[go: up one dir, main page]

PL181385B1 - Nowe pochodne dihydrobenzopiranu o wlasciwosciach naczyniozwezajacych, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych dihydrobenzopiranu PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Nowe pochodne dihydrobenzopiranu o wlasciwosciach naczyniozwezajacych, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych dihydrobenzopiranu PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL181385B1
PL181385B1 PL94313082A PL31308294A PL181385B1 PL 181385 B1 PL181385 B1 PL 181385B1 PL 94313082 A PL94313082 A PL 94313082A PL 31308294 A PL31308294 A PL 31308294A PL 181385 B1 PL181385 B1 PL 181385B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydrogen
formula
radical
alkyl
independently
Prior art date
Application number
PL94313082A
Other languages
English (en)
Other versions
PL313082A1 (en
Inventor
Lommen Guy R E Van
Piet T B P Wigerinck
Bruyn Marcel F L De
Wim G Verschueren
Marc F J Schroven
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL313082A1 publication Critical patent/PL313082A1/xx
Publication of PL181385B1 publication Critical patent/PL181385B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne dihydrobenzopiranu o wlasciwosciach naczyniozwezajacych o wzorze (I) w którym kazdy R 1 , R2 i R3 niezaleznie oznacza atom wodoru lub C 1 -C6alkil; R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R5 i R6 oznacza R5 a i R6 a , w których R5 a i R6 a wziete razem tworza dwuwartosciowy rodnik, który wiaze sie w pozycji 7 i 8 ugrupowania dihy- drobenzopiranu i maja wzór -CH=CH-CH=CH- (al), -(CH2 )n - (a2), -(CH2 )m -X- (a3), -X-(CH2 )m (a4), -C(C1 -6 alkil)=C(C1 -6 alkil)-X- (a5), -O-(CH2 )t-Y- (a7), -Y-(CH2 )t-O- (a8), przy czym w tych dwuwartosciowych rodnikach jeden lub dwa atomy wodoru sa ewentualnie podstawione C 1 -C6 alkilem, n oznacza 3 lub 4; kazdy X niezaleznie oznacza -O-, kazdy m niezaleznie oznacza 2 lub 3; kazdy Y niezaleznie oznacza -O-; kazdy t niezaleznie oznacza 1 lub 2; wzglednie R5 i R6 oznaczaja R5b i R6 b, przy czym R5 b oznacza atom wodoru, a R6 b oznacza C 1 -C6 alkoksykarbonyloC1 -C6 alkil, trichlorowcometyl, C1 -C6alkoksykarbonylo-C1 -C6-alkilo-S- C1 -C6alkilo-S-, fenylo-S-, fenylo-S(O)- lub R6 b oznacza rodnik o wzorze kazdy R8 i R9 niezaleznie oznacza atom wodoru, kazdy R 1 0 , R1 1 , R1 2 , R1 3 , R 1 4 , R1 5 , R1 6 i R1 7 niezaleznie oznacza atom wodoru lub atom chlorowca: R2 5 oznacza atom wodoru; wzglednie R5 i R6 oznacza R5 c i R6 c, w którym to przypadku R4 moze oznaczac tylko atom wodoru; a kazdy R5 c i R6 c niezaleznie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1 -C6alkil, C1 -C6-alkoksyl, C 1 -6 alkoksykarbonyl; Alk1 oznacza C1-C5 alkilen; Alk2 oznacza C2-C1 5 alkilen; Q oznacza rodnik o wzorze w którym R2 6 oznacza atom wodoru, grupe cyjanowa lub aminokarbonyl; R2 7 oznacza atom wodoru, C 3-C6 cykloalkil lub fcnyloC1 -C6- alkil; R2 8 oznacza atom wodoru lub C1 -C6alkil; lub R2 7 i R2 8 razem wziete tworza piperazyne, ewentualnie podstawiona C 1 -C6alkilem kazdy R2 9, R3 0 , R 3 6 , R3 9 , R4 0 , R41 , R4 2 , R4 3 , R4 4 , R4 5 , R4 6 , R5 3 , R5 4 i R5 5 niezaleznie oznacza atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca. C1 -C6alkil, C 1 -C6alkoksyl, fenoksyl, fenyloC1 -C6 alkil, grupe C1-C6alkilotio, grupe cyjanowa, grupe mono- lub di(C1 -C6alkilo)aminowa, aminokarbonyl lub piperydynyl, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony C1-C6alkoksylem; R35 oznacza atom w odoru;.... PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną która według wynalazku zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I), w którym R1, R2, R3, R4, R5, R , Alk1, Alk2 i Q mają wyżej podane znaczenie.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania pochodnych dihydrobenzofuranu o wzorze (I), w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, Alk1, Alk2 i Q mają wyżej podane znaczenie, który według wynalazku polega na tym, że
a) związek pośredni o wzorze (II), w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Alk1 i Alk2 mają wyżej podane znaczenią poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), w którym Q ma wyżej podane znaczenie, a W1 oznacza grupę odszczepiającą się, korzystnie atom chlorowca, np. atom chloru, atom bromu; alkoksyl, np. metoksyl, etoksyl, itp.; aryloksyl, np. fenoksyl, itp., grupę alkilotio, np. grupę metylotio, grupę etylotio, itp.; grupę arylotio, np. grupę benzenotio, itp.; przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, ewentualnie w obecności zasady, w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenią wobec powrotu skroplin;
+ W1—Q (ΙΠ) wspomnianą reakcję można prowadzić mieszając diaminę o wzorze (II) z reagentem o wzorze (III) w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak na przykład alkohol, np. etanol, itp.; chlorowcowane węglowodory, np. trichlorometan, itp.; eter, np. tetrahydrofuran, 1,4dioksan, itp.; węglowodór aromatyczny, np. metylobenzen, itp.; oraz mieszaniny takich rozpuszczalników. W celu związania kwasu, uwalniającego się podczas reakcji można dodawać odpowiednią zasadę, taką jak na przykład węglan metalu alkalicznego, np. węglan sodowy lub potasowy; wodorowęglan metalu alkalicznego, np. wodorowęglan sodowy lub potasowy, odpowiednia zasada organiczną np. Ν,Ν-dietyloetanoamina, pirydyną itp. zasady. Szybkość reakcji można przyspieszyć stosując podwyższoną temperaturę. Korzystnie, reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w warunkach powrotu skroplin;
b) N-alkiluje się aminę o wzorze (VI), w którym Rr, R2, Alk2 i Q maią wyżej podane znaczenie, za pomocą związku pośredniego o wzorze (VII), w którym R3, R4, R5 i Alk1 mają wyżej podane znaczenią a W2 oznacza reaktywną grupę odszczepialną korzystnie atom chlorowcą np. atom chloru, bromu lub jodu; Ci-galkaloksyl, aryloksyl, grupę arylotio, grupę sulfonyloksylową np. grupę metanosulfonyloksylową metylobenzenosulfonyloksylową ewentualnie w obecności zasady nieorganicznej lub organicznej, ewentualnie w podwyższonej temperaturze;
181 385
H-N—Alk2-N—Q ι * .
R2 R’ (VI) (i) szybkość reakcji może przyspieszyć mieszanie i ogrzewanie. W celu związania kwasu uwalniającego się podczas reakcji można dodawać zasadę, taką jak na przykład węglan metalu alkalicznego, np. węglan sodowy lub węglan potasowy; wodorowęglan metalu alkalicznego, np. wodorowęglan sodowy lub wodorowęglan potasowy, itp.; odpowiednia zasada organiczną np. Ν,Ν-dityloetanoaminą pirydyna, itp. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, takim jak ketony, np. 2-butanon; etery, np. tetrahydrofuran, aromatyczne węglowodory, np. metylobenzen; dipolame rozpuszczalniki aprotonowe, np. N,N-dimetyloformamid, Ν,Ν-dimetyloacetamid, dimetylosulfotlenek; ewentualnie w obecności zasady nieorganicznej lub organicznej, ewentualnie w podwyższonej temperaturze;
c) redukcyjnie N-alkiluje się aminę o wzorze (IX), w którym R2, R3, R4, R5, R6 i Alk1 mają wyżej podane znaczenia za pomocą aldehydu o wzorze (X), w którym R1 i Q mają wyżej podane znaczenią a Alk* oznacza C2-C]4alkilen, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w obecności reaktywnego wodorku, korzystnie borowodorku sodu, albo za pomocą katalitycznego uwodomienią z zastosowaniem katalizatora, korzystnie palladu na węglu, platyny na węglu, niklu Raney’a;
(IX)
OZZCH—Alk4-N-Q R* (X) (0 i ewentualnie przekształca się związki o wzorze (I) w terapeutycznie czynną nietoksyczną sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie, addycyjną sól z kwasem przekształca się w postać wolnej zasady traktując zasadą i/lub wytwarza się stereochemiczne postacie izomeryczne takich związków.
Pewne związki o wzorze (I) mogą istnieć w postaciach tautomerycznych.
Stosowane w powyższych definicjach określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu; Ci-Cgalkil oznacza nasycony rodnik węglowodorowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającym 1-6 atomów węglą taki jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl, itp.; Cs-Cealkenyl oznacza rodnik węglowodorowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierający jedno wiązanie podwójne i o 3-6 atomach węglą taki jak np. 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metylo-2-butenyl, itp.; przy czym gdy jeden atom węgla tego Cs-Cgalkenylu jest związany z atomem azotu, to korzystnie jest on nasycony; Ca-Cgalkinyl oznacza rodnik węglowodorowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającym jedno wiązanie potrójne i 3-6 atomów węgla, takie jak np. 2-propynyl, 3-butynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 3-heksynyl, itp.; przy czym atom węgla tego rodnika Cs-Cgalkinylowego, który jest związany z atomem azotu, to korzystnie jest on nasycony; Ca-Cgcykloalkil oznacza ogólnie cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl i cykloheksyl; Ci-C5alkanodiyl oznacza dwuwartościowe nasycone rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierające 1-5 atomów węglą takie jak np. metylen, 1,2-etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen lub 1,5-pentylen i ich rozgałęzione izomery; C2-Ci5alkilen oznacza dwuwartościowe nasycone rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierające 2-15 atomów węgla, na przykład 1,2-etylen, 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5181 385 pentylen, 1,6-heksylen, 1,7-heptylen, 1,8-oktylen, 1,9-nonylen, 1,10-dekanylen, 1,11undekanylen, 1,12-dodekanylen, 1,13-tridekanylen, 1,14-tetradekanylen, 1,15-pentadekanylen i ich rozgałęzione izomery. Określenie Ci-Cąalkilen, Cj-Cealkilen i C2-Ci4alkilen definiuje się w podobny sposób. Określenie ,,C(O)” oznacza grupę karbonylową.
Wyżej stosowane określenie farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem oznacza nietoksyczne, czynne terapeutycznie postacie soli addycyjnych z kwasami, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Sole te można dogodnie otrzymywać poddając związek w postaci wolnej zasady działaniu odpowiednich kwasów, takich jak kwasy nieorganiczne, np. kwas chlorowcowodorowy, np. kwas chlorowodorowy, bromowodorowy i podobne kwasy; kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne kwasy; albo kwasy organiczne, takie jak np. kwas octowy, kwas propionowy, kwas hydroksyoctowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas 2-ketopropionowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas 2-hydroksybursztynowy, kwas 2,3dihydroksybursztynowy, kwas 2-hydroksypropanotrikarboksylowy-l,2,3, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanoamidosulfonowy, kwas 2-hydroksybenzoesowy, kwas 4-amino-2hydroksybenzoesowy i podobne kwasy. Odwrotnie, działając zasadą postać soli można przeprowadzić w postać wolnej zasady.
Związki o wzorze (I) zawierające kwasowe protony można przekształcać w ich czynne terapeutycznie, nietoksyczne sole addycyjne z metalami lub aminami poddając działaniu odpowiednich zasad organicznych i nieorganicznych. Przykładowymi takimi postaciami soli addycyjnych z zasadami są np. sole amoniowe, sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych, np. sole litowe, sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe, itp., i sole z zasadami organicznymi, np. sole z benzatyną N-metylo-D-glukaminą hydrabaminą i sole z aminokwasami, takimi jak np. argininą lizyna, itp. Odwrotnie, działając na te sole kwasem, można je przekształcać w postać wolnego kwasu.
Określenie sole addycyjne obejmuje także addycyjne hydraty i solwaty, które związki o wzorze (I) mogą tworzyć. Przykładami takich postaci są np. hydraty, sole addycyjne z alkoholami i tym podobne.
Wyżej stosowane określenie izomeryczne postacie stereochemiczne oznacza ewentualne różne postacie izomeryczne, które mogą przyjmować związki o wzorze (I). O ile nie wspomniano lub nie wskazano inaczej, chemiczne określenie związków oznacza mieszaninę wszystkich możliwych stereochemicznych postaci izomerycznych, przy czym mieszanina taka zawiera wszystkie diastereoizomery, enancjomery podstawowej struktury cząsteczki. Bardziej szczegółowo, stereocentra mogą mieć R- lub S-konfigurację; podstawniki na dwuwartościowych cyklicznych rodnikach nasyconych mogą mieć cis- lub trans-konfigurację, a rodniki Cs-Cealkenylowe mogą mieć E- lub Z-konfigurację. Wszystkie stereochemiczne postacie izomeryczne związków o wzorze (I) są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza atom wodoru i związki te przedstawiono we wzorze (Γ), można wytwarzać odbenzylowując związek pośredni o wzorze (VIII).
R4
Tę reakcję odbenzylowania można prowadzić zgodnie ze znanymi ze stanu techniki procedurami, takimi jak katalityczne uwodornianie z zastosowaniem odpowiedniego katali
181 385 zatora, np. platyny na węglu, palladu na węglu, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak alkohole, np. metanol, etanol, 2-propanol, itp.; etery, np. eter etylowy, tetrahydrofuran, eter izopropylowy, itp. Ewentualnie można stosować podwyższoną temperaturę i ciśnienie.
Związki o wzorze (I), w którym R$ i R oznaczono R i R , można wytwarzać drogą aromatycznego podstawienia podstawionej chlorowcem, korzystnie podstawionej jodem, pochodnej dihydrobenzopiranu o wzorze· (XI). Wspomniane aromatyczne podstawienie można na przykład prowadzić za pomocą reagenta o wzorze (ΧΠ) w odpowiednim rozpuszczalniku i w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak na przykład tetrakis(trifenylofosfma) palladu.
(Cb6alkil)3Sn-R6b (XII) a- )
Związki o wzorze (I) można również przekształcać w każdy inny sposób za pomocą przekształcania grup funkcyjnych. Na przykład, związki o wzorze (I), w których Q oznacza pirymidynyl lub pirydynyl można przekształcać w terahydroanalogi za pomocą znanych ze stanu techniki procedur katalitycznego uwodorniania. Ponadto, związki o wzorze (I) podstawione grupą Cs-Cealkinylową lub grupą Cs-Cgalkenylową można przekształcać w odpowiednie związki podstawione grupą Ci-Cgalldlową zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami uwodornienia. Związki o wzorze (I) podstawione grupą cyjanową można przekształcać w odpowiednie związki podstawione grupą aminometylową zgodnie ze znanymi ze stanu techniki sposobami uwodornienia. Związki zawierające podstawnik alkoksylowy można przekształcać z związki zawierające grupę hydroksylową poddając reakcji związek alkoksylowy z odpowiednim reagentem kwasowym, takim jak na przykład kwas chlorowcowodorowy, np. kwas bromowodorowy lub tribromek boru, itp. Związki podstawione podstawnikiem aminowym można N-acylować lub N-alkilować zgodnie ze znanymi ze stanu techniki procedurami N-acylowania lub N-alkilowania.
Czyste stereochemiczne izomery związków według wynalazku można otrzymywać przez zastosowanie procedur znanych ze stanu techniki. Diasteroizomery można rozdzielać metodami rozdziału fizycznego, takimi jak krystalizacja selektywna, metody chromatograficzne, np. chromatografia cieczowa. Enancjomery można wyodrębniać od innych za pomocą krystalizacji selektywnej ich diastereoizomerycznych soli z optycznie czynnymi kwasami. Czyste stereochemiczne izomery można również otrzymywać z odpowiednich czystych stereochemicznie izomerycznych postaci odpowiednich związków wyjściowych, pod warunkiem, że reakcje będą zachodzić w sposób stereospecyficzny. Korzystnie, jeżeli w przypadku gdy pożądane są konkretne stereoizomery, związki te będą syntezowane metodami stereospecyficznymi. W metodach tych korzystnie wykorzystuje się enancjomerycznie czyste związki wyjściowe.
Związki o wzorze (I), ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami i stereochemicznie izomery wykazują interesujące właściwości farmaceutyczne: wykazują one agonistyczne działanie wobec 5HTi. Związki według wynalazku wykazują znaczące działanie naczyniozwężające. Są one użyteczne w zapobieganiu lub leczeniu stanów, które zależą od rozszerzenia naczyń. Na przykład, związki te są użyteczne w leczeniu stanów charakteryzujących się lub związanych z bólem głowy, np. gromadne napady bólu głowy i ból
181 385 głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi, zwłaszcza migrena. Związki te są również użyteczne w leczeniu niewydolności żył i leczeniu stanów związanych z niedociśnieniem.
Naczyniozwężające działanie związków o wzorze (I) można wykazać stosując test in vitro opisany w publikacji „Instantaneous change of alpha-adrenoreceptor affinity caused by moderate cooling in canine cutaneous veins”, The American Journal of Physiology 234(4), H330-H337, 1978; lub w teście opisanym w przykładzie farmakologicznym, w którym serotonino-podobną odpowiedź związków według niniejszego wynalazku badano na podstawowej tętnicy świni.
Ze względu na ich użyteczne właściwości farmakologiczne, związki według wynalazku, w celu podawania, można formułować w różne postacie farmaceutyczne. W celu sporządzania różnych kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, skutecznie działającą ilość konkretnego związku, w postaci zasady lub soli addycyjnej z kwasem, jako substancję czynną łączy się w postaci dokładnej mieszaniny z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, który to nośnik może mieć różne postacie, w zależności od pożądanej postaci preparatu do podawania. Kompozycje farmaceutyczne są pożądane w postaci odpowiednich dawek jednostkowych, korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego, przezskómego lub przez wstrzyknięcie pozajelitowe. Na przykład, do sporządzania kompozycji w postaci doustnych dawek jednostkowych, można stosować dowolne z mediów farmaceutycznych, takich jak np. w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory: wodę, glikole, oleje, alkohole, itp.; w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek, stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki dezintegrujące, itp. Ze względu na łatwość ich podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najkorzystniejsze postacie dawek jednostkowych do podawania doustnego, w których oczywiście stosuje się nośniki farmaceutyczne. W przypadku kompozycji do podawania pozajelitowego, nośnik co najmniej w dużej części stanowi zwykle wyjałowiona wodą chociaż można dodawać inne składniki, np. ułatwiające rozpuszczanie. Można np. wytwarzać roztwory do iniekcji, w których nośnik stanowi roztwór solanki, roztwór glukozy, lub mieszanina solanki i glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do iniekcji, w których można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, środki suspendujące, itp. W kompozycjach odpowiednich do podawania przezskómego, nośnik ewentualnie zawiera środek ułatwiający penetrację i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z odpowiednimi dodatkami dowolnego rodzaju, stosowanymi w niewielkiej ilości, które to dodatki nie wywierają znaczniejszego szkodliwego działania na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne w sporządzaniu odpowiednich kompozycji. Kompozycje te można podawać w różny sposób, np. jako plaster przezskómy, jako punktowe nałożenie lub jako maść. Sole addycyjne przedmiotowych związków, dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w stosunku do ich odpowiedniej postaci zasad, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania kompozycji wodnych.
W celu ułatwienia podawania i jednorodności dawkowanią szczególnie korzystne jest formułowanie wyżej wspomnianych kompozycji w postaci dawek jednostkowych. Stosowane tu w opisie i zastrzeżeniach określenie postać dawki jednostkowej, odnosi się do fizycznie oddzielnych jednostek, odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każda taka jednostka zawiera określoną wcześniej ilość substancji czynnej obliczoną tak, aby wywołać pożądane działanie terapeutyczne, w połączeniu z żądanym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładowymi postaciami dawek jednostkowych są tabletki (włącznie z tabletkami z nacięciem i powlekanymi), kapsułki, pigułki, opakowania z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny do iniekcji, łyżeczki do herbaty, łyżki stołowe, itp. i ich podzielne wielokrotności.
W związku z powyższym, związki według wynalazku można stosować jako leki do leczenia stanów związanych z rozszerzeniem naczyń, zwłaszcza niedociśnienia, niewydolności żył, a w szczególności ból głowy, między innymi migrena. Związki według wynalazku zapewniają sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na schorzenia zależne od rozszerzenia żył, takie jak niedociśnienie, niewydolność żył, a zwłaszcza ból głowy, między innymi migrena, przez podawanie tym zwierzętom ciepłokrwistym skutecznej ilości związku o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej lub stereoizomerycznej postaci
181 385 tego związku. Na podstawie niżej przedstawionego testu specjaliści w tej dziedzinie łatwo mogą określić skuteczną ilość związku. Zwykle uważa się, że skuteczna ilość wynosi od 1 μg/kg 1 mg/kg ciężaru ciała, a bardziej korzystnie od 2 μg/kg 200 μg/kg ciężaru ciała. Może być korzystne podawanie pożądanej dawki w postaci dwu, trzech lub większej liczby dawek podzielonych, w odpowiednich przedziałach czasowych przez cały dzień. Te dawki podzielone można formułować w postaci dawek jednostkowych, na przykład zawierających 0,00520 mg, a zwłaszcza 0,1-10 mg substancji czynnej na dawkę jednostkową.
Następujące przykłady służą do zilustrowania wynalazku.
Część doświadczalna 5 6 5 6
A. Wytwarzanie związków o wzorze (I), w którym R5 i R oznaczono R a i R a i ich związków pośrednich.
Przykład 1-a.
a) W pokojowej temperaturze mieszaninę 2,3-dihydro-lH-inden-4-olu (0,37 mola) i bezwodnika octowego (0,37 mola) w kwasie siarkowym (300 ml) mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny wody i eteru etylowego. Fazę organiczną wyodrębniono i odparowano otrzymując 75 g (>100% surowej pozostałości) octanu 2,3-dihydrolH-inden-4-olu (ester) (związek pośredni 1-a).
b) Związek pośredni (1-a) (0,37 mola) ogrzano do 100°C. Dodano chlorek glinu (200 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w 120°C. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i dodano lód, a następnie mieszaninę wody i stężonego kwasu solnego. Mieszaninę tę wyekstrahowano eterem etylowym. Fazę organiczną wyodrębniono, potraktowano węglem aktywnym, wysuszono (MgSO4), przesączono i filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono przez destylację (pompa olejowa; 110°C), otrzymano 29 g l-(2,3-dihydro-4-hydroksy-lH-inden-5ylo)etanonu (związek pośredni 2-a).
c) Metylan sodu (24 g) mieszano w metylobenzenie (300 ml). Kroplami dodano mieszaninę szczawianu etylu (0,16 mola) i związku pośredniego (2-a) (0,16 mola) w metylobenzenie (10 ml). Mieszaninę tę mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Otrzymany osad przesączono i filtrat wysuszono. Substancję stałą mieszano w mieszaninie kwasu solnego (100 ml) i kwasu octowego (500 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę wlano do wody. Otrzymany osad przesączono i wysuszono (próżnia), otrzymując 21 g kwasu 4,7,8,9-tetrahydro-4-oksocyklopenta[h]-l-benzopiran-2karboksylowego (związek pośredni 3-a).
d) Mieszaninę związku pośredniego (3-a) (0,09 mola) w kwasie octowym (200 ml) uwodorniono stosując jako katalizator pallad na węglu aktywnym (1 g). Po wchłonięciu wodoru (2 równoważniki) katalizator odsączono. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wysuszono otrzymując 21 g kwasu (±)-2,3,4,7,8,9-heksahydrocyklopenta[h]-benzopiran-2-karboksylowego (związek pośredni 4-a).
e) Mieszaninę związku pośredniego (4-a) (0,11 mola) w tetrahydrofuranie (250 ml) mieszano pod strumieniem azotem. Dodano Ι,Γ-karbonylobis-lH-imidazol (0,11 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w pokojowej temperaturze. Następnie ochłodzono do temperatury -80°C. Kroplami dodano roztwór wodorku diizobutyloglinu i całość mieszano przez 2 godziny w -80°C. Mieszaninę rozłożono metanolem, a następnie wlano do wody. Mieszaninę zakwaszono i wyekstrahowano eterem etylowym. Wyodrębnioną fazę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano rozpuszczalnik otrzymując 12 g (±)-2,3,4,7,8,9-heksahydrocyklopenta[h]-l-benzopiran-2-karboaldehyd (związek pośredni 5-a).
W podobny sposób otrzymano:
(±)-2,3,7,8-tetrahydro-9H-pirano[2,3-f]-l,4-benzodioksyno-9-karboksyaldehyd (związek pośredni 6-a);
(±)-2,3,4,8,9,10-heksahydrobenzo[l,2-b:3,4-b']dipiran-2-karboksyaldehyd (związek pośredni 7-a);
(±)-2,3,4,7,8,9-heksahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipirano-2-karboksyaldehyd (związek pośredni 8-a).
181 385
Przykład 2-a.
a) Mieszaninę kwasu 4-okso-4H-nafto[l,2-b]pirano-2-karboksylowego (12 g) i 2-metoksyetanolu (100 ml) uwodorniono pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej w obecności katalizatora, takiego jak pallad na węglu aktywnym 10% (2 g). Po wchłonięciu obliczonej ilości wodoru katalizator odsączono i filtrat odparowano otrzymując 7 g kwasu 3,4-dihydro-2H-nafto[ 1,2-b]pirano-2-karboksylowego.
b) Mieszaninę związku pośredniego (9-a) (7 g), etanolu (160 ml) i kwasu siarkowego mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną potraktowano wodorkiem sodowym, produkt wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano, otrzymano 5 g (63,5%) kwasu 3,4-dihydro-2H-nafto[l,2-b]pirano-2-karboksylowego (związekpośredni 10-a).
c) Mieszaninę związku pośredniego (10-a) (0,03 mole) w metanolu nasyconym amoniakiem (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez całą noc. Osad przesączono i przemyto metanolem. Produkt użyto bez dalszego oczyszczania, otrzymano 6,6 g (97%) (±)-3,4dihydro-2H-nafto[l,2-b]pirano-2-karboksyamidu (związek pośredni 11-a).
d) W atmosferze azotu mieszaninę związku pośredniego (11-a) (0,0291 mola) i borowodorku sodowego (0,1455 mola) w 1,4-dioksanie (50 ml) ochłodzono do temperatury 0°C. Kroplami dodano kwas octowy (0,1455 mola) w 1,4-dioksanie (20 ml) i całość mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny i 30 minut. Mieszaninę odparowano do suchości. Do pozostałości dodano wodę. Mieszaninę zakwaszono stężonym HC1 i mieszano przez 30 minut. Mieszaninę zalkalizowano 50% roztworem NaOH i wyekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano do suchości. Pozostałość przeprowadzono w chlorowodorek i uwolniono. Pozostałość (2,9 g) oczyszczono w kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 9,75/0,25). Czyste frakcje zebrano i odparowano otrzymując 2,4 g (39%) (±)-3,4-dihydro-2H-nafto[l,2-b]pirano-2-metanoaminę (związekpośredni 12-a).
W podobny sposób otrzymano (±)-3,4,7,8,9,10-heksahydro-2H-nafto[l,2-b]pirano-2metanoaminę (związek pośredni 13-a).
Przykład 3-a.
Mieszaninę związku pośredniego (5-a) (0,03 mola) i benzenometanoaminy (0,073 mola) w eterze izopropylowym (250 ml) i N,N-dimetyloacetamidzie (10 ml) uwodorniono jako katalizator stosując pallad na węglu aktywnym (10%) (1 g). Po wchłonięciu całego wodoru (1 równoważnik) katalizator odsączono. Filtrat odparowano. Pozostałość mieszano w wodzie i eterze etylowym. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 6,5 g (±)-2,3,4,7,8,9-heksahydro-N-(fenylometylo)cyklopenta[h]-l-benzopirano-2-metanoaminy (związek pośredni 14-a).
Przykład 4-a.
Mieszaninę związku pośredniego (14-a) (0,02 mola) i 2-propenonitrylu (0,02 mola) w etanolu (100 ml) mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu. Dodano pallad na węglu aktywnym (10%) (2 g) i mieszaninę uwodorniono. Po wychwyceniu całego wodoru (3 równoważniki) katalizator odsączono i przesącz odparowano, w wyniku czego otrzymano 5,2 g (±)-N-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrocyklopenta[h]-l-benzopirano-2-ylo)metylo]-l,3-propanodiaminy (związek pośredni 15-a).
Przykład 5-a.
Roztwór 6-okso-2,3-dimetylo-6H-furo[3,2-h][l]benzopirano-8-karboksylanu etylu (0,1 mola) w metanolu (250 ml) uwodorniano przez 10 godzin w temperaturze 170°C (pod ciśnieniem) jako katalizator stosując pallad na węglu aktywnym, przy czym zawartość palladu wynosiła 5% (2 g) w obecności 4% roztworu tiofenu (10 ml). Po wychwyceniu wodoru (3 równoważniki) katalizator odsączono, a filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2). Pożądane frakcje zebrano i odparowano, w wyniku czego otrzymano 20 g (72,9%) (±)-7,8-dihydro-2,3-dimetylo-6Hfuro[3,2-h]benzopirano-8-karboksylanu etylu (związek pośredni 16-a).
181 385
Przykład 6-a.
Mieszaninę związku pośredniego (8-a) (6,9 g nie oczyszczonej substancji stałej) i N-2pirymidynylo-l,2-propanodiaminy (0,02 mola) w metanolu (200 ml) uwodorniono jako katalizator stosując pallad na węglu aktywnym (10%) (2 g) w obecności roztworu tiofenu (4%) (1 ml). Po wychwyceniu wodoru (1 równoważnik) katalizator odsączono. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 95:5). Pozostałość roztworzono w 2-propanonie i przekształcono w sól kwasu szczawiowego (1:2). Sól przesączono i wysuszono (próżnia; 60°C), w wyniku czego otrzymano 7,8 g (73,0%) szczawianu (±)-N-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipiran-2ylo)metylo]-N'-2-pirymidynylo-l,3-propanodiaminy (1:2); t.t. 190,4°C (związek la).
Przykład 7-a.
Mieszaninę związku pośredniego (13-a) (0,0088 mola) i 3-(2-pirymidynyloamino)propanalu (0,0112 mola) w metanolu (100 ml) uwodorniono w aparacie Parr'a, jako katalizator stosując pallad na węglu aktywnym (10%) (1 g) w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem 3 x 10zkPa. Po wychwyceniu wodoru (1 równoważnik) odsączono katalizator i przesącz odparowano aż do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 97:3). Prawie czyste frakcje zebrano i odparowano. Pozostałość oczyszczono ponownie metodą HPLC nad żelem krzemionkowym (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5). Czyste frakcje zebrano i odparowano, w wyniku czego otrzymano 0,85 g (27%) (±)-N-[(3,4,7,8,9,10-heksahydro-2H-nafto[l,2-b]piran-2-ylo)metylo]-N'-2-pirymidynyło-l,3-propanodiaminy; t.t. 57,6°C (związek 5a).
Przykład 8-a.
Związek pośredni (16-a) (0,072 mola) roztworzono w metylobenzenie (250 ml)/H (100 ml). Roztwór schłodzono do temperatury -70°C. Kroplami dodano 1,5 M roztwór wodorku diizobutyloglinu w heksanie (0,1 mola) i całość mieszano przez 1 godzinę w -70°C. Kroplami dodano metanol (15 ml) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę wlano do wody, zakwaszono kwasem solnym i wyekstrahowano eterem etylowym. Oddzieloną fazę organiczną wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztworzono w metanolu (150 ml). Dodano N-2-pirymidynylo-l,3-propanodiaminę (0,06 mola) i mieszaninę uwodorniono jako katalizator stosując pallad na węglu aktywnym (niewielka ilość) w obecności 4% roztworu tiofenu (10 ml). Po wchłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 90:10). Trzy grupy frakcji zebrano i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano reszty (1), (2) i (3) (12 g). Próbkę pozostałości (3) (3,6 g) roztworzono w 2-propanonie i przeprowadzono w sól z kwasem szczawiowym (1:2) za pomocą roztworu uwodornionego kwasu szczawiowego (0,020 mola) w 2-propanonie. Osad przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 4,5 g szczawianu (±)-N-[(7,8-dihydro-2,3-dimetylo)-6H-furo[3,2-h][l]benzopiran8-ylo]-N'-2-pirymidynylo-l,3-propanodiaminy (1:2); t.t. 208,8°C (związek 7a).
Pozostałość (2) ponownie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 85:15). Pożądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (1,8 g) roztworzono w etanolu i przeprowadzono w sól z kwasem szczawiowym (1:2) za pomocą kwasu szczawiowego (0,010 mola). Osad przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 1,1 g (3,3%) szczawianu (±)-N-2-pirymidynylo-N'[(3,6,7,8-tetrahydro-2,3-dimetylo-2H-furo[3,2-h][l]benzopiran-8-ylo)-metylo]-l,3-propanodiaminy (1:2); t.t. 171,2°C (związek 8a).
Otrzymano następujące związki.
Tabela 1-a
181 385
Zw. nr Przykł. nr r5,r6 Dane fizyczne
1-a 6-a -ch2-ch2-ch2-o- t.t. 190,4°C / · 2(COOH)2
2-a 6-a -ch2-ch2-ch2- t.t. 118,2°C / HCl · 1/2H2O
3-a 6-a -o-ch2-ch2-o- t.t. 199,0°C/-2(COOH)2
4-a 6-a -o-ch2-ch2-ch2- t.t 197,6°C / 2(COOH)2 H2O
5-a 7-a -ch2-ch2-ch2-ch2- t.t. 57,6°C
6-a 7-a -ch=ch-ch=ch- t.t. 226,3°C / (COOH)2
7-a 8-a -C(CH3)=C(CH3)-O- t.t. 208,8°C / (COOH)2
8-a 8-a -CH(CH3)=CH(CH3)-O- t.t. 171JOC/-(COOH)2
16-a 6-a -0-CH2-0 t.t. 169,3°C / · 2(COOH)2 1/2H2O
Przykład 9-a.
Mieszaninę związku pośredniego (15-a) (0,02 mola) i monochlorowodorku 2-metylotioimidazolu (0,02 mola) w etanolu (100 ml) mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 90:10). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztworzono w 2-propanolu i przeprowadzono w sól z kwasem chlorowodorowym (1:2) za pomocą roztworu HCl/2-propanol. Sól przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 2,4 g dichlorowodorku (±)-N-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ilo)-N'-[(2,3,4,7,8,9heksahydrocyklopenta[h]-l-benzopiran-2-ylo)metylo]- 1,3-propanodiaminy półwodnego; t.t. 189,7°Ć (związek 9-a).
Przykład 10-a.
Mieszaninę związku pośredniego (1-a) (0,0099 mola) w metanolu (300 ml) uwodorniono jako katalizator stosując pallad na węglu aktywnym (10%) (2 g), w obecności roztworu tiofenu (4%) (1 ml). Po wchłonięciu wodoru (2 równoważniki) katalizator odsączono. Przesącz odparowano i pozostałość przekrystalizowano z metanolu. Osad przesączono i wysuszono. Frakcje te przekrystalizowano z metanolu. Osad przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,9 g (16,9%). Ług macierzysty odparowano. Pozostałość wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,4 g (7,5%) szczawianu (1:2) (±)-N-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipiran-2-ylo)-metylo]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-l,3-propanodiaminy; t.t. 226,9°C (związek lOa).
T a b e 1 a 2-a
CH2-NH-(CH2)3-NH
Zw. nr Przykł. nr r5,r6 q Dane fizyczne
1 2 3 4 5
9-a 9-a -CH2-CH2-CH2- 1 t.t. 189,7°C / · 2HC1 · 1/2H2O
10-a 10-a -ch2-ch2-ch2-o- 2 Lt. 226,6°C / 2(COOH)2
11-a 10-a -ch2-ch2-ch2- 2 t.t. 210,0°C / 2HC1
12-a 10-a -o-ch2-ch2-o- 2 t.t. 197,6°C / 2(COOH)2
13-a 10-a -ch2-ch2-ch2-ch2- 2 2HC1 · 2H2O
181 385 cd. tabeli 2-a
1 2 3 4 5
14-a 10-a -C(CH3)=C(CH3)-O- 2 t.t. 210,9°C / · 2(COOH)2
15-a 10-a -CH(CH3)-CH(CH3)-O- 2 tt. 206,4°C / · 2(COOH)2
17-a 10-a -o-ch2-o- 2 t.t. 199,1°C / · 2(COOH)2
B. Wytwarzanie związków o wzorze (I), w którym R5 i R6 oznaczono R5b i R6b i związków pośrednich.
Przykład 1-b.
a) 6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-2-metanol (0,93 mola) roztworzono w kwasie octowym (100 ml). Jodek chloru (0,15 mola) ogrzano do 35°C w płynnej postaci do roztworu 6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-2-metanolu w kwasie octowym. Mieszaninę reakcyjną mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 24 godziny. Mieszaninę ochłodzono, wlano do lodu (200 ml) i mieszaninę wyekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną fazę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2). Żądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 23,6 g (72,2%) octanu (±)-6-fluoro-3,4-dihydro-8-jodo-2H-l-benzopirano-2-metanolu (ester) (związek pośredni 1-b).
b) Związek pośredni (1-b) (0,035 mola) roztworzono w N,N-etyloetanoaminie (250 ml). Przez roztwór przepuszczano Ń2 przez 15 minut. Dodano chlorek bis(trifenylofosfina)palladu (II) (0,00042 mola) i jodku miedzi (0,0015 mola). Dodano trimetylosililoacetylen (0,056 mola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w 50°C (w strumieniu N2). Sczerniałą mieszaninę ochłodzono, a rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztworzono w metanolu za pomocą amoniaku (50 ml) i całość mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/CH3OH 97:3). Żądane frakcje (mieszanina kilku związków) zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (7,1 g) roztworzono w dichlorometanie (150 ml). Dodano N,N-dietyloetanoaminę (15 ml), a następnie chlorek 4-metylobenzenosulfonylu (0,035 mola) i całość mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Dodano wodę (150 ml). Fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną przemyto CH2C12 (150 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 7,16 g (56,8%). Frakcję tę przekrystalizowano z DIPE. Osad przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 4,27 g (33,9%) 4-metylobenzenosulfonianu (±)-8-etynylo-6fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-2-metanolu (ester); t.t. 120,2°C (związek pośredni 2-b).
W podobny sposób otrzymano również (±)-3-[6-fluoro-3,4-dihydro-2-[[[(4-metylofenylo)sulfonylo]oksy]metylo]-2H-l-benzopiran-8-ylo]-2-propenian metylu (związek pośredni 3-b).
Przykład 2-b.
Zawiesinę (±)-6-fluoro-3,4-dihydro-8-jodo-2H-1 -benzopirano-2-karboksylanu metylu (0,026 mola), (trifluorometylo)trimetylosilanu (0,081 mola), jodku miedzi (0,1 mola) i fluorku potasu (0,081 mola) w mieszaninie DMF (50 ml) i l-metylo-2-pirolidynonu (50 ml) mieszano przez 3 godziny w temperaturze 60°C. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wlano do roztworu chlorku żelaza (III) (200 g) i kwasu solnego (50 ml) w wodzie (300 ml). Mieszaninę tę wyekstrahowano trzy razy eterem etylowym (150 ml). Połączone fazy organiczne przemyto 5% wodnym roztworem Na2S20s (odbarwienie), wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (eluent: (CH2C12). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymano 5,7 g (78,8%) produktu. Frakcję tę przekrystalizowano z DIPE. Osad przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 1,2 g (±)-6-fluoro3,4-dihydro-8-(trifluorometylo)-2H-l-benzopirano-2-karboksylan metylu; t.t. 71,8°Ć (związek pośredni 4-b).
181 385
Przykład 3-b.
a) Roztwór związku pośredniego (1-b) (0,022 mola), 2-tributylocynianu (uranu (0,024 mola) i tetrakis(trifehylofosfiny)palladu (0,0005 mola) w 1-metylo-2-pirolidynonie (50 ml) mieszano przez 16 godzin w temperaturze 100°C. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wlano do wody (200 ml) i mieszaninę tę wyekstrahowano DIPE (200 ml). Oddzieloną fazę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w metanolu z amoniakiem (50 ml) przez 16 godzin. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: (CHiCh/heksan, od 50/50 do czystego CH2CI2). Żądane frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymano 4,5 g (82,4%) (±)-6-fluoro-8-(2-furanylo)-3,4dihydro-2H-l-benzopirano-2-metanolu (związek pośredni 5-b).
b) Do roztworu związku pośredniego (5-b) (0,018 mola) w CH2CI2 (50 ml) dodano chlorek 4-metylobenzenosylfonylu (0,021 mola). Dodano N,N-dietyloetanoaminę (5 ml) i następnie mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i mieszaninę tę wyekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną fazę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/heksan 50:50). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w DIPE i biały osad przesączono, wysuszono, w wyniku czego otrzymano 5,2 g (71,8%) 4-metylobenzenosulfonianu (±)-6-fluoro-.8-(2-furanylo)-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-2-metanolu (ester); t.t. 110,4°C (związek pośredni 6-b).
W podobny sposób otrzymano metanosulfonian (±)-8-(etylotio)-6-fluoro-3,4-dihydro2H-l-benzopirano-2-metanolu (ester); t.t. 107,7°C (związek pośredni 10-b).
Przykład 4-b.
Do mieszaniny AI2O3 (16 g; obojętnego, wilgotnego) i 2KHSO5 KHSO4 -K2SO4 (0,016 mola) w dichlorometanie (65 ml) dodano kroplami roztwór związku pośredniego metanosulfonianu (±)-6-fluoro-3,4-dihydro-8-(fenylotio)-2H-l-benzopirano-2-metanolu (0,016 mola) w dichlorometanie (15 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przemyto CH2CI2 i przesącz wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowymfeluent: CH2CI2/CH3OH 97,5:2,5). Żądane frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (7,2 g) ponownie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: od CH2CI2 do CH2C12/(CH3OH/NH3) 50:50). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 3,8 g (61,8%) metanosulfonianu (±)-6-fluoro-3,4-dihydro-8(fenylosulfmylo)-2H-l-benzopirano-2-metanolu (ester) (związek pośredni 12-b).
Przykład 5-b.
a) Do poddawanego mieszaniu kwasu azotowego (300 ml) dodano (±)-6-fluoro-3,4dihydro-2H-l-benzopirano-2-karboksylari metylu (0,26 mola). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w 40°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 60 minut w 60°C. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Otrzymany osad przesączono. Przesącz wyekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną fazę organiczną odparowano, otrzymując 33 g pozostałości, którą stanowił kwas (±)-6-fluoro-3,4-dihydro-8-nitro-2H-l-benzopirano-2-karboksylowy (związek pośredni 13-b).
b) Do mieszanej w atmosferze N2 mieszaniny związku pośredniego (13-b) (0,25 mola) w tetrahydrofuranie (800 ml) dodano kroplami 1 M roztwór (Cłb^S · BH3 w dichlorometanie (0,28 mola). Za pomocą destylacji usunięto około 60 ml rozpuszczalnika. Mieszaninę reakcyjną mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozłożono CH3OH (20 ml), wlano do H2O/NaOH i mieszaninę tę wyekstrahowano CH2CI2. Oddzieloną fazę organiczną przemyto wodą i wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 59 g (±)-6-fluoro-3,4-dihydro-8-nitro-2H-l-benzopirano-2-metanolu (104% surowej pozostałości) (związek pośredni 14-b).
c) Mieszaninę związku pośredniego (14-b) (0,25 mola), 3,4-dihydro-2H-piranu (0,50 mola) i kwasu chlorowodorowego w 2-propanolu (0,5 ml) w trichlorometanie (700 ml) mieszano
181 385 przez 3 godziny na łaźni wodnej. Mieszaninę reakcyjną przemyto 10% roztworem NaOH. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSOą), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 81 g (±)-6-fluoro-3,4-dihydro-8-nitro-2-[[(tetrahydro-2H-piran-2ylo)oksy]-metylo]-2H-l-benzopiranu (104% surowej pozostałości) (związek pośredni 15-b).
d) Mieszaninę związku pośredniego (15-b) (0,47 mola) w metanolu (600 ml) uwodorniono, jako katalizator stosując pallad na węglu aktywnym, zawartość palladu (10%) (5 g) w obecności 4% roztworu tiofenu (3 ml). Po wchłonięciu H2 (3 równoważniki), katalizator przesączono i przesącz odparowano, w wyniku czego otrzymano 130 g (98,3%) (±)-6-fluoro3,4-dihydro-2-[[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]metylo]-2H-l-benzopirano-8-aminy (związek pośredni 16-b).
e) Mieszaninę związku pośredniego (16-b) (0,036 mola), 2,5-dimetoksytetrahydrofuranu (0,22 mola) i PTSA (katalityczna ilość) w DMF (140 ml) mieszano przez 90 minut w 100°C. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztworzono w CH2CI2. Roztwór organiczny przemyto jeden raz wodą, wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 6,6 g (53,3%) (±)-6-fluoro-3,4-dihydro-8-(lH-pirol-l-ilo)-2-[[(tetrahydro-2H-piran-2-ylo)oksy]metylo]-2H-l-benzopiranu (związek pośredni 17-b).
f) Do mieszaniny związku pośredniego (17-b) (0,019 mola) w metanolu (65 ml) dodano 10% roztwór kwasu solnego (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 60 minut w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość rozdzielono między CH2CI2 i H2O. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym w lejku szklanym (eluent: CH2CI2/CH3OH 98:2). Czyste frakcje zebrano i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 3,4 g (72,4%) (±)-6-fluoro-3,4-dihydro-8-(lH-pirol-l-ilo)-2H-l-benzopirano-2metanolu (związek pośredni 18-b).
g) Podczas mieszania i chłodzenia w łaźni z lodem, do mieszaniny związku pośredniego (18-b) (0,024 mola) i chlorku metanosulfonylu (0,035 mola) w 2-propanonie (30 ml) dodano kroplami N,N-dietyloetanoaminę (7 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość roztworzono w CH2CI2. Organiczny roztwór przemyto wodnym roztworem kwasu solnego, wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 7,6 g (97,3%) metanosulfonianu (±)-6-fluoro-3,4-dihydro-8-( 1 H-pirol-1 -ilo)-2H-1 -benzopirano-2-metanolu (związek pośredni 19-b).
Przykład 6-b.
Podczas mieszania w 0°C, do roztworu 4-metylobenzenosulfonianu (±)-6-fluoro-3,4dihydro-8-(2-tienylo)-2H-l-benzopirano-2-metanolu (ester) (0,01 mola) w dichlorometanie (50 ml) dodano kroplami roztwór Br2 (0,01 mola) w dichlorometanie (50 ml). Mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z DIPE. Osad przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 3,8 g (76,4%) 4-metylobenzenosulfonianu (±)-8-(5-bromo-(2tienylo)-6-fluoro-3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-2-metanolu (ester) (związek pośredni 20-b).
Przykład 7-b.
Do roztworu związku pośredniego (2-b) (0,0125 mola) i N-2-pirymidynylo-l,3propanodiaminy (0,019 mola) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano tlenek wapnia (5 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez całą noc w 150°C (naczynie ciśnieniowe). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przesączono. Przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: od CH2CI2 do CH2CI2/CH3OH 90:10). Zebrano dwie żądane frakcje i rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 1,2 g czystej frakcji. Frakcję tę roztworzono w metanolu (100 ml) i przekształcono w sól kwasu szczawiowego (1:1) za pomocą wodzianu kwasu szczawiowego (0,620 g). Mieszaninę zatężono, dodano 2-propanon, a otrzymany osad przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 1,2 g (22,3%) szczawianu (±)-N-[(8-etynylo-6-fluoro-3,4-dihydro2H-l-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-2-pirymidynylo-l,3-propanodiaminy (1:1); t.t. 201,1°C (związek 1-b).
181 385
Przykład 8-b.
Do poddawanego mieszaniu w -70°C roztworu związku pośredniego (4-b) (0,018 mola) w metylobenzenie (50 ml) dodano kroplami roztwór wodorku diizobutyloglinu w metylobenzenie (20%) (22 ml). Całość mieszano przez 1 godzinę w -70°C. Dodano metanol (10 ml) i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej, wlano do wody, zakwaszono HCl i następnie wyekstrahowano dichlorometanem. Oddzieloną fazę organiczną odparowano. Mieszaninę pozostałości i N-2-pirymidynylo-l,3-propanodiaminy (0,014 mola) uwodorniono, jako katalizator stosując pallad (2 g) w obecności 4% roztworu tiofenu (2 ml). Po wchłonięciu wodoru (250 ml), katalizator przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 90:10). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (2,2 g) roztworzono w etanolu (50 ml) i przekształcono w sól z kwasem szczawiowym (1:1) za pomocą kwasu szczawiowego (0,024 mola). Osad przesączono i wysuszono. Frakcję tę przekrystalizowano z metanolu (±300 ml). Osad przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,950 g (13,6%) szczawianu (±)-N-[[6-fhioro-3,4-dihydro-8-(trifluorometylo)-2H-l-benzopiran-2-ylo]-N'-2pirymidynylo]-l,3-propanodiaminy (1:1); t.t. 216,3°C (związek 2-b).
Przykład 9-b.
Roztwór wolnej zasady związku (2-b) (0,00313 mola) kwasu szczawiowego dwuwodnego (0,00635 mola) w metanolu (50 ml) uwodorniano przez 2 godziny w 50°C, stosując jako katalizator pallad na węglu aktywnym (1 g). Po wchłonięciu wodoru (2 równoważniki) katalizator przesączono i przesącz zatężono. Otrzymany osad przesączono (*) i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,310 g (17,2%) produktu. Odpowiedni (*) przesącz poddano działaniu 2-propanonu, a otrzymany osad przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,500 g (27,7%) szczawianu (±)-N- [[6-fluoro-3,4-dihydro-8-(trifluorometylo)-2H-1 -benzopiran-2ylo]metylo]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-l,3-propanodiaminy (1:2) półwodny; t.t. 177,1°C (związek 3-b).
Przykład 10-b.
Reakcję prowadzono w atmosferze N2. Do mieszaniny związku pośredniego, (±)-N[(6-fluoro-3,4-dihydro-8-jodo-2H-l-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-2-pirymidynylo-l,3-propanodiaminy (0,011 mola) i tetrakis(trifenylofosfiny) palladu (0,00029 mola) w metylobenzenie (160 ml) dodano kroplami roztwór Bu3SnSCH2COOEt (0,011 mola) w metylobenzenie (40 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przemyto 10% roztworem KF, wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym w lejku szklanym (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5). Zebrano żądane frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość roztworzono w 2propanonie i przekształcono w sól z kwasem szczawiowym (1:2). Osad przesączono i wysuszono (próżnia; 60°C), w wyniku czego otrzymano 4,4 g (65,1%) szczawianu (±)-[[6-fluoro3,4-dihydro-2- [[[3 -(2-pirymidynyloamino)propylo]amino]metylo]-2H-1 -benzopiran-8-ylo] tio]octanu etylu (1:2); t.t. 154,4°C (związek 17-b).
Tabela 1-b
181 385
Z w. nr Prz.nr RSb Q Dane fizyczne
1-b 7-b -C^CH 2-pirymidynyl tt.201,1°C/(C00H)2
2-b 8-b -cf3 2-pirymidynyl tt.216,3°C/(COOH)2
3-b 9-b -cf3 Cr \ H tt.177, l°C/2(COOH)2
4-b 7-b -CH=CH-C(-0)OCHj 2 -pirymidynyl (E).2(COOH)2
5-b 7-b 2-furany1 2-pirymidynyl tt.192,8°C/2(COOH)2
6-b 7-b 2-tienyl 2-pirymidynyl tt.205,8°C/2(COOH)2
7-b 9-b 2-tienyl Cr H tt.216,8°C/2(COOH)2
8-b 7-b 5-bromo-2-tienyl 2 -pirymidynyl tt.l91,5°C/2(COOH)2
9-b 9-b - (CH2) 2C (0) -OCH3 cr H tt.209,6°C/2(COOH)2
10-b 7-b fenyl 2-pirymidyny1 tt.159,2°C/2(COOH)2
11-b 7-b 2-pirydynyl 2-pirymidynyl tt.158,9°C/malein.
12-b 7-b -S-CH2-CH3 2-pirymidyny1 tt.160,6°C/2(COOH)2
13-b 7-b fenylotio 2-pirymidynyl tt.181,0°C/2(COOH)2
14-b 7-b fenylosulfinyl 2-pirymidynyl tt.129,4°C/2(COOH)2
15-b 7-b IH-pirol-l-il 2 - p i rymi dyny 1 tt.162, l°C/2(COOH)2
16-b 9-b lH-pirol-l-il Cr \ H tt.177,7°C/2(COOH)2
17-b 10-b -S-OĘ-C (=0) -O-CHj-CĄ 2-pirymidynyl tt.154,4°C/2(COOH)2
18-b 9-b 2-pirydynyl 1 s: tt.186,3°C/2(COOH)2
C. Wytwarzanie związków o wzorze (I), w którym R5 i R6 oznaczono R5c i R6c i związki pośrednie do ich wytwarzania.
Przykł ad 1-c.
Mieszaninę 3,6-dichloropirydazyny (0,168 mola), 1,3-propanodiaminy (0,84 mola) i węglanu sodowego (0,17 mola) w etanolu (500 ml) mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez ortokrzemian dwuwapniowy. Przesącz odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z acetonitrylu. Kryształy przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 20,7 g N-(6chloro-3-pirydazynylo)-1,3-propanodiaminy; t.t. 124,9°C (związek pośredni 1-c).
W podobny sposób otrzymano dichlorowodorek Ν-3-pirydazynylo-1,3-propanodiaminy; t.t. 210,9°C (związek pośredni 2-c).
Przykład 2-c.
a) Mieszaninę (±)-3 - [ [(3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran-2-ylo)metylo] (fenylometylo)amino]propanonitrylu (0,069 mola) w metanolu (250 ml) uwodorniono stosując jako katalizator nikiel Raney’a (5 g). Po wchłonięciu wodoru (2 równoważniki), katalizator przesączono i przesącz odparowano, w wyniku czego otrzymano 20 g (94% surowej pozostałości) (±)-N[(3,4-dihydro-2H-l -benzopiran-2-ylo)metylo]-N-(fenylometylo)-l ,3-propanodiaminy (związek pośredni 4-c).
b) Mieszaninę związku pośredniego (4-c) (0,01 mola) i 2-metylotio-4-(lH)-pirytnidynonu (0,01 mola) ogrzewano przez 2 godziny w 150°C. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 95:5). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przekształcono w sól z kwasem chlorowodorowym (1:2) za pomocą HCl/2-propanol i przekrystalizowano z eteru etylowego. Sól przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 2,8 g (56,5%) dichlorowodorku (±)-2-[[3[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopiran-2-ylo)metylo](fenylometylo)amino]propylo]amino]-4-(lH)pirymidynonu, jedno wodny; 150,2°C (związek pośredni 5-c).
W podobny sposób otrzymano:
Tabela 1-c
Zw. pośr. nr Alk Q Dane fizyczne
5-c -(CH2)3- 4-hydroksy-2-pirymidynyl tt. 150,2°C / 2HC1 H2O
6-c -(CHzh- 4-hydroksy-6-metylo-2-pirymidynyl tt.212,l°C/2HCl
7-c <CH2)3- 4-hydroksy-6-propylo-2-pirymidynyl tt. 190,5°C / 2HC1
9-c -(CH2)3- 5-chloro-2-pirymidynyl tt. 111,3°C/2HC1· 1/2H2O
Przykład 3-c.
a) Mieszaninę 2-chlorokarbonylo-3,4-dihydro-2H-l-benzopiranu (0,47 mola) wN,N-dimetyloacetamidzie (100 ml), roztworu tiofenu (4%) (3 ml) i eteru izopropylowego (400 ml) uwodorniono stosując jako katalizator pallad na węglu aktywnym (10%) (5 g). Po wchłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość, octan potasu (20 g) i benzenometanoaminę (50 g) w N,N-dimetyloacetamidzie (2 ml) i metanol (300 ml) uwodorniono stosując jako katalizator pallad na węglu aktywnym (10%) (5 g). Po wchłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość w metanolu (500 ml) uwodorniono stosując jako katalizator pallad na węglu aktywnym (10%) (5 g). Po wchłonięciu wodoru (1 równoważnik), katalizator przesączono,
181 385 a przesącz odparowano. Pozostałość roztworzono w eterze etylowym i przemyto roztworem NaOH. Fazę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i odparowano. Pozostałość (70 g) oddestylowano w 70°C (1,33 hPa), w wyniku czego otrzymano 48,7 g (63,5%) (±)-3,4dihydro-2H-l-benzopirano-2-metanoaminy (związek pośredni 15-c).
b) Mieszaninę związku pośredniego (15-c) (0,12 mola) i 2-propenonitrylu (0,12 mola) w etanolu (235 ml) mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, w wyniku czego otrzymano 27 g surowej pozostałości (±)-3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopiran-2-ylo)metylo]amino]propanonitrylu (związek pośredni 16-c).
c) Mieszaninę związku pośredniego (16-c) (0,12 mola) w metanolu nasyconym amoniakiem (500 ml) uwodorniono stosując jako katalizator nikiel Raney’a (6 g). Po wchłonięciu wodom (2 równoważniki), katalizator przesączono, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono przez destylację, w wyniku czego otrzymano 24 g (±)-[(3,4-dihydro-2H-lbenzopiran-2-ylo)metylo]-l,3-propanodiaminy (związek pośredni 17-c).
D. Wytwarzanie związków końcowych (-c)
Przykład 4-c.
Mieszaninę związku pośredniego (1-c) (0,058 mola), 3,4-dihydro-2H-l-benzopirano-2karboksyaldehydu (0,064 mola) i octanu potasowego (7,1 g) w metanolu (200 ml) uwodorniono stosując jako katalizator platynę na węglu aktywnym 5% (2 g) w obecności roztworu tiofenu (4%) (1 ml). Po wchłonięciu wodom (1 równoważnik), katalizator przesączono. Przesącz odparowano. Pozostałość roztworzono w H2O/CH2CI2 i zalkalizowano NaOH. Fazę organiczną oddzielono, wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2CI2/CH3OH 90:10). Zebrano dwie frakcje. Pierwszą frakcję odparowano. Pozostałość przekrystalizowano z 2-propanolu. Kryształy przesączono i wysuszono. Dmgą frakcję odparowano i pozostałość przekrystalizowano z 2-propanolu. Kryształy przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 3,09 g (16%) (±)-N-(6-chloro-3-pirydazynylo)-N'-[(3,4-dihydro2H-l-benzopiran-2-ylo)metylo]-l,3-propanodiaminy; t.t. 107,8°Ć (związek 1-c).
Przykład 5-c.
Związek pośredni (5-c) (0,005 mola) uwodorniono w metanolu (250 ml) stosując jako katalizator pallad na węglu aktywnym (2 g). Po wchłonięciu wodom (1 równoważnik), katalizator przesączono. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość (2 g) przekrystalizowano z metanolu. Kryształy przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,7 g (36%) dichlorowodorku (±)-2-[[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopiran-2-ylo)metylo]amino]propylo]amino]-4(lH)-pirymidynonu (związek 8-c); t.t. 222°C.
Przykład 6-c.
Mieszaninę związku pośredniego (17-c) (0,03 mola) i 2-metylotio-4(lH)-pirymidynonu (0,03 mola) w 2-metoksyetanolu (50 ml) mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość mieszano w wodzie i wyekstrahowano dichlorometanem. Oddzieloną fazę organiczną wysuszono (MgSO4), przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95:5). Zebrano czyste frakcje i rozpuszczalnik odparowano. Frakcje te rozpuszczono w 2propanonie i przekształcono w sól z kwasem szczawiowym (2:2). Sól przesączono i przekrystalizowano z metanolu. Substancję stałą (1,2 g) przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 1,0 g (7,4%) szczawianu (±)-2-[[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopiran-2-ylo)metylo]amino]propylo]amino]-4(3H)-pirymidynonu (2:3); t.t. 206,7°C (związek 9-c).
Przykład 7-c.
Mieszaninę dichlorowodorku (±)-N2-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopiran-2-ylo)metylo]amino]propylo]- N4,N4-dimetylo-2,4-pirymidynodiaminy (0,0067 mola) w metanolu (150 ml) uwodorniono stosując jako katalizator pallad na węglu aktywnym 10% (2 g) w obecności roztworu kwasu chlorowodorowego w 2-propanolu (2 ml). Po wchłonięciu wodom (2 równoważniki), katalizator przesączono. Przesącz odparowano i pozostałość przekrystalizowano dwa razy z metanolu. Kryształy przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 0,32 g
181 385 (13,1%) dichlorowodorku (±)-2-[[3-[[(3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran-2-ylo)metylo]amino]propylo]amino]-5,6-dihydro-4(3H)-pirymidynonu; t.t. 273,6°C (związek 12-c).
Przykład 8-c.
Mieszaninę związku (17-c) (0,02 mola) w metanolu (200 ml) uwodorniono stosując jako katalizator 10% pallad na węglu aktywnym (2 g). Po wchłonięciu wodoru (2 równoważniki), katalizator przesączono. Przesącz odparowano. Pozostałość roztworzono w 2-propanolu i przekształcono w sól z kwasem chlorowodorowym (1:2) za pomocą HCl/2-propanol. Sól przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 5,61 g (75%) dichlorowodorku (±)N-[(3,4-dihydro-2H-1 -benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(3,4,5,6-tetrahydro-2-pirydynylo)-1,3propanodiaminy; t.t. 211,1 °C (związek 15-c).
Przykład 9-c.
Mieszaninę wolnej zasady związku (18-c) (0,0145 mola) i niklu Raney’a (5 g) w tetrahydrofuranie (150 ml) mieszano ogrzewając do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skropl in przez 1 godzinę. Katalizator przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość roztworzono w 2-propanonie i przekształcono w sól kwasu szczawiowego (1:2). Sól przesączono (3 g) i przekrystalizowano z metanolu (600 ml). Kryształy przesączono i wysuszono, w wyniku czego otrzymano 2,5 g (36,2%) szczawianu (±)-N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopiran2-ylo)metylo]-N'-4-pirymidynylo)-l,3-propanodiaminy (1:2); t.t. 222,2°C (związek 20-c).
Tabela 2-c
Zw. nr Przykł. nr r5c R42 Dane fizyczne
1-c 4-c H Cl tt. 107,8°C
2-c 4-c H H tt. 169,7°C/2HC1 · 1/2 H2O
3-c 4-c H ch3 tt. 158,7°C/2HC1 · 1/2 H2O
4-c 4-c H Cl tt. 203,1°C / [a]D 20 = -48,51° c = 1% w metanolu (-) (R) · 2HC1
5-c 4-c 6-F Cl tt. 229,3°C / [a]D 20 = -27,00° c = 1% w metanolu (-) (R) 2HC1
6-c 4-c 6-F Cl tt. 2432°C / [a]D 20 = +33,67° c = 1% w metanolu (+) (S) · 2HC1
7-c 6-c 7-CH2-CH3 Cl tt. 223,9°C /2HC1
25-c 4-c 8-OCH3 Cl tt. 182,6°C/2HC1H2O
26-c 5-c H CN tt. 192,3°C / (COOHE
27-c 5-c H OH tt. 191,1°C/(COOH)2
28-c 5-c H -C(=O)-NH2 tt. 211,7°C/(COOH)2
181 385
Tabela 3-c
Zw. nr Prz. nr R5c R2 R1 Alk R29 Dane fizyczne
8-c 5-c H H H -(CH2)3- H tt. 222°C/2HC1
9-c 6-c H H H -(CH2)3- H tt. 206,7°C / 3/2(COOH)2
10-c 6-c H H H -(CH2)2- (CH2)2CH3 tt. 227,9°C/2HC1
11-c 6-c H H H -(CH2)2- H tt. 227,6°C/2HC1
Tabela 4-c
Zw. nr Przykł. nr R5c R2 R1 Dane fizyczne
12-c 7-c H H H tt. 273,6°C / 2HC1
Tabela 5-c
Zw. nr Prz. nr R5c R2 R1 Alk R45 Dane fizyczne
13-c 6-c 6-F H H -(CH2>3- H tt. 198,1°C/2HC1
14-c 5-c H H H -(CH2)3- H tt. 188,9°C/2HC1
Tabela 6-c
Zw. nr Prz. nr r5c R2 Alk n Dane fizyczne
15-c 8-c H H -(CH2)3- 2 tt. 211,1°C/2HC1
181 385
Tabela 7-c
Zw. nr Prz. nr RSc R2 Alk Rl R39 R40 Dane fizyczne
16-c 4-c H H <CH2)3 H H H tt. 182,6°C/2HCI
17-c 4-c H H -(CH2)3 H 6-CH3 3-C(=O)NH2 tt. 246,9°C/2HCI
Tabela 8-c
Zw. nr Prz. nr r5c R2 R1 Alk R43 Dane fizyczne
18-c 6-c H H H -(CH2)3- -s-ch3 tt. 225,8°C / 2(COOH)2
19-c 9-c H H H -(CH^- H tt. 222,2°C / 2(COOH)2
20-c 9-c H ch2ch3 H <CH2)3- H tt. 117,4°C / 2(COOH)2 · 1/2 H20
21-c 5-c H H H -(CH2)3- -o-ch3 tt. 179,6°C / 2(COOH)2
22-c 5-c H H H -(CH2)3- -N-(CH3)2 tt. 204,6°C / 2(COOH)2
23-c 5-c H H H -iCH2)r 1-piperydynyl tt. 206,8°C / 2(COOH)2
24-c 5-c H H H -(CH2)3- -nh-ch3 tt. 188,1°C / 2(COOH)2
Tabela 9-c p5c
N—(CH£h-N-Q i H
181 385
Zw. nr Prz . nr R5c Q Dane fizyczne
29-c 6-c 6-F 2-tiazolil tt. 145,3°C/2HC1
30-c 5-c H OH tt.!56,2°C
31-c 5-c H H tt.214,1°C
32-c 5-c H N—N ——0H tt.184,9°C/(ΟΟΟΗ)χ
33-c 6-c H H ά—i -4 V OH N—/ tt-168,2°C
Tabela 10-c
N-R N—(CH2)3- N—c-N—r2 7 H R1 i28
Zw. nr Prz. nr R1 R26 R27 R28 Dane fizyczne t.t. zasada/sól [°C]
34-c 6-c H CN 2-fenyloetyl metyl 159,4 / 2(COOH)2
3 5-c 9-c H H 2-fenyloetyl metyl 198,5
3 6-c 6-c H CN (2-metoksyfenylo)-metyl metyl 166,1/2(COOH)2
37-c 9-c H H (2-metoksyfenylo)-metyl metyl 191,9/2HC1
38-c 6-c H CN 4-metylo-1 -piperazynyl 171,6
39-c 6-c ch3 CN fenylometyl metyl 142,9 / (COOH)2
40-c 9-c H H cykloheksyl H 242,5 /2HC1
41-c 9-c H C(=O)-NH2 cykloheksyl H 201,5/2HC1
181 385
D. Przykład farmakologiczny
Przykład 1-d.
Z organizmu świń pobrano segmenty tętnicy podstawowej (świnie uśpiono pentobarbitalem sodu). W celu przeprowadzenia badania izometrycznego napięcia preparaty zamontowano w organicznych kąpielach. Preparaty kąpano w roztworze Krebsa-Hnseleit’a. Roztwór utrzymywano w 37°C i przepuszczano mieszaninę gazową 95% O2-5CO2. Preparaty rozciągano aż do uzyskania stałego podstawowego naprężenia wynoszącego 2 gramy.
Preparaty były doprowadzone do zaciśnięcia się serotoniną(3 χ 10'7 M). Odpowiedź na podanie serotoniny mierzono i następnie serotoninę zmyto. Procedurę tę powtórzono aż do uzyskania stałej odpowiedzi. Następnie podano testowany związek do kąpieli organicznej i mierzono zaciskanie preparatów. Tę zaciskającą odpowiedź wyrażono jako procent odpowiedzi na serotoninę, którą poprzednio zmierzono. Najniższe stężenie skuteczne zdefiniowano jako stężenie, przy którym otrzymano 50% odpowiedzi na serotoninę.
W trzech poniższych tabelach podano najniższe stężenia skuteczne związku o wzorze (I).
Tabela 1-d
Związek nr Najniższe stężenie czynne (M)
1-a 3 · 10'8
2-a 3 · 10’7
4-a 1 · itr6
5-a 3 · 10’7
9-a 1 10·8
10-a 3 · 10'9
11-a 3 · 10·8
12-a 3 · 10‘8
13-a 3 · W7
Tabela 2-d
Związek nr Najniższe stężenie czynne (M)
1-b 1 10'7
3-b 3 · 10'7
4-b 3 · 10'8
5-b 3 10'8
6-b 1 · 10'7
7-b 3 · 10'9
181 385
Tabela 3-d
Związek nr Najniższe stężenie czynne (M)
l-c 1 · ΙΟ-6
3-c 1 · 10'7
4-c 1 · 10'7
5-c 3 · 10‘7
12-c 1 10^
13-c <3 · W7
14-c 1 10'7
15-c 3 · 10'8
16-c 1 · ίο·6
18-c 1 · 10‘7
19-c 3 10'7
21-c 1 · 10'7
22-c 1 W6
23-c 3 · 10’7
24-c 3 10’8
E. Przykłady kompozycji
Stosowane we wszystkich przykładach określenie „substancja czynna” (A.I.) dotyczy związku o wzorze (I), farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tego związku z kwasem lub stereochemicznej postaci izomerycznej.
Przykład 1-e. Krople do podawania doustnego.
500 g A.I. rozpuszczono w 0,5 1 kwasu 2-hydroksypropionowego i 1,5 1 glikolu polietylenowego w temperaturze 60-80°C. Po ochłodzeniu do temperatury 30-40°C do roztworu dodano 35 1 glikolu polietylenowego i całość dobrze wymieszano. Następnie dodano roztwór 1750 g sacharyny sodowej w 2,5 1 oczyszczonej wody i w trakcie mieszania dodano 2,5 1 olejku kakaowego i jako resztę glikol polietylenowy do objętości 50 1, zapewniając w ten sposób roztwór kropli zawierający 10 mg A.L/ml. Otrzymanym roztworem wypełniono odpowiednie pojemniki.
Przykład 2-e. Roztwór do podawania doustnego.
g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w 4 1 wrzącej oczyszczonej wody. W 3 1 tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu winowego, a następnie 20 g A.I. Powstały roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego roztworu i do mieszaniny dodano 12 1 1,2,3-propanotriolu i 3 1 70% roztworu sorbitolu. 40 g sacharyny sodowej rozpuszczono w 0,5 1 wody i do roztworu dodano 2 ml esencji truskawkowej i 2 ml esencji agrestowej. Powstały roztwór połączono z poprzednimi, dodano wodę do uzyskania objętości 20 1, otrzymując roztwór do podawania doustnego zawierający 5 mg A.I. w łyżeczce (5 ml). Otrzymanym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.
Przykład 3-e. Kapsułki.
g AJ., 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,2 g stearynianu magnezu energicznie wymieszano. Powstałą mieszaniną napełniono 1000 odpowiednich twardych kapsułek żelatynowych, z których każda zawierała 20 mg A.I.
181 385
Przykład 4-e. Tabletki powlekane.
Wytwarzanie rdzeni tabletek
Mieszaninę 100 g A.L, 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę proszku przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano do niej 100 g mikrokrystalicznej celulozy i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki, otrzymano 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg substancji czynnej.
Powłoka
Do 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie do mieszaniny dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego stopiono i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Roztwór ten dodano do poprzedniego roztworu i następnie dodano 2,5 g heptanokarboksylanu magnezu, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość poddano homogenizacji. Tak otrzymaną mieszaniną powleczono rdzenie tabletek w urządzeniu do powlekania.
Przykład 5-e. Roztwór do wstrzykiwania.
1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w około 0,5 1 wrzącej wody nadającej się do wstrzykiwania. Po ochłodzeniu do około 50°C do roztworu dodano w trakcie mieszania 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g A.L Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą nadającą się do wstrzykiwania do objętości 1 litra, otrzymując roztwór zawierający 4 mg A.I./ml. Roztwór wyjałowiono przez filtrację (U.S.P. XVII, str. 811) i napełniono nim wyjałowione pojemniki.
Przykład 6-e. Czopki.
g A.L rozpuszczono w roztworze 3 g kwasu 2,3-dihydroksymaleinowego w 25 ml glikolu polietylenowego 400. Stopiono razem 12 g środka powierzchniowo czynnego (SPAN®) i triglicerydy (Witepsol 555®) i dodano do uzyskania 300 g mieszaniny. Mieszaninę dobrze wymieszano z poprzednim roztworem. Tak otrzymaną mieszaninę wlano do form w temperaturze 37-38°C i uformowano 100 czopków, z których każdy zawierał 30 mg/ml A.L
Przykład 7-e. Roztwór do wstrzykiwania.
g A.L i 12 g alkoholu benzylowego dobrze wymieszano i do mieszaniny dodano olej sezamowy, do uzyskania objętości 1 1. Otrzymano roztwór zawierający 60 mg A.L/ml. Roztwór wyjałowiono i napełniono nim jałowe pojemniki.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne dihydrobenzopiranu o właściwościach naczyniozwężających o wzorze (I)
    w którym każdy R1, R2 i R3 niezależnie oznacza atom wodoru lub CpCgalkil; R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R5 i R6 oznacza R5a i R6a, w których R5a i R6a wzięte razem tworzą dwuwartościowy rodnik, który wiąże się w pozycji 7 i 8 ugrupowania dihydrobenzopi ranu i mają wzór
    -CH=CH-CH=CH-(al),
    -(CH2)n-(a2),
    -(CH2)m-X-(a3),
    -X-(CH2)m(a4),
    -C(Ci-6alkil>C(Ci-6alkil)-X-(a5),
    -O-(CH2)rY-(a7),
    -Y-(CH2)rO-(a8), przy czym w tych dwuwartościowych rodnikach jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie podstawione Ci-Cealkilem, n oznacza 3 lub 4; każdy X niezależnie oznacza -0-, każdy m niezależnie oznacza 2 lub 3; każdy Y niezależnie oznacza -O-· każdy t niezależnie oznacza 1 lub 2; względnie R5 i R6 oznaczają R5b i R6b, przy czym R5b oznacza atom wodoru, a R6b oznacza Ci-CealkoksykarbonyloCj-Cealkil, trichlorowcometyl, Ci-Cóalkoksykarbonylo-Ci-Cgalkilo-S-, Ci-Cgalkilo-S-, fenylo-S-, fenylo-S(O)- lub R6b oznacza rodnik o wzorze
    (b3), (bó),
    181 385 każdy R8 i R9 niezależnie oznacza atom wodoru, każdy R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 i R17 niezależnie oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R25 oznacza atom wodoru; względnie R5 i R6 oznacza R5c i R6c, w którym to przypadku R4 może oznaczać tylko atom wodoru; a każdy R5c i R6c niezależnie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-Cealkil, Ci-Cóalkoksyl, Ci-Cealkoksykarbonyl; Alk1 oznacza Ci-Csalkilen; Alk2 oznacza C2-Cisalkilen; Q oznacza rodnik o wzorze
    (bb).
    (mm)
    CD.
    (nn) w którym R26 oznacza atom wodoru, grupę cyjanową lub aminokarbonyl; R27 oznacza atom wodoru, Ca-Cócykloalkil lub fenyloCi-Cgalkil; R28 oznacza atom wodoru lub Ci-Cgalkil; lub R27 i R28 razem wzięte tworząpiperazynę, ewentualnie podstawioną Ci-Cgalkilem; każdy R29, r>30 t>36 tj39 r>40 r>41 O42 Uf A44 D45 r,46 n53 π 54-^,55 · , “ · A J, ’
    R ,R ,K ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R ,R i R niezależnie oznacza atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, Ci-Cćalkil, Ci-C6alkoksyl, fenoksyl, fenyloCi-C6alkil, grupę Ci-C6alkilotio, grupę cyjanową, grupę mono- lub di(Ci-C6alkilo)aminową aminokarbonyl lub piperydynyl, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony Ci-Cćalkoksylem; R35 oznacza atom wodoru; R52 oznacza atom wodoru, Ci-C6alkil, Ci-C6alkilokarbonyl, q oznacza 1 lub 2;
    181 385 każdy R33 i R34 oznacza atom wodoru albo razem wzięte z atomem węgla, do którego są przyłączone, mogą tworzyć C(O); r oznacza 2; każdy R47 i R48 oznacza atom wodoru lub razem wzięte z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą C(O); R49 oznacza atom wodoru; R5a oznacza atom wodoru, a R5r oznacza hydroksyl; względnie R50 i R51 razem wzięte mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze (CH2)3 lub (CH2)4, który jest ewentualnie podstawiony Ci-Cgalkilem; z tym, że gdy R4 oznacza atom wodoru, a Rs i R6 oznaczono R5c i R6c to wówczas Q musi oznaczać rodnik o wzorze (gg); (hh); (ii); (jj); (kk); (11); (mm); (nn); rodnik o wzorze (aa), w którym R27 oznacza Cj-Cgcykloalkil lub fenyloCi-Cealkil; rodnik o wzorze (aa), w którym R27 i R28 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień piperazyny który ewentualnie jest podstawiony Ci-Cgalkilem; rodnik o wzorze (bb), w którym R29 oznacza hydroksyl na atomie sąsiednim do atomu azotu; rodnik o wzorze (dd), w którym R35 oznacza atom wodoru, a R33 i R34 wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą C(O); rodnik o wzorze (ee), w którym R55 oznacza fenyloCi-Cgalkil i jego farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem lub zasadą albo stereochemiczne izomery takich związków.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym R1, R2, R3 i R4 mają podane wyżej znaczenia i w którym R5 i R6 oznacza R5a i R6a, przy czym we wzorach (a7) i (a8) t oznacza 2; Q oznacza rodnik o wzorze (aa), (bb), (dd), w którym q oznacza 1 lub 2, (ee), w którym R55 oznacza atom wodoru, (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), w którym q oznacza 1 lub 2 albo (11).
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym R1, R2 i R3 mają podane wyżej znaczenia, a R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca; R5 i R6 oznacza R5b i R6b, przy czym R5b oznacza atom wodoru, a Rćb oznacza Ci-CealkoksykarbonyloCj-Cgalkil, trichlorowcometyl, rodnik o wzorze (bl), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6); Q oznacza rodnik o wzorze (aa), (bb), (dd), w którym q oznacza 1 lub 2, (ee), w którym R57 oznacza atom wodoru, (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), w którym q oznacza 1 lub 2 albo (11).
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym R1, R2 i R3 mają podane wyżej znaczenia, R4 oznacza atom wodoru, a R5 i R6 oznacza R3e i R60, Q oznacza rodnik o wzorze (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), w którym q oznacza 1 lub 2; (11); rodnik o wzorze (bb), w którym R29 na sąsiednim węglu do atomu azotu oznacza hydroksyl; albo rodnik o wzorze (dd), w którym R35 oznacza atom wodoru, a R33 i R34 razem wzięte z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą C(O), a q oznacza 1 lub 2.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, którym jest związek wybrany z grupy:
    szczawian (±)-N-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrobenzo[2,1 -b:3,4-b']dipiran-2-ylo)metylo]-N'2-pirymidynylo-1,3 -propanodiaminy;
    półwodzian chlorowodorku Ń-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrocyklopenta[h]-l -benzopiran-2ylo)metylo]-N '-2-pirymidynylo-1,3 -propanodiaminy;
    jednowodzian szczawianu (±)-N-[(2,3,4,8,9,10-heksahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipiran2-ylo)metylo]-N '-2-pirymidynylo-1,3-propanodiaminy;
    N-[(3,4,7,8,9,10-heksahydro-2H-nafto[l ,2-b]piran-2-ylo)metylo]-N '-2-pirymidynylo-
    1,3- propanodiamina;
    półwodzian dichlorowodorku N-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ilo)-N'-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrocyklopenta[h] -1 -benzopiran-2-ylo)metylo] -1,3 -propanodiaminy;
    szczawian (1:2) N-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipiran-2-ylo)metylo]N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodiaminy;
    dichlorowodorekN-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrocyklopenta[h]-l-benzopiran-2-ylo)metylo]N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-l,3-propanodiaminy;
    szczawian (1:2) N-[(2,3,7,8-tetrahydro-9H-pirano[l,2-f]-l,4-benzodioksyn-9-ylo)metylo]-N'-(l ,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-l ,3-propanodiaminy;
    diwodzian dichlorowodorku N-[(3,4,7,8,9,10-heksahydro-2H-nafto[l ,2-b]piran-2ylo)metylo]-N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynyło)-1,3-propanodiaminy;
    półwodzian szczawianu (1:2) estru metylowego kwasu 3-[6-fluoro-3,4-dihydro-2-[[[3(2-pirymidynyloamino)propylo]-amino]metylo]-2H-l-benzopiran-8-ylo]-2-propenowego;
    szczawian (1:2) N-[[6-fluoro-8-(2-furanylo)-3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-ylo]metylo]-N'-2-pirymidynylo-1,3 -propanodiaminy;
    181 385 szczawian (1:2) N-((6-fluoro-3,4-dihydro-8-(2-tienylo)-2H-l-benzopiran-2-ylo]metylo]-N'-( 1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodiaminy;
    dichlorowodorek N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(3,4,5,6-tetrahydro-2-pirydynylo)-1,3 -propanodiaminy;
    szczawian (1:2) N-(3-(((3,4-dihydro-2H-l-benzopiran-2-ylo)metylo]-amino]propylo]N2-metylo-2,4-pirymidynodiaminy.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca znane nośniki i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze (I)
    w którym każdy R1, R2 i R3 niezależnie oznacza atom wodoru lub Ci-Cgalkil; R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowcą R5 i R6 oznacza R5a i R6a, w których R5a i R6a wzięte razem tworzą dwuwartościowy rodnik, który wiąże się w pozycji 7 i 8 ugrupowania dihydrobenzopi ranui mają wzór
    -CH=CH-CH=CH-(al),
    -(CH2)n-(a2),
    -(CH2)m-X-(a3),
    -X-(CH2)m(a4),
    -C(Ci-6alkil)=C(Ci-6alkil)-X-(a5),
    -O-(CH2)t-Y-(a7),
    -Y-(CH2)rO-(a8), przy czym w tych dwuwartościowych rodnikach jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie podstawione Ći-Cgalkilem, n oznacza 3 lub 4; każdy X niezależnie oznacza -0-, każdy m niezależnie oznacza 2 lub 3; każdy Y niezależnie oznacza -O-· każdy t niezależnie oznacza 1 lub 2; względnie R5 i R6 oznaczają R5b lub R6b, przy czym R5b oznacza atom wodoru, a R6b oznacza Ci-CealkoksykarbonyloCj-Cealkil, trichlorowcometyl, Ci-Cealkoksykarbonylo-Ci-Cgalkilo-S-, Ci-Cealkilo-S-, fenylo-S-, fenylo-S(O)- lub R6b oznacza rodnik o wzorze
    każdy R8 i R9 niezależnie oznacza atom wodoru, każdy R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 i R17 niezależnie oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R25 oznacza atom wodoru; względnie R5 i R6 oznacza R5c i R6c, w którym to przypadku R4 może oznaczać tylko atom wodoru;
    181 385 a każdy R5c i R6c niezależnie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-Cgalkil, Ci-Cealkoksyl, Ci-C6alkoksykarbonyl; Alk1 oznacza Ci-C5alkilen; Alk2 oznacza C2-Ci5alkilen·, Q oznacza rodnik o wzorze
    (bb).
    («).
    fu).
    (mm)
    CD.
    (nn) w którym R26 oznacza atom wodoru, grupę cyjanową lub aminokarbonyl; R27 oznacza atom wodoru, Cj-Cócykloalkil lub fenyloCi-Cgalkil; R28 oznacza atom wodoru lub Ci-Cgalkil; lub R27 i R28 razem wzięte tworzą piperazynę, ewentualnie podstawioną Ci-C6alkilem; każdy R29, R30, R36, R39, R40, R41, R42, rX R44, R45, R46, R53, R54 i R55 niezależnie oznacza atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, Ci-Cgalkil, Ci-Cćalkoksyl, fenoksyl, fenyloCi-Cealkil, grupę Ci-Cgalkilotio, grupę cyjanową, grupę mono- lub di(Ci-C6alkilo)aminową, aminokarbonyl lub piperydyny!, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony Ci-6alkoksylem; R35 oznacza atom wodoru, R52 oznacza atom wodoru, Ci-C^alkil, Ci-Cgalkilokarbonyl, q oznacza 1 lub 2; każdy R33 i R34 oznacza atom wodoru albo razem wzięte z atomem węgla, do którego są przyłączone, mogą tworzyć C(O); r oznacza 2; każdy R47 i R48 oznacza atom wodoru albo razem wzięte z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą C(O); R49 oznacza atom wodoru; R50 oznacza atom wodoru, a R51 oznacza hydroksyl; względnie R50 i R51 razem wzięte mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze (CH2)3 lub (CH2)4, który jest ewentualnie podstawiony Ci-Cgalkilem; z tym, że gdy R4 oznacza atom wodoru, a R5 i R® oznaczono
    R5c i r6c to w<5wczas q musj OZnaczać rodnik o wzorze (gg); (hh); (ii); (jj); (kk); (11); (mm); (nn); rodnik o wzorze (aa), w którym R27 oznacza Ca-Cćcykloalkil lub fenyloCi-Cóalkil; rodnik o wzorze (aa), w którym R27 i R28 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień piperazyny, który ewentualnie jest podstawiony Cj-Cóalkilem; rodnik o wzorze (bb), w którym R29 oznacza hydroksyl na atomie sąsiednim do atomu azotu; rodnik o wzorze (dd), w którym R35 oznacza atom wodoru, a R33 i R34 wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą C(O); rodnik o wzorze (ee), w którym R55 oznacza fenyloCi-Cóalkil i jego farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem lub zasadą albo stereochemiczne izomery takich związków.
  7. 7. Sposób wytwarzania pochodnych dihydrobenzofuranu o wzorze (I)
    (I), w którym każdy R1, R2 i R3 niezależnie oznacza atom wodoru lub Ci-Cealkil; R4 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R5 i R6 oznacza R5a i R6a, w których R5a i R6a wzięte razem tworzą dwuwartościowy rodnik, który wiąże się w pozycji 7 i 8 ugrupowania dihydrobenzopi ranu i mają wzór
    -CH=CH-CH=CH-(al),
    -(CH2)n-(a2),
    -(CH2)m-X-(a3),
    -X-(CH2)m(a4),
    -C(Ci-6alkil)=C(Ci-6alkil)-X-(a5),
    -O-(CH2)t-Y-(a7),
    -Y-(CH2)t-O-(a8), przy czym w tych dwuwartościowych rodnikach jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie podstawione Ći-Cgalkilem, n oznacza 3 lub 4; każdy X niezależnie oznacza -0-, każdy m niezależnie oznacza 2 lub 3; każdy Y niezależnie oznacza -O-· każdy t niezależnie oznacza 1 lub 2; względnie R5 i R6 oznaczają R5b lub R6b, przy czym R5b oznacza atom wodoru, a R6b oznacza Ci-CealkoksykarbonyloCi-Cealkil, trichlorowcometyl, Cj-Cealkoksykarbonylo-Ci-Cealkilo-S-, Ci-Cgalkilo-S-, fenylo-S-, fenylo-S(O)- lub R6b oznacza rodnik o wzorze ___ plO —C=C-R8 (bl), —CH=CH-R9 (b2), —/7Λ) (b3),
    każdy R8 i R9 niezależnie oznacza atom wodoru, każdy R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 i R17 niezależnie oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R25 oznacza atom wodoru; względnie R5 i R6 oznacza R5c i R6c, w którym to przypadku R4 może oznaczać tylko atom wodoru;
    181 385 a każdy R5c i R6c niezależnie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Cj-Cgalkil, Ci-C6alkoksyl, Ci-C6alkoksykarbonyl; Alk1 oznacza Ci-Csalkilen; Alk2 oznacza C2-Ci5alkilen; Q oznacza rodnik o wzorze
    N-R26
    R23
    w którym R26 oznacza atom wodoru, grupę cyjanową lub aminokarbonyl; R27 oznacza atom wodoru, Cs-Cócykloalkil lub fenyloCi-Cgalkil; R28 oznacza atom wodoru lub CrCgalkil; lub R27 i R28 razem wzięte tworząpiperazynę, ewentualnie podstawioną Ci-Cgalkilem; każdy R29, R30, R36, R39, R40, R , R42, R , R44, R45, R46, R53, R54 i R55 niezależnie oznacza atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, Cj-C6alkil, Ci-Cgalkoksyl, fenoksyl, fenyloCi-Cgalkil, grupę Ci-Cealkilotio, grupę cyjanową, grupę mono- lub di(Ci-C6alkilo)aminową, aminokarbonyl lub piperydynyl, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony Cj-Cgalkoksylem; R35 oznacza atom wodoru; R52 oznacza atom wodoru, Ci-Cgalkil, Ci-Cgalkilokarbonyl, q oznacza 1 lub 2; każdy Rj3 i R34 oznacza atom wodoru albo razem wzięte z atomem węgla, do którego są przyłączone, mogą tworzyć C(O); r oznacza 2; każdy R47 i R48 oznacza atom wodoru lub razem wzięte z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą C(O); R49 oznacza atom wodoru; R59 oznacza atom wodoru, a R5r oznacza hydroksyl; względnie R50 i R51 razem wzięte mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze (CH^ lub (CH2)4, który jest ewentualnie podstawiony Ci-Cgalkilem; z tym, że gdy R4 oznacza atom wodoru, a R5 i R6 oznaczono R5c i R6c to wówczas Q musi oznaczać rodnik o wzorze (gg); (hh); (ii); (jj); (kk); (11); (mm); (nn); rodnik o wzorze (aa), w którym R27 oznacza Ca-Cgcykloalkil lub fenyloCi-Cealkil; rodnik o wzorze (aa), w którym R27 i R28 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień piperazyny, który ewentualnie jest podstawiony Ci-Cg
    181 385 alkilem; rodnik o wzorze (bb), w którym R oznacza hydroksyl na atomie sąsiednim do atomu azotu; rodnik o wzorze (dd), w którym R35 oznacza atom wodoru, a R33 i R34 wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą C(O); rodnik o wzorze (ee), w którym R55 oznacza fenyloCrCgalkil i jego farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem lub zasadą albo stereochemiczne izomery takich związków, znamienny tym, że
    a) związek pośredni o wzorze (II), w którym R1, R2, R3, R4, R5, R6, κ , Alk1 i Alk2 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III), w którym Q ma wyżej podane znaczenie, a W1 oznacza grupę odszczepiającą się, korzystnie atom chlorowca, Ci-Cóalkoksyl, aryloksyl, grupę Ci-ealkilotio i arylotio; przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, ewentualnie w obecności zasady, w podwyższonej temperaturze, korzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, wobec powrotu skroplin;
    b) N-alkiluje się aminę o wzorze (VI), w którym R1, R2, Alk2 i Q mająwyżej podane znaczenie, za pomocą związku pośredniego o wzorze (VII), w którym R3, R , R5 i Alk1 mająwyżej podane znaczenia, a W2 oznacza reaktywną grupę odszczepialną korzystnie atom chlorowca, Ci-Cgalkoksyl, aryloksyl, grupę Ci-galkilotio i arylotio; przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym, ewentualnie w obecności zasady nieorganicznej lub organicznej, ewentualnie w podwyższonej temperaturze;
    c) redukcyjnie N-alkiluje się aminę o wzorze (IX), w którym R2, R3, R4, R5, R6 i Alk1 mają wyżej podane znaczenia za pomocą aldehydu o wzorze (X), w którym R1 i Q mają wyżej podane znaczenia, a AIk oznacza Ci-Cualkilen, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym w obecności reaktywnego wodorku, korzystnie borowodorku sodu, albo za pomocą katalitycznego uwodornienia, z zastosowaniem katalizatora, korzystnie palladu na węglu, platyny na węglu, niklu Raney’a;
    (IX)
    OZZCH—Alk4-N—Q Rl
    0) i ewentualnie przekształca się związki o wzorze (I) w terapeutycznie czynną nietoksyczną sól addycyjną z kwasem lub odwrotnie, addycyjną sól z kwasem przekształca się w postać wolnej zasady traktując zasadą i/lub wytwarza się stereochemiczne postacie izomeryczne takich związków.
    181 385
    Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne dihydrobenzopiranu, o właściwościach naczyniozwężających, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych dihydrobenzopiranu.
    Nowe związki i kompozycje farmaceutyczne znajdują zastosowanie jako leki, zwłaszcza do zapobiegania i/lub leczenia zaburzeń charakteryzujących się nadmiernym rozszerzeniem naczyń, zwłaszcza migreny.
    Migrena nie jest chorobą śmiertelną, na którą cierpi jedna osoba na dziesięć. Głównym jej objawem jest ból głowy; a do innych objawów należą wymioty i światłowstręt. Przez wiele lat w leczeniu migreny stosowano alkaloidy sporyszu, które jednak wykazują pewne objawy uboczne. Ostatnio wprowadzono nowy lek przeciwmigrenowy, którą jest pochodna tryptaminy, tj. sumatryptan. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe pochodne dihydrobenzopiranu wykazują działanie antagonistyczne wobec 5-HTi i wobec tego mogą być stosowane w leczeniu zaburzeń charakteryzujących się nadmiernym rozszerzeniem naczyń, a zwłaszcza migreny.
    Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze (I)
    w którym każdy R1, R2 i R3 niezależnie oznacza atom wodoru lub Ci-Cgalkil; R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, R5 i R6 oznaczono R5a i R6a, w których R5a i R6a wzięte razem tworzą dwuwartościowy rodnik, który wiąże się w pozycji 7 i 8 ugrupowania dihydrobenzopi ranu i mają wzór
    -CH=CH-CH=CH-(al),
    -(CH2)n-(a2),
    -(CH2)m-X-(a3),
    -X-(CH2)m(a4),
    -C(Ci-6alkilo)=C(Ci-6alldlo)-X-(a5),
    -O-(CH2)t-Y-(a7),
    -Y-(CH2)t-O-(a8), przy czym w tych dwuwartościowych rodnikach jeden lub dwa atomy wodoru są ewentualnie podstawione Ci-Cgalkilem, n oznacza 3 lub 4; każdy X niezależnie oznacza -0-, każdy m niezależnie oznacza 2 lub 3; każdy Y niezależnie oznacza -O-· każdy t niezależnie oznacza 1 lub 2; względnie R5 i R6 oznaczają R5b i R6b, przy czym R5b oznacza atom wodoru, a R6b oznacza Ci-C^alkoksykarbonyloCi-Cgalkil, trichlorowcometyl, Ci-Cgalkoksykarbonylo-Ci-Cćalkilo-S-, Ci-Cgalkilo-S-, fenylo-S-, fenylo-S(O)- lub R6b oznacza rodnik o wzorze
    (b3), —C=C-R8 (bl), —CH~CH-R9
    181 385 każdy R8 i R9 niezależnie oznacza atom wodoru, każdy R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 i R17 niezależnie oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R25 oznacza atom wodoru; względnie R5 i R6 oznacza R5c i R6c, w którym to przypadku R4 może oznaczać tylko atom wodoru; a każdy R5c i R** niezależnie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Ci-Cealkil, Ci-Cgalkoksyl, Ci-C6alkoksykarbonyl; Alk1 oznacza Ci-C5alkilen; Alk2 oznacza C2-C]5alkilen; Q oznacza rodnik o wzorze
    N-R26
    w którym R oznacza atom wodoru, grupę cyjanową lub aminokarbonyl; R27 oznacza atom wodoru^ C3'C6cykloalkil lub fenyloCi-C6alkil; R28 oznacza atom wodoru lub CrC6alkil; lub R i R razem wzięte tworzą piperazynę, ewentualnie podstawioną Ci-Cgalkilem; każdy R29,
    181 385
    R30, R36, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R53, R54 i R55 niezależnie oznacza atom wodoru, hydroksyl, atom chlorowca, Ci-Cgalkil, Ci-Cgalkoksyl, fenoksyl, fenyloCj-Cgalkil, grupę Ci-C6alkilotio, grupę cyjanową, grupę mono- lub di(Ci-C6alkilo)aminową aminokarbonyl lub piperydynyl, przy czym fenyl jest ewentualnie podstawiony Ci-C^alkoksylem; R oznacza atom wodoru; R52 oznacza atom wodoru, Ci-C6alkil, Ci-C6alkilokarbonyl, q oznacza 1 lub 2; każdy R33 i R34 oznacza atom wodoru albo razem wzięte z atomem węgla, do którego są przyłączone, mogą tworzyć C(O); r oznacza 2; każdy R4 i R48 oznacza atom wodoru lub razem wzięte z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą C(O); R49 oznacza atom wodoru; R59 oznacza atom wodoru, a R57 oznacza hydroksyl; względnie R50 i R51 razem wzięte mogą tworzyć dwuwartościowy rodnik o wzorze (CH2)3 lub (CH2)4, który jest ewentualnie podstawiony Cj-C6alkilem; z tym, że gdy R4 oznacza atom wodoru, a R5 i R6 oznaczono R5c i R6c to wówczas Q musi oznaczać rodnik o wzorze (gg); (hh); (ii); (jj); (kk); (11); (mm); (nn); rodnik o wzorze (aa), w którym R27 oznacza Cj-Cgcykloalkil lub fenylo-Ci-C^alkil; rodnik o wzorze (aa), w którym R27 i R28 razem z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień piperazyny, który ewentualnie jest podstawiony Ci-Ce-alkilem; rodnik o wzorze (bb), w którym R29 oznacza hydroksyl na atomie sąsiednim do atomu azotu; rodnik o wzorze (dd), w którym R35 oznacza atom wodoru, a R33 i R34 wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą C(O); rodnik o wzorze (ee), w którym R55 oznacza fenyloCj-Cgalkil i jego farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem lub zasadą albo stereochemiczne izomery takich związków.
    Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R1, R2, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia i w którym R5 i R® oznacza R5a i R6a, przy czym we wzorach (a7) i (a8) t oznacza 2’ Q oznacza rodnik o wzorze (aa), (bb), (dd), w którym q oznacza 1 lub 2, (ee), w którym R55 oznacza atom wodoru, (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), w którym q oznacza 1 lub 2 albo (11).
    Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym R1, R2, R3 mająwyżei podane znaczenia, a R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca; R5 i R6 oznacza R515 i R , przy czym R5b oznacza atom wodoru, a R6b oznacza Ci-CealkoksykarbonyloCi-Cćalkil, trichlorowcometyl, rodnik o wzorze (bl), (b2), (b3), (b4), (b5), (b6)· Q oznacza rodnik o wzorze (aa), (bb), (dd), w którym q oznacza 1 lub 2, (ee), w którym R55 oznacza atom wodoru, (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), w którym q oznacza 1 lub 2 albo (11).
    Korzystny jest związek o wzorze Π), w którym R1, R2, R3 mają wyżej podane znaczenia, a R4 oznacza atom wodoru, a R5 i R“ oznacza R5c i R6c, Q oznacza rodnik o wzorze (gg), (hh), (ii), (jj), (kk), w którym q oznacza 1 lub 2, (11); rodnik o wzorze (bb), w którym R25na sąsiednim węglu do atomu azotu oznacza hydroksyl; albo rodnik o wzorze (dd), w którym R35 oznacza atom wodoru, a R33 i R34 razem wzięte z atomem węgla, do którego są przyłączone, tworzą C(O), a q oznacza 1 lub 2.
    Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku wybrany z grupy obejmującej: szczawian (±)-N-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrobenzo[2,1 -b:3,4-b']dipiran-2-ylo)metylo]-N'2-pirymidynylo-1,3-propanodiaminy;
    półwodzian chlorowodorku N-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrocykłopenta[h]-1 -benzopiran-2ylo)metylo]-N'-2-pirymidynylo-l,3-propanodiaminy;
    jednowodzian szczawianu (±)-N-[(2,3,4,8,9,10-heksahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipiran2-ylo)metylo]-N' -2-pirymidynylo-l ,3 -propanodiaminy;
    N-[(3,4,7,8,9,10-heksahydro-2H-nafto[l,2-b]piran-2-ylo)metylo]-N'-2-pirymidynylo-
    1,3- propanodiamina;
    półwodzian dichlorowodorku N-(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-ilo)-N'-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrocyklopenta[h]-1 -benzopiran-2-ylo)metylo]-1,3-propanodiaminy;
    szczawian (1:2) N-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrobenzo[2,l-b:3,4-b']dipiran-2-ylo)metylo]N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-l,3-propanodiaminy;
    dichlorowodorek N-[(2,3,4,7,8,9-heksahydrocyklopenta[h]-l-benzopiran-2-ylo)metylo]N X1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodiaminy;
    szczawian (1:2) N-[(2,3,7,8-tetrahydro-9H-pirano[l,2-f]-l,4-benzodioksyn-9-ylo)metylo]-N'-(l,4,5,6 -tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3 -propanodiaminy;
    181 385 diwodzian dichlorowodorku N-[(3,4,7,8,9,10-heksahydro-2H-nafto[l,2-b]piran-2ylo)metylo]-N'-(l,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-I,3-propanodiaminy;
    półwodzian szczawianu (1:2) estru metylowego kwasu 3-[6-fluoro-3,4-dihydro-2-[[[3(2-pirymidynyloamino)propylo]-amino]metylo]-2H-l-benzopiran-8-ylo]-2-propenowego;
    szczawian (1:2) Ń-[[6-fluoro-8-(2-furanylo)-3,4-dihydro-2H-benzopiran-2-ylo]metylo]N '-2-pirymidynylo-1,3 -propanodiaminy;
    szczawian (1:2) N-[[6-fluoro-3,4-dihydro-8-(2-tienylo)-2H-l-benzopiran-2-ylo]metylo]N'-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pirymidynylo)-1,3-propanodiaminy;
    dichlorowodorek N-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopiran-2-ylo)metylo]-N'-(3,4,5,6-tetrahydro-2-pirydynylo)-1,3 -propanodiaminy;
    szcżawian (1:2) N-[3-[[(3,4-dihydro-2H-l-benzopiran-2-ylo)metylo]-amino]propylo]N2-metylo-2,4-pirymidynodiaminy.
PL94313082A 1993-08-19 1994-08-12 Nowe pochodne dihydrobenzopiranu o wlasciwosciach naczyniozwezajacych, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych dihydrobenzopiranu PL PL PL PL PL PL PL181385B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93202441 1993-08-19
EP93202443 1993-08-19
EP93202442 1993-08-19
PCT/EP1994/002703 WO1995005383A1 (en) 1993-08-19 1994-08-12 Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL313082A1 PL313082A1 (en) 1996-05-27
PL181385B1 true PL181385B1 (pl) 2001-07-31

Family

ID=27235325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94313082A PL181385B1 (pl) 1993-08-19 1994-08-12 Nowe pochodne dihydrobenzopiranu o wlasciwosciach naczyniozwezajacych, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych dihydrobenzopiranu PL PL PL PL PL PL

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5824682A (pl)
EP (1) EP0714396B1 (pl)
JP (1) JP3044065B2 (pl)
KR (1) KR100330696B1 (pl)
CN (1) CN1052006C (pl)
AT (1) ATE256130T1 (pl)
AU (1) AU677428B2 (pl)
BR (1) BR9407317A (pl)
CA (1) CA2168021C (pl)
CZ (1) CZ287771B6 (pl)
DE (1) DE69433401T2 (pl)
ES (1) ES2212797T3 (pl)
FI (1) FI120791B (pl)
HU (1) HU226525B1 (pl)
IL (1) IL110687A (pl)
MY (1) MY134487A (pl)
NO (1) NO315235B1 (pl)
NZ (1) NZ271995A (pl)
PL (1) PL181385B1 (pl)
RO (1) RO116900B1 (pl)
RU (1) RU2129556C1 (pl)
SK (1) SK282402B6 (pl)
TW (1) TW269684B (pl)
WO (1) WO1995005383A1 (pl)
ZA (1) ZA946269B (pl)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2168021C (en) * 1993-08-19 2007-07-03 Guy Rosalia Eugene Van Lommen Vasoconstrictive dihydrobenzopyran derivatives
PT707007E (pt) * 1994-10-14 2002-06-28 Merck Patent Gmbh Derivados amino(tio)eter como agentes activos no snc
US5541199A (en) * 1995-06-02 1996-07-30 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5670667A (en) * 1995-07-25 1997-09-23 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5684039A (en) * 1995-07-25 1997-11-04 American Home Products Corporation Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US5663194A (en) * 1995-07-25 1997-09-02 Mewshaw; Richard E. Chroman-2-ylmethylamino derivatives
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
EP1187831B1 (en) * 1999-06-02 2004-10-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
WO2000075136A1 (en) 1999-06-02 2000-12-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminoalkyl substituted (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives
DE19948480A1 (de) 1999-10-08 2001-04-12 Bsh Bosch Siemens Hausgeraete Wärmetauscher, wie Verdampfer, Verflüssiger oder dergleichen
JO2178B1 (en) * 1999-10-19 2003-04-23 اف . هوفمان لاروش ايه جي Treatment of invasive diseases, using selected anti-PAR materials
JO2654B1 (en) 2000-09-04 2012-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Multiple aryl caroxa amides are useful as lipid - lowering agents
JO2409B1 (en) 2000-11-21 2007-06-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Second-phenyl carboxy amides are useful as lipid-lowering agents
US6706736B2 (en) 2001-04-26 2004-03-16 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of oxaheterocycle-fused-[1,4]-benzodioxans
DK1381613T3 (da) 2001-04-26 2005-01-24 Wyeth Corp Antidepressive azaheterocyclylmethylderivater af oxaheterocyclokondenserede 1,4-benzodioxaner
DE10120619A1 (de) * 2001-04-26 2002-10-31 Merck Patent Gmbh 2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl-chroman
US6555560B2 (en) 2001-04-30 2003-04-29 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
US6906206B2 (en) * 2001-04-30 2005-06-14 Wyeth Antidepressant azaheterocyclylmethyl derivatives of 1,4,5-trioxa-phenanthrene
MXPA04002492A (es) * 2001-09-19 2004-05-31 Merck Patent Ges Mit Baschrank Uso novedoso de aminometil cromanos sustituidos.
CA2461381A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Wyeth Chroman derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2003029239A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Wyeth Chroman and benzofuran derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
JP4237639B2 (ja) * 2002-04-10 2009-03-11 ドンブ ハンノン ケミカル カンパニー リミテッド テトラゾールを含む二次アミンで置換されたベンゾピラン誘導体、その製造方法及びそれを含む製薬組成物
EP1805142A4 (en) * 2004-09-23 2009-06-10 Reddy Us Therapeutics Inc PYRIDINE-BASED COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME
TW200716595A (en) * 2005-04-22 2007-05-01 Wyeth Corp Chromane and chromene derivatives and uses thereof
TWI417095B (zh) * 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200815388A (en) * 2006-04-18 2008-04-01 Wyeth Corp Chromane and chromene derivatives and uses thereof
CL2007003043A1 (es) * 2006-10-24 2008-05-30 Wyeth Corp Compuestos derivados de cromano; composicion farmaceutica que los comprende; y uso para el tratamiento de un trastorno psicotico, bipolar, depresivo y ansiedad entre otros.
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
JP5433579B2 (ja) * 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
TWI475995B (zh) 2007-09-14 2015-03-11 Janssen Pharmaceuticals Inc １’，３’－二取代－４－苯基－３，４，５，６－四氫－２ｈ，１’ｈ－〔１，４’〕聯吡啶基－２’－酮化物
ATE516272T1 (de) 2007-09-14 2011-07-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituierte 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin- 2-one
AU2008323287B2 (en) * 2007-11-14 2011-07-14 Addex Pharma S.A. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
RU2517181C2 (ru) 2008-10-16 2014-05-27 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
ES2440001T3 (es) 2009-05-12 2014-01-27 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-A]piridina y su uso para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439015B (zh) 2009-05-12 2015-05-13 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物和其作为mGluR2受体的正向变构调节剂的用途
US8993591B2 (en) 2010-11-08 2015-03-31 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a] pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
WO2012062751A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
CN103298810B (zh) 2010-11-08 2016-03-16 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
PH12019500127B1 (en) 2014-01-21 2022-05-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
EP3424535A1 (en) 2014-01-21 2019-01-09 Janssen Pharmaceutica NV Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4405622A (en) * 1980-10-16 1983-09-20 Syntex (U.S.A.) Inc. [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants
CA1337429C (en) * 1983-12-05 1995-10-24 Guy Rosalia Eugene Van Lommen Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
FR2593504B1 (fr) * 1986-01-30 1988-12-09 Ile De France Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
SI9300097B (en) * 1992-02-27 2001-12-31 Janssen Pharmaceutica Nv (benzodioxan, benzofuran or benzopyran) alkylamino) alkyl substituted guanidines
CA2168021C (en) * 1993-08-19 2007-07-03 Guy Rosalia Eugene Van Lommen Vasoconstrictive dihydrobenzopyran derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RU2129556C1 (ru) 1999-04-27
CA2168021C (en) 2007-07-03
ZA946269B (en) 1996-02-19
FI120791B (fi) 2010-03-15
ES2212797T3 (es) 2004-08-01
KR100330696B1 (ko) 2002-10-04
WO1995005383A1 (en) 1995-02-23
AU677428B2 (en) 1997-04-24
CA2168021A1 (en) 1995-02-23
NO960649L (no) 1996-02-19
CZ287771B6 (en) 2001-01-17
JP3044065B2 (ja) 2000-05-22
ATE256130T1 (de) 2003-12-15
EP0714396A1 (en) 1996-06-05
CN1129451A (zh) 1996-08-21
NO315235B1 (no) 2003-08-04
IL110687A0 (en) 1994-11-11
CN1052006C (zh) 2000-05-03
DE69433401D1 (de) 2004-01-22
BR9407317A (pt) 1996-04-16
CZ37496A3 (en) 1996-05-15
US5824682A (en) 1998-10-20
SK19596A3 (en) 1997-02-05
DE69433401T2 (de) 2004-09-16
US6100268A (en) 2000-08-08
TW269684B (pl) 1996-02-01
FI960723A7 (fi) 1996-02-16
NZ271995A (en) 1996-11-26
NO960649D0 (no) 1996-02-19
SK282402B6 (sk) 2002-01-07
AU7613194A (en) 1995-03-14
RO116900B1 (ro) 2001-07-30
HU9600373D0 (en) 1996-04-29
JPH09501916A (ja) 1997-02-25
EP0714396B1 (en) 2003-12-10
HUT74677A (en) 1997-01-28
HU226525B1 (en) 2009-03-30
IL110687A (en) 2001-03-19
FI960723A0 (fi) 1996-02-16
MY134487A (en) 2007-12-31
PL313082A1 (en) 1996-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL181385B1 (pl) Nowe pochodne dihydrobenzopiranu o wlasciwosciach naczyniozwezajacych, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnych dihydrobenzopiranu PL PL PL PL PL PL
JP3819933B2 (ja) 血管収縮性ジヒドロベンゾピラン誘導体
JP3553951B2 (ja) 新規な９−ヒドロキシ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンエーテル誘導体
RU2158126C2 (ru) Замещенные арилоксиалкилдиамины, обладающие сосудосуживающим действием
SK102994A3 (en) £(benzodioxan,benzofuran or benzopyran)-alkylamino| alkyl substituted guanidines
JP7771205B2 (ja) トリアゾリル－メチル置換アルファ－ｄ－ガラクトピラノシド誘導体
TW202102509A (zh) 靶向prmt5之化合物
KR20120094084A (ko) 수용체 티로신 키나아제 저해제로서의 피라졸 유도체
JPH02233678A (ja) ２―アミノピリミジノン誘導体
WO2025053850A1 (en) Covalent kras-binding compounds for medical treatment
EP0672047B1 (en) ANTIALLERGIC IMIDAZO[1,2-a]THIENO[ 2,3-d]AZEPINE DERIVATIVES
WO2022059779A1 (ja) アミン誘導体
CA2168022C (en) Vasoconstrictive substituted dihydropyranopyridines
AU2022221663A1 (en) Pyrimidine compound as wee-1 inhibitor
TW202540094A (zh) 雜環羰基類衍生物調節劑、其製備方法與應用
EP2017277A1 (en) Thiophene-imidazopyridines