PL187153B1 - Method of manufacturing of glycosides of n-alkiloxycarbonyl derivatives of l-acosamine - Google Patents
Method of manufacturing of glycosides of n-alkiloxycarbonyl derivatives of l-acosamineInfo
- Publication number
- PL187153B1 PL187153B1 PL98326261A PL32626198A PL187153B1 PL 187153 B1 PL187153 B1 PL 187153B1 PL 98326261 A PL98326261 A PL 98326261A PL 32626198 A PL32626198 A PL 32626198A PL 187153 B1 PL187153 B1 PL 187153B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- alkyl
- formula
- group
- optionally substituted
- acosamine
- Prior art date
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób otrzymywania glikozydów N-alkiloksykarbonylowych pochodnych L-akozaminy o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę zabezpieczającą, zwłaszcza alkilową, alkilokarbonylową, alkilosililową lub alkiloarylosililową; R, oznacza grupę alkilową lub alkoksylową, ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, grupę allilową bądź aiyloalkilową ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, R2 oznacza grupę alkilową CrC6, arylową lub alkilowoarylową zawierającą w grupie alkilowej od 1 do 3 atomów węgla ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, grupami nitrowymi, alkilowymi lub alkoksylowymi, a X stanowi atom tlenu lub siarki, znamienny tym, że pochodną L-ramnalu o wzorze 2, w którym R ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru 1 przekształca się w reakcji przegrupowania Ferrier'a z alkoholem w ramnozyd o wzorze 3, który po wyodrębnieniu poddaje się reakcji z reaktywnym izocyjanianem, po czym otrzymany akozaminal o wzorze 4 poddaje się reakcji glikozylowania z akceptorem glikozylowym wobec promotora.1. A method for obtaining N-alkyloxycarbonyl glycosides of L-acosamine derivatives of the general formula 1, wherein R is a protecting group, especially an alkyl, alkylcarbonyl, alkylsilyl or alkylarylsilyl group; R, is an alkyl or alkoxy group, optionally substituted with halogen atoms, an allyl or an arylalkyl group optionally substituted with halogen atoms, R2 is a C1-C6 alkyl, aryl or alkylaryl group containing in the alkyl group from 1 to 3 carbon atoms, optionally substituted with halogen atoms, nitro, alkyl or alkoxy groups, and X is an oxygen or sulfur atom, characterized in that the L-rhamnal derivative of formula 2, in which R has the meaning defined for formula 1, is transformed in a Ferrier rearrangement reaction with an alcohol into a rhamnoside of formula 3, which after isolation is subjected to a reaction with a reactive isocyanate, and then the obtained acosaminal of formula 4 is subjected to a glycosylation reaction with a glycosyl acceptor in the presence of a promoter.
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania glikozydów N-alkiloksykarbonylowych pochodnych L-akozaminy, stanowiących cenne odczynniki glikozylujące w syntezie antybiotyków antracyklinowych.The subject of the invention is a method for the preparation of N-alkyloxycarbonyl glycosides of L-acosamine derivatives, which are valuable glycosylating reagents in the synthesis of anthracycline antibiotics.
L-akozamina (3-amino-2,3 6-trideoksy-L-<araóino-heksopiranoza) jest monosacharydem stanowiącym składnik cukrowy syntetycznych antybiotyków antracyklinowych (np. epirubicyny), które ze względu na działanie przeciwnowotworowe są przedmiotem intensywnych badań zmierzających do opracowania nowych pochodnych o jeszcze korzystniejszych własnościach terapeutycznych. Antybiotyki antracyklinowe otrzymuje się dwoma sposobami: na dro187 153 dze fermentacji i następującej po niej ewentualnej modyfikacji chemicznej otrzymanej substancji, bądź w wyniku chemicznej syntezy produktu.L-acosamine (3-amino-2,3 6-trideoxy-L- <araóino-hexopyranose) is a monosaccharide that is a sugar component of synthetic anthracycline antibiotics (e.g. epirubicin), which due to their anti-cancer activity are the subject of intensive research aimed at developing new derivatives with even more favorable therapeutic properties. Anthracycline antibiotics are obtained in two ways: by fermentation and subsequent possible chemical modification of the obtained substance, or by chemical synthesis of the product.
Kluczowym etapem w chemicznej syntezie antybiotyków antracyklinowych jest utworzenie wiązania glikozydowego pomiędzy antracyklinowym aglikonem a odpowiednią pochodną aminocukru (donorem glikozylowym) w obecności odpowiednich reagentów aktywujących. Dzięki szerokiemu arsenałowi syntetycznych sposobów tworzenia wiązania glikozydowego, zabezpieczania i odbezpieczania grup funkcyjnych, metoda syntezy chemicznej daje większe możliwości otrzymania różnych modyfikowanych pochodnych antybiotyków antracyklinowych. Warunkiem koniecznym dla powodzenia tej drogi syntetycznej jest dostępność odpowiednich pochodnych aminocukru w formie dogodnej do przeprowadzenia reakcji glikozylowania i następnych planowanych reakcji.A key step in the chemical synthesis of anthracycline antibiotics is the formation of a glycosidic bond between the anthracycline aglycone and the appropriate amino sugar derivative (glycosyl donor) in the presence of appropriate activating reagents. Due to the wide arsenal of synthetic methods for the formation of a glycosidic bond, protection and deprotection of functional groups, the method of chemical synthesis gives greater opportunities to obtain various modified derivatives of anthracycline antibiotics. A necessary condition for the success of this synthetic route is the availability of suitable amino sugar derivatives in a form suitable for carrying out the glycosylation reaction and subsequent planned reactions.
W znanych sposobach otrzymywania antybiotyków antracyklinowych jako donory glikozylowe stosuje się 1-pochodne glikozylowe: halogenki glikozylowe, estry glikozylowe, etery 1-O-sililowe cukrów oraz glikale z grupą aminową odpowiednio zabezpieczoną, z której po zakończeniu syntezy usuwa się grupy zabezpieczające. Typowe donory glikozylowe i warunki reakcji opisane są na przykład w pracy K.Toshima, K.Tatsuta, Recent Progress in OGlycosylation Methods and its Application to Natural Product Synthesis, Chem.Rev., 1993, 93, 1503-1531.In the known methods of obtaining anthracycline antibiotics, glycosyl donors are 1-glycosyl derivatives: glycosyl halides, glycosyl esters, sugar 1-O-silyl ethers and glycals with an appropriately protected amino group, from which protecting groups are removed after the end of the synthesis. Typical glycosyl donors and reaction conditions are described, for example, in K. Toshima, K. Tatsuta, Recent Progress in OGlycosylation Methods and its Application to Natural Product Synthesis, Chem. Rev., 1993, 93, 1503-1531.
Struktura akozaminy, występującej w nietypowej dla większości znanych z natury węglowodanów konfiguracji L, charakteryzującej się ponadto brakiem grup hydroksylowych w pozycjach 2, 3 i 6 oraz obecnością grupy aminowej w pozycji 3, bardzo ogranicza możliwość wyboru surowców wyjściowych do syntezy pochodnych tego związku. W znanych sposobach jako substraty w syntezie pochodnych akozaminy stosuje się pochodne D-mannozy lub L-ramnozy.The structure of acosamine, occurring in the L configuration, unusual for most carbohydrates known from their nature, characterized by the absence of hydroxyl groups in the 2, 3 and 6 positions and the presence of the amino group in the 3 position, greatly limits the choice of starting materials for the synthesis of this compound. Known methods use D-mannose or L-rhamnose derivatives as substrates for the synthesis of acosamine derivatives.
Znany z literatury (Carbohydr.Res. 44, 1975, s. 227-40) sposób otrzymywania L-akozaminy polega na selektywnym utlenieniu grupy hydroksylowej D-mannozy w pozycji 3 do odpowiedniego ketonu, przekształceniu tego ketonu w oksym, a następnie stereoselektywnej redukcji, dającej grupę aminową o pożądanej konfiguracji. Kolejne etapy syntezy polegają na usunięciu grupy hydroksylowej z pozycji 6, odwróceniu konfiguracji na centrum chiralnym w pozycji 4 i usunięciu grupy hydroksylowej z pozycji 2. Jest to sposób wieloetapowy, pracochłonny i nisko wydajny.The method of obtaining L-acosamine, known from the literature (Carbohydr. Res. 44, 1975, pp. 227-40), consists in the selective oxidation of the hydroxyl group of D-mannose in the 3-position to the appropriate ketone, conversion of this ketone into an oxime, and then stereoselective reduction, giving an amino group of the desired configuration. The next steps of the synthesis consist in removing the hydroxyl group from position 6, inverting the configuration on the chiral center in position 4 and removing the hydroxyl group from position 2. It is a multi-step, laborious and low-efficient method.
Inny opisany w literaturze (J.Chem.Soc.Comm., 13(24), 1987, s.1171-72; Buli. Chem. Soc.Jpn., 59, 1986, s.663-64) sposób otrzymywania L-akozaminy polega na przyłączeniu kwasu azydowodorowego do nienasyconej pochodnej L-ramnozy (3,4-di-O-acetylo-Lramnalu), a następnie redukcji otrzymanej pochodnej azydkowej. Poważnym ograniczeniem tego sposobu jest niska stereoselektywność reakcji przyłączania kwasu azydowodorowego do wiązania podwójnego.Another method described in the literature (J.Chem. Soc. Com., 13 (24), 1987, pp. 1171-72; Bull. Chem. Soc. Jpn., 59, 1986, pp. 663-64) of acosamine consists in attaching the azide dihydric acid to the unsaturated L-rhamnose derivative (3,4-di-O-acetyl-Lramnal), and then reducing the obtained azide derivative. A serious limitation of this method is the low stereoselectivity of the reaction of joining hydro azide to the double bond.
Okazało się, że można w stosunkowo prosty sposób otrzymać pochodne akozaminy stanowiące dogodne odczynniki glikozylujące z zabezpieczoną grupą aminową stabilną w warunkach glikozylowania, stosując jako substancje wyjściowe łatwo dostępne pochodne L-ramnalu.It has turned out that acosamine derivatives which are convenient glycosylating agents with protected amino group stable under glycosylation conditions can be obtained in a relatively simple way, starting from readily available L-rhamnal derivatives.
Istotę wynalazku stanowi sposób otrzymywania glikozydów N-alkiloksykarbonylowych pochodnych L-akozaminy o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową, R1 oznacza grupę alkilową lub alkoksylową, ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, grupę allilową lub aryloalkilową ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, X stanowi atom tlenu lub siarki, R2 oznacza grupę alkilową C1-C6, arylową lub aryloalkilową ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, grupami nitrowymi, alkilowymi lub alkoksylowymi, polegający na tym, że pochodną L-ramnalu przekształca się w reakcji przegrupowania Ferrier'a z odpowiednim alkoholem w 2,3-nienasycony ramnozyd, który po wyodrębnieniu poddaje się reakcji z reaktywnym izocyjanianem, po czym tak otrzymany akozaminal poddaje się reakcji glikozylowania z akceptorem glikozylowym wobec promotora.The present invention is based on a process for the preparation of N-alkyloxycarbonyl glycosides of L-acosamine derivatives of the general formula I, in which R is a hydroxyl protecting group, R1 is an alkyl or alkoxy group, optionally substituted with halogen atoms, allyl or arylalkyl optionally substituted with halogen atoms, X is oxygen or sulfur atom, R2 is a C1-C6 alkyl group, aryl or arylalkyl optionally substituted with halogen atoms, nitro, alkyl or alkoxy groups, where the L-rhamnal derivative is converted by a Ferrier rearrangement with the appropriate alcohol into 2 , 3-unsaturated rhamnoside which, after isolation, is reacted with a reactive isocyanate, and the acosamine thus obtained is then glycosylated with a glycosyl acceptor against the promoter.
Grupą zabezpieczającą w związku wyjściowym o wzorze 2, może być typowa grupa zabezpieczająca, na przykład estrowa, eterowa lub sililoeterowa. W sposobie według wynalazkuThe protecting group in the starting compound of formula II may be a conventional protecting group, for example, ester, ether or silyl ether. In the method according to the invention
187 153 grupę hydroksylową zabezpiecza się w postaci eteru alkilowego, alkilosililowego, trialkilosililowego, estru alkilowego, korzystnie estru metylokarbonylowego.The hydroxyl group is protected as an alkyl, alkylsilyl, trialkylsilyl ether, alkyl ester, preferably methylcarbonyl ester.
Zabezpieczenie może być przeprowadzone przez estryfikację lub eteryfikację grup hydroksylowych odpowiednim odczynnikiem. Odpowiednim środkiem eteryfikującym jest halogenek alkilu zawierający od 1 do 3 atomów węgla. Odpowiedni środek acylujący stanowi chlorek lub bezwodnik odpowiedniego kwasu karboksylowego.Protection can be carried out by esterification or etherification of the hydroxyl groups with a suitable reagent. A suitable etherification agent is an alkyl halide having 1 to 3 carbon atoms. A suitable acylating agent is the chloride or anhydride of the appropriate carboxylic acid.
Grupa zabezpieczająca grupy hydroksylowe jest trwała w warunkach reakcji otrzymywania glikozydów N-alkiloksykarbonylowych pochodnych L-akozaminy, a z drugiej strony może być łatwo usunięta (odbezpieczona), z odtworzeniem wyjściowej grupy hydroksylowej po zakończeniu syntezy.The protecting group for hydroxyl groups is stable under the reaction conditions for producing N-alkyloxycarbonyl glycosides of L-acosamine derivatives and, on the other hand, can be easily removed (deprotected), restoring the original hydroxyl group upon completion of the synthesis.
Sposób otrzymywania glikozydów N-alkiloksykarbonylowych pochodnych akozaminy o wzorze 1 zilustrowano na schemacie.The preparation of N-alkyloxycarbonyl glycosides of acosamine derivatives of formula 1 is illustrated in the scheme.
Pochodną L-ramnalu o wzorze 2, w którym R oznacza grupę alkilową, alkilokarbonylową, alkilo- lub alkiloarylosililową, poddaje się reakcji przegrupowania Ferrier'a z alkoholem o wzorze RjOH, w którym Ri ma znaczenie takie jak zdefiniowano dla wzoru 1. Reakcję, opisaną m.in. w J.Chem.Soc., 1969, s.570, prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym, w obecności katalitycznej ilości kwasu Lewisa, na przykład czterochlorku cyny lub eteratu trifluorku boru.The L-rhamnal derivative of formula II, in which R is an alkyl, alkylcarbonyl, alkyl- or alkylarylsilyl group, is subjected to a Ferrier rearrangement with an alcohol of formula RjOH, in which R 1 is as defined in formula 1. The reaction is as described in incl. in J.Chem. Soc., 1969, p. 570, is carried out in an aprotic solvent in the presence of a catalytic amount of a Lewis acid, for example tin tetrachloride or boron trifluoride etherate.
Otrzymaną surową mieszaninę ramnozydów o wzorze 3 poddaje się reakcji z reaktywnym izocyjanianem, stosując izocyjanian zawierający grupy elektronoakceptorowe, korzystnie izocyjanian chlorosulfonylowy. Reakcja z izocyjanianem została opisana w literaturze (J.Chem.Soc.Perkin I, 1973, s.38-44 i 1975, s.626-629) dla D-glukozydu metylowego. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym, np. dichlorometanie, toluenie, acetonitrylu, eterze etylowym, eterze metylowo-tert-butylowym, dioksanie, terahydrofuranie lub w ich mieszaninie, korzystnie w dioksanie lub tetrahydrofuranie.The resulting crude mixture of rhamnosides of formula III is reacted with a reactive isocyanate using an isocyanate containing electron withdrawing groups, preferably chlorosulfonyl isocyanate. The reaction with an isocyanate has been described in the literature (J.Chem. Soc. Perkin I, 1973, pp. 38-44 and 1975, pp. 626-629) for methyl D-glucoside. The reaction is carried out in an aprotic solvent, e.g. dichloromethane, toluene, acetonitrile, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or a mixture thereof, preferably dioxane or tetrahydrofuran.
Otrzymany surowy akozaminal o wzorze 4 wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej poprzez hydrolizę w roztworze wodnym soli o charakterze zasadowym i redukującym, korzystnie w roztworze wodnym kwaśnego węglanu sodowego i jodku potasowego. Produkt po hydrolizie poddaje się ekstrakcji rozpuszczalnikiem organicznym wybranym z grupy chlorowcowanych węglowodorów, eterów, estrów, węglowodorów aromatycznych, lub ich mieszaniny, korzystnie octanem etylowym.The obtained crude acosamine of formula IV is isolated from the reaction mixture by hydrolysis in an aqueous solution of the basic and reducing salt, preferably in an aqueous solution of sodium bicarbonate and potassium iodide. The hydrolyzed product is extracted with an organic solvent selected from the group of halogenated hydrocarbons, ethers, esters, aromatic hydrocarbons, or mixtures thereof, preferably with ethyl acetate.
Akozaminal o wzorze 4, z grupą aminową zabezpieczoną w postaci pochodnych Nalkiloksykarbonylowych poddaje się następnie znanej w chemii węglowodanów reakcji glikozylowania, opisanej na przkład przez Mioskowskiego (V.Bolitt, C.Mioskowski, J.Org.Chem., 1990, 55 s.5812), stosując jako akceptor glikozylowy związek o wzorze R2XH , w którym R2 oznacza grupę alkilową Cj-Cć, arylową jedno- lub wielopierścieniową, lub aryloalkilową zawierającą w grupie alkilowej od 1 do 3 atomów węgla, ewentualnie podstawioną atomami chlorowca, grupami nitrowymi, alkilowymi lub alkoksylowymi, a X stanowi atom tlenu lub siarki. Glikozylowanie prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym, na przykład w dichlorometanie, toluenie, acetonitrylu, eterze etylowym, eterze metylowe tert-butylowym, lub ich mieszaninie, korzystnie w dichlorometanie. Jako promotor stosuje się organiczny związek fosforu, korzystnie bromowodorek trifenylosolfiny.The acosamine of formula 4, with the amino group protected in the form of N-alkyloxycarbonyl derivatives, is then subjected to a glycosylation reaction known in carbohydrate chemistry, described for example by Mioskowski (V. Bolitt, C. Mioskowski, J.Org.Chem., 1990, 55 pp. 5812) ), using as glycosyl acceptor compound of the formula R 2 XH wherein R 2 is Ci-Cg alkyl, aryl, monocyclic or polycyclic, or aralkyl the alkyl group containing from 1 to 3 carbon atoms, optionally substituted by halogen atoms, nitro groups , alkyl or alkoxy, and X is oxygen or sulfur. The glycosylation is carried out in an aprotic solvent, for example dichloromethane, toluene, acetonitrile, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, or a mixture thereof, preferably dichloromethane. An organic phosphorus compound is used as promoter, preferably triphenylsolfine hydrobromide.
Sposób według wynalazku pozwala otrzymać w wyniku prostej i wysoce stereoselektywnej syntezy glikale akozaminy, które mogą być łatwo przekształcone w glikozydy, stanowiące użyteczny półprodukt w syntezie antybiotyków antracyklinowych. Zabezpieczenie grupy aminowej w postaci pochodnych N-alkiloksykarbonylowych umożliwia łatwe odblokowanie grupy zabezpieczającej w produkcie glikozylowania.The method according to the invention makes it possible to obtain acosamine glycals, which can be easily converted into glycosides, which are useful intermediate in the synthesis of anthracycline antibiotics, by simple and highly stereoselective synthesis. The protection of the amino group in the form of N-alkyloxycarbonyl derivatives enables easy deprotection of the protecting group in the glycosylation product.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, nie ograniczając w niczym jego zakresu.The following examples illustrate the invention without limiting its scope in any way.
Przykład IExample I
Otrzymywanie 4-O-acetylo-3-amino-3-N-benzyloksykarbonylo-l,2,3,6-tetradeoksy-Larańzno-heksenopiranozy (4-O-acetylo-3 -N-benzyloksykarbonylo-1 -akozaminal);Preparation of 4-O-acetyl-3-amino-3-N-benzyloxycarbonyl-1,2,3,6-tetradeoxy-Laranopyhexenopyranose (4-O-acetyl-3-N-benzyloxycarbonyl-1-acosamin);
wzór 4 (R = acetyl, Ri = benzyl)formula 4 (R = acetyl, Ri = benzyl)
Do roztworu 3, 4-di-O-acetylo-L-ramnalu (25 g) w 100 mL chlorku metylenu ochłodzonego do 0°C dodano alkohol benzylowy (12 mL) i czterochlorek cyny (5% mol.). Całość mie187 153 szano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Po tym czasie mieszaninę rozcieńczono 200 ml chlorku metylenu i wylano do intensywnie mieszanego nasyconego roztworu NaHCO3. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano 2 x chlorkiem metylenu (2x100 mL). Po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano surową mieszaninę glikozydów. Surowy produkt rozpuszczono w 50 mL chlorku metylenu i po ochłodzeniu do 0°C dodano izocyjanian chlorosulfonylowy (1.2 eq). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, po czym wylano do wodnego roztworu zawierającego KI i NaHCO-,. Po 15 minutach intensywnego mieszania rozdzielono fazy i roztwór wodny ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej, otrzymując 4-O-acetylo-3-N-benzyloksykarbonylo-1-akozaminal w postaci oleju, z wydajnością ok.40%.Benzyl alcohol (12 mL) and tin tetrachloride (5 mol%) were added to a solution of 3,4-di-O-acetyl-L-rhamnal (25 g) in 100 mL of methylene chloride cooled to 0 ° C. The mixture was stirred for 12 hours at room temperature. At this time, the mixture was diluted with 200 ml of methylene chloride and poured into a vigorously stirred saturated solution of NaHCO3. The layers were separated and the aqueous phase was extracted 2 × with methylene chloride (2 × 100 mL). After drying and evaporation of the solvent, a crude glycoside mixture was obtained. The crude product was dissolved in 50 mL of methylene chloride and, after cooling to 0 ° C, chlorosulfonyl isocyanate (1.2 eq) was added. The mixture was kept at 0 ° C for 1 hour, then poured into an aqueous solution containing KI and NaHCO-. After 15 minutes of vigorous stirring, the phases were separated and the aqueous solution was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried and evaporated. The residue was purified by column chromatography to give 4-O-acetyl-3-N-benzyloxycarbonyl-1-acosamine as an oil in a yield of about 40%.
’H NMR, (200 MHz), CDCI3; δ: 7.33 (m, 5H, Ph), 6.34 (dd, J125.9, J131.9, 1H, H-1), 5,9 (m, 1H,-CH=), 5.08 (m, 2H, CH2Ph), 4.80 (dd, J34 8.3, J459.5, 1H, H-4), 4.65 (dd, J2,3 2.1,1H, H-2), 4.48 (m, J3,NH8.2, 1H, H-3), 4.03 (dq, J566.3, J4,59.5,1H, H-5), 2.01 (s, 3H, OAc ),1 H NMR, (200 MHz), CDCl 3; δ: 7.33 (m, 5H, Ph), 6.34 (dd, J1 2 5.9, J131.9, 1H, H-1), 5.9 (m, 1H, -CH =), 5.08 (m, 2H, CH 2 Ph), 4.80 (dd, J34 8.3, J459.5, 1H, H-4), 4.65 (dd, J 2, 3 2.1,1H, H-2), 4.48 (m, J3, NH 8.2, 1H, H-3), 4.03 (dq, J566.3, J4, 59.5, 1H, H-5), 2.01 (s, 3H, OAc),
1.25 m(d, J5,66.3,3H, H-6).1.25 m (d, J5, 66, 3.3H, H-6).
Przykład iIExample iI
Otrzymywanie 4-O-acetylo-3-N-alliloksykarbonylo-3-amino-1,2,3,6-tetradeoksy-L-£araóiHo-heks-l-enopiranozy (4-0-acetylo-3-N-alliloksykarbonylo-L-akoz.aminal);Preparation of 4-O-acetyl-3-N-allyloxycarbonyl-3-amino-1,2,3,6-tetradeoxy-L-araiHo-hex-1-enopyranose (4-O-acetyl-3-N-allyloxycarbonyl- L-akoz.aminal);
wzór 4 (R = acetyl, R1 = allil).formula 4 (R = acetyl, Rl = allyl).
Do roztworu 3,4-di-O-acetylo-L-ramnalu (25 g) w 100 mL chlorku metylenu ochłodzonego do 0°C dodano alkohol allilowy (12 mL) i czterochlorek cyny (5% mol.). Całość mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, następnie mieszaninę rozcieńczono 200 mL chlorku etylenu (2 x 100 mL) i wylano do intensywnie mieszanego nasyconego roztworu NaHCO3. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano 2 x chlorkiem metylenu (2 x 100 mL). Po wysuszeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano surową mieszaninę glikozydów. Surowy produkt rozpuszczono w 50 mL chlorku metylenu i po ochłodzeniu do 0° C dodano izocyjanian chlorosulfonylowy (1.2 eq). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, a następnie wylano do wodnego roztworu zawierającego KI i NaHCO 3. Po 15 minutach intensywnego mieszania rozdzielono fazy i roztwór wodny ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono i odparowano, pozostałość krystalizowano z mieszaniny eteru etylowego i heksanu otrzymując 4-O-acetyio-3-N-alliloksykarbonylo-L-akozaminal z wydajnością ok.50%. t.t. = 103-W4°C;Allyl alcohol (12 mL) and tin tetrachloride (5 mol%) were added to a solution of 3,4-di-O-acetyl-L-rhamnal (25 g) in 100 mL of methylene chloride cooled to 0 ° C. The mixture was stirred for 12 hours at room temperature, then the mixture was diluted with 200 mL of ethylene chloride (2 x 100 mL) and poured into a vigorously stirred saturated solution of NaHCO3. The layers were separated and the aqueous phase was extracted 2 × with methylene chloride (2 × 100 mL). After drying and evaporation of the solvent, a crude glycoside mixture was obtained. The crude product was dissolved in 50 mL of methylene chloride and, after cooling to 0 ° C, chlorosulfonyl isocyanate (1.2 eq) was added. The mixture was kept at 0 ° C for 1 hour and then poured into an aqueous solution containing KI and NaHCO 3. After 15 minutes of vigorous stirring, the phases were separated and the aqueous solution was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried and evaporated, the residue was crystallized from a mixture of diethyl ether and hexane to give 4-O-acetyl-3-N-allyloxycarbonyl-L-acosamine with a yield of about 50%. mp = 103-W4 ° C;
*H NMR, (200 MHz), CDCty, 6: 6.35 (dd, J125.9, J|32.0,1H, H-1), 5.9 (m, 1H,-CH=),* H NMR (200 MHz), CDCty, 6: 6.35 (dd, J1 2 5.9 J | 3 2.0,1H, H-1), 5.9 (m, 1H, -CH =)
5.26 (m., 2H, =C%), 4.80 (dd, J3 48.4^9.7, 1H, H- 4), 4.67 (dd, J2,32.2,1H, H-2), 4.55 (m, 3H, NH, CH2aini), 4.46(m, J3,nh8.8, 1H, H-3), 4.04 (dąty,66.2^9. 7, 1H, H-5), 2.1 (s,3H, OAc), 1.28 (d, J5,66.2,2H, H-6).5.26 (m, 2H, = C%), 4.80 (dd, J3 48.4 ^ 9.7, 1H, H- 4), 4.67 (dd, J2, 32.2, 1H, H-2), 4.55 (m, 3H, NH , CH 2a and ni), 4.46 (m, J3, nh8.8, 1H, H-3), 4.04 (puffed, 66.2 ^ 9.7, 1H, H-5), 2.1 (s, 3H, OAc), 1.28 (d, J5, 66, 2.2H, H-6).
Przykład IIIExample III
Otrzymywanie 4-metoksybenzylo 4-O-acetylo-3-N-alliloksykarbonylo-2,3,6-trideoksyα-L-arabino-heksopiranozydu (4'-metoksybenzylo 4-O-acetylo-3-N-alliloksykarbonylo-a-Lakozaminid);Preparation of 4-methoxybenzyl 4-O-acetyl-3-N-allyloxycarbonyl-2,3,6-trideoxyα-L-arabinohexopyranoside (4'-methoxybenzyl 4-O-acetyl-3-N-allyloxycarbonyl-α-lacosaminide) ;
wzór 5 (R = acetyl, R1 = allil, X = O, R2 = 4-metoksybenzyl).formula 5 (R = acetyl, R 1 = allyl, X = O, R 2 = 4-methoxybenzyl).
Do roztworu 4-O-acetylo-3-N-allilo-akozaminalu otrzymanego w przykładzie II (25 g) w chlorku metylenu (100 mL) dodano alkohol 4-metoksybenzylowy (25 mL) i bromowodorek trifenylofosfiny (5%mol.). Całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę rozcieńczono 200 mL chlorku metylenu i wylano do intensywnie mieszanego nasyconego roztworu NałICO3. Warstwy rozdzielono i fazę wodną ekstrahowano 2 x chlorkiem metylenu (2x100 mL). Połączone fazy organiczne wysuszono i zatężono. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej otrzymując 4'-metoksybenzylo 4-Oacetylo-3-N-alliloksykarbonylo-a-L-akozaminid w postaci oleju z wydajnością 78%.4-Methoxybenzyl alcohol (25 mL) and triphenylphosphine hydrobromide (5 mol%) were added to a solution of 4-O-acetyl-3-N-allyl-acosamin obtained in Example 2 (25 g) in methylene chloride (100 mL). After stirring for 24 hours at room temperature, the mixture was diluted with 200 mL of methylene chloride and poured into a vigorously stirred saturated solution of NaICO 3 . The layers were separated and the aqueous phase was extracted 2 × with methylene chloride (2 × 100 mL). The combined organic phases were dried and concentrated. The residue was purified by column chromatography to give 4'-methoxybenzyl 4-Oacetyl-3-N-allyloxycarbonyl-αL-acosaminide as an oil in 78% yield.
*H NMR, (200 MHz), CDCty; δ: 7.12 (m,4H,Ar), 5.88 (m,1H,-CH=), 5.26 (m, 2H=CH2), 5.01 (bd, J3,nh6.0,1H, NH), 4.84 (dd, Ji1,2a3.5, J122, 0.5,1H, H-1), 4.54 (m, 2H,CH2allil), 4.48 (ABq, Jm11. 5,2H, CH2A), 4.24 (m, 2H, H-4, H-3), 3.95 (dq, W.2, J4,59.2, 1H, H-5), 2.23(ddd, J2e,2a13.0, J^c 0.5, J2e,34.4, 1H, H-2e), 2.01 (s, 3H, OAc), 1.75 (ddd, J2e,2a=J2a,3 13.0, Ju3.6, 1H, H-2a), 1.32 (d, J5,66.2, 3H, H-6).1 H NMR, (200 MHz), CDCty; δ: 7.12 (m, 4H, Ar), 5.88 (m, 1H, -CH =), 5.26 (m, 2H = CH2), 5.01 (bd, J3, nh6.0, 1H, NH), 4.84 (dd, Ji1.2a3.5, J122, 0.5.1H, H-1), 4.54 (m, 2H, CH2-allyl), 4.48 (ABq, Jm11, 5.2H, CH2A), 4.24 (m, 2H, H-4, H -3), 3.95 (dq, W. 2, J4.59.2, 1H, H-5), 2.23 (ddd, J2e, 2a13.0, J ^ c 0.5, J2e, 34.4, 1H, H-2e), 2.01 (s, 3H, OAc), 1.75 (ddd, J2e, 2a = J2a, 3 13.0, J u 3.6, 1H, H-2a), 1.32 (d, J5, 66.2, 3H, H-6).
187 153187 153
OROR
NHCOOR, NHCOOR, wzór 2 wzór 3 wzór 4 wzórlNHCOOR, NHCOOR, pattern 2 pattern 3 pattern 4 pattern
SCHEMATSCHEME
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.Publishing Department of the UP RP. Circulation of 50 copies
Cena 2,00 zł.Price PLN 2.00.
Claims (9)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL98326261A PL187153B1 (en) | 1998-05-13 | 1998-05-13 | Method of manufacturing of glycosides of n-alkiloxycarbonyl derivatives of l-acosamine |
| PCT/PL1999/000015 WO1999058543A1 (en) | 1998-05-13 | 1999-05-12 | New n-alkyloxycarbonyl derivatives of monosaccharides l-acosamine and l-daunosamine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL98326261A PL187153B1 (en) | 1998-05-13 | 1998-05-13 | Method of manufacturing of glycosides of n-alkiloxycarbonyl derivatives of l-acosamine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL326261A1 PL326261A1 (en) | 1999-11-22 |
| PL187153B1 true PL187153B1 (en) | 2004-05-31 |
Family
ID=20072136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98326261A PL187153B1 (en) | 1998-05-13 | 1998-05-13 | Method of manufacturing of glycosides of n-alkiloxycarbonyl derivatives of l-acosamine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL187153B1 (en) |
-
1998
- 1998-05-13 PL PL98326261A patent/PL187153B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL326261A1 (en) | 1999-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cheshev et al. | Direct epoxidation of D-glucal and D-galactal derivatives with in situ generated DMDO | |
| CN113527388A (en) | Stereoselective synthesis method of beta-2-deoxy sugar, 2-deoxy-2-azido sugar and glucoside bond | |
| JP3231765B2 (en) | Method for producing demethyl epipodophyllotoxin | |
| Wang et al. | Expedient synthesis of an α-S-(1→ 6)-linked pentaglucosyl thiol | |
| Wilstermann et al. | Synthesis of disaccharide glycosyl donors suitable for introduction of the β-d-Galp-(1→ 3)-α-and-β-d-Gal pNAc groups | |
| EP0882733B1 (en) | Acylating agent and a method of producing thereof | |
| Mukhopadhyay et al. | Convergent synthesis of a trisaccharide as its 2-(trimethylsilyl) ethyl glycoside related to the flavonoid triglycoside from Gymnema sylvestre | |
| Wang et al. | Glycosyl nitrates in synthesis: streamlined access to glucopyranose building blocks differentiated at C-2 | |
| Takeuchi et al. | Stereoselective glycosylation of thioglycosides promoted by respective combinations of N-iodo-or N-bromosuccinimide and trityl tetrakis (pentafluorophenyl) borate. Application to one-pot sequential synthesis of trisaccharide | |
| Nifant'ev et al. | Synthesis of derivatives of 2-amino-2-deoxy-4-O-(α-and β-d-galactopyranosyl)-d-glucose | |
| JP2540400B2 (en) | Method for producing L-talopyranoside derivative | |
| PL187153B1 (en) | Method of manufacturing of glycosides of n-alkiloxycarbonyl derivatives of l-acosamine | |
| US7772381B2 (en) | Efficient method to synthesize benzyl group-protected alpha-pentagalloylglucose (α-PGG) and its analogues | |
| Roush et al. | Towards the synthesis of aureolic acid analogue conjugates: Synthesis and glycosidation reactions of 3-O-acetyl-4-azido-2, 4, 6-trideoxy-l-glucopyranose derivatives | |
| Wessel et al. | Selectively Deoxygenated Derivatives of β-Maltosyl-(1→ 4)-Trehalose as Biological Probes | |
| Lafont et al. | Epoxidation of glycals with oxone–acetone–tetrabutylammonium hydrogen sulfate: a convenient access to simple β-d-glycosides and to α-d-mannosamine and d-talosamine donors | |
| JP5078108B2 (en) | Sugar donor | |
| WO1999058543A1 (en) | New n-alkyloxycarbonyl derivatives of monosaccharides l-acosamine and l-daunosamine | |
| JPH02292295A (en) | Preparation of etoposide | |
| JP2003527397A (en) | Method for producing perbenzylated 1-o-glycoside | |
| Wang et al. | Facile Synthesis of a Branched Trisaccharide–The Repeating Unit of Antigen O2 Polymer using Orthoester Formation-Rearrangement Strategy | |
| Compain-Batissou et al. | Anchimeric assistance by the anomeric phenylthio group in the nucleophilic substitution of a 6-O-trifluoromethanesulfonyl-β-d-galactopyranoside | |
| PL187092B1 (en) | Method for obtaining N-alkyloxycarbonyl glycals and / or glycosides of L-daunosamine derivatives | |
| Kaji et al. | Alternative access to lactosamine-derived oxazoline via 2-ulose oxime as a key intermediate | |
| JPH09241288A (en) | Stereoselective method for producing glycosyl compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120513 |