[go: up one dir, main page]

PL187000B1 - Nowe związki, podstawione piperazynometylo-oksazolidynony, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz preparat farmaceutyczny - Google Patents

Nowe związki, podstawione piperazynometylo-oksazolidynony, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz preparat farmaceutyczny

Info

Publication number
PL187000B1
PL187000B1 PL96314044A PL31404496A PL187000B1 PL 187000 B1 PL187000 B1 PL 187000B1 PL 96314044 A PL96314044 A PL 96314044A PL 31404496 A PL31404496 A PL 31404496A PL 187000 B1 PL187000 B1 PL 187000B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
phenyl
oxazolidinone
phe
compound
Prior art date
Application number
PL96314044A
Other languages
English (en)
Other versions
PL314044A1 (en
Inventor
Joachim Gante
Horst Juraszyk
Peter Raddatz
Hanns Wurziger
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL314044A1 publication Critical patent/PL314044A1/xx
Publication of PL187000B1 publication Critical patent/PL187000B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/20—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having nitrogen atoms of amidino groups acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, podstawione piperazynometylo-oksazolidynony i ich fizjologicznie dopuszczalne sole, sposób wytwarzania tych związków i ich zastosowanie oraz preparat farmaceutyczny. Nowe związki i ich sole są substancjami antagonistycznymi wobec receptorów adhezji.
Te nowe substancje w wolnej postaci lub w postaci soli są objęte wzorem 1, w którym R oznacza grupę o wzorze 46, n stanowi liczbę 1 lub 2, R1 oznacza H, R2 oznacza OH lub OA, R3 oznacza A-CO, Ar-CO, A-O-CO lub A-SO2, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Ar oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie przez OA lub CF3 podstawiony fenyl lub benzyloksyl lub furyl.
Podobne związki są z opisu EP-A 1-0 623 615 (DE 43 14 378).
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.
Osiąga się ten cel za pomocą rozwiązania według wynalazku. Stwierdzono, że związki o wzorze 1 oraz ich solwaty i sole wykazują obok dobrej tolerancji cenne właściwości farmakologiczne.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są:
(a) 3-p-(N-benzoiloamidyno)-fenylo-5-[4-(etoksykarbonylometylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2;
(b) 3-p-(N-metyk)sulfony!oamidyno)-fenylo-5-[[4-(karboksyetylo)-piperazynometylo|-oksazolidynon-2.
Przede wszystkim działają one jako inhibitory integryny, przy czym hamują one zwłaszcza wzajemne oddziaływanie receptorów integryny-jl·, lub -β5 z ligandami. Szczególną skuteczność wykazują te związki w przypadku integryny avj3, avjks i anj,. Działanie to można wykrywać np. według metody, która przez J.W. Smitha i współpracowników jest opisana w J. Biol. Chem. 265,12267-12271 (1990). Zwłaszcza hamują one wiązanie się fibrynogenu, fibronektyny i czynnika Willebranda z fibrynogenowym receptorem trombocytów (glikoproteina IIb/IIIa) jak i wiązanie się tych samych i dalszych białek adhezyjnych, takich jak witronektyna, kolagen i laminina, z odpowiednimi receptorami na powierzchni komórek rozmaitych typów. Związki te zatem wywierają wpływ na wzajemne oddziaływania komórka-komórka i komórka-macierz. Zwłaszcza ograniczają one powstawanie skrzepów trombocytowych i przeto mogą być stosowane do leczenia zakrzepicy, udaru mózgowego, zawału serca, dusznicy bolesnej, schorzeń osteolitycznych, w szczególności osteoporozy i restenozy po chirurgii plastycznej naczyń, do leczenia niedokrwień, stanów zapalnych, stwardnienia tętniczek i ostrej niewydolności nerek. Związki te hamują lub ograniczają odkształcanie naczyń i tym samym wykazują efekt przeciwangiogenetyczny. Nadto związki te są skuteczne wobec komórek nowotworowych, hamując tworzenie ich przerzutów. Można je przeto stosować również jako środki przeciwnowotworowe.
Istnieje wskazówka, że komórki nowotworowe dzięki mikroskrzepom docierają do naczyń i tym samym są chronione przed wykryciem przez komórki układu immunologicznego. Tak samo mikroskrzepy działają wspomagająco na wiązanie się komórek nowotworowych ze ściankami naczyń. Ponieważ to wiązanie się mikroskrzepów pozostaje w związku z wiązaniem się fibrynogenu z receptorem fibrynogenowym (glikoproteina IIb/IIIa), uchodzą inhibitory wiązania się fibrynogenu również za inhibitory metastazy. Dzięki swym właściwościom przeciwangiogenetycznym zapobiegają one zaopatrywaniu komórek nowotworowych w krew i składniki pokarmowe.
Związki te nadają się przy tym jako przeciwmikrobowe substancje czynne, zapobiegające infekcjom, jakie mogłyby zostać wywołane przez bakterie, grzyby lub drożdże. Substancje te można przeto korzystnie dodawać jako towarzyszące przecimikrobowe substancje czynne, gdy prowadzi się zabiegi na organizmach, do których wprowadza się obce dla ustroju substancje, np. takie, jak materiały biologiczne, wszczepy, cewniki lub rozruszniki serca. Działają te substancje jako środki antyseptyczne. Czynność przeciwmikrobową tych związków można stwierdzać np. metodą P. Valentin-Weigand'a i współpracowników, opisaną w Infection and Immunity, 2851-2855 (1988).
187 000
Inne właściwości tych związków można stwierdzać metodami, które omówiono w opisie EP-A1-0 462 960. Hamowanie wiązania się fibrynogenu z receptorem fibrynogenowym można stwierdzić metodą podaną w opisie EP-A 1-0 381 033. Działanie hamujące zlepianie się trombocytów można stwierdzić in vitro metodą Bom'a (Nature 4832, 927-929, 1962).
Wyniki badań farmakologicznych potwierdzających korzystne właściwości reprezentatywnych związków według wynalazku.
Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób wytwarzania nowych związków o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, oraz ich soli, polegający według wynalazku na tym, że drogą traktowania środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym uwalnia się związek o wzorze 1 z jego funkcyjnej pochodnej, która zamiast jednej lub wielu wolnych grup aminowych i/lub hydroksylowych zawiera zabezpieczone grupy aminowe i/lub hydroksylowe, albo że związek o wzorze 2, w którym R, R1 i R2 mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 ma znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a X oznacza OH, F, Cl, Br lub J, albo że związek o wzorze 1 przeprowadza się na drodze traktowania kwasem lub zasadą w jedną z jego soli.
Związki o wzorze 1 wykazują co najmniej jedno centrum chiralne i przeto mogą występować w kilku postaciach enacjomerycznych. Wszystkie te odmiany (np. odmiany -R i -S) i ich mieszaniny (np. odmiany-RS) są włączone do wzoru 1.
Poprzednio i następnie wszystkie symbole i współczynniki mają znaczenia podane przy omawianiu poprzednich wzorów, o ile wyraźnie nie podano inaczej. Jeśli w cząsteczce obecnych jest więcej jednakowo nazwanych grup, to niezależnie od siebie mogą one przybierać różne definicje.
W poprzednich wzorach grupa A wykazuje 1-6 atomów węgla, korzystnie 1, 2, 3 lub 4 atomy węgla. W szczególności A oznacza korzystnie metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, Il-rz.-butyl lub ΙΙΙ-rz.-butyl, a dalej także pentyl, 1-, 2- lub 3-metylobutyl, 1,1-, 1,2lub 2,2-dwumetylopropyl, 1-etylopropyl, heksyl, 1-, 2-, 3- lub 4-metylopentyl.
Związki o wzorze 1 a także substraty do ich otrzymywania zasadniczo wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; nadto w opisach EP-A1-0 381 033, EP-A1-0 462 960), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty można na życzenie ewentualnie wytwarzać też in situ w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 można otrzymywać w ten sposób, że uwalnia się je z ich funkcyjnych pochodnych drogą solwolizy, zwłaszcza hydrolizy, albo drogą hydrogenolizy.
Korzystnymi substratami dla solwolizy bądź hydrogenolizy są takie związki, które odpowiadają właściwie wzorowi 1, lecz zamiast jednej lub wielu wolnych grup aminowych i/lub hydroksylowych zawierają odpowiednie zabezpieczone grupy aminowe i/lub hydroksylowe, korzystnie takie związki, które zamiast atomu-H związanego z atomem-N wykazują grupę zabezpieczającą aminę, zwłaszcza takie związki, które zamiast grupy-NH wykazują grupę-N-R', gdzie R' oznacza grupę zabezpieczającą aminę, i/lub takie związki, które zamiast atomu-H grupy hydroksylowej wykazują grupę zabezpieczającą hydroksyl, np. takie związki, które odpowiadają wzorowi 1, lecz zamiast grupy-COOH zawierają grupę-COOR, gdzie R oznacza grupę zabezpieczającą hydroksyl.
W cząsteczce tego substratu może również być obecnych wiele - jednakowych lub różnych - zabezpieczonych grup aminowych i/lub hydroksylowych. Jeżeli obecne grupy zabezpieczające różnią się od siebie, to w wielu przypadkach można je odszczepiać selektywnie.
Wyrażenie „grupa zabezpieczająca aminę” jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia (do blokowania) grupy aminowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są zwłaszcza niepodstawione lub
187 000 podstawione grupy acylowe, arylowe (np. 2,4-dwunitrofenyl (DNP)), aralkoksymetylowe (np. benzyloksymetyl (BOM)) lub aralkilowe (np. benzyl, 4-nitrobenzyl, trójfenylometyl). Ponieważ po żądanej reakcji (lub po szeregu reakcji) grupy zabezpieczające aminę usuwa się, ich rodzaj i wielkość nie stanowi ograniczenia; korzystnymi są jednak grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-8 atomach węgla. Pojęcie „grupa arylowa” należy w związku z omawianym sposobem rozumieć w najszerszym zakresie znaczeniowym. Obejmuje ono grupy acylowe, wywodzące się z alifatycznych, aralifatycznych, aromatycznych lub heterocyklicznych kwasów karboksylowych lub sulfonowych, oraz zwłaszcza grupy alkoksykarbonylowe, aryloksykarbonylowe i przede wszystkim grupy aralkoksykarbonylowe. Przykładami takich grup acylowych są alkanoil, taki jak acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoil, taki jak fenyloacetyl; aroil, taki jak benzoil lub toluoil; aryloksyalkanoil, taki jak fenoksyacetyl; alkoksykarbonyl, taki jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, III-rz.-butoksykarbonyl (BOC), 2-jodoetoksykarbonyl; aralkiloksykarbonyl, taki jak benzyloksykarbonyl (CBZ), 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 9-fluorenylometoksykarbonyl (FMOC). Korzystnymi grupami zabezpieczającymi aminę są BOC, DNP i BOM, nadto CBZ, benzyl i acetyl.
Pojęcie „grupa zabezpieczająca hydroksyl” też jest ogólnie znane i rozciąga się na grupy, które są odpowiednie do zabezpieczenia grupy hydroksylowej przed reakcjami chemicznymi, ale też które są łatwo odszczepialne, gdy już przeprowadzono żądaną reakcję w innym miejscu cząsteczki. Takimi typowymi grupami są wyżej wspomniane, niepodstawione lub podstawione grupy arylowe, aralkilowe lub acylowe, a dalej też grupy alkilowe. Charakter i wielkość tych grup zabezpieczających hydroksyl nie stanowi ograniczenia, gdyż po żądanej reakcji lub szeregu reakcji usuwa się te grupy; korzystnymi są grupy o 1-20, zwłaszcza o 1-10 atomach węgla. Przykładami grup zabezpieczających hydroksyl są m.in. EH-rz.-butyl, benzyl, p-nitrobenzoil, p-toluenosulfonyl i acetyl, przy czym szczególnie korzystnymi są benzyl i acetyl.
Stosowane jako substrat funkcyjne pochodne związków o wzorze 1 można wytwarzać znanymi metodami, takimi jakie opisano np. w omówionych publikacjach i zgłoszeniach patentowych, np. na drodze reakcji związków odpowiadających wzorom 2 i 3, przy czym jednak co najmniej jeden z tych związków zawiera grupę zabezpieczającą zamiast atomu-H.
Uwolnienie związków o wzorze 1 z ich funkcyjnych pochodnych udaje się - zależnie od wykorzystywanej grupy zabezpieczającej - np. za pomocą mocnych kwasów, celowo za pomocą kwasu trójfluorooctowego lub kwasu nadchlorowego, ale także za pomocą innych mocnych kwasów nieorganicznych, takich jak kwas solny lub siarkowy, mocnych kwasów karboksylowych, takich jak kwas trój chlorooctowy, lub kwasów sulfonowych, takich jak kwas benzenolub p-toluenosulfonowy. Obecność dodatkowego rozpuszczalnika obojętnego jest możliwa, ale nie zawsze jest potrzebna.
Jako rozpuszczalniki obojętne nadają się korzystnie rozpuszczalniki organiczne, przykładowo kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, etery, takie jak tetrahydrofuran lub dioksan, amidy, takie jak dwumetyloformamid (DMF), chlorowcowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO), nadto też alkohole, takie jak metanol, etanol lub izopropanol, oraz woda. Dalej wchodzą w rachubę mieszaniny poprzednio wspomnianych rozpuszczalników. Kwas trójfluorooctowy korzystnie stosuje się w nadmiarze bez dodatku dalszego rozpuszczalnika, kwas nadchlorowy stosuje się korzystnie w postaci mieszaniny kwasu octowego i 70% kwasu nadchlorowego o stosunku 9:1. Temperatura reakcji rozszczepiania mieści się celowo w zakresie około 0-50°C; korzystnie prowadzi się postępowanie w temperaturze 15-30°C (temperatura pokojowa).
Grupę-BOC można korzystnie odszczepiać za pomocą 40% kwasu trójfluorooctowego w dwuchlorometanie albo za pomocą około 3-5 n HCl w dioksanie w temperaturze 15-60°C, grupę-FMOC zaś za pomocą około 5-20% roztworu dwumetyloaminy, dwuetyloaminy lub piperydyny w DMF w temperaturze 15-50°C. Odszczepienie grupy-DNP udaje się np. również za pomocą około 3-10% roztworu 2-merkaptoetanolu w układzie DMF/woda w temperaturze 15-30°C.
Hydrogenolitycznie odszczepialne grupy zabezpieczające (np. BOM, CBZ lub benzyl) można odszczepiać np. drogą traktowania wodorem w obecności katalizatora (np. katalizatora z metalu szlachetnego, takiego jak pallad, celowo na nośniku, takim jak węgiel). Jako rozpuszczalniki
187 000 nadają się przy tym rozpuszczalniki wyżej omówione, zwłaszcza np. alkohole, takie jak metanol lub etanol, albo amidy, takie jak DMF. Hydrogenolizę tę z reguły prowadzi się w temperaturze około 0-100°C i pod ciśnieniem około 0,1-20 MPa, korzystnie w temperaturze 20-30°C pod ciśnieniem 0,1-1 MPa. Hydrogenoliza grupy-CBZ zachodzi łatwo np. na 5-10% katalizatorze Pd na nośniku węglowym w środowisku metanolu, w temperaturze 20-30°C.
Związki o wzorze 1 korzystnie można otrzymywać też drogą reakcji związku o wzorze 2 z pochodną kwasu karboksylowego o wzorze 3. Celowo można przy tym posługiwać się znanymi metodami acylowania amin.
Grupa X we wzorze 3 oznacza korzystnie Cl, Br lub J.
Reakcja ta korzystnie zachodzi w obecności dodatkowej zasady, np. wodorotlenku lub węglanu litowca lub wapniowca, takiego jak wodorotlenek sodowy, potasowy lub wapniowy, węglan sodowy, potasowy lub wapniowy, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, np. w środowisku chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak dwuchlorometan, eteru, takiego jak THF lub dioksan, amidu, takiego jak DMF lub dwumetyloacetamid, nitrylu, takiego jak acetonitryl, w temperaturze od około -10°C do około 200°C, korzystnie, w temperaturze 0-120°C. Jeśli ewakuowana grupa Z różni się od J, to zaleca się dodatek jodku, takiego jak jodek potasowy.
Substraty o wzorze 2 są z reguły znane i można je wytwarzać np. metodami omówionymi w opisie EP 0 623 615 (odpowiadającym opisowi DE 43 14 378).
W celu wytworzenia amidyny o wzorze 2 można do nitrylu o wzorze 2 przyłączać amoniak. Przyłączanie to korzystnie następuje wielostopniowo drogą, polegającą na tym, że w znany sposób
a) nitryl przekształca się za pomocą H2S w tioamid, który środkiem alkilującym, np. CH3J, przeprowadza się w odpowiedni S-alkiloimidotioester, który z NH3 reaguje do amidyny,
b) nitryl przekształca się za pomocą alkoholu, np. etanolu, w obecności HCl w odpowiedni imidoester i ten traktuje się amoniakiem, albo
c) nitryl poddaje się reakcji z (trójmetylosililo)-amidkiem litowym i następnie hydrolizuje się produkt.
Analogicznie otrzymywane są odpowiednie N-hydroksyamidyny o wzorze 2 z nitryli, gdy postępowanie według a) lub b) prowadzi się za pomocą hydroksyloaminy zamiast amoniaku. Produkty te można następnie też modyfikować w ten sposób, że redukuje się je np. gazowym wodorem.
Związki o wzorze 3 są znane i dostępne komercyjnie.
Reakcja związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3 zachodzi tak, jak już omówiono wyżej.
Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. W reakcji tej w rachubę wchodzą zwłaszcza kwasy dające w wyniku sole fizjologicznie dopuszczalne. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, trójflu-orooctowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetano-sulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, naftaleno-mono- i -dwu-sulfonowy, laurylosiarkowy. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować w celu wyodrębnienia i/lub oczyszczenia związków o wzorze 1.
Wolne zasady o wzorze 1 można, na życzenie, uwalniać z ich soli drogą traktowania mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, węglan sodowy lub potasowy.
Również możliwe jest na drodze reakcji z odpowiednimi zasadami przekształcanie kwasów karboksylowych o wzorze 1 (w którym R2=H) w ich sole z metalem lub sole amoniowe, np. w sole sodowe, potasowe lub wapniowe.
Związki o wzorze 1 zawierają jedno lub wiele centrów chiralnych i stąd też mogą występować w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Otrzymane racematy można znanymi metodami rozdzielać mechanicznie lub chemicznie na enancjomery. Z mieszaniny racemicznej
187 000 z 3-[4-(N-1-naftoiloamidyno)-fenylo]-5-metanosulfonyloksymetylo-oksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-1-naftoiloamidyno)-fenylo]-5-(4-etoksykarb>onylometylo-piperazyno-metylo)-oksazolidynon-2 o tt. 160-161°C;
z 3-[4-(N-2-furoiloamidyno)-fenylo]-5-metanosulfonyloksymetylo-oksazolidynonem-2 otrzymuj e się 3- [4-(N-2-furoiloamidyno)-fenylo] -5 -(4-etoksykarbonylometylo-piperazyno-metylo)-oksazolidynon-2 o tt. 172-173°C;
z 3-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)-fenylo]-5-metanosulfonyloksymetylo-oksazolidy-nonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)-fenylo]-5-(4-etoksykarbonylo-metylo-piperazynometylo)-oksazolidynon-2 ott. 186-187°C.
Przykład II. Analogicznie do przykładu I na drodze reakcji 1,2 g 4-etoksy-karbonyloetylo-piperazyny (związku „B”) w 20 ml DMF z 3,0 g 3-[4-(N-benzoiloamidyno)-fenyloj-5-metanosulfonyIoksymetylo-oksazolidynonu-2 [otrzymanego według przykładu I], rozpuszczonego w 10 ml DMF, po usunięciu rozpuszczalnika i po zwykłej obróbce otrzymuje się 3 - [4-(N-benzoiloamidyno)-fenylo] -5 -(4-etoksykarbonyloetylo-piperazynometylo)-oksazolidy-non-2 o tt. 163-164°C.
Analogicznie na drodze reakcji związku „B”:
z 3-[4-(^-be:nzoil^amidy^o)-fenylo]-5(S)-metanosulfonyloksymetylo-oksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-benzoiloamidyno)-fenylo]-5(S)-(4-etoksykarbonyloetylo-piperazyno-metylo)-oksazolidynon-2 o tt. 149-ł50°C i o [α = -32,6° (DMSO);
z 3 -[4-(N-benzziloamidyio)-fenylo] -5 (R)-metaaios u liony lok sym e ty lo-ok scao lidynone m - 2 otrzymuje się 3-[4-(N-benzailoamidyzo)-fnnylo--5(R)-(4-etaksykareozyioetylO(pipnrazyno-mntyla--aksazalidynaz[2 o tt. 225-226°C i o [α]ο20 = +33,0° (DMSO);
z 3- [4-(N [benzyloksykareazylaamidyno)-fezylo]-5(metazasulfonyloksymetylo-oksazo[lidyzozem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-eezzyloksykarbonyloamidyzo-(fenylo-[5-(4-etoksykar-bazyloetylo-piperazynometylo)-oksazolidynon-2 o tt. 130-131°C;
z -[[4[(N-eenzyloksykarbanylaamidyna)-fenylo]-5(R--mntanosuifonyloksymntyla-oksa( -zolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4((N-benzylaksykarbanyloamidyza)[fezyio]-5(R)-(4-etoksy-karbonylaetyla-piperazynomntylo)-oksazolidyzon-2 o tt. 133-134°C i o [a]t) = +29,5°(DMSO); z 3-[4-(N[mntoksykarbozyloamidyza)-fenyla--5-metazosulfonyloksymntyla-oksazalidy[Zaznm-2 otrzymuje się 3-[4-(N-metaksykarbanyloamidyno)-fnnylo--5[(4-etoksykarbanylo[ntylo-pίperazynometylo)-oksazolidyzaz-2 o tt. 168°C.
Przykład III. Analogicznie do przykładu I z 1,2 g wyjściowej 4-III-rz.[eutoksy-karbozyloetylo[pipnrazyny (związku „C”) w 20 ml DMF na drodze reakcji z 3,0 g -([4((N( -eezzoilaamidyzo)-fezylo- -5-mntanosulfozylaksymetylo-oksazalidyzonU[2 [otrzymanego według przykładu I], po usunięciu rozpuszczalnika i po zwykłej obróbce otrzymuje się --[4-(N-eenzoilaamidyna)-fenylo]-5((4-III-rz.-butθksykarbanyloetylo-piperazynometylo--oksazolidyzoz-2 ott. 136-137°©
Analogicznie na drodze reakcji związku „C”:
z 3[[4-(N-eenzyloksykarbonyloamidyno)-fenylo]-5-metazosulfonyloksymetyla-oksazo-lidynaznm(2 otrzymuje się --[4-(N-benzylaksykareonyloamidyno)(fenylo--5-(4[III(rz.(buto-ksykareonyloetylo-piperazynometyio--oksazalidynan(2 o tt. 133°C;
z -[[4-(N[mntoksykarbozyloamidyno)-fenylo]-5-metanasuifozyloksymetylo-aksazolidyzo-nem© otrzymuje się --[4-(N-metoksykareonyloamidyzo-(fnzylo--5-(4-III(rz.(butoksykarbo-zylantylo-pipnrazynomntylo)-oksazolidyzon[2 ott. 174°C;
z 3[[4-(N-metylosulfonyl]]amidγzo--fezyla]-5-metazasuifozγioksymetyla-oksazolidy( -nonem^ otrzymuje się 3[[4-(N-metyiosulfozyloamidyno)(fnzylo--5-(4-III[rz.(butoksykarba-nyloetyla-piperazynomntylo)-oksazolidynon-2 o tt. 205°C;
z -[[4[(N-1[naftoilaamidyno)-fenyla-[5-mntanosulfonyloksymntylO[Oksazolidynonem-2 otrzymuje się 3[[4[(N-1-naftailoamidyno)[fenyla](5-(4-III-rz.(butoksykarbanylaetylO(pipera-zynamntylo--aksazalidynon(2 o tt. 111-113°C.
Przykład IV. Analogicznie do przykładu I z wyjściowej 3-keta[4[ntoksykareonyio-ntylopipnrazyny na drodze reakcji: z 3-[4-(N-ennzoiloamidyno--fnnylo--5-metanosulfo(zyiaksymntyla[oksazalidyzannm[2 otrzymuje się 3-[4-(N-ennzoilaamidyno--fenylo--5[(3[ [knta[4[ntoksykarbonyloetylo-pipnrazynamntylo)-oksazolidynan-2 o tt. 164°C.
187 000 drogą reakcji z optycznie czynnym środkiem rozdzielającym korzystnie tworzy się diastereo-izomery. Jako środki rozdzielające nadają się np. optycznie czynne kwasy, takie jak odmiany-D i -L kwasu winowego, dwuacetylowinowego, dwubenzoilowinowego, migdałowego, jabłkowego, mlekowego, lub różne optycznie czynne kwasy kamforosulfonowe, takie jak kwas P-kamforosulfonowy. Korzystne jest również rozdzielanie enancjomerów za pomocą kolumny wypełnionej optycznie czynnym środkiem rozdzielającym (np. dwunitrobenzoilo-fenylo-glicyną); jako czynnik obiegowy nadaje się np. mieszanina heksan/izopropanol-/acetonitryl, np. o stosunku objętościowym 82:15:3.
Naturalnie również możliwe jest według wyżej opisanych metod otrzymywanie optycznie czynnych związków o wzorze 1 poprzez stosowanie związków wyjściowych (np. związków o wzorze 2), które są już optycznie czynne.
Związki o wzorze 1 mogą tak samo występować postaci tautomerycznej. Wszystkie te tautomery są objęte wynalazkiem.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, wyróżniający się według wynalazku tym, że zawiera on jako substancję czynną nowy związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę o wzorze 46, n stanowi liczbę 1 lub 2, R1 oznacza H, R2 oznacza OH lub OA, R3 oznacza A-CO, Ar-CO, A-O-CO lub A-SO2, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Ar oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie przez OA lub CF3 podstawiony fenyl lub benzyloksyl lub furyl, lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Następnymi przedmiotami wynalazku są zastosowania związku o wzorze 1, w którym R oznacza grupę o wzorze 46, n stanowi liczbę 1 lub 2, R1 oznacza H, R2 oznacza OH lub OA, R3 oznacza A-CO, Ar-CO, A-O-CO lub A-SO2, A oznacza alkil o 1 -6 atomach węgla, Ar oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie przez OA lub CF3 podstawiony fenyl lub benzylok-syl lub furyl, i/lub jednej z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli, w przypadku zwalczania zakrzepicy, udaru mózgowego, zawału serca, dusznicy bolesnej, schorzeń osteolitycznych, niedokrwień, stanów zapalnych, stwardnienia tętnic, ostrej niewydolności nerek, nowotworów, przerzutów nowotworowych i infekcji, wywołanych przez bakterie, grzyby lub drożdże, albo do wytwarzania leków dla zwalczania zakrzepicy, udaru mózgowego, zawału serca, dusznicy bolesnej, schorzeń osteolitycznych, niedokrwień, stanów zapalnych, stwardnienia tętnic, ostrej niewydolności nerek, nowotworów, przerzutów nowotworowych i infekcji, wywołanych przez bakterie, grzyby lub drożdże.
Nowe związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych w ten sposób, że je wraz z co najmniej jedną substancją nośnikową lub pomocniczą i, na życzenie, razem z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadza się w odpowiednią postać dawkowania. Te tak otrzymane preparaty można stosować jako leki w medycynie i w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się do dojelitowego (np. doustnego lub doodbytniczego) lub pozajelitowego aplikowania lub do aplikowania w postaci aerozolu inhalacyjnego i nie reagują z tymi nowymi związkami, przykładowo woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny i inne glicerydy kwasu tłuszczowego, żelatyna, lecytyna sojowa, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, celuloza. Do podawania doustnego służą zwłaszcza tabletki, drażetki, kapsułki, syropy, soki lub kropelki; specjalnie interesujące są tabletki lakierowane i kapsułki z powłokami odpornymi na sok żołądkowy lub kapsułki powlekane. Do stosowania doodbytniczego służą czopki, do pozajelitowego podawania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implanty.
Do stosowania jako aerozol inhalacyjny można wykorzystywać aerozole, które zawierają substancję czynną albo rozpuszczoną, albo przeprowadzoną w stan zawiesiny w mieszaninie gazu rozprężnego. Celowo przy tym stosuje się tę substancję czynną w zmikronizowanej postaci, przy czym można wprowadzać dodatkowo jeden lub wiele fizjologicznie dopuszczalnych rozpuszczalników, np. etanol. Roztwory inhalacyjne można aplikować za pomocą zwykłych inhalatorów. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być sterylizowane
187 000 i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpłyWu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki i/lub substancje zapachowe. Na życzenie mogą one zawierać również jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.
Substancje według wynalazku stosuje się z reguły analogicznie do innych, w handlu dostępnych środków farmakologicznych, zwłaszcza analogicznie do związków omówionych w opisie EP-A-459256, korzystnie w dawkach około 5 mg-1 g, zwłaszcza 50-500 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści się korzystnie w zakresie około 0,1-20 mg/kg, zwłaszcza 1-10 mg/kg wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najróżniejszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego specjalnego związku, od wieku, od wagi ciała, od ogólnego stanu zdrowia, od płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.
Poprzednio i następnie są wszystkie temperatury podawane w stopniach Celsjusza. W niżej podanych przykładach określenie „zwykła obróbka” oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę, w zależności od budowy produktu końcowego nastawia się odczyn na wartość pH=2-8, sączy się przez kolumnę jonitową, suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje, ewentualnie liofilizuje, i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub drogą krystalizacji. Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia. W podanych niżej przykładach „4-piperazynyloetyl” zawsze oznacza „2-(4-piperazynylo)-etyl”, „4-piperazynylopropyl” zawsze oznacza „3-(4-piperazynylo)-propyl”, a „4-piperazynylobutyl” zawsze oznacza „4-(4-piperazynylo)-butyl”. Dotyczy to także pochodnych zaopatrzonych w grupy zabezpieczające, np. BOC-zabezpieczonych związków1.
Przykład I. Do roztworu 1,2 g 4-etoksykarbonylometylo-piperazyny (związku „A”) w 20 ml DMF dodaje się roztwór 3,0 g 3-[4-(N-benzoiloamidyno)-fenylo]-5-metano-sulfonyloksymetylo-oksazolidynonu-2 [otrzymanego na drodze reakcji 4-(5-keto-1,2,4-oksa-diazolinylo-3)-aniliny z 2,3-epoksypropanolem-1, prowadzącej do N-[4-(5-keto-1,2,4-oksa-diazolinylo-3)-aniliny, reakcji z węglanem dwuetylowym w obecności IB-rz.-butanolanu, prowadzącej do 3-[4-(5-keto-1,2,4-oksadiazolinylo-3)-5-hydroksymetylooksazolidynonu-2, redukcyjnego rozszczepienia grupy 5-keto-1,2,4-oksadiazolinowej, reakcji z chlorkiem benzoilu i następnej estryfikacji chlorkiem metanosulfonylu] w 10 ml DMF i miesza w ciągu 60 minut w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika i po zwykłej obróbce otrzymuje się 3-[4-(N-ben-zoiloamidyno)-fenylo]-5-(4-etoksykarbonylometylo-piperazynometylo)-oksazolidynon-2 ott. 114°C.
Analogicznie na drodze reakcji związku „A”:
z 3-[4-(N-benzOik)anndyuo)-feny]o]-5(R)-meitaiosulfonyloksymetylo-oosazolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-benzoiloamidyno)-fenylo]-5(R)-(4-etoksykarbonylometylo-piperazyno-metylo)-oksazolidynon-2 o tt. 150°C i o [α]ο=+33,4° (DMSO);
z 3-[4-(N-benzoiloamidyno)-fenylo]-5(S)-metanosulfonyloksymetylo-oksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-benzoiloamidyno)-fenylo]-5(S)-(4-etoksykarbonylometylo-piperazyno-metylo)-oksazolidynon-2 o tt. 149°C i o [α^θ = -32,6° (DMSO);
z 3- [4-(N-benzyloksykarbonyloamidyno)-fenylo]-5-metanosulfony-okyymely-o-oksazo -lidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-benzyloksykarbonyloamidyno)-fenylo]-5-(4-etoksykar-bonylometylo-piperazynometylo)-oksazolidynon-2 ott. 129°C;
z 3-[4-(N-fenoksykarbonyloamidyno)-fenylo]-5-metanosulfbnyloksy·metylo-oksazo-lidy'-nonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-fenoksykarbonyloamidyno)-fenylo]-5-(4-etoksykarbonylo-metylo-piperazynomełylo)-oksazolidynon-2 o tt. 176°C;
z 3-[4-(N-(3-pirydylokarbonylo)-amidyno)-fenylo]-5-metanosulfonyloksymetylo-oksa-zolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-N-(3-pirydylokarbonylo)-amidyno)-fenylo]-5-(4-etoksy-karbonylometylo-piperazynometylo)-oksazolidynon-2 o tt. 134-135°C;
z 3-[4-(N-(1-metylopiperydyl-4-oksykarbonylo)-amidyno)-fenylo]-5-metanosulfonylo-ksymetylo-oksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-(1-metylopiperydylo-4-oksykarbonylo)-amidyno)-fenylo]-5-(4-etoksykarbonylometylo-piperazynometylo)-oksazolidynon-2 o tt. 91-93°C;
187 000
Przykład V. Analogicznie do przykładu I z wyjściowej 3-keto-4-etoksykarbo-nylometylopiperazyny na drodze reakcji: z 3-[4-(N-benzoiloamidyno)-fenylo]-5-metano-sulfonyloksymetylo-oksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-benzoiloamidyno)-fenylo]-5-(3-keto-4-etoksykarbonylometylo-piperazynometylo)-oksazolidynon-2 o tt. 164°C.
Przykład VI. Analogicznie do przykładu I z 1,1 g wyjściowego 3-[4-(5-fenylo-1,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo] -5 - [4-( 1,2-dwuetoksykarbonyloetylo)-iperazynometylo] -oksazolidynonu-2 [otrzymanego na drodze reakcji 4-(5-keto-1,2,4-oksadiazolinylo-3)-aniliny z 2,3-epoksypropanolem-1, prowadzącej do N-[4-(5-fenylo-1,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-2,3-dwuhydroksypropyloaminy, reakcji z węglanem dwuetylowym w obecności III-rz.-butanolanupotasowego, prowadzącej do 3-[4-(5-fenylo-1,2,4-oksadiazolinylo-3)-fenylo]-5-hydroksymetylo-oksazolidynonu-2, estryfikacji chlorkiem metanosulfonylu i reakcji z 1-(1,2-dwuetoksykarbonyloetylo)-piperazyną] drogą uwodornienia na niklu Raneya otrzymuje się po zwykłej obróbce 3-[4-(N-benzoiloamidyno)-fenylo]-5-[4-(l,2-dwu-(etoksykarbonylo)-etylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2 o tt. 136°C.
Przykład VII. Z 0,8 g 3-[4-(N-benzoiloamidyno)-fenylo]-5-[4-(1,2-dwuetoksy-karbonyloetylo)-piperazynylometylo]-oksazolidynonu-2 [otrzymanego według przykładu X] sporządza się zawiesinę w 60 ml metanolu, zadaje za pomocą 10 ml 2N roztworu-NaOH i miesza w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość rozprowadza się w wodzie, odczyn dodatkiem rozcieńczonego HCl nastawia się na wartość pH=3 i mieszaninę reakcyjną sączy się przez jonit. Przesącz suszy się nad MgSO4. Po usunięciu rozpuszczalnika i po następnej liofilizacji otrzymuje się 3-[4-(N-benzoilo-amidyno)-fenylo] -5- [4-( 1,2-dv\uikarboksyetylo)-piperazynometylo] -oksazolidynon-2.
Przykład VIII. Analogicznie do przykładu I na drodze reakcji 4-etoksykarbo-nylometylo-piperazyny (związku „A”):
z 3-[4-(N-4-metoksybenzoiloamidyno)-fenylo]-5-metanosulfonyloksymetylo-oksazoli-dynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-4-metoksybenzoiloamidyno)-fenylo]-5-(4-etoksykarbo-nylo-metylo-piperazynometylo)-oksazolidynon-2 o tt. 115-120°C;
z 3-[4-(N-3,4-metylenodwuoksybenzoiloamidyno)-fenylo]-5-metano-sulfonyloksyme-tylo-oksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-3,4-metylenodwuoksybenzoiloamidyno)-fenylo]-5-(4-etoksykarbonylometylo-piperazynometylo)-oksazolidynon-2 o tt. 168-169°C;
z 3-[4-(N-4-metoksybenzoiloamidyno)-fenylo]-5(R)-metanosulfonyloksymetylo-oksa-zolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-4-metoksybenzoiloamidyno)-fenylo]-5(R)-(4-etoksy-karbonylometylo-piperazynometylo)-oksazolidynon-2, z 3-[4-(N-3-trójfluorometylobenzoiloamidyno)-fenylo]-5(R)-meta-nosulfonyloksymety-lo-oksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-3-trójfluorometylobenzoiloamidyno)-fenylo]-5(R)-(4-etoksykarbonylometylo-piperazynometylo)-oksazolidynon-2 o tt. 128-129°C i o [α],·?0 = +27,9° (DMSO);
z 3-[4-(N-2-trójfluorometylobenzoiloamidyno)-fenylo]-5-metanosulfonyloksymetylo-oksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-2--trójfluorometylobenzoiloamidyno)-fenylo]-5-(4-etoksykarbonylometylo-piperazynometylo)-oksazolidynon-2 o tt. 121°C.
Przykład IX. Analogicznie do przykładu VII na drodze zmydlania 4-etoksykar-bonylopiperazyn z przykładu II otrzymuje się następujące pochodne kwasowe:
dwutrójfluorooctan 3-[4-(N-benzoiloamidyno)-fenylo]-5-(4-karboksyetylo-piperazyno-metylo)-oksazolidynonu-2 o tt. 172°C;
dwutrójfluorooctan 3-[4-(N-benzyloksykarbonyloamidyno)-fenylo] -5-(4-karboksyetylo-piperazynometylo)-oksazolidynonu-2 o tt. 134°C;
dwuwodzian dwutrójfluorooctanu 3-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)-fenylo]-5-(4-karboksyetylo-piperazynometylo)-oksazolidynonu-2 o tt. 99-100°C;
3-[4-(N-etoksykarbonylometylokarbamoiloamidyno)-fenylo]-5-(4-karboksyetylo-pipera-zynometylo)-oksazolidynon-2 o tt. 102°C;
wodzian dwutrój fluorooctanu 3-[4-(N-metylosulfonyloamidyno)-fenylo] -5-(4-karboksy-etylo-piperazynometylo)-oksazolidynonu-2 o tt. 174°C;
dwutrój fl uorooctan 3 - [4-(N -1 -naftoiloamidyno)-fenylo]-5-(4-karboksyetylo-piperazynto-metylo)-oksazolidynonu-2 o tt. 111-113°C;
187 000 dwutrójfluorooctan 3-[4-(N-dwufenyloacetyloamidyno)-fenylo]-5-(4-karboksyetylo-piperazynometylo)-oksazolidynonu-2 o tt. 80-83°C.
Przykład X. Analogicznie do przykładu I na drodze reakcji 4-etoksykarbonylo-etylo-piperazyny:
z 3-[4-(N-4-metoksybenzoiloamidyno)-fenylo]-5-metanosulfonyloksymetylo-oksazoli-dynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-4-metoksybenzoiloamidyno)-fenylo]-5-(4-etoksykarbony-loetylo-piperazynometylo)-oksazolidynon-2 ott. 147-150°C;
z 3-[4-(N-4-trójfluorometylobenzoiloamidyno)-fenylo]-5-metanosulfonyloksymetylo-oksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-4-trójfluorometylobenzoiloamidyno)-fenylo]-5-(4-etoksykarbonyloetylo-piperazynometylo)-oksazolidynon-2 o tt. 187°C;
z 3-[4-(N-3-trój fluorometyłobenzoiloamidynoj-fenylo] -5 -metanosulfonyloksymetylo-oksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-3-trójfluorometylobenzoiloamidyno)-fenylo]-5-(4-etoksykarbonyloetylo-piperazynometylo)-oksazolidynon-2 o tt. 130-131 °C.
Przykład XI. Analogicznie do przykładu I z wyjściowej 4-III-rz.-butoksy-karbonylometylo-piperazyny na drodze reakcji:
z 3-[4-(N-benzoikiamidyno)-i<eiy3o]-5(R)-metanOSulfonyloksymeeylo-oksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-benzoiloamidyno)-fenylo]-5(R)-(4-III-rz.-butoksykarbonylometylo-pi-perazynometylo)-oksazolidynon-2 o tt. 160°C i o [α]ο = +32,7°;
z 3 - [4-(N-benzoiloamidyno)-fenylo]-5-metanosulfonyloksymetylo-oksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-benzoiloamidyno)-fenylo]-5-(4-III-rz.-butoksykarbonylometylo-pipera-zynometylo)-oksazolidynon-2 o tt. 181°C.
Przykład XII. Analogicznie do przykładu I z wyjściowego 4-metoksykar-bonylometylo-fenolanu sodowego na drodze reakcji: z 3-[4-(N-benzoiloamidyno)-fenylo]-5-chlorometylo-oksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-benzoiloamidyno)-fenylo]-5-(4-me-toksykarbonylometylo-fenoksymetylo)-oksazolidynon-2 o tt. 170°C.
Przykład XIII. Analogicznie do przykładu I z wyjściowej 1-etoksykarbonylo-metylopiperazyny na drodze reakcji:
z 3-[4-(Ń-etoksykarbonyloamidyno)-fenylo]-5(R)-chlorometylo-oksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-etoksykarbonyloamidyno)-fenylo]-5(R)-(4-etoksykarbonylometylo-pi-perazynometylo)-oksazolidynon-2 o tt. 142-143°C;
z 3-[4-(N-etoksykarbonyloamidyno)-fenylo]-5(S)-chlorometylo-oksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-etoksykarbonyloamidyno)-fenylo]-5(S)-(4-etoksykarbonylometylo-pi-perazynometylo)-oksazolidynon-2 o tt. 142-143°C;
z 3-[4-(N-izopropoksykarbonyloamidyno)-fenylo--5(R)-chlorometylo-oksazolidynonem-2 otrzymuj e się 3- [4-(N-izopropo k sy kar bony łoami dyno)-fe ny lo] -5(R)-(4-etoksykarbonylome-tylo-piperazynometylo)-oksazolidynon-2;
z 3 - [4-(N-metoksykarbonyloamidyno)-fenylo] -5 (R)-chlorometylo-oksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-me-oksykarbonyloamidyno)-ienylo]-5(R)-(4-etoksykarbonylometylo-piperazynometylo)-oksazolidynon-2 o tt. 175-176°C i o [α^0 = +51°C (metanol).
Analogicznie z wyjściowej I-ffl-rz.-butoksykarbonylometylo-piperazyny na drodze reakcji: z 3-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)-fenylo]-5-chlorometylo-oksazolidynonem-2 otrzymuje się 3-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)-fenylo]-5-(4-III-rz.-butoksykarbonylome-tylo-piperazynometylo)-oksazolidynon-2 o tt. 181°C.
-chloropiperydyny z 1-(etoksykarbonylo)-piperydyną w warunkach podanych w przykładzie I], otrzymuje się 1-[4-(N-benzoiloamidyno)-fenylo]-4-[4-(etoksykarbonylo)-pipery-dyno]-piperydynę o tt. 118-119°C.
Przykład XIV. Analogicznie do przykładu VII na drodze zmydlania:
3-[4-(N-benzoiloamidyno)-fenylo]-5-(4-etoksykarbonylometylo-piperazynometylo)-oksazolidynonu-2 (o tt. 114°C, przykład I) otrzymuje się bis-trójfluorooctan 3-[4-(N-ben-zoiloamidyno)-fenylo]-5-(4-karboksymetylo-piperazynometylo)-oksazolidynonu-2 o tt. 91°C;
3-[4-(N-benzoiloamidyno)-fenylo]-5(R)-(4-etoksykarbonylometylo-piperazynometylo)-oksazolidynonu-2 (o tt. 150°C, przykład I) otrzymuje się bis-trójfluorooctan 3-[4-(N-benzoiloamidyno)-fenYlo]-5(R)-(4-karboksymetylo-piperazynometylo)-oksazolidynonu-2 o tt. 147-150°C i o [a]D* = 27,6°;
187 000
3-[4-(N-metoksykarbonyloamidyno)-fenylo]-5-(4-etoksykarbonylometylo-piperazyno-metylo)-oksazolidynonu-2 o tt. 181°C, otrzymuje się bis-trójfluorooctan 3-[4-(N-metoksykar-bonyloamidyno)-fenylo]-5-(4-karboksymetylo-piperazynometylo)-oksazo-lidynonu-2 o tt. 92-93°C.
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład XV. Fiolki do wstrzykiwań
Roztwór 100 g substancji czynnej o wzorze 1 i 5 g wodorofosforanu dwusodowego w 3 litrach podwójnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy w warunkach sterylnych, napełnia nim fiolki, liofilizuje i sterylnie zamyka. Każda fiolka zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład XVI. Czopki
Mieszaninę 20 mg substancji czynnej o wzorze 1 stapia się ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego, wlewa do form i pozostawia do zakrzepnięcia.. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład XVII. Roztwór
Sporządza się roztwór 1 g substancji czynnej o wzorze 1, 9,38 g NaH2PO4 x 2H2O, 28,48 g Na2HPO4 x 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego w 940 ml podwójnie destylowanej wody. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, uzupełnia do objętości 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropli do oczu.
Przykład XVIII. Maść
500 mg substancji czynnej o wzorze 1 miesza się z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład XIX. Tabletki
Mieszaninę 1 kg substancji czynnej o wzorze 1, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu poddaje się zwyczajnemu prasowaniu do postaci tabletek tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XX. Drażetki
Analogicznie do przykładu XXIV wytłacza się tabletki, na które następnie w znany sposób nakłada się powłokę z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład XXI. Kapsułki
Twarde kapsułki żelatynowe w zwykły sposób napełnia się za pomocą 2 kg substancji czynnej o wzorze 1 tak, żeby każda kapsułka zawierała 20 mg substancji czynnej.
Przykład xXiI. Ampułki
Roztwór 1 kg substancji czynnej o wzorze 1 w 60 litrach dwukrotnie destylowanej wody przesącza się sterylnie, przesączonym roztworem napełnia się ampułki, liofilizuje w warunkach sterylnych i sterylnie zamyka. Każda ampułka zawiera 10 mg substancji czynnej.

Claims (7)

1. Nowe związki, podstawione piperazynometylo-oksazolidynony o wzorze 1, w którym R oznacza grupę o wzorze 46, n stanowi liczbę 1 lub 2, R1 oznacza H, R2 oznacza OH lub OA, R3 oznacza A-CO, Ar-CO, A-O-CO lub A-SO2, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Ar oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie przez OA lub CF3 podstawiony fenyl lub benzyloksyl lub furyl, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole.
2. Związki według zastrz. 1, którymi są ich enancjomery lub diastereoizomery.
3. Związki według zastrz. 1, którymi są:
(a) 3-p-(N-benzoiloamidyno)-fenylo-5-[4-(etoksykarbonylometylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2;
(b) 3-p-(N-metylosulfonyloamidyno)-fenylo-5-[4-(karboksyetylo)-piperazynometylo]-oksazolidynon-2.
4. Sposób wytwarzania nowych związków, podstawionych piperazynometylo-oksa-zolidynonów o wzorze 1, w którym R oznacza grupę o wzorze 46, n stanowi liczbę 1 lub 2, R1 oznacza H, R 2 oznacza OH lub OA, R 3 oznacza A-CO, Ar-CO, A-O-CO lub A-SO 2,
A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Ar oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie przez OA lub CF3 podstawiony fenyl lub benzyloksyl lub furyl, oraz ich soli, znamienny tym, że drogą traktowania środkiem solwolizującym lub hydrogenolizującym uwalnia się związek o wzorze 1 z jego funkcyjnej pochodnej, która zamiast jednej lub wielu wolnych grup aminowych i/lub hydroksylowych zawiera zabezpieczone grupy aminowe, i/lub hydroksylowe, albo że związek o wzorze 2, w którym R, R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza OH, F, Cl, Br lub J, albo że związek o wzorze 1 przeprowadza się na drodze traktowania kwasem lub zasadą w jedną z jego soli.
5. Preparat farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że zawiera jako substancję czynną nowy związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę o wzorze 46, n stanowi liczbę 1 lub 2, R1 oznacza H, R2 oznacza OH lub OA, r3 oznacza A-CO, Ar-CO, A-O-CO lub A-SO2, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Ar oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie przez OA lub CF3 podstawiony fenyl lub benzyloksyl lub furyl, lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
6. Zastosowanie związku o wzorze 1, w którym R oznacza grupę o wzorze 46, n stanowi liczbę 1 lub 2, R1 oznacza H, R2 oznacza Oh lub OA, R3 oznacza A-Co, Ar-CO, A-O-CO lub A-SO 2, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Ar oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie przez OA lub CF3 podstawiony fenyl lub benzyloksyl lub furyl, i/lub jednej z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leków dla zwalczania zakrzepicy, udaru mózgowego, zawału serca, dusznicy bolesnej, schorzeń osteolitycznych, niedokrwień, stanów zapalnych, stwardnienia tętnic, ostrej niewydolności nerek, nowotworów, przerzutów nowotworowych i infekcji, wywołanych przez bakterie, grzyby lub drożdże.
7. Zastosowanie związku o wzorze 1, w którym R oznacza grupę o wzorze 46, n stanowi liczbę 1 lub 2, R1 oznacza H, R2 oznacza OH lub OA, R3 oznacza A-CO, Ar-CO, A-O-CO lub A-SO 2, A oznacza alkil o 1-6 atomach węgla, Ar oznacza niepodstawiony albo jednokrotnie przez OA lub CF3 podstawiony fenyl lub benzyloksyl lub furyl, i/lub jednej z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli w przypadku zwalczania zakrzepicy, udaru mózgowego, zawału serca, dusznicy bolesnej, schorzeń osteolitycznych, niedokrwień, stanów zapalnych, stwardnienia tętnic, ostrej niewydolności nerek, nowotworów, przerzutów nowotworowych i infekcji, wywołanych przez bakterie, grzyby lub drożdże.
PL96314044A 1995-05-05 1996-04-30 Nowe związki, podstawione piperazynometylo-oksazolidynony, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz preparat farmaceutyczny PL187000B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19516483A DE19516483A1 (de) 1995-05-05 1995-05-05 Adhäsionsrezeptor-Antagonisten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL314044A1 PL314044A1 (en) 1996-11-12
PL187000B1 true PL187000B1 (pl) 2004-04-30

Family

ID=7761137

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96314044A PL187000B1 (pl) 1995-05-05 1996-04-30 Nowe związki, podstawione piperazynometylo-oksazolidynony, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz preparat farmaceutyczny

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6455529B1 (pl)
EP (1) EP0741133B1 (pl)
JP (1) JP4202438B2 (pl)
KR (1) KR100462176B1 (pl)
CN (1) CN1134423C (pl)
AR (1) AR003121A1 (pl)
AT (1) ATE258548T1 (pl)
AU (1) AU708813B2 (pl)
BR (1) BR9602150A (pl)
CA (1) CA2175767C (pl)
CO (1) CO4950623A1 (pl)
CZ (1) CZ291621B6 (pl)
DE (2) DE19516483A1 (pl)
DK (1) DK0741133T3 (pl)
ES (1) ES2213758T3 (pl)
HU (1) HUP9601176A3 (pl)
NO (1) NO305906B1 (pl)
PL (1) PL187000B1 (pl)
PT (1) PT741133E (pl)
RU (1) RU2162086C2 (pl)
SK (1) SK282563B6 (pl)
TR (1) TR199600359A2 (pl)
TW (1) TW378205B (pl)
UA (1) UA53608C2 (pl)
ZA (1) ZA963535B (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
US6482821B2 (en) 1996-12-20 2002-11-19 Hoechst Aktiengellschaft Vitronectin receptor antagonists, their preparation and their use
US6218387B1 (en) 1996-12-20 2001-04-17 Hoechst Aktiengesellschaft Vitronectin receptor anatagonists, their preparation and their use
DE19653645A1 (de) * 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19755268A1 (de) * 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
AU1687699A (en) * 1997-12-25 1999-07-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivatives
WO1999064417A2 (en) 1998-06-05 1999-12-16 Astrazeneca Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2002533404A (ja) 1998-12-23 2002-10-08 ジー・ディー・サール・アンド・カンパニー 新生物形成の治療における組合わせ療法としてインテグリン拮抗剤及び放射線治療を使用する方法
IL145773A0 (en) 1999-04-13 2002-07-25 Basf Ag Integrin receptor ligands
CA2376155A1 (en) * 1999-06-18 2000-12-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition for oral use
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU5311301A (en) * 2000-04-20 2001-11-07 Upjohn Co Use of thioamide oxazolidinones for the treatment of bone resorption and osteoporosis
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10108995A1 (de) * 2001-02-23 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Substituierte Pyrimidinon-Derivate als Liganden von Integrinrezeptoren
DE10159453A1 (de) * 2001-12-04 2003-06-18 Merck Patent Gmbh Verwendung von 1-Phenyl-oxazolidin-2-on-Verbindungen als Protease
WO2004020435A1 (en) * 2002-08-16 2004-03-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperidinyl compounds that selectively bind integrins
TW201018661A (en) * 2003-03-14 2010-05-16 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
US7405210B2 (en) * 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
DE602005023965D1 (de) 2004-03-08 2010-11-18 Prosidion Ltd Pyrrolopyridin-2-carbonsäurehydrazide als inhibitoren von glykogenphosphorylase
PL1765362T3 (pl) 2004-06-04 2012-08-31 Scripps Research Inst Kompozycje i sposoby do leczenia chorób związanych z neowaskularyzacją
EP1609784A1 (de) * 2004-06-25 2005-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verfahren zur Herstellung von 4-(Benzimidazolylmethylamino)-Benzamidinen
WO2006052962A2 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bicyclic triazole a4 integrin inhibitors
EP1819332B1 (en) 2004-12-02 2009-03-11 Prosidion Limited Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amides
EP2146722A4 (en) * 2007-05-10 2011-08-03 Amr Technology Inc ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED TETRAHYDROBENZO-1,4-DIAZEPINES AND THEIR USE FOR BLOCKING THE RECOVERY OF NOREPINEPHRIN, DOPAMINE AND SEROTONINE
US9802954B2 (en) 2011-08-24 2017-10-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating COPD and asthma
DE102015011861B4 (de) 2015-09-10 2018-03-01 Rudolf Schindler Neue cyclische Carboxamide als NMDA NR2B Rezeptor Inhibitoren

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6183170A (ja) * 1984-09-28 1986-04-26 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規な１，３−オキサゾリジン−２−オン誘導体およびその製造法
US5053393A (en) 1988-07-20 1991-10-01 Monsanto Company Novel platelet-aggregation inhibitor
US5256812A (en) 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US5084466A (en) * 1989-01-31 1992-01-28 Hoffmann-La Roche Inc. Novel carboxamide pyridine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE4017211A1 (de) * 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE69232854T2 (de) * 1991-06-28 2003-09-04 Smith-Kline Beecham Corp., King Of Prussia Bizyklische fibrinogenantagonisten
US5239113A (en) * 1991-10-15 1993-08-24 Monsanto Company Substituted β-amino acid derivatives useful as platelet aggregation inhibitors and intermediates thereof
AU2915892A (en) * 1991-11-14 1993-06-15 Glaxo Group Limited Piperidine acetic acid derivatives as inhibitors of fibrinogen-dependent blood platelet aggregation
DE4234295A1 (de) 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
SG63579A1 (en) * 1992-12-21 1999-03-30 Smithkline Beecham Corp Bicyclic fibrinogen antagonists
ES2134870T3 (es) * 1993-05-01 1999-10-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas del receptor de adhesion.
DE4324393A1 (de) * 1993-07-21 1995-01-26 Merck Patent Gmbh 4-Aryloxy- und 4-Arylthiopiperidinderivate
DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
MA23420A1 (fr) * 1994-01-07 1995-10-01 Smithkline Beecham Corp Antagonistes bicycliques de fibrinogene.
DE4429461A1 (de) * 1994-08-19 1996-02-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten
ES2123889T3 (es) * 1994-11-02 1999-01-16 Merck Patent Gmbh Antagonistas de receptores de adhesion.
DE19504954A1 (de) * 1995-02-15 1996-08-22 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
DE19516483A1 (de) 1996-11-07
DK0741133T3 (da) 2004-04-26
CZ291621B6 (cs) 2003-04-16
NO305906B1 (no) 1999-08-16
EP0741133A2 (de) 1996-11-06
RU2162086C2 (ru) 2001-01-20
CA2175767A1 (en) 1996-11-06
JP4202438B2 (ja) 2008-12-24
SK282563B6 (sk) 2002-10-08
CZ129596A3 (en) 1996-11-13
NO961813D0 (no) 1996-05-03
EP0741133B1 (de) 2004-01-28
TR199600359A2 (tr) 1996-11-21
EP0741133A3 (de) 1997-01-29
UA53608C2 (uk) 2003-02-17
AU5196996A (en) 1996-11-14
BR9602150A (pt) 1998-06-30
ES2213758T3 (es) 2004-09-01
AU708813B2 (en) 1999-08-12
MX9601659A (es) 1997-07-31
DE59610900D1 (de) 2004-03-04
NO961813L (no) 1996-11-06
HU9601176D0 (en) 1996-06-28
CN1138037A (zh) 1996-12-18
SK57396A3 (en) 1996-11-06
AR003121A1 (es) 1998-07-08
ZA963535B (en) 1996-08-08
PL314044A1 (en) 1996-11-12
JPH08301857A (ja) 1996-11-19
KR100462176B1 (ko) 2005-07-07
CN1134423C (zh) 2004-01-14
HUP9601176A2 (hu) 1998-07-28
CO4950623A1 (es) 2000-09-01
KR960041180A (ko) 1996-12-19
TW378205B (en) 2000-01-01
HUP9601176A3 (en) 1998-08-28
CA2175767C (en) 2008-07-29
PT741133E (pt) 2004-06-30
ATE258548T1 (de) 2004-02-15
US6455529B1 (en) 2002-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187000B1 (pl) Nowe związki, podstawione piperazynometylo-oksazolidynony, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz preparat farmaceutyczny
JP4624982B2 (ja) 血栓症の処置のための凝固因子Ｘａ阻害剤としての１−Ｎ−（フェニル）−２−Ｎ−（フェニル）ピラゾリジン−１，２−ジカルボキサミド誘導体
JP3810837B2 (ja) 接着受容体拮抗物質
SK8292003A3 (en) Carboxylic acid amide derivatives and their use in the treatment of thromboembolic diseases and tumours
KR100384978B1 (ko) 유착수용체길항물질
JPH0892227A (ja) 接着レセプター拮抗薬
AU2002363366B2 (en) Derivatives of phenoxy-N- 4-(isothiazolidin-1,1-dioxid-2YL)pheny!-valerian- acid amide and other compounds as inhibitors of the coagulation factor XA in the treatment of thromboembolic diseases and tumors
CZ20032935A3 (cs) Derivát kyseliny šťavelové, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
PL183809B1 (pl) Nowe związki i sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny
JP2005530754A (ja) 血栓塞栓症に有効なセミカルバジド誘導体
MXPA04008479A (es) Derivados de semicarbazida.
KR20060009383A (ko) 혈전색전 질환에 대한 아로일 세미카르바자이드 유도체
JP2006519188A (ja) 第Ｘａ因子阻害剤としてのエチニル誘導体
JP2004534835A (ja) 炭水化物誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060430