); 8,00 (szeroki sygnał, 2H, NH2).
Przykład ,,. Wytwarzanie M-fN-piperydynojPaunomycynonu (A2).
W 50 ml suchego chlorku metylenu rozpuszczono 0,95 g (2 mmole) ‘4bromodaunomycynonu (L,': R, = OCH3, R2 = H, R5 = OH) wytworzonego sposobem opisanym w j. Org. Chem., 42,3653 (,977), po czym dodano 0,34 g (4 mmole) piperydyny i całość prze181 564 trzymano w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Następnie usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik i produkt surowy poddano chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (96: 4 obj/obj), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, z którego, za pomocą dodania stechiometrycznej ilości chlorowodoru w postaci roztworu metanolowego, z następującym po tym wytrąceniem eterem dietylowym, otrzymano 0,55 g (wydajność 53 %) odpowiedniego chlorowodorku.
TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/metanol (9 : 1 obj/obj) : Rf = 0,5.
FAB-MS : m/e 482 [M]+.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d^ δ: 1,2 - 1,9 (m, 6H, CH2-3 + CH2-4 + CH2-5 piperydyny); 1,97 (dd, J = 4,6,14,1 Hz, 1H, H-8ax); 2,30 (d, J = 14,1 Hz, 1H, H-8eq); 2,89 (d, J = 18,4 Hz, 1H, H-10ax); 3,0,3,4 (m, 4H, CH2-1 + CH2-6 piperydyny); 3,13 (d, J = 18,4 Hz, 1H, H-10eq); 3,97 (s, 3H, OCH3-4); 4,76 (m, 2H, CH2-14); 5,10 (m, 1H, H-7); 5,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H, OH-7); 6,39 (s, 1H, OH-9); 7,64 (m, 1H, H-3); 7,90 (m, 2H, H-1 + H-2); 9,7 (szeroki sygnał, 1H, HN+); 13,23 (s, 1H, OH-11); 13,95 (s, 1H, OH-6).
Przykład 12. Wytwarzanie J4-[N-(N4oetyloiplpcrazyno]dalunomycynobu (A4).
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładach 1 i 2.
TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/alkohol metylowy(8 : 2 obj/obU : Rf = 0,36.
FAB-MS : m/e 497 [M+H]+.
'II-N.MR(200 MHz, CDCl3) δ: 2,14 (dd, J = 4,8, 14,5 Hz, 1H, H-8ax); 2,32 (s, 3H, NCH3); 2,36 (ddd, J = 2,0,2,0,14,5 Hz, 1H, H-8eq); 2,4 - 2,7 (m, 8H, wodory piperazyny); 2,98 (d, J = 18,5 Hz, 1H, H-10ax); 3,17 (dd, J = 2,0,18,5 Hz, 1H, H40eq); 3,60,3,72 (dwa dublety, J= 16,7 Hz, 2H, CH2-14); 4,0 (szeroki sygnał, 1H, OH-7); 4,09 (s, 3H, OCH34; 5,27 (dd, J = 2,0,4,8 Hz, 1H, H-7); 6,1 (szeroki sygnał, 1H, OH-9); 7,39 (dd, J= 1,1,8,6 Hz, 1H, H-3); 7,78 (dd, J=7,7,8,6 Hz, 1H,H-2); 8,02 (dd, J= 11,7,7 Hz, 1H,H4); 13,31 (szeroki sygnał, 1H,OH41); 13,97(s, 1H, OH-6).
Przykład 13. Wytwarzanie 14-[’N-dietyloaminojdaubomycynonu (A58).
Związek tytułowy wytworzono sposobem analogicznym do sposobu opisanego w przykładach 1 i 2.
TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/alkohol metylowy (9 : 1 obj/obj) : Rf = 0,45.
FAB-MS : m/e 470 [M+H]+.
'H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ :1,15 (t, J=7,2 Hz, 6H, N(CH2CH3)2); 2,14 (dd, J - 4,8,14,5 Hz, 1H, H-8ax); 2,37 (ddd, J = 2,0,2,0,14,5 Hz, 1H, H-8eq); 2,69 (m, 4H, N(CH2CH^); 2,97 (d, J = 18,5 Hz, 1H, H-10ax); 3,21 (dd, J = 2,0,18,5 Hz, 1H, H-10eq); 3,58,3,73 (dwa dublety, J = 15,4 Hz, 2H, CH2-14); 4,08 (s, 3H, OCH3-4); 5,23 (dd, J = 2,0,4,8 Hz, 1H, H-7); 7,38 (dd, J = 1,0,
8.3 Hz, 1H, H-3); 7,76 (dd, J=7,7,8,3 Hz, 1H, H-2); 8,02 (dd, J = 1,0, 7,7 Hz, 1H, H-1); 13,3 (szeroki sygnał, 1H, OH41); 14,0 (szeroki sygnał, 1H, Oh-6).
Przykład 14 Wytwarzanie 4lddmdtoksyl14-(Nlmoufolibo)daunomycybonu (A 10).
Związek tytułowy wytworzono sposobem opisanym w przykładzie 1 z zastosowaniem, jako związku wyjściowego, 4ldemdtoksyl14-bromodaunomycynonu, który otrzymano za pomocą bromowania 4lddmdtoksydaubomycynonu zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w J. Org. Chem., 42, 3653 (1977) odnośnie do daunomycynonu.
TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/alkohol metylowy (96 : 4 obj/obj) : Rf = 0,21.
FAB-MS : m/e 454 [M+H]+.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d^ δ: 1,96 (dd, J = 4,6,14,3 Hz, 1H, H-8ax); 2,16 (dd, J = 2,0,
14.3 Hz, 1H, H-8eq); 2,44 (m, 4H, N(CH2CH2)2O); 2,92, 3,00 (dwa dublety, J = 18,7 Hz, 2H, CH2-10); 3,57 (m, 4H, N(CH2CH2lO); 3,67,3,72 (dwa dublety, J' = 18,9 Hz, 2H, CH2-14); 5,03
181 564 (m, 1H, H-7); 5,4 (szeroki sygnał, 1H, OH-7); 6,05 (s, 1H, OH-9);, 7,96 (m, 2H, H-2 + H-3); 8,26 (m, 2H, H-l + H-4); 13,3 (szeroki sygnał, 2H, OH-6 + OH-11).
Przykład 15. Wytwarzanie4-demetoksy-7-deoksy-14-(N-morfolino)daunomycynonu (A24).
Związek tytułowy wytworzono sposobem podanym w przykładzie 1 z zastosowaniem, jako związku wyjściowego, 4-demetoksy-7-deoksy-14-bromodaunbmycynonu, który otrzymano za pomocą bromowania 4-demetoksy-7-deoksydaunomycynonu zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w J. Org. Chem., 42, 3653 (1977) odnośnie do daunomycynonu.
TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/alkohol metylowy (96 : 4 obj/obj) : Rf = 0,33.
FAB-MS : m/e 438 [M+H]+.
'H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,9-2,0 (m, 2H CHr 8); 2,63 (m, 4H, N^C^^O); 2,8 3,2 (m, 4H, CH2-7 + CHr 10); 3,46,3,60 (dwa dublety, J = 15,0 Hz, 2H, CH2-14); 3,78 (m, 4H, N(CH2CH2))2O); 7,82 (m, 2H, H-2 + H-3); 8,32 (m, 2H, H-1 + H-4); 13,44,13,46 (dwa synglety, OH-6 + OH-11).
Przykład 16. Wytwarzanie 7-deoksy-14-(N-morfolino)daunomycynonu (A17).
Mieszaninę · 1,5 g (3,3 mmola) 14-(N-morfolino)daunomycynonu i 300 mg 5 % palladu na węglu aktywnym w 250 ml dioksanu wytrząsano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem dwóch atmosfer w ciągu godziny. Następnie odsączono katalizator i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym otrzymanąpozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/alkohol metylowy (96 : 4 obj/obj). W ten sposób wyodrębniono 0,4 g (28 %) związku tytułowego w postaci proszku o barwie czerwonej, który przekształcono w odpowiedni chlorowodorek za pomocą dodania stechiometrycznej ilości chlorowodoru w postaci roztworu metanolowego, z następującym po tym wytrąceniem eterem dietylowym.
TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/alkohol metylowy (96 : 4 obj/objj: Rf = 0,20.
FAB-MS : m/e 468 [M+H]+.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-d6)) δ :1,7 - 2,2 (m, 2H, CH2-8); 2,83 (m, 2H, CH2-7); 2,91 (m, 2H, CH2-10); 3,3, 3,8 (m, 8H, wodory morfoliny); 3,97 (s, 3H, OCH3-4); 4,8 (m, 2H, CHr14); 6,14 (szeroki sygnał, OH-9); 7,65 (m, 1H, H-3); 7,91 (m, 2H, H-1 + H-2); 10,4 (szeroki sygnał, 1H, HN+); 13,34 (s, 1H, OH-11); 13,85 (s, 1H, OH-6)
Przykład 17. Wytwarzanie 13-dihydro-14-(N-morfolino)daunomycynonu (A59).
Do zawiesiny 2,10 g (4,34 mmola) 14(N-morfolinb)daunomycynbnu (A1) w 80 ml tetrahydrofuranu wkroplono przy mieszaniu, w atmosferze argonu, 2,24 g (8,68 mmoli) związku bromku magnezowego z eterem dietylowym. Do utworzonej mieszaniny, oziębionej do temperatury -40°C, dodano porcjami 0,164 g (4,34 mmola) tetrahydroboranu sodowego. Po mieszaniu w temperaturze 40°C w ciągu 1,5 godziny, reakcję zakończono przez wkroplenie 25 ml alkoholu metylowego. Substancje lotne odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu chloroform/alkohol metylowy (9-4: 6 obj/obj). Wyodrębniono 1,39 g (66 %) związku tytułowego w postaci proszku o barwie czerwonej, który przekształcono w odpowiedni chlorowodorek za pomocą dodania stechiometrycznej ilości chlorowodoru w postaci roztworu metanolowego, z następującym po tym wytrąceniem eterem dietylowym.
TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chloroform/alkohol metylowy (94 : 6 obj/obj) : Rf = 0,30.
FAB-MS : m/e 486 [M+H]+ 'H-NMR (200 MHz, DMSO-d/,)) δ : 1,7 - 2,2 (m, 2H, CH2-8); 2,3-2,8 (m, 6H, CH2-14 +
N(CH2CH2)2-O); 2,86 (m, 2H, CH2-10); 3,57 (m, 5H, N^^O + CH-13); 3,97 (s, 3H,
OCH3-4); 4,81 (d, J - 5,5 Hz, 1H, OH-13; 5,03 (m, 1H, H-7); 5,20 (m, 1H, OH-7); 5,6, 5,8 (szeroki sygnał, 1H, OH-9); 7,5 - 8,0 (m, 3H, H-1 + H-2 + H-3); 13,3 (szeroki sygnał, 1H, OH-11);
13,9 (szeroki sygnał, 1H, OH-6).
181 564
Przykład 18. Wytwarzanie 7^^^-13-dihynro-14-(N-morfolino)daunomocouonu (A60).
Do roztworu 0,240 g (0,494 mmola) 13-dihydro-14-(N-morfoliuo)naunomocououu (wytworzonego sposobem opisanym w poprzednim przykładzie) w 16 ml dimetyloformamidu, wkOplono przy mieszaniu w temperaturze pokojowej i w atmosferze argonu, roztwór 2,15 g (1,23 mmola) ponsiarezonu sodowego w 8 ml wody. Po mieszaniu w ciągu godziny w temperaturze pokojowej mieszaninę reαkcojuąwlano do 250 ml wody i poddano ekstrakcji 6 razy po 25 ml octanu etylu. Następnie warstwy rozdzielono i warstwę hrganieznąprzemoto wodą, po czym osuszono siarczanem sodowym i odparowano, w wyniku czego otrzymano 300 mg produktu surowego, który poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu chloroform/alkohol metylowy 96 : 4 obj/obj).
Wyodrębniono 116 mg (50 %) związku tytułowego w postaci proszku o barwie czerwonej, który przekształeouh w odpowiedni chlorowodorek z pomocą nonania steehiometroczuej ilości chlorowodoru w postaci roztworu metanolowego, z następującym po tym wytrąceniem eterem dietylowym.
TLC na Kieselgel F25ą (Merck), przy użyciu do elucji układu chloroform/alkohol metylowy (96 : 4 obj/obj) : Rf = 0,20.
FAB-MS : m/e 470 [M+H]!.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)) δ: 1,56 (m, 1H,H-8ax); 1,82 (m, 1H,H-8eq);2,38(dd,J= 7,7, 12,8' Hz, IH, CH(H)-14); 2,63 (d,d, J - 3,7, 12,8 Hz, IH, CH(H)-14); 2,45 (m, 4H, N(CH2CH2>20); 2,6-2,9 (m, 4H, CHr 10 + CH2-7); 3,53 (m, 4H, N(CH2CH2)20); 3,53 (m, 1H, CH-13); 3,94 (s, 3H, OCH3-4); 4,65 (d, J = 5,1, Hz, 1H, OH-13); 4,76 (szeroki sygnał, 1H, OH-9);
7,58 (m, 1H, H-3); 7,86 (m, 2H, H-1 + H-2); 13,36 (s, 1H, OH-11); 13,88 (s, 1H, OH-6).
Przykład 19. Wytwarzanie 4-demetokno7-nehkny-10-hydrokno-14-(N-morfolino)naunemocynenu (A61).
Do zawiesiny 0,5 g (1,5 mmola) 4-demetokno-7-deoksy-9,10-auhonronau.nomycynonu (wytworzonego sposobem opisanym w J. Org. Chem. 48, 2820 (1983) w 20 ml mieszaniny octanu etylu i acetenitrolu, wkroplono przy mieszaniu, w temperaturze 0°C i w atmosferze argonu, roztwór 27 mg (0,1 mmola) hydratu trichlorku rutenu i 0,48 g (2,2 mmola) nanjodauu sodowego w 3 ml wody. Po mieszaniu w ciągu 0,5 godziny w temperaturze 0°C, mieszaninę rakcyjną wlano do 20 ml wodnego roztworu tiosiarczanu sodowego i poddano ekstrakcji chlorkiem metylenu. Następnie warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono siarczanem sodowym i odparowano, w wyniku czego otrzymano 300 mg produktu surowego, który poddano oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu chloroform/alkohol metylowy (50 : 0,2 obj/obj). Wyodrębniono 194 mg (35 %) 4nemetokno-7-neokny-10-honroksonaunomoeonouu w postaci proszku o barwie czerwonej. Temperatura topnienia : 241 - 242°C (rozkład).
4-Demetokno-7-deoksy-10-hodrokno-14-bromenαunomyeyuhn wytworzono z 4nemetoksy-7-neokny-10-hydroknodauuomoeouonu, zgodnie ze sposobem przprowadzania bromowania, opisanym w J. Org. Chem,, 42,3653 (1977) odnośnie do ^u^myc^^^ Proszek o barwie czerwonej. Temperatura topnienia : 223 - 225°C (rozkład).
Zgodnie ze sposobem postępowania przedstawionym w przykładzie 1, 4-demetokno-7neokny-1-honrokno-14-bromonaunomycouon przekształcono w związek tytułowy, który wyodrębniono w postaci proszku o barwie czerwonej. Związek ten przekształcono następnie w odpowiedni chlorowodorek za pomocą dodania stechiometrycznej ilości chlorowodoru w postaci roztworu metanolowego, z następującym po tym wytrąceniem eterem Metylowym.
TLC na Kieselgel F25ą (Merck), przy użyciu do elucji układu chloroform/alkohol metylowy (96 : 4 obj/obj) : Rf = 0,30.
FAB-MS : m/e 453 [M+H]+.
'H-NMR (200 MHz, DMSO^)) δ : 1,8-3,0 (m, 4H, CH2 + CH2-7); 2,36 )m, 4H,
N(CH2CH2)2O); 3,47 (m, 4H, N^CH;^; 3,59 (s, 2H, CH2-14); 4,90 (s, 1H, H-10), 5,60 (sze20
181 564 rokie sygnały, 1H, OH-10); 5,67 (s, 1H, H-9); 7,94 (m, 2H, H-2 + H-3); 8,27 (m, 2H, H-1 + H-4); 13,30 (szerokie sygnały, 2h, OH-6 + OH-11).
Przykład 20. Wytwarzanie 4-dcmetoksy-4hydlΌksy-7-dcoksy-7-(N-morfołino)c^aunomycynonu (A62).
W mieszaninie złożonej z 40 ml chlorku metylenu i 40 ml metanolu rozpuszczono 1,3 g (2,5 mmola) 4-demetyoksy-4-hytdOks\y(0607-dietoksykarbonylodaunomycynonu, wytworzonego z 6,-7,11 -trietoksykarbonylodaunomycynonu (G (: Rb=H, R + COOH3, R'e = OCOOC2H5) sposobem opisanym w 11 Farmaco,Ed. Sc., 35,347(1980). Otrzymana mieszaninę przetrzymano w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt surowy poddano chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, przy użyciu mieszaniny chlorku metylenu i acetonu (9:1 obj/obj) jako układu eluującego, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, z którego, za pomocą dodania stechiometrycznej ilości chlorowodoru w postaci roztworu metanolowego, a następnie wytrącenia eterem dietylowym, otrzymano 0,3 g (wydajność 25 %) odpowiedniego chlorowodorku.
TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/metanol (9 : 1 obj/otyj: Rf = 0,8.
FAB-MS : m/e 502 [M+H]+.
*H-NMR(200 MHz, DMSO-d6)) δ: 1,85 (m, H-8ax); 2,10 (m, 1H, OCH2CH(Hax)N); 2,20 (m, 1H, H-8eq); 2,32 (d, J= 10,7 Hz, 1H, CH(H)-14); 2,40 (m, 2H, NCH2CH2OH); 2,68 (m, 1H, OCH2CH(Heq)N); 2,77,2,86 (d, J= 19,2 Hz, 1H, H-10ax);, 2,83 (d, J= 10,7 Hz, 1H, CH(H)-14); 3,07, 3,10 (d, J = 19,2 Hz, FH, H-10eq); 3,-47 (rn, 2H, NCH2CH2-OH); 3,57 (m, 1H, NCH2CH(Hax)O); 3,90 (m, 1H, NCH2CH(Heq)O); 3,97 (s, 3H, OCH3-4);4,40 (m, 1H, CH2OH); 5,00 (m, 1H, H-7); 5,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H, OH-7); 5,32,5,34,5,84,5,93 (s, 2H, OH-9 + OH-13); 7,63 (m, 1H, H-3); 7,87 (m, 2H, H-1 + H-2); 13,31 (szeroki sygnał, 1h, OH-11); 13,97 (szeroki sygnał, 1H, OH-6).
Przykład 21. Wytwarzanie d-demotoksy^O-dideoksy-M-lN-moriolinojdaunomycynonu (AS63).
4-Dcmctoksy-7,9(didcoksy-14-bromodaunomycynon wytworzono z 4-demetoksy-7,9dideoksy(10(hydroksydaunomycynonu, otrzymanego sposobem opisanym w Synt. Commun., 15; 1081 (1985), zgodnie ze sposobem przeprowadzania bromowania opisanym w J. Org. Chem., 42, 3653 (1977) odnośnie do daunomycyny.
Zgodnie ze sposobem postępowania przedstawionym w przykładzie 14-demctoksy(7,9( dideoksy-M-bromodaunomycynon przekształcono w związek tytułowy, który wyodrębniono w postaci proszku o barwie czerwonej. Związek ten przekształcono w odpowiedni chlorowodorek za pomocą dodania stechiometrycznej ilości chlorowodoru w postaci roztworu metanolowego, z następującym po tym wytrąceniem eterem dietylowym.
TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chloroform/alkohol metylowy (98 : 2 obj/otyj: Rf = 0,23.
FAB-MS : m/e 422 [M+H]+.
Ή-NMR (200 MHz, pirydyna^) δ: 1,78 (m, 1H, H-8ax); 2,18 (m, 1H, H-8eq); 2,54 (m, 4H, N(CH2CH2>2O)2; 2,70 (m ,1H, H-9); 2,9 - 3,3 (m, 4H, 0^-10 + 0^-7); 3,43 (m, 2H CH2-14); 3,78 (m, 4H, ^CH^O); 7,75 (m, 2H, H-2 + H-3); 8,39 (m, 2H, H-1 + H-4); 13,80 (szeroki sygnał, 2H, OH-6 + OH-11).
Przykład 22. Wytwarzanie 4-dcmotoksy-4-hydroksy(14-(N(morfolino)daunomycynonu (A64).
Do zawiesiny 1,4 g (3,6 mmola) 4-demctoksy-4(hydroksy-daunomycynonu, wytworzonego sposobem opisanym w J. Antibiotics, 31, 178 (1978), w 20 ml dioksanu dodano 10,3 ml roztworu bromu sporządzonego za pomocą rozcieńczenia 1 ml bromu dioksanem użytym w ilości do 50 ml. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 3 godzin, po czym wytrącono utworzony 4-dcmctoksy(4-hydroksy(14-bromodaunomycynon za pomocą dodania 50 ml eteru naftowego. Otrzymany strąt odsączono, przemyto eterem naftowym i
181 564 wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1,35 g (wydajność 80 %) produktu surowego, którego użyto, jako takiego, w następnym etapie procesu.
Do zawiesiny 0,75 g (1,6 mmola) 4-Zemetoksy-4-hydroksy-14-bromodaudomycynonu w 50 ml chlorku metylenu dodano 0,28 g (3,2 mmola) morfoliny i utworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt surowy poddano chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji mieszaniny chlorku metylenu i metanolu (95 :5 obj/obj), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy, z którego, za pomocą dodania stechidmetryczdej ilości chlorowodoru w postaci roztworu metanolowego, z następującym po tym wytrąceniem eterem dietylowym, otrzymano 0,16 g (wydajność 20 %) odpowiedniego chlorowodorku.
TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/metanol (9 : 1 obj/oobj : Rf = 0,6.
FAB-MS : m/e 470 [M+H]+.
‘H-NMR (400 MHz, DMSO-Z6)) δ: 2,01 (dZ, J = 4,7,14,1 Hz. 1H, H-8ax); 2,31 (dd, J = 14,1 Hz, 1H, Η-8εφ) 2,92, 3,16 (dwa tZiblety, J = 18,8 Hz, 21Ά, C^IO^ 3,1 - 3,,5 (m, 4H, N(CH2CH2)2O); 3,7 - 4,0 (m, 4H, N^^C^^O); 4,80, 4,87 (dwa dublety, J = 18,8 Hz, 2H, CH2-14); 5,11 (m, 1H, H-7); 5,70 (szerokie sygnały, 1H, OH-7); 6,34 (s, 1H, OH-9); 7,41 (m, 1H, H-3); 7,8 - 7,9 (m, 2H, H-1 + H-2); 10,40 (szeroki sygnał, 1H, HN+); 11,98 (s, 1H, OH-4); 12,80 (s, 1H, OH-6); 13,40 (s, 1H, OH-11).
Test biologiczny.
Pochodne adtracyklidonu o wzorze A zakłócają aktywność autoagoegacji fragmentu 25-35 i fragmentu 106-126 PrP, jak tego dowoZząwyniki analizy przeprowadzonej metodą polegającą na rozpraszaniu światła.
β25-35 (GSNKGAIIGLH) i PrP 106-126 (KTNMKHMAGAA/AAGAWGGLG) /syntetyzowano metodą syntezy chemicznej w fazie stałej z zastosowaniem urządzenia 430A Applied Biosystems Instruments oraz oczyszczono netoZąHPLC z odwróconymi fazami (Beckman Inst. mod 243), zgodnie ze sposobem postępowania podanym przez Fo^oniego i in. [Naturę, 362,543 (1993)].Sęektoofludrometrycznych pomiarow rozpraszania światła przez roztwory peptydów dokonano z zastosowaniem urządzenia Perkin Elmer LS 50B, a wzbudzenie i emisję śledzono i kontrolowano przy 600 nm. Fragment 25-35 ^-μι^Ζί i PrP 106-125 rozpuszczono w 10mM buforze fosforanowym pH 5, z otrzymaniem stężenia od 0,5 do 1 mg/ml (odpowiednio 0,4 - 0,8 mM i 0,2 - 0,4 mM). W ciągu godziny dochodziło Zo samorzutnej agregacji.
Związki poddane badaniu rozpuszczone, w różnych stężeniach (0,2 - 2 mM), w 5 mM buforze Tris pH 7,4, wprowadzono do roztworów peptydów w momencie ich sporządzenia, Zla Zokonania oceny przebiegu procesu fibrylogenezy. Związki wytworzone w przykładach 1 - 22, wprowadzane w stężeniach rówddmdlowych z fragmentem 25-36 P-amyloidu i Prp 106-126, wykazywały całkowite zabezpieczenie przed zachodzeniem agregacji.
Neurotoksyczność.
Komórki nerwowe pobrano z kory mózgowej płodów szczurzych w 17 dniu rozwoju zarodkowego i hodowano w obecności 10 % płodowej surowicy cielęcej, zgodnie ze sposobem postępowania opisanym przez Forloniego i in. [Mol. Brain. Res., 16, 128 (1992)].
Oceny samoistnej cytotoksyczności związków o wzorze A dokonano za pomocą poddawania neuronów korowych powtarzanej ekspozycji na różne stężenia związków w zakresie oZ stężeń nadonolowych Zo mikromolowych.

Claims (6)

1. Antracyklinon o wzorze A, w którym
R1 oznacza wodór, grupę hydroksylową lub metoksyłową;
R2 oznacza wodór lub .grupę hydroksylową;
R3 oznacza wodór lub grupę hydroksylową;
Rą oznacza grupę COCH3, C(OCH2CH2O)CH3, COCH2N(C2H5)2, CHOHCH2N(CH2)2O, COCH2N(CH2)2O, grupę o wzorze 6 i grupę o wzorze 8;
R5 oznacza wodór, grupę NH2, OH, NHCH2C6H3(OCH3)2, NHCH2C6H5, NHCH2CH2OH, N(CH2)2O; pod warunkiem, że związek o wzorze A nie jest jedną z następujących pochodnych: 14-(N-morfolino)-daunomycynon, 14-(N-piperydyno)-daunomycynon, 14-(N-morfolino)-karminomycynon, 14-(N-metylo-N-piperazyno)-daunomycynon, 14-(N-morfolmylo)-karminomycynon, 14-(N-metylo-N-piperazyno)-karminomycynon, oraz jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza wodór lub grupę metoksyłową.
3. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza wodór.
4. Związek według zastrz. 1, w którym R3 oznacza grupę hydroksylową.
5. Związek według zastrz. 1, w którym Rą oznacza grupę COCH3, C(OCH2CH2O)CH3, COCH2N(C2H5)2, . grupę o wzorze 6 lub grupę o wzorze 8.
6. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia skrobiawicy, znamienna tym, że zawiera, jako składnik aktywny, antracyklinon o wzorze A, w którym
R, oznacza wodór, grupę hydroksylową lub metoksyłową;
R2 oznacza wodór lub grupę hydroksylową;
R3 oznacza wodór lub grupę hydroksylową;
Rą oznacza grupę COCH3, C(OCH2CH2O)CH3, COCHjNC^^ CHOHCH^C^^O, COCH2N(CH2) 2O, grupę o wzorze 6 i grupę o wzorze 8;
R5 oznacza wodór, grupę NH2, OH, NHCH2C6H3(OCH3)2, NHClhCyH^, NHCH2CH2OH, N)CH2)2O pod warunkiem, że związek o wzorze A niejestjednąz następujących pochodnych: 14-(Nmorfolinoj-daunomycynon, 14-(N-piperydyio)-<diunomycynon, 14-(N-morfohno)-karmjnomycynon, 14<N-metykoN-pifxerizyo)-daunomycynon, 14-(N-morfblinylo)-karminomycynon, 14-(N-metylo-Npiperazyno)-karminomycynon; lub jego farmaceutycznie dozwoloną sól, w mieszaninie z farmaceutycznie dozwolonym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
PL95313822A 1994-08-08 1996-04-08 Pochodne antracyklinonu i kompozycja farmaceutyczna do leczenia skrobiawicy PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL181564B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9416007A GB9416007D0 (en) 1994-08-08 1994-08-08 Anthracyclinone derivatives
PCT/EP1995/002928 WO1996004895A1 (en) 1994-08-08 1995-07-24 Anthracyclinone derivatives and their use in amyloidosis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL313822A1 PL313822A1 (en) 1996-07-22
PL181564B1 true PL181564B1 (pl) 2001-08-31

Family

ID=10759570

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95313822A PL181564B1 (pl) 1994-08-08 1996-04-08 Pochodne antracyklinonu i kompozycja farmaceutyczna do leczenia skrobiawicy PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5731313A (pl)
EP (1) EP0722319B1 (pl)
JP (1) JPH09504307A (pl)
KR (1) KR100383153B1 (pl)
CN (1) CN1200699C (pl)
AT (1) ATE218329T1 (pl)
AU (1) AU692293B2 (pl)
CA (1) CA2173623A1 (pl)
CZ (1) CZ292700B6 (pl)
DE (1) DE69526917T2 (pl)
DK (1) DK0722319T3 (pl)
ES (1) ES2177656T3 (pl)
FI (1) FI961507L (pl)
GB (1) GB9416007D0 (pl)
HU (1) HUT75336A (pl)
IL (1) IL114833A (pl)
MY (1) MY116364A (pl)
NO (1) NO961356L (pl)
NZ (1) NZ291157A (pl)
PL (1) PL181564B1 (pl)
PT (1) PT722319E (pl)
RU (1) RU2167661C2 (pl)
TW (1) TW365604B (pl)
UA (1) UA50711C2 (pl)
WO (1) WO1996004895A1 (pl)
ZA (1) ZA956591B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9516349D0 (en) * 1995-08-09 1995-10-11 Pharmacia Spa Aza-anthracyclinone derivatives
GB9613433D0 (en) * 1996-06-26 1996-08-28 Pharmacia Spa Fluoro labelled anthracyclinone and anthracycline derivatives
GB9701628D0 (en) 1997-01-27 1997-03-19 Pharmacia & Upjohn Spa Imino-aza-anthracyclinone derivatives
GB9805080D0 (en) * 1998-03-10 1998-05-06 Pharmacia & Upjohn Spa Amino anthracyclinone derivatives
GB9805082D0 (en) * 1998-03-10 1998-05-06 Pharmacia & Upjohn Spa Heterocyclyl anthracyclinone derivatives
US20010047032A1 (en) * 1999-12-30 2001-11-29 Castillo Gerardo M. Polyhydroxylated aromatic compounds for the treatment of amyloidosis and alpha-synuclein fibril diseases
US6589504B1 (en) * 2000-09-22 2003-07-08 Pharmacia & Upjohn Company Compounds and methods for diagnosing and treating amyloid-related conditions
GB0114654D0 (en) * 2001-06-15 2001-08-08 Pharmacia & Upjohn Spa Anti-tumor compound
US6903129B2 (en) * 2001-12-14 2005-06-07 Hoffman-La Roche Inc. D-proline prodrugs
US7053191B2 (en) * 2003-05-21 2006-05-30 Solux Corporation Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin
CA2556706A1 (en) * 2003-06-23 2005-01-06 Neurochem (International) Limited Treatment of amyloid- and epileptogenesis-associated diseases
RU2270672C1 (ru) * 2004-09-15 2006-02-27 Северо-Осетинская государственная медицинская академия Способ профилактики и лечения системного амилоидоза и его нефропатической формы у экспериментальных животных
CN101351476B (zh) * 2005-12-12 2013-04-03 豪夫迈·罗氏有限公司 抗体可变区的糖基化
US9035032B2 (en) * 2005-12-13 2015-05-19 Solux Corporation Method for preparing 4-demethyldaunorubicin
US8802830B2 (en) * 2005-12-20 2014-08-12 Solux Corporation Synthesis of epirubicin from 13-dihydrodaunorubicine
US8357785B2 (en) * 2008-01-08 2013-01-22 Solux Corporation Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins
US8846882B2 (en) 2011-04-29 2014-09-30 Synbias Pharma Ag Method of producing 4-demethoxydaunorubicin
CN110548023A (zh) * 2019-09-19 2019-12-10 天津科技大学 胭脂虫红酸在制备抑制β-淀粉样蛋白聚集中的用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL145536B (nl) * 1968-04-12 1975-04-15 Farmaceutici Italia Werkwijze voor de bereiding van een nieuw antibioticum of zijn aglycon.
GB1469430A (en) * 1974-12-24 1977-04-06 Farmaceutici Italia Daunomycin derivatives
GB1567456A (en) * 1976-11-16 1980-05-14 Farmaceutici Italia Daunomycin derivatives
GB1589539A (en) * 1976-12-20 1981-05-13 Inst Int Pathologie Cellulaire Naphthacene derivatives and their salts
GB8614323D0 (en) * 1986-06-12 1986-07-16 Erba Farmitalia Anthracyclines
DE3641835A1 (de) * 1986-12-08 1988-06-16 Behringwerke Ag Zytostatisch wirksame anthracyclinderivate
NZ224252A (en) * 1987-04-21 1991-09-25 Erba Carlo Spa An anthracycline glycoside and its preparation
GB2238540B (en) * 1989-11-29 1993-09-29 Erba Carlo Spa 13-deoxy-4'-deoxy-4'-iodoanthracyclines
GB9017024D0 (en) * 1990-08-03 1990-09-19 Erba Carlo Spa New linker for bioactive agents
GB9026491D0 (en) * 1990-12-05 1991-01-23 Erba Carlo Spa Anthracycline-conjugates
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
GB9418260D0 (en) * 1994-09-09 1994-10-26 Erba Carlo Spa Anthracycline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA956591B (en) 1996-03-25
ATE218329T1 (de) 2002-06-15
MX9601269A (es) 1998-06-28
KR960704536A (ko) 1996-10-09
UA50711C2 (uk) 2002-11-15
CZ102196A3 (en) 1996-09-11
NO961356D0 (no) 1996-04-02
KR100383153B1 (ko) 2003-08-27
NO961356L (no) 1996-06-07
CN1200699C (zh) 2005-05-11
FI961507A7 (fi) 1996-06-07
DE69526917D1 (de) 2002-07-11
US6096888A (en) 2000-08-01
WO1996004895A1 (en) 1996-02-22
TW365604B (en) 1999-08-01
CN1131911A (zh) 1996-09-25
FI961507L (fi) 1996-06-07
US5731313A (en) 1998-03-24
JPH09504307A (ja) 1997-04-28
IL114833A (en) 2003-07-31
GB9416007D0 (en) 1994-09-28
IL114833A0 (en) 1995-12-08
EP0722319B1 (en) 2002-06-05
NZ291157A (en) 2001-03-30
CA2173623A1 (en) 1996-02-22
CZ292700B6 (cs) 2003-11-12
PT722319E (pt) 2002-10-31
HUT75336A (en) 1997-05-28
AU3220995A (en) 1996-03-07
DE69526917T2 (de) 2003-01-16
FI961507A0 (fi) 1996-04-03
RU2167661C2 (ru) 2001-05-27
PL313822A1 (en) 1996-07-22
AU692293B2 (en) 1998-06-04
DK0722319T3 (da) 2003-04-14
US5998615A (en) 1999-12-07
MY116364A (en) 2004-01-31
HU9601217D0 (en) 1996-07-29
EP0722319A1 (en) 1996-07-24
ES2177656T3 (es) 2002-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181564B1 (pl) Pochodne antracyklinonu i kompozycja farmaceutyczna do leczenia skrobiawicy PL PL PL PL PL PL PL PL PL
WO1996004895A9 (en) Anthracyclinone derivatives and their use in amyloidosis
US5744454A (en) Anthracycline derivatives
PL185305B1 (pl) Pochodne aza-antracyklinonowe
EP0910415A1 (en) Fluoro labelled anthracyclinone and anthracycline derivatives
AU691340C (en) Anthracycline derivatives
MXPA96001269A (es) Derivados de antraciclinona y su uso en amiloidosis
AU755754B2 (en) Amino anthracyclinone derivatives and their use in the treatment of amyloidosis

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070724