PL180135B1 - oraz sposób wytwarzania granulatu hydrofobowej substancji czynneji sposób wytwarzania granulatu emulgatora PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
oraz sposób wytwarzania granulatu hydrofobowej substancji czynneji sposób wytwarzania granulatu emulgatora PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL180135B1 PL180135B1 PL95317856A PL31785695A PL180135B1 PL 180135 B1 PL180135 B1 PL 180135B1 PL 95317856 A PL95317856 A PL 95317856A PL 31785695 A PL31785695 A PL 31785695A PL 180135 B1 PL180135 B1 PL 180135B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- emulsifier
- granules
- active ingredient
- weight
- parts
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 40
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 67
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 65
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 59
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 23
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 claims description 22
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 21
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 21
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 21
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 21
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 16
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 claims description 14
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 claims description 14
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 13
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 9
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims description 9
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims description 9
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 claims description 8
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical group [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- -1 for example Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007968 orange flavor Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Preparat farmaceutyczny, zawierajacy hydrofobowa substancje czynna, zwlasz- cza loratadyne lub cisaprid, uklad musujacy oraz co najmniej dwa srodki powierzchnio- wo czynne albo emulgatory, znamienny tym, ze zawiera dwa rózne emulgatory wybra- ne z nastepujacych trzech grup: fosfolipidy, polisorbaty i estry cukrowe, albo jeden emulgator wybrany ze wskazanych grup i jeden jonowy srodek powierzchniowo czynny, przy czym emulgator i/lub substancja czynna jest ewentualnie w postaci granulatu. 7. Sposób wytwarzania granulatu hydrofobowej substancji czynnej, do preparatu farmaceutycznego, zawierajacego taka substancje czynna, zwlaszcza loratadyne lub ci- saprid, uklad musujacy oraz co najmniej dwa srodki powierzchniowo czynne albo emul- gatory, cechujacego sie tym, ze zawiera dwa rózne emulgatory wybrane z nastepujacych trzech grup: fosfolipidy, polisorbaty i estry cukrowe, albo jeden emulgator wybrany ze wskazanych grup i jeden jonowy srodek powierzchniowo czynny, przy czym emulgator i/lub substancja czynna jest ewentualnie w postaci granulatu, znamienny tym, ze roz- twór zawierajacy substancje czynna oraz korzystnie co najmniej jedna substancje wiaza- ca i/lub co najmniej jeden emulgator, nanosi sie na czastki substancji tworzacej zawiesi- ne i/lub wypelniacza, równomiernie go rozprowadzajac i calosc ogrzewa sie, odparo- wujac przy tym rozpuszczalnik - korzystnie pod próznia a uzyskany granulat przesiewa sie do zadanej wielkosci ziaren. P L 18 0 1 3 5 B 1 PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny, zawierający hydrofobową substancję czynną, zwłaszcza loratadynę lub cisaprid, układ musujący oraz co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne albo emulgatory. Hydrofobowe substancje czynne powodują w galenowym preparacie z układem musującym znaczne trudności, które w przypadku loratadyny są szczególnie duże: oprócz tworzenia osadów substancji czynnej na szkle, także rozpuszczanie tabletki musującej jest istotnie spowolnione. Szczególny skład układu musującego, który przykładowo może być pomocny w przypadku substancji czynnych wrażliwych na kwasy, zasady i/lub metale, w tym przypadku nie pomaga.
Przykładowo, loratadyna jest prawie nierozpuszczalna w wodzie (2,5 mg/litr) i ma charakter bardzo silnie hydrofobowy. Jest tym samym skrajnie źle zwilżalna i stąd tez źle tworzy zawiesiny. Ponadto jej drobne cząstki wykazują tendencję do tworzenia warstewki na powierzchni wody, do zwiększonego pełzania na szklanych ściankach i do stosunkowo silnego przyczepiania się do nich; większe cząstki opadają na dno; ponadto przy rozpuszczaniu znanej tabletki musującej zawierającej loratadynę następuje tworzenie piany, czym przejawia się nieodpowiednie, z punktu widzenia wartości handlowej, zachowanie przy rozpuszczaniu. Ponadto na skutek przywierania do szkła następuje strata do 10% substancji czynnej.
Dalsze problemy wiążą się z niewielką wartością pojedynczej dawki substancji czynnej (10 mg na tabletkę), przy której należy osiągnąć w tabletce musującej jednorodność zawartości i składu (Content Uniformity), zgodnie z wytycznymi farmaceutycznymi. Także to wymaganie nie może być spełnione przez domieszanie substancji czynnej do bazowej kompozycji musującej. Ponadto dąży się do małej tabletki musującej o masie około 1 do 1,5 g, co także utrudnia rozwiązanie problemu.
Aby polepszyć niekorzystne właściwości loratadyny w zakresie tworzenia zawiesiny, podejmowano już próby, zgodnie z EP Al 241 469, poddania substancji czynnej obróbce środkami zwilżającymi, takimi jak dokusan sodu lub siarczan laurylowo-sodowy, z dodatkiem lub bez środka wiązącego. Okazało się jednak, że użycie tych środków zwilżających nie prowadzi do celu, a mianowicie ani przez bezpośrednie naniesienie środka powierzchniowo czynnego na substancję czynną, ani na mieszaninę substancji czynnej z wypełniaczem takim, jak mannit lub sorbit, ani też przez dodanie środka powierzchniowo czynnego
180 135 do bazowej kompozycji musującej. Poddana takiej obróbce substancja czynna wykazywała nadal w tabletce musującej zbyt silne tworzenie piany, którego nie można było zasadniczo zredukować przez dodanie środka przeciwpieniącego. Jednocześnie, nadal można było obserwować tę niekorzystną cechę, że substancja czynna nie tworzy zawiesiny, lecz zbiera się w pianie na powierzchni wody.
Celem wynalazku jest zapewnienie galenowego preparatu zawierającego hydrofobowe substancje czynne, zwłaszcza loratadynę, uwzględniającego zachowanie fizyczne takich substancji czynnych. Preparat taki nie może przy tym mieć żadnych innych niepożądanych zachowań ubocznych, jak przykładowo tworzenie piany. Prócz tego małe ilości substancji czynnej w tabletce musującej powinny być także możliwie równomiernie rozprzestrzenione w całej masie, a ciężar tabletki musującej powinien być możliwie mały.
Rozwiązanie tych postawionych zadań względnie problemów, po raz pierwszy nieoczekiwanie osiągnięto dzięki rozwiązaniu według wynalazku:
Preparat farmaceutyczny, zawierający hydrofobową substancję czynną, zwłaszcza loratadynę lub cisaprid, układ musujący oraz co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne albo emulgatory, według wynalazku cechuje się tym, że zawiera dwa różne emulgatory wybrane z następujących trzech grup: fosfolipidy, polisorbaty i estry cukrowe, albo jeden emulgator wybrany ze wskazanych grup i jeden jonowy środek powierzchniowo czynny, przy czym emulgator i/lub substancja czynna jest ewentualnie w postaci granulatu.
W preparacie według wynalazku, korzystnie co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny jest dokusanem sodu lub siarczanem laurylowo-sodowym, albo co najmniej jeden emulgator jest wybrany z grupy estrów cukrowych, polisorbatów i fosfolipidów.
Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera co najmniej jeden emulgator w postaci odrębnego granulatu, niezależnego od granulatu układu musującego i/lub granulatu substancji aktywnej.
Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera substancję czynną w postaci odrębnego granulatu, osadzoną - ewentualnie przy pomocy substancji wiązącej, korzystnie poliwinylopirolidonu - na powierzchni substancji tworzącej zawiesinę takiej, jak krzemionka koloidalna, albo środka przeciwadhezyjnego takiego, jak celuloza mikrokrystaliczna. Korzystnie, granulat substancji czynnej zawiera ponadto co najmniej jeden składnik układu musującego i/lub jeden wypełniacz, którym ewentualnie jest co najmniej jeden związek z grupy obejmującej: wyższe alkohole takie, jak mannit, sorbit lub laktoza; hydrokoloidy takie, jak maltodekstryna lub dekstryny; oraz skrobia.
Korzystnie, preparat według wynalazku zawiera co najmniej jeden emulgator osadzony na powierzchni składników układu musującego albo granulatu zawierającego składnik układu musującego i/lub granulatu substancji czynnej.
Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania granulatu hydrofobowej substancji czynnej, do preparatu farmaceutycznego według wynalazku, zawierającego taką substancję czynną, zwłaszcza loratadynę lub cisaprid, układ musujący oraz co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne albo emulgatory, cechującego się tym, że zawiera dwa różne emulgatory wybrane z następujących trzech grup: fosfolipidy, polisorbaty i estry cukrowe, albo jeden emulgator wybrany ze wskazanych grup i jeden jonowy środek powierzchniowo czynny, przy czym emulgator i/lub substancja czynna jest ewentualnie w postaci granulatu, polega na tym, że roztwór zawierający substancję czynną oraz korzystnie co najmniej jedną substancję wiązącą i/lub co najmniej jeden emulgator, nanosi się na cząstki substancji tworzącej zawiesinę i/lub wypełniacza, równomiernie go rozprowadzając i całość ogrzewa się, odparowując przy tym rozpuszczalnik - korzystnie pod próżnią, a uzyskany granulat przesiewa się do żądanej wielkości ziaren.
Alternatywnie, sposób wytwarzania granulatu hydrofobowej substancji czynnej, do preparatu farmaceutycznego według wynalazku, zawierającego taką substancję czynną, zwłaszcza loratadynę lub cisaprid, układ musujący oraz co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne albo emulgatory, cechującego się tym, że zawiera dwa różne emulgatory wybrane z następujących trzech grup: fosfolipidy, polisorbaty i estry cukrowe, albo jeden emulgator wybrany ze wskazanych grup i jeden jonowy środek powierzchniowo czynny,
180 135 przy czym emulgator i/lub substancja czynna jest ewentualnie w postaci granulatu, polega na tym, że substancję czynną w mieszaninie z substancją tworzącą zawiesinę i/lub wypełniaczem zwilża się roztworem, równomiernie rozprowadzając go na cząstkach, przy czym roztwór zawiera co najmniej jeden środek wiążący i/lub co najmniej jeden emulgator, po czym mieszając całość otrzymuje się granulat, który następnie - korzystnie pod próżnią suszy się i przesiewa do żądanej wielkości ziaren.
Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania granulatu emulgatora do preparatu farmaceutycznego według wynalazku, zawierającego hydrofobową substancję czynną zwłaszcza loratadynę lub cisaprid, układ musujący oraz co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne albo emulgatory, cechującego się tym, że zawiera dwa różne emulgatory wybrane z następujących trzech grup: fosfolipidy, polisorbaty i estry cukrowe, albo jeden emulgator wybrany ze wskazanych grup i jeden jonowy środek powierzchniowo czynny, przy czym emulgator i/lub substancja czynna jest ewentualnie w postaci granulatu, polega na tym, że roztwór zawierający co najmniej jeden emulgator i ewentualnie co najmniej jeden środek wiążący, nanosi się na wypełniacz, po czym mieszając całość otrzymuje się granulat, który następnie, korzystnie pod próżnią - suszy się i przesiewa do żądanej wielkości ziaren.
W powyższych sposobach według wynalazku jako wypełniacz korzystnie stosuje się co najmniej jeden związek z grupy obejmującej: wyższe alkohole takie, jak mannit, sorbit lub laktoza; hydrokoloidy takie, jak maltodekstryna lub dekstryny oraz skrobię.
W dalszej części opisu obecny wynalazek jest bliżej objaśniony na przykładzie preparatu zawierającego loratadynę jako substancję czynną.
Pod pojęciem środek powierzchniowo czynny zgodnie z wynalazkiem należy rozumieć typowe w farmacji środki zwilżające, które redukują napięcie powierzchniowe, zwłaszcza (lecz nie wyłącznie) jonowe oraz dokusan sodu, siarczan laurylowo-sodowy itp. Szczególnie korzystnie jest, gdy preparat według wynalazku oprócz tego rodzaju środka powierzchniowo czynnego zawiera co najmniej jeden emulgator lub zamiast niego zawiera dwa emulgatory. Przez emulgatory należy rozumieć typowe w farmacji substancje pomocnicze, środki zwilżające służące do uzyskania emulsji woda w oleju lub olej w wodzie, zwłaszcza cukrowe środki powierzchniowo czynne, fosfolipidy i polisorbaty. Cukrowe środki powierzchniowo czynne to przede wszystkim estry cukrowe, to znaczy estry cukrowe kwasów tłuszczowych.
Według wynalazku proponuje się dalsze drogi powstrzymania tworzenia piany, utrzymywania substancji czynnej w zawiesinie podczas rozpuszczania tabletki musującej i unikania przylegania substancji czynnej do szkła. Udaje się to wskutek wytwarzania odrębnego granulatu substancji czynnej, który korzystnie zawiera jeden emulgator lub kombinację dwóch różnych emulgatorów i jest dodawany do bazowej kompozycji musującej.
Pomimo naniesienia nierozpuszczalnej substancji czynnej na substancję tworzącą zawiesinę, nadal w niewielkim stopniu preparat ma tę wadę, że cząstki są zbyt ciężkie i wykazują tendencję do opadania na dno przy rozpuszczaniu tabletki. Ponadto często na skutek jedynie małej wartości dawek takich substancji nie osiąga się żądanego równomiernego rozprzestrzenienia substancji czynnej w tabletce musującej. Jednak także ten problem został rozwiązany przez związanie substancji czynnej z dodatkowym niezbyt łatwo rozpuszczalnym wypełniaczem. Przez to rozcieńczenie można osiągnąć równy rozkład substancji czynnej w tabletce, jak również znacząco poprawić właściwości w zakresie tworzenia zawiesiny, ponieważ substancja czynna jest związana zarówno z substancją tworzącą zawiesinę, jak i z wypełniaczem. Zatem korzystnie granulat substancji czynnej zawiera substancję neutralną jako nośnik lub wypełniacz, jak również substancję tworzącą zawiesinę, taką jak krzemionka koloidalna, przykładowo dostępna w handlu pod nazwą Aerosil® i substancję wiążącą, która wiąze substancję czynną z nośnikiem względnie wypełniaczem.
Zatem, aby móc wprowadzić hydrofobowe substancje czynne do tabletek musujących, które nie będą przejawiać niekorzystnego zachowania przy rozpuszczaniu, szczególnie korzystnie przygotowuje się specjalne fazy, przykładowo do tabletki musującej, wprowadza się dobraną dla substancji czynnej, specjalną kombinację środków pomocniczych zapewniających tworzenie zawiesiny bądź substancji powierzchniowo czynnych otrzymując fazę
180 135 substancji czynnej. Wytworzenie samej fazy substancji czynnej - zgodnie z doświadczeniem - nie wystarcza jednak, aby ograniczyć niekorzystne właściwości substancji czynnych przy rozpuszczaniu tabletki musującej.
W przypadku wytwarzania odrębnego granulatu substancji czynnej istnieją dwie możliwości: albo rozpuszcza się substancję czynną i nanosi ją na substancję tworzącą zawiesinę względnie substancję przeciwadhezyjnąjako nośnik, który przy rozpuszczaniu tabletki musującej w wodzie tworzy zawiesinę, jak przykładowo krzemionka koloidalna dostępna w handlu pod nazwą Aerosil® lub celuloza mikrokrystaliczna dostępna w handlu pod nazwą Avicel®; albo też miesza się nośnik z substancją czynną i następnie rozpuszcza się substancję czynną na powierzchni, korzystnie za pośrednictwem rozpuszczalnika zawierającego substancję wiążącą, aby mogła ona połączyć się z nośnikiem. Gdy także nośnik /wypełniacz jest co najmniej rozpuszczony na powierzchni przez rozpuszczalnik, można ewentualnie zrezygnować z substancji wiążącej. Wytwarza się zatem fazę substancji czynnej, w przypadku której substancja czynna jest albo rozpuszczona lub rozpuszczona na powierzchni, korzystnie wraz z substancją wiążącą, zwłaszcza poliwinylopirolidonem. Substancja czynna jest przy tym współosadzana na powierzchni substancji tworzącej zawiesinę bądź substancji przeciwadhezyjnej wraz z substancją wiążącą i tym samym przy rozpuszczaniu tabletki musującej jest ona w możliwie największym stopniu utrzymywana w stanie zawiesiny.
Jak już wspomniano, substancję czynną korzystnie jednak osadza się na mieszaninie substancji tworzącej zawiesinę i wypełniacza, takiego jak mannit, laktoza, maltodekstryna lub sacharoza, jako nośniku.
Nośnik może się składać - przykładowo w fazie loratadyny - z laktozy i krzemionki koloidalnej Aerosil® oraz wodorowęglanu sodu, bądź też - jak przykładowo w przypadku cisapridu, ewentualnie z samej krzemionki koloidalnej Aerosil®. Aby optymalnie w roztworze musującym przeprowadzić tę fazę w stan zawiesiny i skompensować wyżej wspomniane niekorzystne właściwości, niezbędne jest, by zastosować w recepturze całego preparatu co najmniej dwie substancje powierzchniowo czynne, przykładowo w przypadku cisapridu: dokusan sodowy i Metarin® P (proszkowaty, fosfoaminolipid o małej zawartości obcych tłuszczów); w przypadku loratadyny: Epikuron® (również lecytyna) oraz DK-Ester® (ester cukrowy kwasu tłuszczowego); wszystkie one mają właściwości dyspergujące.
Emulgator/ - z jednej strony z grupy estrów cukrowych (np. DK-Ester®), polisorbatów (np. Tween® ), z drugiej strony - z grupy fosfolipidów (np. lecytyny, fosfatydylocholina, Metarin®, Epikuron®, fosfatydyloetanoloamina, fosfatydyłinozyt itp.) mogą być albo włączone w granulat substancji czynnej, otrzymany w wyżej podany sposób, lub też niezależnie od granulatu substancji czynnej - bezpośrednio naniesione na granulat musujący bądź substancję obojętną, po czym zmieszane z granulatem substancji czynnej i granulatem musującym. Jednak okazało się, że w przypadku granulowania z substancją wiążącą w fazie wytwarzania granulatu substancji czynnej działanie emulgatora nie jest całkiem tak dobre, jak w przypadku, gdy jest on dodany w formie stałej bezpośrednio do końcowej mieszaniny.
W szczególności w przypadku płynnych lub pastowałych fosfolipidów, granulat emulgatora jest korzystnie wytwarzany oddzielnie od bazowej kompozycji musującej i granulatu substancji czynnej, przy czym jako nośnik dla emulgatora wchodzą w rachubę prawie wszystkie wypełniacze odpowiednie dla tabletki musującej, takie jak wyzsze alkohole takie, jak przykładowo mannit, sorbity lub laktoza, bądź hydrokoloidy takie, jak maltodekstryna lub dekstryny, a także i skrobia. Ilość, na którą jest nanoszony emulgator nie jest decydująca; powinna ona jednak wystarczyć z jednej strony do niezbędnego wkomponowania w tabletkę musującą; z drugiej strony granulat powinien być tak utworzony, by nie był zbyt tłusty. Obydwa czynniki wymagają przynajmniej stosunku 1 części emulgatora do 10 części nośnika.
W fazie emulgatora, emulgator - przykładowo fosfatydylocholina, jest naniesiony w formie roztworu w rozpuszczalniku lub jako zawiesina wodna, na wypełniacz, co pozwala osiągnąć możliwie równomierne rozprzestrzenienie w obrębie tabletki.
180 135
Poprzez, już wspomnianą, zgodną z wynalazkiem kombinację dwóch środków powierzchniowo czynnych lub emulgatorów, z jednej strony - z grupy fosfolipidów, z drugiej strony - estrów cukrowych (zwłaszcza estrów jadalnych kwasów tłuszczowych) pełzanie substancji czynnej na ściance szklanej jest zmniejszone z pierwotnych 10% do maksymalnie 2-3% obecnie. Wśród estrów cukrowych są takie, które sąhydrofilowe i takie, które sąlipofilowe. Interesujące jest, ze w przypadku loratadyny, DK-Ester® F 50, lipofilowy ester cukrowy, daje lepsze wyniki niż hydrofilowe estry cukrowe np. DK-Ester® F 140. Może to wynikać z tego, że w przypadku DK-Ester® zdolność do tworzenia pianyjest najmniejsza.
Przykład I.
części wagowych loratadyny zmieszano ze 150 częściami wagowymi mannitu i 2,5 częściami wagowymi preparatu Aerosil® i mieszając ogrzano do 55°C. 5 części wagowych poliwinylopirolidonu i 0,5 części wagowych emulgatora-połisorbatu (np. Tween®) rozpuszczono w 30 częściach wagowych etanolu i mieszając wprowadzono do mieszaniny. Mieszano przez 5 min w celu równomiernego zwilżenia; następnie osuszono granulat pod próżnią w temperaturze 50°C. Tak wytworzony granulat substancji czynnej przesiano do wielkości ziaren 0,2 mm i dodano do 1000 części wagowych bazowej kompozycji musującej, do której dodano 2,4 części wagowe preparatu DK-Ester® oraz substancje zapachowe i słodzące. Granulat sprasowano w tabletki 1,3 g.
Przykład II.
200 części wagowych sproszkowanej laktozy ogrzano do 55°C. W 45 częściach wagowych etanolu rozpuszczono 10 części wagowych loratadyny, a następnie 10 części wagowych poliwinylopirolidonu i 2,5 części wagowych preparatu Aerosil®. Roztwór ten dodano mieszając do laktozy, a następnie mieszano 10 min w celu uzyskania równomiernego rozprzestrzenienia. Następnie mieszaninę osuszono za pomocą próżni w temperaturze 50°C i przesiano do wielkości ziaren 0,1 mm. Granulat substancji czynnej dodano do 650 części wagowych bazowej kompozycji musującej, na którą naniesiono 0,2 części wagowe fosfatydylocholiny. Następnie do mieszaniny dodano 2 części wagowe estru cukrowego i 200 części wagowych wypełniacza oraz substancje zapachowe i słodzące i na koniec z granulatu wytłoczono tabletki.
Modyfikacja tego przepisu polega na tym, że fosfatydylocholina (np. Epikuron®) jest nanoszona wspólnie z substancją wiążącą i substancją czynną na nośnik. Działanie zawiesiny nie jest jednak juz tak dobre.
Jeszcze lepsze zachowanie fazy substancji czynnej w tabletce musującej pod względem rozpuszczania można uzyskać, gdy wprowadzi się niewielkie ilości wodorowęglanu sodu do granulatu, przez co - ponieważ wodorowęglan sodu przy rozpuszczaniu tabletki reaguje z kwaśnym roztworem musującym - rozpadają się większe cząstki i przenoszą substancję czynną do zawiesiny.
Przykład III.
części wagowych loratadyny rozpuszczono w 25 częściach wagowych etanolu; następnie rozpuszczono 10 części wagowych poliwinylopirolidonu i 5 części wagowych preparatu Aerosil® oraz dodano do roztworu 0,8 części wagowych wodorowęglanu sodu; roztwór ogrzano do 60°C. Roztwór ten mieszając wprowadzono do 100 części wagowych laktozy i mieszano 5 min w celu osiągnięcia równomiernego rozkładu; następnie osuszono i przesiano do wielkości 0,2 mm. Ten granulat substancji czynnej zmieszano z 850 częściami wagowymi bazowej kompozycji musującej oraz mieszaniną 50 części wagowych mannitu i 2 części wagowych estru cukrowego jadalnych kwasów tłuszczowych oraz wypełniaczy, substancji zapachowych i słodzących oraz 50 części wagowych fazy emulgatora (49,8 części wagowych mannitu i 0,2 części wagowych fosfolipidów) i z tej masy wytłoczono tabletki.
Przykład IV.
części wagowych preparatu Aerosil®, 10 części wagowych loratadyny i 100 części wagowych laktozy D80 ogrzano mieszając do 50°C. Następnie roztwór złożony z 10 części wagowych poliwinylopirolidonu i 37 części wagowych etanolu, w którym utworzono
180 135 zawiesinę 0,8 części wagowych wodorowęglanu sodu, w 3 etapach dodano do wspomnianej mieszaniny poddawanej mieszaniu. W 1 etapie dodano w trakcie mieszania 55 do 60% roztworu, przez 5 min rozprowadzano, a następnie rozpuszczalnik nieco odparowano pod próżnią 1,0 χ 104 Pa (100 mbarów). Następnie dodano drugą część rozpuszczalnika - około 42%, mieszając i przez 2 min mieszano w celu równomiernego rozkładu, a następnie rozpuszczalnik znów nieco odparowano pod próżnią 1,0 χ 104 Pa (100 mbarów). Następnie dodano pozostałą część roztworu mieszając i ostatecznie odparowano pod próżnią.
Tak utworzony granulat substancji czynnej wraz z 50 częściami Wagowymi granulatu emulgatora (49,8 części wagowych mannitu i 0,2 części wagowych lecytyny) oraz 850 częściami wagowymi bazowej kompozycji musującej, substancjami słodzącymi i zapachowymi oraz 100 częściami wagowymi sorbitu i mieszaniną 2,4 części wagowych estru cukrowego jadalnego kwasu tłuszczowego z 50 częściami wagowymi mannitu wytłoczono w tabletki musujące 1,25 g.
Przykład V.
Przy takim samym składzie jak w przykładzie IV, można np. wprowadzić do roztworu także częściową ilość preparatu Aerosil®, jak również dodać na sucho do mieszaniny preparatu Aerosil® i laktozy częściową ilość poliwinylopirolidonu. Mieszanina ta jest potem poddawana dalszej obróbce jak w przykładzie IV.
Przykład VI.
Wytwarzanie granulatu emulgatora:
części wagowych mannitu ogrzano do 50°C. Przygotowano roztwór zawierający 0,2 części wagowe preparatu Epikuron® w 12 częściach wagowych etanolu i mieszając dodano do mannitu. Następnie osuszono pod próżnią utrzymując temperaturę produktu 50°C i granulat przesiano do wielkości 0,3 mm.
Przykład VII.
Wytwarzanie fazy cisapridu:
części wagowych cisapridu zmieszano wstępnie z 10 częściami wagowymi preparatu Aerosil®, ogrzano do 40°C i nawilżono roztworem etanol-aceton (2:18), zawierającym 1 część wagową glikolu propylenowego,! część wagową dokusanu sodu i 2 części wagowe poliwinylopirolidonu. Roztwór mieszając przez 5 min doprowadzano do równomiernego rozprzestrzenienia w całej masie; następnie mieszając osuszono pod próżnią. Granulat substancji czynnej przesiano do wielkości ziaren 0,1 mm.
Wytwarzanie granulatu musującego:
790 części wagowych kwasu cytrynowego, 16 części wagowych kwasu jabłkowego oraz 9,5 części wagowych sacharyny sodowej mieszając ogrzano do 60°C. Następnie wprowadzono 4,6 części wagowych roztworu składającego się z 0,5 części wagowych cytrynianu sodu, 0,7 części wagowych kwasu cytrynowego, 2,5 części wagowych wody, 0,9 części wagowych sorbitolu i przez 3 minuty mieszając rozprowadzano. Potem dodano 274 części wagowe wodorowęglanu sodu i 2 części wagowe aspartamu i pozostawiono przez krótki czas do powierzchniowego przereagowania. Następnie domieszano 62 części wagowe węglanu sodu i produkt przy powolnym mieszaniu osuszono przy użyciu próżni. Produkt przesiano do wielkości ziarna 1,6 mm.
Wytworzenie końcowej mieszaniny:
Do fazy substancji czynnej i do granulatu musującego domieszano przy dodatku środka przeciwpieniącego (0,1 części wagowych polisiloksanu naniesione na 50 częściach wagowych mannitu) 2 części wagowe preparatu Metarin® P w mieszaninie ze 100 częściami wagowymi laktozy i 50 częściami wagowymi maltodekstryny, 150 częściami wagowymi mannitu i 20 częściami wagowymi aromatu cytrynowego, a następnie wytłoczono tabletki.
Przykład VIIE
Wytwarzanie fazy cisapridu:
270 części wagowych mannitu i 5 części wagowych preparatu Aerosil® oraz 10 części wagowych wodorowęglanu sodu zmieszano utrzymując mieszanie i ogrzano do 6°C.
180 135
Następnie roztwór złożony z 2 części wagowych poliwinylopirolidonu, 0,8 części Wagowych dokusanu sodu, 1 części wagowej glikolu propylenowego i 10 części wagowych cisapridu w 2 częściach wagowych etanolu i 30 częściach wagowych 2-butanonu naniesiono w 2 częściach na nośniki, na czym nastąpiło pośrednie suszenie przy 1,0 χ 104 Pa (100 mbarów), a następnie granulat ostatecznie wysuszono i przesiano do wielkości ziaren 0,2 mm.
Wytwarzanie granulatu musującego:
Wytwarzanie granulatu musującego następuje jak podano w przykładzie VII.
Wytwarzanie granulatu emulgatora: 20 części wagowych mannitolu ogrzano do 50°C; następnie roztwór 0,4 części wagowych preparatu Metarin F rozpuszczono w 2 częściach wagowych etanolu i mieszając naniesiono namannitol. Następnie rozpuszczalnik odparowano przy użyciu próżni i tak otrzymany granulat emulgatora przesiano do wielkości 0,3 mm.
Wytwarzanie końcowej mieszaniny:
Trzy fazy zmieszano dodając środek przeciwpieniący (0,1 części wagowych polisiloksanu naniesione na 50 części wagowych mannitu), 50 części wagowych maltodekstryny oraz 40 części wagowych aromatu pomarańczowego, a następnie wytłoczono tabletki (1,6 g).
180 135
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (12)
- Zastrzeżenia patentowe1. Preparat farmaceutyczny, zawierający hydrofobową substancję czynną, zwłaszcza loratadynę iub cisaprid, układ musujący oraz co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne albo emulgatory, znamienny tym, że zawiera dwa różne emulgatory wybrane z następujących trzech grup: fosfolipidy, polisorbaty i estry cukrowe, albo jeden emulgator wybrany ze wskazanych grup i jeden jonowy środek powierzchniowo czynny, przy czym emulgator i/lub substancja czynna jest ewentualnie w postaci granulatu.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny jest dokusanem sodu lub siarczanem laurylowo-sodowym, albo co najmniej jeden emulgator jest wybrany z grupy estrów cukrowych, polisorbatów i fosfolipidów.
- 3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden emulgator w postaci odrębnego granulatu, niezależnego od granulatu układu musującego i/lub granulatu substancji aktywnej.
- 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera substancję czynną w postaci odrębnego granulatu, osadzoną - ewentualnie przy pomocy substancji wiążącej, korzystnie poliwinylopirolidonu - na powierzchni substancji tworzącej zawiesinę takiej, jak krzemionka koloidalna, albo środka przeciwadhezyjnego takiego, jak celuloza mikrokrystaliczna.
- 5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, ze granulat substancji czynnej zawiera ponadto co najmniej jeden składnik układu musującego i/lub jeden wypełniacz, którym ewentualnie jest co najmniej jeden związek z grupy obejmującej: wyższe alkohole takie, jak mannit, sorbit lub laktoza; hydrokoloidy takie, jak maltodekstryna lub dekstryny; oraz skrobia.
- 6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera co najmniej jeden emulgator osadzony na powierzchni składników układu musującego albo granulatu zawierającego składnik układu musującego i/lub granulatu substancji czynnej.
- 7. Sposób wytwarzania granulatu hydrofobowej substancji czynnej, do preparatu farmaceutycznego, zawierającego taką substancję czynną, zwłaszcza loratadynę lub cisaprid. układ musujący oraz co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne albo emulgatory, cechującego się tym, że zawiera dwa różne emulgatory wybrane z następujących trzech grup: fosfolipidy, polisorbaty i estry cukrowe, albo jeden emulgator wybrany ze wskazanych grup i jeden jonowy środek powierzchniowo czynny, przy czym emulgator i/lub substancja czynna jest ewentualnie w postaci granulatu, znamienny tym, że roztwór zawierający substancję czynną oraz korzystnie co najmniej jedną substancję wiążącą i/lub co najmniej jeden emulgator, nanosi się na cząstki substancji tworzącej zawiesinę i/lub wypełniacza, równomiernie go rozprowadzając i całość ogrzewa się, odparowując przy tym rozpuszczalnik - korzystnie pod próżnią, a uzyskany granulat przesiewa się do żądanej wielkości ziaren.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako wypełniacz stosuje się co najmniej jeden związek z grupy obejmującej: wyzsze alkohole takie, jak mannit, sorbit.
- 9. Sposób wytwarzania granulatu hydrofobowej substancji czynnej, do preparatu farmaceutycznego, zawierającego taką substancję czynną, zwłaszcza loratadynę lub cisaprid, układ musujący oraz co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne albo emulgatory, cechującego się tym, że zawiera dwa różne emulgatory wybrane z następujących trzech grup: fosfolipidy, polisorbaty i estry cukrowe, albo jeden emulgator wybrany ze wskazanych grup i jeden jonowy środek powierzchniowo czynny, przy czym emulgator i/lub substancja czynna jest ewentualnie w postaci granulatu, znamienny tym, że substancję czynną w mieszani180 135 nie z substancją tworzącą zawiesinę i/lub wypełniaczem zwilża się roztworem, równomiernie rozprowadzając go na cząstkach, przy czym roztwór zawiera co najmniej jeden środek wiążący i/lub co najmniej jeden emulgator, po czym mieszając całość otrzymuje się granulat, który' następnie - korzystnie pod próżnią - suszy się i przesiewa do żądanej wielkości ziaren.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że jako wypełniacz stosuje się co najmniej jeden związek z grupy obejmującej: wyższe alkohole takie, jak mannit, sorbit.
- 11. Sposób wytwarzania granulatu emulgatora do preparatu farmaceutycznego, zawierającego hydrofobową substancję czynną, zwłaszcza loratadynę lub cisaprid, układ musujący oraz co najmniej dwa środki powierzchniowo czynne albo emulgatory, cechującego się tym, że zawiera dwa różne emulgatory wybrane z następujących trzech grup: fosfolipidy, polisorbaty i estry cukrowe, albo jeden emulgator wybrany ze wskazanych grup i jeden jonowy środek powierzchniowo czynny, przy czym emulgator i/lub substancja czynna jest ewentualnie w postaci granulatu, znamienny tym, że roztwór zawierający co najmniej jeden emulgator i ewentualnie co najmniej jeden środek wiążący, nanosi się na wypełniacz, po czym mieszając całość otrzymuje się granulat, który następnie, korzystnie pod próżnią suszy się i przesiewa do żądanej wielkości ziaren.
- 12. Sposób według zastrz.ll, znamienny tym, że jako wypełniacz stosuje się co najmniej jeden związek z grupy obejmującej: wyższe alkohole taicie, jak mannit, sorbit lub laktoza; hydrokoloidy takie, jak maltodekstryna lub dekstryny oraz skrobię.* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH01890/94A CH686865A5 (de) | 1994-06-15 | 1994-06-15 | Pharmazeutische Zubereitung mit einem hydrophoben Wirkstoff und einem Brausesystem, sowie Verfahren zur Herstellung der Zubereitung. |
| PCT/EP1995/001904 WO1995034284A1 (de) | 1994-06-15 | 1995-05-19 | Pharmazeutische zubereitung mit einem hydrophoben wirkstoff und einem brausesystem, sowie verfahren zur herstellung der zubereitung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL317856A1 PL317856A1 (en) | 1997-04-28 |
| PL180135B1 true PL180135B1 (pl) | 2000-12-29 |
Family
ID=4221002
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95317856A PL180135B1 (pl) | 1994-06-15 | 1995-05-19 | oraz sposób wytwarzania granulatu hydrofobowej substancji czynneji sposób wytwarzania granulatu emulgatora PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5834019A (pl) |
| EP (1) | EP0768868B1 (pl) |
| JP (1) | JPH10501535A (pl) |
| KR (1) | KR100367302B1 (pl) |
| CN (1) | CN1149071C (pl) |
| AT (1) | ATE204744T1 (pl) |
| AU (1) | AU684966B2 (pl) |
| BR (1) | BR9508002A (pl) |
| CA (1) | CA2191302C (pl) |
| CH (1) | CH686865A5 (pl) |
| CO (1) | CO4410175A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ287807B6 (pl) |
| DE (1) | DE59509566D1 (pl) |
| ES (1) | ES2161901T3 (pl) |
| HU (1) | HU221680B1 (pl) |
| IL (1) | IL114144A (pl) |
| MX (1) | MX9606391A (pl) |
| MY (1) | MY113718A (pl) |
| NO (1) | NO314016B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ288208A (pl) |
| PE (1) | PE42295A1 (pl) |
| PL (1) | PL180135B1 (pl) |
| SK (1) | SK281262B6 (pl) |
| TW (1) | TW457097B (pl) |
| WO (1) | WO1995034284A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA954932B (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0803251B1 (en) * | 1996-04-23 | 2002-07-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Immediate release pH-independent solid dosage form of cisapride |
| ATE220543T1 (de) * | 1996-04-23 | 2002-08-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Rasch-freisetzende ph-unabhängige feste dosisformen enthaltend cisaprid |
| JP2002504107A (ja) * | 1997-06-11 | 2002-02-05 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | （＋）−または（−）−シサプリドの即時放出性ｐＨ非依存的固形投薬剤形 |
| WO2002085337A1 (en) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | The University Of British Columbia | Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs |
| US6589555B2 (en) | 1999-12-29 | 2003-07-08 | Mahendra Pandya | Effervescent vitaceutical compositions and related methods |
| RU2164796C1 (ru) * | 2000-05-25 | 2001-04-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Противогистаминное средство и способ его получения |
| WO2002036077A2 (en) * | 2000-11-06 | 2002-05-10 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once a day antihistamine and decongestant formulation |
| US20030157170A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-08-21 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| WO2002072150A2 (en) | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Angiotech Pharmaceuticals Inc. | Micellar drug delivery vehicles and uses thereof |
| PT1435910E (pt) * | 2001-10-19 | 2009-09-07 | Isotechnika Inc | Novos pré-concentrados de microemulsão de análogos da ciclosporina |
| US8092831B2 (en) * | 2002-11-08 | 2012-01-10 | Andrx Pharmaceuticals, Llc | Antihistamine and decongestant system |
| US20050069590A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-03-31 | Buehler Gail K. | Stable suspensions for medicinal dosages |
| US7491263B2 (en) | 2004-04-05 | 2009-02-17 | Technology Innovation, Llc | Storage assembly |
| CN100381123C (zh) * | 2005-01-12 | 2008-04-16 | 南京亿华药业有限公司 | 一种氯雷他定颗粒剂及其制法 |
| CN101897732B (zh) * | 2009-05-27 | 2013-01-30 | 北京因科瑞斯医药科技有限公司 | 一种中药泡腾片剂及其制备方法 |
| CN106236713B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-11-09 | 林州中农颖泰生物肽有限公司 | 一种七清败毒泡腾颗粒及其制备方法 |
| CN107296800A (zh) * | 2017-06-01 | 2017-10-27 | 江苏黄河药业股份有限公司 | 一种氯雷他定泡腾片及其制备方法 |
| CN112741841A (zh) * | 2019-10-29 | 2021-05-04 | 湖北真奥医药研究院有限公司 | 三维钙自乳化泡腾剂组合物及其制剂的制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3584522D1 (de) * | 1984-12-14 | 1991-11-28 | Gergely Gerhard | Teilchen aus einer hydrophoben oder schwerloeslichen substanz und verfahren zu ihrer hydrophilisierung. |
| GB8528195D0 (en) * | 1985-11-15 | 1985-12-18 | Boots Co Plc | Therapeutic compositions |
| GB9224021D0 (en) * | 1992-11-16 | 1993-01-06 | Boots Co Plc | Effervescent compositions |
| US5646131A (en) * | 1994-02-22 | 1997-07-08 | The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) | Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids |
| GB9405304D0 (en) * | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
-
1994
- 1994-06-15 CH CH01890/94A patent/CH686865A5/de not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-19 CN CNB95193578XA patent/CN1149071C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-19 NZ NZ288208A patent/NZ288208A/en unknown
- 1995-05-19 ES ES95922463T patent/ES2161901T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 HU HU9603452A patent/HU221680B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 WO PCT/EP1995/001904 patent/WO1995034284A1/de not_active Ceased
- 1995-05-19 KR KR1019960706945A patent/KR100367302B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-19 PL PL95317856A patent/PL180135B1/pl unknown
- 1995-05-19 AT AT95922463T patent/ATE204744T1/de active
- 1995-05-19 MX MX9606391A patent/MX9606391A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 JP JP8501534A patent/JPH10501535A/ja not_active Ceased
- 1995-05-19 DE DE59509566T patent/DE59509566D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 BR BR9508002-3A patent/BR9508002A/pt active Search and Examination
- 1995-05-19 CA CA2191302A patent/CA2191302C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-05-19 SK SK1593-96A patent/SK281262B6/sk unknown
- 1995-05-19 AU AU27497/95A patent/AU684966B2/en not_active Ceased
- 1995-05-19 EP EP95922463A patent/EP0768868B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-19 CZ CZ19963672A patent/CZ287807B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-05-19 US US08/737,580 patent/US5834019A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-14 PE PE1995271312A patent/PE42295A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-06-14 ZA ZA954932A patent/ZA954932B/xx unknown
- 1995-06-14 CO CO95026284A patent/CO4410175A1/es unknown
- 1995-06-14 IL IL11414495A patent/IL114144A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-06-15 MY MYPI95001623A patent/MY113718A/en unknown
- 1995-06-15 TW TW084106115A patent/TW457097B/zh not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-12-09 NO NO19965244A patent/NO314016B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL180135B1 (pl) | oraz sposób wytwarzania granulatu hydrofobowej substancji czynneji sposób wytwarzania granulatu emulgatora PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| EP0237506B1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| KR100358211B1 (ko) | 발포시스템및제약활성물질을함유하는과립제품이나정제와그제조방법 | |
| AU782282B2 (en) | Pharmaceutical composition containing fenofibrate and preparation method | |
| KR19990072754A (ko) | 수분산성스테롤제제의제조방법 | |
| EP0598337A2 (en) | Pharmaceutical compositions including a drug, a cross-linked polymeric substance, an oil, and a surface active agent | |
| CZ54799A3 (cs) | Způsob výroby sterolových prostředků dispergovatelných ve vodě | |
| JPH11509854A (ja) | 発泡性咀嚼錠剤 | |
| AU1050800A (en) | Particles coated with granulated crystalline ibuprofen | |
| US6190697B1 (en) | Effervescent formulation containing plant extract | |
| CZ291710B6 (cs) | Zrnitý šumivý produkt, popřípadě v tabletové formě a způsob jeho přípravy | |
| JPH01156913A (ja) | 高薬物含量医薬組成物およびその製造法 | |
| MXPA99001663A (en) | Method for producing dispersible sterol formulations in a |