PL186769B1 - Zastosowanie wyciągu z Iridaceae i kompozycja zawierająca taki wyciąg - Google Patents

Abstract

Zastosowanie co najmniej jednego wyciagu z komórek co najmniej jednego gatunku roslin z rodziny Iridaceae do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej lub dermatologicznej, jako antagonisty CGRP i/lub substancji P do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego, zespolów alergicznych, stanów zapalnych, bólu, chorób skóry, zwlóknien, zaburzen dojrzewa- nia kolagenu, chorób ukladu krazenia, naczynioskurczowych, immunologicznych i/lub chorób ukladu moczowego. 7. Zastosowanie co najmniej jednego wyciagu z komórek co najmniej jednego gatunku roslin z rodziny Iridaceae do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej lub dermatologicznej przeznaczonej do leczenia chorób zwiazanych z nasilona synteza i/lub uwalnianiem CGRP, i/lub substancji P, z wylaczeniem chorób ukladu oddechowego, a zwlaszcza do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego, zespolów alergicznych, stanów zapalnych, bólu, chorób skóry, zwlóknien, zaburzen dojrzewania kolagenu, chorób ukladu krazenia, naczynioskurczowych, immunologicznych i/lub chorób ukladu moczowego. 26. Kompozycja wedlug zastrz. 25, znamienna tym, ze zawiera produkt o dzialaniu drazniacym wybrany sposród jonowych lub niejonowych srodków powierzchniowo czynnych, srodków konserwujacych, rozpuszczalników organicznych lub zwiazków czynnych takich jak a-hydroksykwasy, ß-hydroksykwasy, a-ketokwasy, ß-ketokwasy, retinoidy, antraliny, antra- noidy, nadtlenki, minoksidyl, sole litu, antymetabolity, witamina D i jej pochodne, barwniki lub srodki barwiace do wlosów, alkoholowe roztwory zapachowe, srodki przeciwpotowe, substancje czynne do depilacji, do trwalej ondulacji, lub do depigmentacji. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są kompozycje zawierające wyciąg z komórek co najmniej jednego gatunku roślin z rodziny Iridaceae oraz zastosowania wymienionych wyciągów jako antagonistów CGRP lub substancji P.

Według wiedzy zgłaszającego, wyciągi z komórek co najmniej jednego gatunku roślin z rodziny Iridaceae były wcześniej opisywane dla właściwości, które nie są przedstawiane przez zgłaszającego.

Rzeczywiście, Gamier opisuje w „Ressources medicinales de la flore francaise” wyciąg z szafranu jako środek wywołujący miesiączkę i jako środek rozkurczowy.

Zgłoszenie patentowe JP-A-07173148 opisuje wyciągi z Iridaceae zawierające genisteinę, związek o działaniu estrogennym, przeciwbakteryjnym, przeciwutleniającym lub przeciwnowotworowym.

Japońskie zgłoszenie patentowe JP-A-62289509 opisuje kompozycje kosmetyczne do układania włosów, zawierające co najmniej jeden wyciąg z Iridaceae.

Japońskie zgłoszenie patentowe JP-A-62289509 opisuje kompozycje do miejscowego stosowania. zawierające wyciąg z Iridaceae, przeznaczone do stosowania w przypadku szorstkiej skóry.

Zgłaszający wykazawszy, po długotrwałych badaniach specyficzne właściwości wyciągu z Iridaceae (antagonista substancji P, antagonista CGRP), przedkłada zastosowanie co najmniej jednego wyciągu z komórek, co najmniej jednego gatunku roślin z rodziny Iridaceae jako antagonisty substancji P lub antagonisty CGRP w kompozycjach kosmetycznych lub do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych.

A zatem przedmiotem wynalazku jest zastosowanie co najmniej jednego wyciągu z komórek co najmniej jednego gatunku roślin z rodziny Iridaceae do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej lub dermatologicznej, jako antagonisty CGRP i/lub substancji P do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, zespołów alergicznych, stanów zapalnych, bólu, chorób skóry, zwłóknień. zaburzeń dojrzewania kolagenu, chorób układu krążenia, naczynioskurczowych. immunologicznych i/lub chorób układu moczowego.

186 769

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie co najmniej jednego wyciągu z komórek co najmniej jednego gatunku roślin z rodziny Iridaceae do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej Iub dermatologicznej przeznaczonej do leczenia chorób związanych z nasiloną syntezą i/lub uwalnianiem CGRP i/lub substancji P, z wyłączeniem chorób układu oddechowego, a zwłaszcza do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, zespołów alergicznych, stanów zapalnych, bólu, chorób skóry, zwłóknień, zaburzeń dojrzewania kolagenu, chorób układu krążenia, nayzyaioskuryzowych, immunologicznych i/lub chorób układu moczowego.

Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie co najmniej jednego wyciągu z komórek co najmniej jednego gatunku Iridayżae w kompozycji kosmetycznej do traktowania skóry wrażliwej.

W końcu przedmiotem wynalazku jest zastosowanie co najmniej jednego wyciągu z komórek co najmniej jednego gatunku Iridaceae w kompozycji kosmetycznej do zapobiegania i/lub likwidowania wyprysku, i/lub świądu skóry, i/lub błon śluzowych.

W dalszej części tekstu termin „komórki Iridayeaż” oznacza „komórki z co najmniej jednego gatunku roślin z rodziny Μι^ζ:^”. Podobnie, termin „wyciąg z Iridaceae” oznacza „wyciąg z komórek co najmniej jednego gatunku roślin z rodziny Iridaceue”.

Wyciąg z komórek co najmniej jednego gatunku roślin z rodziny Iridaceae może być wyciągiem przygotowanym z jakiegokolwiek materiału roślinnego pochodzącego z rodziny Iridayeaż, uzyskanego na przykład z hodowli in vitro.

Presja selekcyjna, wywierana przez warunki fizykochemiczne w czasie wzrostu komórek roślinnych in vitro umożliwia uzyskanie materiału roślinnego standaryzowanego i dostępnego przez cały rok w przeciwieństwie do roślin pochodzących z hodowli in vitro.

Terminem „hodowla in vitro oznaczono zakres technik znanych osobom fachowym, umożliwiających sztuczne otrzymanie rośliny Iub jej części.

Zatem na przykład według wynalazku wyciąg może być wyciągiem z organu Iub nawet z komórek organu co najmniej jednego gatunku Iridayżae uzyskanego w hodowli in vitro (korzeń, łodyga, liść) albo wyciąg z niżzróżaicgwaaych komórek co najmniej jednego gatunku Iridaceue.

Preferowane jest stosowanie wyciągu z komórek aiezróżaiyowaayyh uzyskiwanych w hodowli in vitro.

Przez niezróżnicowane komórki roślinne należy rozumieć jakiekolwiek komórki roślinne, nie wykazujące żadnych charakterystycznych cech zróżnicowania, zdolne do samodzielnego życia i nie uzależnione od innych komórek. Takie niezróżnicowane komórki mogą być zdolne, pod wpływem indukcji, do różnicowania zgodnie ze swoim genomem.

Zależnie od wybranej metody hodowli, a w szczególności od wybranego podłoża możliwe jest uzyskanie z eksplantu aiżzróżaicgwaaych komórek mających różne cechy charakterystyczne.

Rodzina Iridaceaż (lub Irid) obejmuje około 750 gatunków.

Rośliny z rodziny Iridaceae stosowane są głównie ze względu na ich właściwości zapachowe i dekoracyjne.

Wśród rodzajów Iridaceae które mogą być stosowane według wynalazku można wymienić rodzaje Romulea, Crocus, Iris, Gladiolus, Sisyrinchium albo Hermodactylus.

Jako materiał roślinny, który może być stosowany można wymienić materiał uzyskiwany z Iris germanica, Iris florentina, Iris pallida, Crocus versicolor, Romulea bulbucodium Iub alternatywnie Gladiolus communis.

Zgodnie z wynalazkiem stosowany jest zwłaszcza materiał roślinny pochodzący z rodzaju Iris, szczególnie z Iris pallida.

Zgodnie z wynalazkiem, może być stosowana jakakolwiek metoda ekstrakcji znana fachowcom tej dziedziny.

W szczególności należy wymienić wyciągi alkoholowe, zwłaszcza etanolowe, i wyciągi wodno-alkoholowe.

Można także stosować wyciągi przygotowane metodą opisaną we francuskim zgłoszeniu patentowym Nr 95-02379.

W pierwszym etapie material roślinny rozdrabnia się w roztworze wodnym w niskiej temperaturze. W drugim etapie cząstki zawiesiny usuwa się z roztworu. W trzecim etapie

186 769 roztwór wodny uzyskany w drugim etapie zostaje wyjałowiony. Ten wodny roztwór stanowi wyciąg.

Ponadto, pierwszy etap można z korzyścią zastąpić prostym zabiegiem zamrażania tkanek roślinnych (na przykład w -20°C), a następnie ekstrakcją wodną odpowiadającą drugiemu i trzeciemu etapowi opisanemu powyżej.

Przykład przygotowania wyciągu, który może być stosowany zgodnie z wynalazkiem jest podany poniżej.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja kosmetyczna lub farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w podłożu akceptowalnym kosmetycznie lub farmaceutycznie, charakteryzująca się tym, że zawiera wyciąg z komórek z co najmniej jednego gatunku z rodziny Iridaceae, jak określono powyżej, i co najmniej jeden produkt o działaniu drażniącym z wyłączeniem kwasu askorbinowego.

Przez substancję czynną należy rozumieć jakąkolwiek cząsteczkę lub wyciąg zdolny do modyfikowania lub modulowania czynności co najmniej jednego systemu biologicznego.

U ssaków występują polipeptydy należące do grupy tachykinin, powodujące szybkie skurcze włókien mięśni gładkich. Wśród składników tej grupy można wymienić neurokininę β, neurokininę α i substancję P.

Substancja P jest polipeptydowym związkiem chemicznym (undekapeptyd) produkowanym i uwalnianym przez zakończenia nerwowe. Rozmieszczenie substancji P jest specyficzne dla neuronów zarówno ośrodkowego układu nerwowego jak i narządów obwodowych. Tak więc wiele narządów i tkanek otrzymuje aferenty zawierające substancję P; są to głównie gruczoły ślinowe, żołądek, trzustka, jelito (w tym ostatnim rozmieszczenie substancji P odpowiada splotom nerwowym Meissnera i Auerbacha), układ krążenia, gruczoł tarczowy, skóra, tęczówka i ciało rzęskowe i oczywiście ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy.

Z racji szerokiego występowania substancji P, wiele chorób jest związanych z nadmierną syntezą i uwalnianiem substancji P.

Substancja P jest związana przede wszystkim z transmisją bólową i z chorobami ośrodkowego układu nerwowego (na przykład lęk, psychozy, neuropatie, choroby neurodegeneracyjne w tym otępienie typu choroby Alzheimera, otępienie u chorych z AIDS, choroba Parkinsona, zespól Downa, zespół Korsakow, stwardnienie rozsiane, schizofrenia), chorobami układu oddechowego (na przykład odoskrzelowe zapalenie płuc), chorobami zapalnymi (na przykład reumatoidalne zapalenie stawów), chorobami alergicznymi (na przykład astma, alergiczny nieżyt nosa, alergiczne zapalenie gardła, pokrzywka, wypryskowe zapalenie skóry), chorobami przewodu pokarmowego (na przykład owrzodzenia, zapalenie okrężnicy, choroba Crohna), chorobami skóry (na przykład łuszczyca, świerzbiączki, opryszczka, fotodermatozy, atopowe zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, liszaj, świerzbiączka, świąd, rumień, zwłaszcza rumień słoneczny, ukąszenia owadów), ze zwłóknieniami i innymi zaburzeniami dojrzewania kolagenu (na przykład twardzina), chorobami układu krążenia, chorobami naczynioskurczowymi (na przykład migrena, choroba Raynaud), chorobami immunologicznymi, chorobami układu moczowego (na przykład nietrzymanie moczu, zapalenie pęcherza moczowego), chorobami reumatycznymi, niektórymi chorobami dermatologicznymi (na przykład wyprysk), chorobami ocznymi (na przykład zapalenie spojówek, zapalenie błony naczyniowej oka, świąd oka, ból oka, podrażnienie).

Stosowanie antagonisty substancji P jest jedną z metod leczniczych skutecznych w wyżej wymienionych stanach.

Przez antagonistę substancji P należy rozumieć substancję zdolną do częściowego lub nawet całkowitego hamowania biologicznego efektu działania substancji P.

W szczególności, aby uznać substancję za antagonistę substancji P musi ona powodować spójną odpowiedź farmakologiczną (w tym przyłączać się do receptora substancji P) głównie w jednym z następujących testów:

- zmniejszanie wyjścia osocza przez ścianę naczynia powodowanego przez kapsaicynę lub antydromową stymulację nerwową, lub

- hamowanie skurczu mięśni gładkich powodowanego przez podanie substancji P.

186 769

Dotychczas, związki antagonistzyzne substancji P były stosowane w leczeniu chorób wymienionych powyżej. W tym celu można zasięgnąć informacji w dokumentach US-A-4472305, US-A-4839465, EP-A-101929, EP-A-333174, EP-A-336230, EP-A-394989, EP-A-443132, EP-A-498069, EP-A-515681, EP-A-517589, WO-A-92/22569, GB-A-2216529,

EP-A-430771, EP-A-499313, EP-A-514273, EP-A-514274,

EP-A-520555, EP-A-528495, EP-A-532456, EP-A-545478, WO-A-90/05729, WO-A-91/18878, WO-A-91/18899,

WO-A-92/17449t WO-A-92/20676t WO-A-93/OO33O.

WO-A-93/01170,

EP-A-360390, EP-A-514275, EP-A-558156, WO-A-92/12151,

WO-A-93/-0)331l WA-A-93/09116,

EP-A-429366, EP-A-514276, WO-A-90/05525, WO-A-92/15585, WO-A-93/01159,

WO-A-93/01169,

WO-A-93/O9)99,

EP-A-522808 i WO-A-93/01 165.

Jednak w żadnym z wyżej wymienionych dokumentów nie wykazano ani nawet nie sugerowano, że wyciąg z co najmniej jednego gatunku lridaceaż może działać jako antagonista substancji P, jak zdefiniowano powyżej, a tym samym, że może być stosowany w leczeniu chorób wymienionych powyżej.

Zgłaszający stwierdził, że wyciąg z co najmniej jednego gatunku Iridaceae ma cechy opisane jako charakterystyczne dla antagonisty substancji P i tym samym może być stosowany jako antagonista substancji P.

CGRP jest związkiem chemicznym o budowie polipeptydowej wytwarzanym i uwalnianym przez zakończenia nerwowe.

Rozmieszczenie substancji CGRP jest specyficzne dla czuciowych włókien nerwowych (włókien C). Tak więc wiele narządów i tkanek otrzymuje bodźce z neuronów zawierających CGRP; są to głównie gruczoły ślinowe, żołądek, trzustka, jelito, układ krążenia, tarczyca i skóra.

Z racji szerokiego występowania CGRP, wiele chorób jest związanych z nadmierną syntezą i uwalnianiem CGRP. Są to zwłaszcza choroby układu oddechowego i choroby zapalne, choroby alergiczne, choroby skóry, zwłaszcza takie jak wyprysk, świerzbiączka, trądzik różowaty.

Stosowanie CGRP jest jedną z alternatywnych metod leczenia, skuteczną we wszystkich wymienionych powyżej stanach. Przez antagonistę CGRP należy rozumieć każdą substancję zdolną do częściowego lub całkowitego hamowania biologicznego efektu działania CGRP.

W szczególności, aby uznać substancję za antagonistę CGRP powinna ona powodować spójną odpowiedź farmakologiczną (w tym przyłączać się do receptora CGRP) głównie w jednym z następujących testów:

+ zmniejszanie rozszerzenie naczyń powodowanego przez kapsaicynę lub przez antydromową stymulację elektryczną (działającą na włókna dośrodkowe) i/lub + hamowanie uwalniania CGRP przez czuciowe włókna nerwowe, i/lub + hamowanie skurczu mięśni gładkich nasieniowodów wywołanego przez CGRP.

Wśród znanych antagonistów CGRP można wymienić CGRP 8-37 (sekwencja aminokwasów 8 do 37 w N-końcowej części CGRP) lub przeciwciała anty-CGRP.

Dotychczas nie wykazano, ani nie zasugerowano, że wyciąg z co najmniej jednego gatunku lridayżae może mieć działanie antaggnistnyznż wobec CGRp.

Zgłaszający stwierdził, że wyciąg z co najmniej jednego gatunku Iridayżae wykazuje cechy opisane jako charakterystyczne dla antagonisty CGRP i tym samym może być stosowany jako antagonista CGRP.

W innym miejscu tekstu znajdują się przykłady chorób związanych z nasiloną syntezą i/lub uwalnianiem substancji P, i/lub z nasiloną syntezą lub uwalnianiem CGRP.

A zatem kompozycję kosmetyczną lub farmaceutyczną zawierającą, jako substancję czynną w podłożu akceptowalnym kosmetycznie lub farmaceutycznie, co najmniej jeden wyciąg z materiału roślinnego co najmniej jednego gatunku Iridayżae, stosuje się do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego, chorób alergicznych, stanów zapalnych, bólu, chorób przewodu pokarmowego, chorób skóry, zwłóknień, zaburzeń dojrzewania kolagenu, chorób układu krążenia, chorób nayzznioskurczgwych, immunologicznych i/lub chorób układu moczowego.

Jeśli chodzi o choroby skóry, wiadomo, że skóra niektórych osób jest bardziej wrażliwa niż innych. Jednak cechy skóry wrażliwej sąjak dotychczas niedostatecznie scharakteryzowane, a problem skóry wrażliwej w rezultacie niedostatecznie określony; nie są dokładnie poznane

186 769 procesy zachodzące w skórze wrażliwej. Niektórzy uważają, że skóra wrażliwa jest to skóra reagująca na produkty kosmetyczne, inni, że jest to skóra reagująca na różne czynniki zewnętrzne, niekoniecznie związane z produktami kosmetycznymi. Ponadto skóra wrażliwa była synonimem skóry alergicznej.

Opracowano testy mające na celu określenie skóry wrażliwej, na przykład test z kwasem mlekowym i DMSO, które są znanymi substancjami drażniącymi; patrz artykuł K. Lammintausta i in., Dermatoses, 1988, 36, str 45-49 i T. Agner i J. Serup, Clinical and Experimental Dermatology, 1989, 14, str. 214-217.

Ze względu na niedostateczną wiedzę na temat cech charakteryzujących skórę wrażliwą, leczenie było dotychczas trudne lub nawet niemożliwe. W rzeczywistości stosowano leczenie pośrednie polegające na przykład na ograniczeniu w kompozycjach kosmetycznych Iub farmaceutycznych substancji drażniących, takich jak środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, substancje zapachowe, jak również niektórych kosmetycznych Iub dermatologicznych składników czynnych.

Po wielu badaniach klinicznych Zgłaszający zdołał określić objawy związane z wrażliwą skórą. Są to głównie objawy subiektywne, zwłaszcza zaburzenia czucia. Przez zaburzenia czucia należy rozumieć bardziej Iub mniej nasilone uczucie bólu na obszarze skóry, takie jak kłucie, mrowienie, swędzenie, pieczenie, stan zapalny, dyskomfort, kłujący ból. Objawy mogą być także związane z zaburzeniami ze strony drobnych naczyń na przykład rumień.

Ponadto, Zgłaszający wykazał, że skóra wrażliwa nie oznacza skóry alergicznej. Rzeczywiście, skóra alergiczna reaguje na czynnik zewnętrzny, alergen, który wyzwala reakcję alergiczną. Jest to proces immunologiczny, występujący tylko w obecności alergenu i tylko u osób uczulonych. Podstawową cechą skóry wrażliwej jest, według zgłaszającego, mechanizm odpowiedzi na czynniki zewnętrzne, które mogą oddziaływać na każdego, chociaż osoby z tak zwaną skórą wrażliwą reagują na nie bardziej gwałtownie niż inne. Mechanizm nie jest immunologiczny, ale niespecyficzny.

Zgłaszający wykazał, że skórę wrażliwą można podzielić na dwie główne formy kliniczne, skórę drażliwą i/lub reaktywną i skórę nietolerującą.

Skóra drażliwa i/lub reaktywna jest to skóra, która reaguje świądem, to jest swędzeniem lub kłuciem na różne czynniki takie jak środowisko, emocje, pokarm, wiatr, nacieranie, brzytwa, mydło, środki powierzchniowo czynne, twarda woda z dużą zawartością węglanu wapnia, zmiany temperatury lub wełna. W ogólności objawy te są związane z suchością skóry z wypryskiem lub bez, lub ze skórą wykazującą rumień.

Skóra nietolerującą reaguje uczuciem zapalenia, kłującego bólu, mrowienia i/lub plamami na różne czynniki takie jak środowisko, emocje, pokarmy, i niektóre kosmetyki. W ogólności te objawy także związane są ze skórą łojotokową lub trądzikową, z wypryskiem lub bez i z rumieniem.

„Wrażliwa” owłosiona skóra głowy ma bardziej jednoznaczną symptomatologię: uczucie swędzenia, kłucia i/lub zapalenia wyzwalane są głównie przez czynniki miejscowe takie jak pocieranie, mydło, środki powierzchniowo czynne, twarda woda z dużą zawartością węglanu wapnia, szampony lub płyny kosmetyczne. Te odczucia są czasem także wyzwalane przez czynniki środowiska, emocje i/lub pokarm. Rumień i łojotok owłosionej skóry głowy, jak również łupież są często związane z powyższymi objawami.

Ponadto, w niektórych rejonach skóry takich jak duże fałdy skórne (pachwinowy, okolicy narządów płciowych, pachowy, podkolanowy, odbytu, lub okolicy podsutkowej, fałd skórny łokcia) i stopy objawami wrażliwości skóry jest świąd i/lub inne zaburzenia czucia (zapalenie, kłucie) związane zwłaszcza z poceniem, pocieraniem, wełną, surfaktantami, niektórymi kosmetykami, twardą wodą z dużą zawartością węglanu wapnia i/lub ze zmianami temperatury.

Zgłaszający opracował także test określający wrażliwość skóry. Rzeczywiście, po przeprowadzeniu dużej liczby testów w celu określenia wrażliwości skóry stwierdził niespodziewanie. że istnieje korelacja między występowaniem wrażliwej skóry i reakcją na miejscowe podanie kapsaicyny.

Test kapsaicynowy polega na podaniu na skórę o powierzchni około 4 cm 0,05 ml kremu zawierającego 0,075% kapsaicyny i obserwowaniu objawów subiektywnych takich jak kłucie,

186 769 pieczenie i swędzenie. U osób z wrażliwą skórą objawy te pojawiają się w ciągu 3 do 20 minut po podaniu, a następnie pojawia się rumień rozpoczynający się na obwodzie miejsca podania.

Dotychczas kapsaicyna była stosowana jako lek w leczeniu bólów w przebiegu półpaśca. Kapsaicyna powoduje uwalnianie neuropeptydów, głównie CGRP i tachykinin pochodzących z zakończeń nerwowych naskórka i skóry. Zgłaszający zaobserwował, że fizjopatologiczny model wspólny dla wszystkich rodzajów skóry wrażliwej był związany z dużą zdolnością do uwalniania neuropeptydów i tachykinin i zwłaszcza CGRP i substancji P w skórze. Te zaburzenia czucia spowodowane przez uwalnianie tych substancji określane sąjako „neurogenne”.

Dotychczas nie ustalono związku między CGRP i/lub substancją P a wrażliwością skóry. Kliniczne objawy wrażliwej skóry są głównie subiektywne: kłucie, mrowienie, świąd, kłujący ból, uczucie zapalenia, niekiedy towarzyszy im rumień. Te objawy związane są z niespecyficznymi czynnikami zewnętrznymi. Objawy ograniczone są głównie do twarzy, szyi i owłosionej skóry głowy, ale mogą także występować na całym ciele.

Tak więc zgłaszający odkrył, że jedna z głównych cech charakterystycznych skóry wrażliwej jest związana z uwalnianiem CGRP i/lub substancji P i tym samym stosowanie antagonistów CGRP i/lub antagonistów substancji P, w tym zwłaszcza wyciągu z materiału roślinnego co najmniej jednego gatunku Iridaceae może działać zapobiegawczo i/lub leczniczo na skórę wrażliwą.

Do traktowania skór wrażliwych, Zgłaszający przewidywał więc stosowanie antagonistów CGRP i/lub antagonistów substancji P. W istocie stwierdził w zaskakujący sposób, że włączenie antagonisty CGRP i/lub antagonisty substancji P do kompozycji przeznaczonej do użytku miejscowego pozwala uniknąć podrażnienia skóry i/lub poczucia dyzestezji, i/lub świądu skóry, i/lub śluzówek, i/lub rumienia, i/lub chorób skóry, i/lub poczucia ogrzania.

Według wynalazku kompozycja kosmetyczna lub farmaceutyczna przeznaczona jest do traktowania podrażnienia skóry i/lub poczucia dyzestezji, i/lub świądu skóry, i/lub śluzówek, i/lub rumienia, i/lub chorób skóry, i/lub poczucia ogrzania.

Według wynalazku łączy się co najmniej jeden ekstrakt z co najmniej jednego Iridaceae z produktami o działaniu drażniącym, stosowanymi zwykle w dziedzinie kosmetyki lub farmacji, które są czasem aktywnymi substancjami kosmetycznymi lub farmaceutycznymi. Obecność antagonisty substancji P w postaci co najmniej jednego ekstraktu z co najmniej jednego Iridaceae w kompozycji kosmetycznej lub farmaceutycznej, zawierającej produkt o działaniu drażniącym, pozwala na znaczne osłabienie a nawet usunięcie tego drażniącego działania.

Umożliwia to ponadto zwiększenie ilości składnika aktywnego o działaniu drażniącym w stosunku do normalnie używanej ilości składnika aktywnego w celu polepszenia skuteczności.

Jako produkty o działaniu drażniącym można wymienić na przykład środki powierzchniowo czynne (jonowe lub niejonowe), konserwanty, rozpuszczalniki organiczne lub związki aktywne jak α-hydroksykwasy (kwas cytrynowy, jabłkowy, glikolowy, winowy, migdałowy lub mlekowy), β-hydroksykwasy (kwas salicylowy i jego pochodne) α-ketokwasy, β-ketokwasy, retinoidy (retinol, retinal, kwas retinowy), antraliny (dioksyantranol), antranoidy, nadtlenki (zwłaszcza benzoilu), minoksydil, sole litu, antymetabolity, witamina D i jej pochodne, farby lub barwniki do włosów (p-fenyleno-diamina i jej pochodne, aminofenole), alkoholowe roztwory perfumujące (środki zapachowe, wody toaletowe, płyny po goleniu, dezodoranty), środki przeciwpotowe (niektóre związki glinu), związki czynne preparatów do depilacji lub do trwałej ondulacji (tiole), odbarwiające (hydrochinon).

Zastosowanie antagonisty substancji P umożliwia w szczególności 2-10-krotne zwiększenie ilości składnika czynnego o działaniu drażniącym w stosunku do pierwotnej receptury bez wywoływania zaburzeń wymienionych powyżej. Tak więc, kwasy hydroksylowe mogą być stosowane do 50% wagowych kompozycji, a retinoidy do 5%, dzięki istotnemu zmniejszeniu ich drażniącego działania.

Korzystnie, wyciąg z co najmniej jednego gatunku Iridaceae jest wyciągiem jak opisany powyżej.

Ponadto, wiadomo, że w obrębie skóry występuje wiele zjawisk nietolerancji, której objawy są głównie subiektywne i są to przede wszystkim zaburzenia czucia. Przez zaburzenia

186 769 czucia należy rozumieć bardziej lub mniej nasilone odczucia bólowe w obrębie skóry, takie jak kłucie, mrowienie, swędzenie, pieczenie, zapalenie, dyskomfort, kłujący ból i inne.

Te zjawiska mogą być konsekwencją wielu czynników, z których najczęstszy będzie określany jako podrażnienie lub stan zapalny, ale inne mogą być spowodowane przyczynami fizjologicznymi, takimi jak wrażliwa skóra lub nawet patologicznymi, takimi jak na przykład alergia.

Jednak skóra wrażliwa może także reagować stanami zapalnymi, kłującym bólem, mrowieniem i/lub plamami na różne czynniki takie jak środowisko, emocje, pokarmy. W ogólności, te objawy są związane ze skórą łojotokową lub trądzikową, z wypryskiem lub bez. Tym objawom często towarzyszy także rumień.

Te zjawiska mogą uogólniać się na całym ciele, ale najczęściej mogą mieć określoną lokalizację, na przykład owłosiona skóra głowy, twarz, skóra fałdów i inne.

Zakres zjawisk nietolerancji jest zwykle związany z typowym procesem zapalnym, i zwłaszcza z reakcją zapalną typu neurogennego, ponieważ obejmuje włókna nerwowe skóry.

Skóra alergiczna jest skórą, która reaguje na czynnik zewnętrzny, alergen, wyzwalający reakcję alergiczną. Jest to tym samym specyficzny proces immunologiczny, który zachodzi tylko w obecności alergenu i który występuje tylko u osoby uczulonej. Z drugiej strony, reakcja alergiczna prowadzi także do wystąpienia ostrej reakcji zapalnej w ogólności związanej z obrzękiem.

Niezależnie od rodzaju rozpatrywanego zjawiska, istnieje wspólny punkt tych wszystkich mechanizmów, który przejawia się reakcją zapalną o ostatecznej powierzchni dostosowanej do uwalniania przez komórki tuczne skóry co najmniej jednego mediatora stanu zapalnego, takiego jak histamina, serotonina, heparyna, leukotrieny, prostaglandyny, cytokiny, monotlenek azotu lub reaktywne formy tlenu.

W pewnych wypadkach, jak na przykład skór wrażliwych, cały mechanizm jest również pod kontrolą wrażliwych zakończeń nerwowych, które uwalniają neuropeptydy, zwłaszcza substancję P i CGRP.

Celem poszukiwanym przez niniejszy wynalazek jest uzyskanie korzystnego efektu, możliwie największego, w leczeniu tych wszystkich chorób skóry, a więc zaproponowanie kompozycji, która działa na kilka składników tych chorób.

A więc według innego aspektu przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja kosmetyczna lub farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w środowisku kosmetycznie lub farmaceutycznie dopuszczalnym, charakteryzująca się tym, że zawiera ekstrakt z komórek z co najmniej jednego Tridaceae i związek zmniejszający syntezę, uwalnianie i/lub aktywność co najmniej jednego mediatora stanu zapalnego, z wyjątkiem kwasu kojowego.

Korzystnie, ekstrakt z co najmniej jednego łridaceae jest ekstraktem, jaki opisano poprzednio w tekście.

Spośród steroidowych czynników przeciwzapalnych można przykładowo wymienić hydrokortizon, walerianian betametazonu lub propionian klobetazolu.

Przez niesteroidowe czynniki przeciwzapalne rozumie się tutaj takie czynniki przeciwzapalne, jakie opisali Schorderet i Dayer w farmakologii „Podstawowe pojęcia w stosowaniu leczniczym”, 1992, rozdział 37, str. 541-561, wyd. 2, wydane przez Friso-Roche/Slatkine. Są to kwasy arylokarboksylowe takie jak pochodne kwasu salicylowego lub pochodne kwasów antranilowych, kwasy aryloalkanowych, takie jak kwasy arylooctowe i heteroarylooctowe, kwasy arylopropionowe, kwasy enolowe takie jak pochodne pirazolonu lub oksykamów, pochodne nie będące kwasami jak na przykład bufeksamak (Merck lndex, 11 th edition (M.l.) 1462), benzydamina (M.l. 1136), epirizol (M.l. 3572), fluprokwazon (M.l. 4120) lub tiaramid (M.l. 9356).

Korzystne jest, by kompozycja zmniejszająca syntezę, uwalnianie i/lub aktywność co najmniej jednego mediatora zapalenia była wybrana spośród antagonistów substancji P i/lub CGRP, inhibitorów syntetazy tlenku azotu, antagonistów bradykininy, cytokin, histaminy, czynnika martwicy nowotworu typu α (TNF-α).

Preferowane jest stosowanie antagonistów receptorowych.

Na przykład, według wynalazku, możliwe jest zastosowanie jednego lub więcej antagonistów substancji P wybranych spośród peptydów, związków niepeptydowych zawierających co najmniej jeden pierścień heterocykliczny, związków zawierających azot mających co najmniej

186 769 jeden pierścień aromatyczny, sole kationów jedno-, dwu- i trójwartościowych, wody termalne i ich mieszanki.

Na przykład jako peptydowe związki aataggnistycznż substancji P, w wynalazku mogą być stosowane Sendide (Sendyd) i Spantide II (Spantyd II).

Sendyd jest peptydem o sekwencji:

Tyr-D-Phe Phe D-His Leu Met NH 2 gdzie:

Tyr oznacza tyrozynę,

D-Phe oznacza D-fenyloalaninę,

Phe oznacza fenyloalaninę,

D-His oznacza D-histydynę,

Leu oznacza leucynę,

Met oznacza metioninę.

Spantyd II jest peptydem o sekwencji:

D-NicLys Pro 3-Pal Pro D-CLPhe Asn D-Trp Phe D-Trp Leu Nle NH 2 gdzie:

D-NicLys oznacza nikotynian D-lizyny,

Pro oznacza prolinę,

3-Pal oznacza 3-pirndzlgalaninę,

D-CLPhe oznacza D-diyhlorofżayloalaaiaę,

Asn oznacza asparaginę,

D-Trp oznacza D-tryptofan,

Phe oznacza fenzloalaninę,

Leu oznaczaleucynę,

Nle oznacza norleucznę.

Jest także możliwe zastosowanie w wynalazku jako antagonisty substancji P peptydów opisywanych w dokumentach US-A-4472305, US-A-4839465, EP-A-101929, EP-A-333174, EP-A-336230, EP-A-394989, EP-A-443132, EP-A-498069, EP-A-515681, EP-A-517589, WO-A-92/22569 i GB-A-2216529.

Niepeptydowe związki antaggaistnczaż substancji P, które mogą być stosowane w wynalazku są to zwłaszcza związki zawierające heteroatom związany bezpośrednio lub pośrednio z pierścieniem benzenu lub zawarty w związku heterocyklicznym. W szczególności tym heteroatomem jest atom tlenu, azotu lub siarki.

Jako związek heterocykliczny w wynalazku mogą być stosowane w szczególności związki opisane w następujących dokumentach: EP-A-360390, EP-A-429366, EP-A-430771, EP-A-499313, EP-A-514273, EP-A-514274, EP-A-514275, EP-A-514276, EP-A-520555, EP-A-528495. EP-A-532456, EP-A-545478, EP-A-558156, WO-A-90/05525, WO-A-90/05729, WO-A-91/18878, WO-A-91/18899, WO-A-92/12151, WO-A-92/15585, WO-A-92/17449, WO-A-92/20676, WO-A-93/00330, WO-A-93/00331, WO-A-93/01 159, WO-A-93/01 169, WO-A-93/01170, WO-A-93/06099, WO-A-93/O9116.

W szczególności, związkami posiadającymi co najmniej jeden pierścień heterocykliczny zawierający azot są pochodna 2-triyyklyl-2-amiaoetanu, spirolaktamu, chinuklidzmy, pochodne azacykliczne, pochodne amiagpirolidnaz, pirolidynn, piperydyny, pochodne aminoazaheterocykliczne lub pochodne izoindolu.

Jako inne związki heterocykliczne można wymienić związki zawierające tlen lub siarkę, takie jak pochodne furami, benzofuranu, tiofenu, benzotiofenu, w tym podstawione rodnikami zawierającymi azot, takie jak związki heterocykliczne opisane w dokumentach US-A-4931459, US-A-4910317 i EP-A-299457 i zwłaszcza alkoksy i/lub arnloksy-tetrazolilg-benzofuraaokarboksamidy i alkoksy i/lub aryloksy-tżtrazolilo-bżnzgtiofeao-karboksamidy.

Jako związki zawierające atom azotu związany bezpośrednio lub pośrednio z pierścieniem benzenowym można wymienić związki opisane w następujących dokumentach: EP-A-522808, WO-A-93/01 165 i WO-A-93/10073.

Sole kationów, które mogą być stosowane w wynalazku są to zwłaszcza sole strontu, magnezu, lantanowców o liczbie atomowej od 57 do 71, kobaltu, niklu, manganu, baru, itru, miedzi, cyny, rubidu, litu i cynku.

186 769

Solami mogą być na przykład węglany, salicylany, wodorowęglany, siarczany, glicerofosforany, borany, chlorki, azotany, octany, wodorotlenki, nadsiarczany, jak również sole α-hydroksykwasów (cytryniany, winiany, mleczany, jabłczany), kwasów owocowych, aminokwasów (asparaginy, argininy, glikocholany, fumarany) lub sole kwasów tłuszczowych (palmitynowego, oleinowego, kazeinowego, behenowego). Korzystnie jest, by sól wybierać spośród azotanów strontu, manganu, itru lub magnezu, boranów strontu, manganu, itru lub magnezu, chlorków strontu, manganu lub magnezu, siarczanów magnezu, manganu lub strontu. Jeszcze korzystniej jest by solami tymi były chlorek lub azotan strontu.

Wśród wód termalnych, które mogą być stosowane według wynalazku można wymienić w szczególności wody termalne z basenu Vichy, takie jak otrzymywane ze źródeł Celestins, Chomel, Grande-Grille, Hopital, Lucas i Parć. Korzystne jest stosowanie, zgodnie z wynalazkiem, wody ze źródła Lucas.

Związki antagonistyczne substancji P mogą być stosowane same lub w formie mieszanki.

Przez antagonistę CGRP należy rozumieć każdy związek zdolny do częściowego lub nawet całkowitego hamowania biologicznego działania CGRP.

W szczególności, aby uznać substancję za antagonistę CGRP powinna ona powodować spójną odpowiedź farmakologiczną (w tym przyłączać się do receptora CGRP) głównie w jednym z następujących testów:

+ zmniejszanie rozszerzenie naczyń powodowanego przez kapsaicynę lub przez antydromową stymulację elektryczną (działającą na włókna dośrodkowe) i/lub + hamowanie uwalniania CGRP przez czuciowe włókna nerwowe, i/lub + hamowanie skurczu mięśni gładkich nasieniowodów wywołanego przez CGRP.

Wśród znanych antagonistów CGRP można wymienić CGRP 8-37 (sekwencja aminokwasów 8 do 37 w N-końcowej części CGRP) lub alternatywnie przeciwciała anty-CGRP.

Związki antagonistyczne CGRp mogą być stosowane same lub w formie mieszanki.

Termin syntetaza tlenku azotu w rzeczywistości obejmuje grupę enzymów, które specyficznie katalizują przemianę L-argininy do cytruliny, podczas której wytwarzany jest tlenek azotu, związek o wielorakim działaniu fizjologicznym. Podtlenek azotu ma dzięki swej budowie, dodatkowy elektron, który powoduje, że jest on niezwykle aktywny chemicznie. Dobrze znany jest fakt, że takie związki są szkodliwe i czynione są próby ograniczenia jego wytwarzania w jak największym stopniu. Dlatego szeroko badane są inhibitory syntetazy podtlenku azotu.

Tak więc według wynalazku inhibitory syntetazy podtlenku azotu są produktami które umożliwiają in situ u ludzi częściowe lub całkowite zahamowanie syntezypodtlenku azotu (NO).

Związki można wybrać ze związków hamujących syntetazę lub przyspieszających katabolizm syntetazy NO, związków neutralizujących syntetazę NO, lub związki hamujące transdukcję sygnału przez syntetazę NO.

Tak więc inhibitor syntetazy NO może być wybrany z dowolnie zmodyfikowanych peptydów syntetycznych lub naturalnych, syntetycznych lub naturalnych cząsteczek chemicznych, kwasów nukleinowych nonsensownych (o sekwencjach niekodujących), rybozymów, przeciwciał przeciwko syntetazie NO.

Wśród tych inhibitorów syntetazy NO, można wymienić zwłaszcza N^G-monometylo-L-arginę (L-NMMA), NG-nitro-L-argininę, metyloester NG-nitro-L-argininy, chlorek difenyleno-jodoniowy, 7-nitroindazol, N(5)-(1-iminoetylo)-L-ornitynę, N ^G,NG-dimetylo-L-argininę, NG,NG-dimetyloargininę, 2-(4-karboksyfenylo)-4,4,5,5-tetrametyloimidazoliny-1 -oksy-3-tlenek aminoguanidyny, kanawaninę, ebselen i hormon pobudzający melanocyty typu a.

Wśród inhibitorów NO-syntetazy korzystnie jest stosować NG-monometylo-L-argininę i hormon pobudzający melanocyty typ α. lnhibitory NO-syntetazy mogą być stosowane same lub w formie mieszanki.

Bradykinina jest peptydem pochodzenia osoczowego, uwalnianym z prekursora kininogenicznego przez proteazę osoczową zwaną kalikreiną (EC 3.4.21.24). Ten nonapeptyd jest jednym z głównych mediatorów reakcji zapalnej i ma właściwości mitogenne. Receptory dla tej kininy mogą być podzielone na dwa główne podtypy B1 i B2. Bradykinina działa głównie na receptor B2 i stymuluje wiele systemów wytwarzania drugich mediatorów, w tym hydrolizę

186 769 fosforanów inozytolu, metabolizm kwasu arachidonowego, fosforylację rodników tyrozyny, jak również depolaryzację Iub hiperpolaryzację błony komórkowej.

Pobudzenie niektórych receptorów powoduje aktywację fosfolipazy C i następnie wytwarzanie 1,4,5-trifosforanu inozytolu (IP3) i diacyloglicerolu (DAG). Wiadomo, że IP3 powoduje uwalnianie wapnia z magazynów wewnątrzkomórkowych, w tym z keratynocytów. Wapń opisany jako aktywator i regulator wielu enzymów (proteaz, fosfolipaz), odgrywa główną rolę w regulacji różnicowania i proliferacji keratynocytów.

Przez antagonistę bradykininy należy rozumieć każdy związek zdolny do częściowego Iub nawet całkowitego hamowania biologicznego efektu działania bradykininy.

W szczególności, aby uznać substancję za antagonistę bradykininy powinna ona powodować spójną odpowiedź farmakologiczny w tym przyłączać się do receptora bradykininowego.

Zatem, w definicji tej mieści się każdy związek, który może interferować z działaniem bradykininy poprzez wiązanie się z jej receptorem (B1 i B2) Iub każdy związek, który niezależnie od wiązania z receptorem, powoduje poprzez dowolny mechanizm efekt przeciwny do znanych efektów działania bradykininy (na przykład interferując z syntezą bradykininy).

Wśród antagonistów bradykininy korzystnie jest stosować związki hamujące syntezę i/lub przyspieszające katabolizm bradykininy, związki neutralizujące bradykininę, blokujące receptory bradykininy, na przykład interferujące z działaniem bradykininy poprzez wiązanie z receptorem B1 Iub B2, związki hamujące syntezę receptorów dla bradykininy, Iub związki, hamujące transdukcję sygnału przez bradykininę. Związki te mogą być pochodzenia naturalnego lub syntetycznego.

Wśród antagonistów bradykininy można wymienić szczególnie dowolnie modyfikowane peptydy syntetyczne Iub naturalne takie jak D-Arg, [Hyp3, D-Phe7]-bradykininę (NPC567), [Thi 5,8,D-Phe7]-bradykininę, D-Arg,[Hyp3, Thi5,8 D-Phe7]-bradykinę, N-a-adamantane-acetyl-D-Arg, [Hyp3, Thi5,8, D-Phe7]-bradykininę, des-Arg9, [Leu8]-bradykininę (wszystkie sprzedawane przez frmę Sięgną) lub zwąązki wymienione w pattntach WO 95/08566,

WO 95/07294, EP 0623350, EP 0622361, WO , EP 0596406, WO 94/06453,

WO 94/09001, EP 0578521, EP 0564972, EP 0552106p WO 91/71989, US 5216165,

US 5212182, WO 92/17201, EP 0E96369, EP 0472220, EP 04551335 WO 91/09055,

WO 91/32746l EP 3413277l EP 0370453, EP 0359310l WO 90/33980l WO 80/39231, WO 89/09230, WO 89/01780, EP 0334233, EP 3596306l WO 86/07263 Iub P-guanidobenzoil, [Hyp3,Thi5,D-Tlc7lOic8]-bradykininę (S 16118) (Feletou M. i wsp., Pharmacol. Exp. Ther., czerwiec 1995, 273, 1378-84)l D-Arg, [Hyp3, Thi5, D-Tic7,Oic8]-bradykininę (HOE 140) Feletou M. i wsp., Eur. J. Pharmacol., l095l 274, 57-64), D-Argl[Hyp3lD-Hype (trans-propyl)7 Oic8]-bradykinię (NPC 17731) (Herzig M.C.S. i Leeb-Lundberg L.M.F., J. Biol. Chem. 1995, 270, 20/01-20598)l związki wymienione w Bradykinin Antagonists: development i applications (Stewart J. M., Biopolymers, 190/l 37, 143-155) Iub syntetyczne, Iub naturalne cząsteczki chemiczne takie jak na przykład opisane przez Salvino i wsp. J. Med. Chem., 1993.36,2583-2584.

Możliwe jest także stosowanie, według wynalazku, kwasów nukleinowych nonsensownych Iub rybozymów, których rola polega na selektywnym hamowaniu syntezy bradykininy. Te kwasy nukleinowe znane są osobom fachowym. Mogą one działać różnymi drogami na DNA Iub informacyjny RNA zawierający kod dla bradykininy, zwłaszcza poprzez blokowanie wiązania Iub przesuwania rybosomów wzdłuż informacyjnego RNA, poprzez rozszczepianie mRNA przez rybonukleazę H Iub poprzez utrudnianie transportu mRNA z jądra do cytoplazmy Iub poprzez hamowanie dojrzewania mRNA.

Według wynalazku możliwe jest także stosowanie przeciwciał przeciw bradykininie Iub rozpuszczalnych receptorów dla bradykininy, przeciwciał przeciw receptorom bradykininy Iub antagonistów receptorów bradykininy.

Według wynalazku korzystne jest stosowanie związku, który interferuje z efektem działania bradykininy poprzez wiązanie z receptorem bradykininy (B1 Iub B2), zwłaszcza z receptorem B2.

186 769

Jeszcze korzystniejsze według wynalazku jest stosowanie antagonistów bradykininy wybranych spośród:

D-Arg,[Hyp3,D-Phe7]-bradykininy (NPC567), [rhi5.S,D-Phe7]-bradykininy,

D-Arg,[Hyp3,Thi5,8,D-Phe7]-bradykminy,

N-(x-adanKintan(aicetyo)-D-Arg.[Hyp3,Thi5,8.D-Phe-7J-bradykininy·, des-Arg9,[Leu8]-bradykinina,

P-guanidobenzoil,[Hyp3,Thi5,D-Tic7,Oic8]-bradykininy (S16118),

D-Arg,[HYp3,Thi5,D-Tic7,Oic8]-bradykininy (HOE 140),

D-Arg,[Hyp3,D-Hype(trans-propylo)70ic8]-bradykininy (NPC 17731).

Zmodyfikowanym peptydem, korzystnie stosowanym według wynalazku jest b-Arg,[Hyp3,Thi5,b-Tic7,Oic8]-bradykinina (HOE 140).

Związki antagonistyczne bradykininy mogą być stosowane same lub w formie mieszaniny.

Ponadto wiadomo, że substancja P uwalniana przez zakończenia czuciowe w naskórku wywołuje kaskadę reakcji biochemicznych, której pierwsze etapy zachodzą na poziomie komórek tucznych. Wiązanie substancji P do receptorów mastocytów powoduje uwalnianie wielu mediatorów reakcji zapalnej, do których należą histamina, cytokiny takie jak interleukina 1 (lL-1), interleukina 6 (lL-6), interleukina 8 (lL-8) i czynnika martwicy nowotworu typu α (Tumour Necrosis Factor α (TNF-α)).

Antagoniści hamujący wiązanie histaminy z receptorem są to czynniki specyficzne dla typu i receptora dla histaminy (H1).

Aby uznać substancję za receptorowego antagonistę histaminy, cytokin lub TNF-α powinna ona wykazywać jedną z następujących cech:

- powinowactwo do receptorów specyficznych dla tych związków;

- aktywność farmakologiczną antagonisty receptorowego histaminy, cytokin lub TNF-α to znaczy powodować spójną odpowiedź farmakologiczną odpowiedź w jednym z następujących testów:

+ dla antagonisty receptorowego histaminy: hamowanie skurczu mięśni gładkich wywołanego przez podanie histaminy;

+ dla antagonistów receptorowych cytokin: hamowanie adhezji makrofagów wywołanej działaniem cytokin na komórki śródbłonka lub hamowanie uwalniania anionów nadtlenków wywołanego przez działanie cytokin na neutrofile;

+ dla antagonistów receptorowych TNF-α: hamowanie adhezji makrofagów wywołanej działaniem TNF-α na komórki endotelium, hamowanie uwalniania anionów nadtlenków wywołanego działaniem TNF na neutrofile lub hamowanie aktywności mitogennej TNF-α wobec fibroblastów skóry.

Aby uznać substancję za antagonistę uwalniania i/lub syntezy histaminy, cytokin i TNF-α powinna ona wykazywać jedną z następujących cech:

- hamowanie uwalniania histaminy przez mastocyty pobudzane przez związek 48/80 lub jonofor wapniowy (A23 187)

- hamowanie uwalniania cytokin lub TNF-α przez monocyty (komórki U937) zróżnicowane pod wpływem estru forbolu (PMA).

Związki antagonistyczne dla receptora histaminowego H1 które mogą być stosowane w wynalazku są konwencjonalnie stosowane w leczeniu chorób alergicznych i anafilaktycznych jak również w leczeniu choroby lokomocyjnej. Do związków tych należą między innymi pochodne di etylenodiaminy takie jak cinaryzyna lub cyklizyna; pochodne aminopropanu takie jak dekschlorofeniramina, triprolidyna; pochodne fenotiazyny takie jak prometazyna, alimemazyna, jak również związki wymienione na stronach 116 do 118 publikacji: Joseph R. Prous, The Yea's Drug News, Therapeutic Targets, wyd 1994. Prous Science Publishers takie jak chlorowodorek cetiryzyny, ebastyna, loratadyna, chlorowodorek setastyny.

inhibitory histaminy działające poprzez hamowanie jej uwalniania są to głównie związki heterocykliczne zawierające atom tlenu lub siarki, takie jak pochodne furanu, benzofuranu, tiofenu, benzotiofenu, w tym podstawione rodnikami zawierającymi azot, takie jak opisane w dokumentach US-A-4931459, US-A-4910317 i EP-A-299457, w szczególności alkaloksy186 769 lub aryloksy-tetrazol-ilo-benzofurano-karboksamidy albo alkaloksy- lub aryloksy-tetrazol-ilo-benzotiofeno-karboksamidy. Na przykład można wymienić 5-metoksy-3-fenoksy-N-1H-tetrazol-5-ilo-benzotiofeno-2-karboksamid, 5-metoksy-3-( 1 -metyletoksy)-N-1 H-tetrazol o-5 -ilo-benzotiofeno-2-karboksamid, 6-metoksy-3-( 1 -metyletoksy)-N-1H-tetrazol-5-ilo-benzotio-feno-2-karboksamid, 5-metoksy-3-(1-metyletyl)-N-1H-tetrazol-5-yl-benzotiofeno-2-karboks-amid, 3-benzyloksy-5-metoksy-N-1H-tetrazol-5-yl-benzotiofeno-2-karboksamid i 5-metoksy-3-fenoksy-N-1H-tetrazol-5-yl-benzotiofeno-2-karboksamid.

Spośród antagonistów cytokin który może być stosowany w wynalazku, można wymienić na przykład antagonistę uwalniania interleukiny 1, (np. auranofina lub SKT-105809) albo antagonistę syntezy interleukiny 1 (np. laktoferyna).

Do związków antagonistycznych receptora TNF-α i inhibitorów uwalniania lub syntezy TNF-α które mogą być stosowane w wynalazku należą zwłaszcza lizofilina, A802715, sulfasalazyny.

Związki antagonistyczne histaminy, cytokin i TNF-α mogą być syntetyzowane lub ekstrahowane z produktów pochodzenia naturalnego (roślinnych lub zwierzęcych).

Związki antagonistyczne histaminy, cytokin i TNF-α według wynalazku mogą być stosowane oddzielnie lub w kombinacji, same lub w postaci mieszanin.

Ilość związku zmniejszającego syntezę, uwalnianie i/lub aktywność co najmniej jednego mediatora zapalenia zawarta w kompozycji wynalazku oczywiście zależy od pożądanego efektu i tym samym może różnić się w znacznym stopniu.

Kompozycja kosmetyczna wynalazku może zawierać związek zmniejszający syntezę, uwalnianie i/lub aktywność co najmniej jednego mediatora zapalenia w ilości od 0,001% do 5% wagowych kompozycji, a korzystniej w ilości od 0,01% do 2% wagowych kompozycji.

Kompozycja farmaceutyczna wynalazku może zawierać związek zmniejszający syntezę, uwalnianie i/lub aktywność co najmniej jednego mediatora zapalenia w ilości od 0,001% do 10% wagowych kompozycji, a korzystniej w ilości od 0,01% do 5% wagowych kompozycji.

Według wynalazku, niezależnie od formy kompozycji, ilość wyciągu z co najmniej jednego gatunku Iridaceae zawartego w kompozycji oczywiście zależy od pożądanego efektu i tym samym może różnić się w znacznym stopniu.

Kompozycja kosmetyczna może zawierać wyciąg z co najmniej jednego gatunku Iridaceae w ilości od 0,001% do 20% wagowych kompozycji, a korzystniej od 0,1% do 10% wagowych kompozycji.

Kompozycja farmaceutyczna może zawierać wyciąg z co najmniej jednego gatunku Iridaceae w ilości od 0,1% do 30% wagowych kompozycji, a korzystniej od 0,5% do 20% wagowych kompozycji.

Według wynalazku, kompozycja może być zażywana doustnie, podawana we wstrzyknięciach lub stosowana miejscowo na skórę (w dowolnym umiejscowieniu), włosy, paznokcie lub błony śluzowe (policzka, dziąseł, narządów płciowych, spojówki). Zależnie od sposobu podawania, kompozycja, według wynalazku może być wytwarzana w każdej stosowanej powszechnie postaci galenowej.

Do miejscowego podawania na skórę, kompozycja może być przygotowana głównie w formie roztworu wodnego lub olejowego, lub w zdyspergowana w płynie, lub w płynie typu surowicy, w formie emulsji o konsystencji płynnej lub półpłynnej o typie mleczka, uzyskiwanych przez dyspersję fazy tłuszczowej w fazie wodnej (O/W) lub odwrotnie (W/O), lub w formie zawiesiny lub emulsji o konsystencji wodnego lub bezwodnego miękkiego kremu, lub żelu, w postaci mikrokapsułek lub mikrocząstek, lub w postaci pęcherzykowej dyspersji typu jonowego, lub niejonowego. Te kompozycje są przygotowywane zgodnie z przyjętymi metodami.

Kompozycje mogą być także używane do włosów w formie roztworów wodnych, alkoholowych lub wodno-alkoholowych, lub w formie kremów, żelów, emulsji, pianek albo w formie aerozoli zawierających także lotne nośniki.

Kompozycja do wstrzyknięć może być przygotowana w formie płynów wodnych, olejowych lub o typie surowicy. Do oczu może być przygotowana w postaci kropli, a do zażywania doustnego w postaci kapsułek, granulatów, syropów lub tabletek.

Ilości różnych składników kompozycji według wynalazku są takie jak typowo stosowane.

186 769

Do kompozycji tych należą głównie kremy czyszczące, ochronne, lecznicze lub pielęgnacyjne do twarzy, rąk, stóp, dużych fałdów skórnych lub do całego ciała, (na przykład kremy na dzień, na noc, do zmywania makijażu, do podkładu, przeciwsłoneczne), podkłady kosmetyczne płynne, mleczka do zmywania makijażu, mleczka ochronne lub pielęgnacyjne do ciała, przeciwsłoneczne, płyny do pielęgnacji skóry, kompozycje do kąpieli, dezodoranty zawierające środki przeciwbakteryjne, żele lub płyny po goleniu, kremy do depilacji, kompozycje chroniące przed ukąszeniami owadów, kompozycje przeciwbólowe, kompozycje do leczenia niektórych chorób skóry, takich jak wyprysk, trądzik różowaty, łuszczyca, liszaj, nasilony świąd.

Według wynalazku, kompozycje mogą także stanowić preparaty stałe tworzące mydła.

Kompozycje mogą być także przygotowane w formie kompozycji do rozpylania, także zawierających nośniki lotne.

Według wynalazku kompozycja może także być w postaci preparatu do pielęgnacji włosów, głównie szamponów, płynu do układania włosów, płynów leczniczych, żelu lub kremu do układania, preparatu do farbowania włosów (głównie barwniki utleniające) w postaci szamponów koloryzujących, płynów regeneracji do włosów, do trwałej ondulacji (zwłaszcza kompozycja do pierwszego etapu trwałej ondulacji), płyny lub żele zapobiegające wypadaniu włosów, szampony przeciwpasożytnicze i inne.

Kompozycja może służyć także do stosowania w jamie ustnej jak na przykład pasta do zębów. W tym przypadku kompozycja może zawierać substancje pomocnicze i dodatki typowe dla tych kompozycji to jest surfaktanty, zagęstniki, środki zwilżające, polerujące takie jak krzemionki, różne składniki czynne np. fluorki, zwłaszcza fluorek sodowy, oraz dowolne substancje słodzące takie jak sacharynian sodowy.

Jeśli kompozycja występuje w postaci emulsji, kwasy tłuszczowe mogą stanowić od 5 do 80% wagowych, a korzystniej od 5 do 50% wagowych kompozycji. Olejki, woski, emulsyfikatory stosowane w kompozycji są wybrane z typowo stosowanych w kosmetyce.

Emulsyfikatory i koemulsyfikatory stanowią od 0,3 do 30% wagowych kompozycji, a korzystniej 0,5 do 20% wagowych wagi kompozycji. Emulsja może ponadto zawierać pęcherzyki lipidów.

Jeśli kompozycja występuje w postaci żelu lub roztworu, faza tłuszczowa może stanowić więcej niż 90% wagowych kompozycji.

Typowo, kompozycja kosmetyczna może także zawierać środki pomocnicze stosowane zwykle w kosmetyce, takie jak hydrofilne lub lipofilne środki żelujące, hydrofilne lub lipofilne dodatki, środki konserwujące, przeciwutleniacze, rozpuszczalniki, środki zapachowe, wypełniacze, substancje osłaniające, pochłaniacze zapachu i substancje barwiące. llości tych środków pomocniczych są typowe dla stosowanych w kosmetyce, na przykład od 0,01 do 10% wagowych kompozycji. Środki pomocnicze, zależnie od ich właściwości mogą być wprowadzone do fazy tłuszczowej, wodnej lub do kuleczek lipidowych.

Jako oleje lub woski, które mogą być stosowane w wynalazku można wymienić oleje mineralne (wazelina), oleje roślinne (płynna frakcja tłuszczu z masłosza, olej słonecznikowy), oleje zwierzęce (perhydroskwalen), oleje syntetyczne (olej purcelinowy), oleje silikonowe lub woski (cyklometikon) i oleje fluorowane (perfluoropolietery), wosk pszczeli, wosk kamauba lub parafinę. Alkohole i kwasy tłuszczowe (kwas stearynowy) mogą być dodawane do tych olejów.

Jako emulsyfikatory, które mogą być stosowane w wynalazku można wymienić na przykład stearynian glicerolu, polisorbat 60 i mieszaninę PEG-6/PEG-32/stearynian glikolu sprzedawaną pod nazwą Tefose 63 przez kompanię Gattefosse.

Jako rozpuszczalniki, które mogą być stosowane w wynalazku można wymienić niższe alkohole zwłaszcza etanol i izopropanol, glikol propylenowy.

Jako hydrofilne substancje żelujące, które mogą być stosowane według wynalazku, można wymienić polimery karboksywinylu (karbomer), kopolimery akrylowe takie jak kopolimery akrylan/alkiloakrylan, poliakrylamidy, polisacharydy takie jak hydroksypropyloceluloza, naturalnie występujące żywice i glinki oraz jako lipofilne substancje żelujące można wymienić modyfikowane glinki jak bentony, sole metali i kwasów tłuszczowych takie jak stearynian glinu, krzemionki hydrofobowe, etyloceluloza, polietylen.

186 769

Kompozycja może zawierać inne hydrofilne składniki czynne takie jak białka, Iub hydrolizaty białkowe, aminokwasy, alkohole wielgwodorotleagwż, mocznik, alantoina, cukry i ich pochodne, witaminy rozpuszczalne w wodzie, wyciągi roślinne i hydroksykwasy.

Jako lipofilne substancje czynne mogą być stosowane: retinol (witamina A) i jego pochodne, tokoferol (witamina E) i jego pochodne, niezbędne kwasy tłuszczowe, ceramidy, olejki aromatyczne, kwas salicylowy i jego pochodne.

Według wynalazku kompozycja może zawierać co najmniej jeden wyciąg z co najmniej jednego gatunku lridayżaż z innymi składnikami czynnymi przeznaczonymi głównie do zapobiegania i/lub leczenia zmian skórnych. Spośród tych składników czynnych można wymienić na przykład:

- czynniki modulujące pigmentację skóry, proliferację i/lub różnicowanie takie jak kwas retinowy i jego izomery, retinol i jego estry, witamina D i jej pochodne, estrogeny, jak estradiol, kwas kojowy Iub hydrochinon;

- substancje przeciwhakteryjne takie jak fosforan kliadamyyynn, erytromycyna Iub tetracykliny;

- substancje przeciwpasożytnicze zwłaszcza metronidazol, krotamiton Iub piretroidy;

- substancje przeciwgrzybicze, zwłaszcza związki należące do grupy imidazoli takie jak ekonazol, ketokonazol Iub mikonazol Iub ich sole, związki polienowe takie jak amfoterycyna B, związki z grupy allilamin takie jak terbinafina Iub oktopiroks;

- środki przeciwwirusowe takie jak acyklowir;

- steroidowe leki przeciwzapalne takie jak hydrokortyzon, walerianian betametazonu, propionian klobetazolu, Iub niesteroidowe leki przeciwzapalne takie jak ibuprofen i jego sole, diklofenak i jego sole, kwas acetylosalicylowy, acetaminofen Iub kwas gliyyretnngwy;

- leki znieczulające takie jak chlorowodorek lidokainy i jego pochodne;

- leki przżciwświądgwe takie jak tenalidyna, trimeprazyna Iub czkloheptadzna;

- środki keratolityczne takie jak kwasy alfa- i bżta-hndrgksnkarbgksnlgwż Iub betakżtokarhgkszlgwż i ich sole, amidy Iub estry a szczególnie hydroksykwasy takie jak kwas glikolowy, mlekowy, salicylowy, cytrynowy i kwasy owocowe oraz kwas n-oktanoilo-5-saliyzlgwz;

- środki neutralizujące wolne rodniki takie jak alfa-tokoferol Iub jego estry, nadtlenki dysmutaz, niektóre związki chelatujące metale Iub kwas askorbinowy i jego estry;

- leki przedwłojotokowe takie jak progesteron;

- środki przeciwłupieżowe takie jak oktopiroks Iub pirytion cynku;

- środki przżciwtrądzikowe takie jak kwas retinowy Iub nadtlenek benzoilu.

Tak więc według szczególnej postaci wykonania, wynalazek stanowi kompozycja zawierająca co najmniej jeden wyciąg z co najmniej jednego gatunku I^daceae i co najmniej jeden środek wybrany ze środków przżdwbakteryjnych, przeciwpasożytniczych, przeciwgrzybiczych, przeciwwirusowych, przeciwzapalnych, przeciwświądowyyh, keratolitzcznych, przeciw wolnym rodnikom, przżciwłojotokgwnyh, przeciwłupieżowyyh, przeciwlrądzikowych i/lub czynniki modulujące różnicowanie, i/lub proliferację, i/lub pigmentację skóry.

Według wynalazku sposób traktowania kosmetycznego można stosować zwłaszcza do nakładania kompozycji higienicznych Iub kosmetycznych, jakie określono wyżej, zgodnie ze zwykłą techniką stosowania tych kompozycji. Na przykład nakładanie kremów, żeli, serum, lotionów, mleczek do demakijażu Iub kompozycji przeciwsłonecznych na skórę Iub na włosy suche, nakładanie lotionu do włosów na włosy wilgotne, szamponów Iub też nakładanie pasty do zębów na dziąsła.

Następujące przykłady kompozycji objaśniają wynalazek bez żadnego ograniczania. W kompozycjach ilości podane są w procentach wagowych.

Przykład 1: Wytwarzanie ekstraktu z Iris pallida:

Niżzróżaiygwaae komórki Iris pallida otrzymane z hodowli in vitro w warunkach akseaiyznzyh odzyskano po hodowli w kolbie Erlenmeyera Iub w fermentorze po filtracji przez sito o 50 pm. Do 55 g otrzymanego świeżego materiału dodano 27,5 ml demoralizowanej wody. Całość rozdrobniono (Potter, Ultra Turax...) w urządzeniu Turax o 24 000 obrotów/minutę w ciągu

186 769 minuty w temperaturze 4°C (łaźnia lodowa). Rozdrobnioną substancję wirowano 15 przy 10000 G w temperaturze 4°C. Supernatant przesączono przez 0,22 pm (filtracja sterylizująca).

Tak wytworzony ekstrakt przechowywano w temperaturze 4°C. Zawierał około 15 g suchej masy na litr.

Jeśli materiał roślinny pochodził z całej rośliny, świeży materiał poddawano takiemu traktowaniu zależnie od ciężaru na sucho, aby uzyskał te same warunki ekstrakcji, jak dla in vitro. Różne części rośliny pobrano zależnie od względnego ciężaru każdej jej części. Obróbka na zimno pozwoliła na zamrożenie aktywnych enzymów, przez filtrację sterylizującą uniknięto degradacji substancji czynnych przez drobnoustroje środowiska. Na koniec podłoże wodne jest zgodne z receptorami ex vivo i ułatwia kosmetyczną lub farmaceutyczną formulację.

Przykład 2: Pomiary powinowactwa receptorowego wyciągu z niezróżnicowanych komórek lris pallida (przykład 1) do ludzkich receptorów NK1 (ludzki receptor substancji P):

A) : Powinowactwo do receptora:

Pomiary powinowactwa do receptora wyciągu z niezróżnicowanych komórek lris pallida do ludzkich receptorów NK1 były przeprowadzane zgodnie z metodą opisaną w pracy: Heuillet, E. i wsp. J. Neurochem. 60, 1993, 868-876.

Do badań stosuje się wyciągi o stężeniach 1%, 5% i 10%. Podczas każdego badania testuje się związek referencyjny ([Sar9,Met(O2)]-SP, analog substancji P opisany przez Heuillet,

E. (Heuillet, E. i wsp., J. Neurochem. 60, 1993, 868-876)). Jest on testowany równolegle w 8 stężeniach (n=2) w celu uzyskania standardowej krzywej, która umożliwi walidację eksperymentu.

Badanie wykazało powinowactwo wyciągu z niezróżnicowanych komórek lris pallida do ludzkiego receptora substancji P od stężenia 1 %.

Krzywa powinowactwa sporządzona zgodnie z wynikami wykazuje wyparcie z 50% naturalnych ligandów (lC50) przez wyciąg z lris pallida w stężeniu 2%.

B) : Test czynnościowy in vitro:

Test czynnościowy przeprowadzony in vitro na ludzkich receptorach NK1 (ludzki receptor substancji P) znajdujących się na mięśniach gładkich izolowanego jelita cienkiego przeprowadzono w celu wykazania antagonistycznego działania wyciągu z niezróżnicowanych komórek lris pallida wobec substancji P.

Badania przeprowadzono in vitro według metody opisanej przez Dion i wsp. (Life Sciences, 41 1987, 2269-2278) i Patacchini i wsp. (Eur. J. Pharmacol., 215, 1992, 93-98).

Po umieszczeniu w komorze doświadczalnej, tkanki (mięśnie gładkie) poddawano wstępnemu obciążeniu 1 g. Przed podaniem wyciągu zapewniono stabilizację preparatu przez co najmniej 60 minut; w tym czasie roztwór fizjologiczny kilkakrotnie wymieniano i doregulowywane obciążenie wstępne.

Do doświadczenia używano płynu z dodatkiem atropiny (3x10'⁶M), pirylaminy (3xl0'⁶M), i indometacyny (10'⁶M) w celu wyeliminowania pośredniego efektu stosowanych mediatorów związanego ze stymulacją innych typów receptorów obecnych w tkance.

Każdy preparat początkowo pobudzano przez agonistę substancji P: [Sar9,Meł(O2)^ll]-SP, w stężeniu 10⁸M w celu uzyskania „kontrolnej” odpowiedzi skurczowej, po czym kąpiel wymieniano.

Operację tę powtarzano co 40 minut w obecności rosnących stężeń wyciągu lris pallida, dodawanego na 30 min. przed [Sar9,Met(O2)'¹ ]-SP.

Przy stężeniu wyciągu 7% uzyskano 50% hamowanie aktywności [Sar9,Met(O2)' ]-SP.

C) : Test czynnościowy in vivo:

Test czynnościowy in vivo jest prowadzony na modelu neurogennego zapalenia w celu wykazania antagonistycznego działania wyciągu z lris pallida wobec substancji P (Przykład 1).

Doświadczenie in vivo przeprowadzono według metody opisanej przez Xu, X.J. i wsp., (Neuroscienses, 1991,42, 731 -737). Test polega na wywoływaniu zapalenia poprzez stymulację antydromową nerwu odpiszczelowego u znieczulonego zwierzęcia. Nerw odpiszczelowy unerwia obszary skóry tylnych kończyn.

Stymulacja powoduje uwolnienie z zakończeń nerwowych substancji P odpowiedzialnej częściowo za zapalenie neurogenne.

186 769

Zapalenie nżurogżnnż określa się ilościowo mierząc przepuszczalność tkanki dla błękitu Evansa, markera wynaczynania albumin osocza zachodzącego podczas zapalenia.

Ten model referencyjny jest stosowany w badaniach in vivo antagonistów substancji P.

Wyciąg z Iris pallida rozcieńczony w wodzie w stosunku 1:10 powoduje statystycznie znamienne zmniejszenie nasilenia neurogennego stanu zapalnego o 38%.

Wnioski:

Wyciąg z niżzróżnicowannch komórek Iris pallida ma powinowactwo do receptora substancji P i wykazuje działanie antagonistyczne wobec substancji P.

Przykład 3: Pomiary powinowactwa wyciągu z niezróżniygwanych komórek Iris pallida (Przykład 1) do receptora CGRP.

A) : Powinowactwo receptorowe:

Pomiary powinowactwa wyciągu z niezróżniygwannyh komórek Iris pallida z przykładu 1 do receptora CGRP przeprowadzone zgodnie z metodą opisaną w pracy: Mimeault, M. i wsp., J. Med. Chem. 35, 1992, 2163-2168.

Wyciąg badano w stężeniach 0,5%, 1 % i 5%.

W czasie eksperymentu modelowy związek dla badanego receptora (związek hCGRPa, analog CGRP opisany przez Mimeault M. (Mimeault, M. i wsp., J. Med. Chem., 35, 1992, 2163-2168)) bada się równolegle w 8 stężeniach (n=2) w celu uzyskania standardowej krzywej, która umożliwi walidację eksperymentu.

Uzyskano:

17% wiązania dla 0,1 % wyciągu z Przykładu 1,

36% wiązania dla 1 % wyciągu z Przykładu 1,

100% wiązania dla 5% wyciągu z przykładu 1.

Eksperyment wykazał powinowactwo wyciągu z niżzróżnicowannch komórek Iris pallida do ludzkiego receptora CGRP od stężenia 0,5%.

Krzywa powinowactwa wykreślona na podstawie uzyskanych wyników wykazała, że wyciąg z Iris pallida o stężeniu 2,5% wypiera 50% naturalnych ligandów (IC50).

B) : Test czynnościowy in vitro:

Test czynnościowy in vitro był przeprowadzony na receptorach CGRo życcnych na mięśniach gładkich nasieniowodu, w celu wykazania antagonistycznego di^iż^łni^i a wyciiigu z Iris pallida wobec CGRP.

Badania ex vivo były przeprowadzone zgodnie z metodą opisaną przez Lgngmgrż i wsp. (Eur. J. Pharmacol., 265, 1994, 53-59).

Po umieszczeniu w łaźni, tkanki (mięśnie gładkie) poddawano wstępnemu obciążeniu 1 g.

Przed podaniem wyciągu zapewniono stabilizację preparatu przez co najmniej 60 minut; w tym czasie roztwór fizjologiczny kilkakrotnie wymieniano i dgrżgulgwzwanż obciążenie wstępne.

Po tym okresie na mięśnie gładkie nasieniowodu aplikowany jest bodziec elektryczny. Po stabilizacji odpowiedzi skurczowej na bodziec, która następuje po około 30 min. dodawany jest wyciąg.

Do doświadczenia używano płynu z dodatkiem tiorfanu (10'⁵M) w celu zahamowania degradacji CGRP Iub jego analogów przez endopeptydazy znajdujące się w tkance.

Każdy preparat jest eksponowany na hCGRp α (analog CGRP) o stężeniu 10‘⁸M w celu uzyskania kontrolnej odpowiedzi hamującej.

Po stabilizacji tej odpowiedzi stosuje się kumulacyjnie wzrastające stężenia wyciągu z Iris pallida Iub hCGRP α. Powrót skurczu powodowany przez te związki wskazuje na antagonistncdnż działanie wobec receptorów CGRP.

Wyciąg z Iris pallida jest badany w stężeniach 0,5%, 1% i 5%.

Otrzymane wyniki porównano z wynikami cząsteczek odniesienia. Liczba stosowanych preparatów w każdym przypadku wynosi 2 (n=2).

Po wstępnej inhibicji skurczów przez hCGRP α, ekstrakt Iris pallida pozwala na ponowne uzyskanie tych ostatnich, efekt jakościowo identyczny jak efekt wywoływany przez hCGRPα.

Inhibicję 50% aktywności hCGRPa uzyskuje się przy stężeniu ekstraktu 0,8%.

186 769

Wnioski:

Ekstrakt z niezróżnicowanych komórek Iris pallida wykazuje powinowactwo do receptora CGRP i posiada specyficzną aktywność antagonistyczną do CGRP.

Przykład 4: Przykłady preparatów objaśniające wynalazek. Kompozycje te są otrzymane przez proste zmieszanie różnych składników.

Kompozycja 1: Lotion do demakiiażu twarzy

Ekstrakt z przykładu I 5,00

Przeciwutleniacz 0,00

Izopropanol 44,,0

Konserwant 0,30

Woda q.s.ad 11)0°/'o

Kompozycja 2: Żel do pielęgnacji twarzy

Ekstrakt z przykładu I 0,,0

Hydroksypropyloceluloza (Klucel H® sprzedawany przez towarzystwo Hercules) 1,00

Przeciwutleniacz 0,00

Izopropanol 44,00

Konserwant 0,30

Woda q.s.ad 110%

Kompozycja 3: Krem pielęgnacyjny do twarzy (emulsja olei w wodzie)

Ekstrakt z przykładu I 2,00

Stearynian glicerolu p 2,00

Polisorbat 60 (Tween 60® sprzedawany przez towarzystwo ICI) 1,00

Kwas stearynowy 1,44

Trietanoloamina 0,70

Karbomer 0,44

Ciekła frakcja masła z karity 11,00

Perhydroskwalen 11,00

Przeciwutleniacz 0,05

Środek zapachowy 0,55

Konserwant 0,33

Woda q.s.ad 110,/0

Kompozycja 4: Szampon

Ekstrakt z przykładu I 0,55

Hydroksypropyloceluloza (Klucel H ' ® sprzedawany przez towarzystwo Hercules) 1,00

Środek zapachowy 0,55

Konserwant 0,33

Woda q.s.ad 1100/0

Kompozycja 5: Żel przeciwbólowy

Ekstrakt z przykładu I 5,00

Hydroksypropyloceluloza (Klucel H® sprzedawany przez towarzystwo Hercules) 1,00

Przeciwutleniacz 0,00

Chlorowodorek lidokainy 2,00

Izopropanol 44,00

Konserwant 0,33

Woda q.s.ad 110%

186 769

Kompozycja 6: Krem pielęgnacyjny przeciwzmarszczkowy (emulsja olej/woda)

Ekstrakt z przykładu l 0,15

Stearynian glicerolu 2,00

Polisorbat 60 (Tween 60® sprzedawany przez towarzystwo ICl) ROO

Kwas stearynowy 140

Kwas n-oktanoilo-5-salicylowy 0,50

Trietanoloamina 0,70

Karbomer 0,40

Ciekła frakcja masła z karity 12,00

Perhydroskwalen U,00

Przeciwutleniacz 0,05

Środek zapachowy 0,50

Konserwant 0,30

Woda q.s.ad 100%

Kompozycja 7: Krem pielęgnacyjny przy rumieniu słonecznym (emulsja olej-w-wodzie)

Ekstrakt z przykładu I 2,50

Stearynian glicerolu 2,00

Polisorbat 60 (Tween 60 sprzedawany przez towarzystwo ICl) Ł00

Kwas stearynowy 1140

Kwas glicyretinowy 2,00

Trietanoloamina 0,70

Karbomer 0,40

Ciekła frakcja masła z karity H,00

Olej słonecznikowy 10,00

Przeciwutleniacz 0,05

Substancja zapachowa 0,50

Konserwant 0,30

Woda q.s.ad 100%

Kompozycja 8: Żel do leczenia trądzika

Ekstrakt z przykładu l 5,00

Kwas wyłącznie trans-retinowy ~ 0,05

Hydroksypropyloceluloza (Klucel H® 1,00

Przeciwutleniacz 0,05 lzopropanol 40,00

Konserwant 0,,0

Woda q.s.ad 100%

Kompozycja 9: Lotion do usuwania blizn trądzikowych

Ekstrakt z przykładu l 0,d0

Kwas glikolowy 50,00

Hydroksypropyloceluloza (Klucel H® 0,C)5

NaOH q.s.ad pH=2,8

Etanol q.s.ad 100%

Konserwant 0,,0

Kompozycja 10: Lotion do demakijażu twarzy

Ekstrakt z przykładu l 5,C

Chlorek strontu 5^0

Przeciwutleniacz 0,00 lzopropanol 40,00

186 769

Konserwant 0,30

Woda q.s.ad 100%

Kompozycja 11: Żel pielęgnacyjny do twarzy

Ekstrakt z przykładu I 5,00

Woda termalna z Vichy 10,00

Hydroksypropyloceluloza (Klucel H'⁸ sprzedawany przez towarzystwo Hercules) 1,00

Przeciwutleniacz 0,05

Izopropanol 40,00

Konserwant 0,30

Woda q.s.ad 100%

Kompozycja 12: Krem do pielęgnacji twarzy (emulsja olej w wodzie)

Ekstrakt z przykładu I 5,00

Auranofma 0,10

Stearynian glicerolu 2,00

Polisorbat 60 (Tween 60* sprzedawany przez towarzystwo ICI) 1,00

Kwas stearynowy 1,40

Trietanoloamina 0,70

Karbomer 0,40

Ciekła frakcja masła z karity 12,00

Perhydroskwalen 12,00

Przeciwutleniacz 0,05

Konserwant 0,30

Woda q.s.ad 100%

Kompozycja 13: Szampon

Ekstrakt z przykładu I 5,00

Chlorek strontu 5,00

Hydroksypropyloceluloza (Klucel H® sprzedawany przez towarzystwo Hercules) 1,00

Środek zapachowy 0,50

Konserwant 0,30

Woda q.s.ad 100%

Kompozycja 14: Lotion do usuwania blizn potrądzikowych

Ekstrakt z przykładu I 5,00

HOE 140 0,05

Kwas glikolowy 50,00

Hydroksypropyloceluloza (Klucel H⁸ sprzedawany przez towarzystwo Hercules) 0,05

NaOH q.s.ad pH=2,8

Etanol q.s.ad 100%

Konserwant 0,30

Kompozycja 15: Krem pielęgnacyjny przy rumieniu słonecznym (emulsja olej-w-wodzie)

Ekstrakt z przykładu I 5,00

Woda termalna Vichy 10,00

Stearynian glicerolu 2,00

Polisorbat 60 (Tween 60^K sprzedawany przez towarzystwo ICI) 1,00

Kwas stearynowy 1,40

Kwas glicyretinowy 2,00

186 769

Trietanoloamina 0,70

Karbomer 0,,0

Ciekła frakcja masła z karity 12,00

Olej słonecznikowy 11,00

Przeciwutleniacz 0,05

Środek zapachowy 0,,0

Konserwant 0,,0

Woda q.s.ad 100%

Kompozycja 16: Żel do leczenia trądzika

Ekstrakt z przykładu l 5,00

CGRP 8-35 0,,0

Kwas wyłącznie trans-retinowy 0,00

Hydroksypropyloceluloza (Klucel H ® sprzedawany przez towarzystwo Hercules) 1,00 Przeciwutleniacz 0,00 izopropanol 40,00

Konserwant 0,30

Woda ę^-ad 110%

Kompozycja 17: Żel przeciwbólowy

Ekstrakt z przykładu l 5,00

Spantide ll 0,05

Hydroksypropyloceluloza (Klucel H® sprzedawany przez towarzystwo Hercules) 1,00 Przeciwutleniacz 0,00

Chlorowodorek lidokainy 2,00 lzopropanol 44,00

Konserwant 0,33

Woda qsS.ad 110%

Kompozycja 18: Krem pielęgnacyjny przeciwzmarszczkowy do twarzy (emulsja olej/woda)

Ekstrakt z przykładu l 5,00

Laktoferyna 1,00

Stearynian glicerolu 2,00

Polisorbat 60 (Tween 60® sprzedawany przez towarzystwo lCl) 1,00

Kwas stearynowy 1,44

Kwas n-oktanoilo-5-salicylowy 0,50

Trietanoloamina 0,70

Karbomer 0,44

Ciekła frakcja masła z karity 12,00

Perhydroskwalen 12,00

Przeciwutleniacz 0,00

186 769

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 4,00 zł.

Claims (67)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Zastosowanie co najmniej jednego wyciągu z komórek co najmniej jednego gatunku roślin z rodziny Iridaceae do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej lub dermatologicznej, jako antagonisty CGRP i/lub substancji P do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, zespołów alergicznych, stanów zapalnych, bólu, chorób skóry, zwłóknień, zaburzeń dojrzewania kolagenu, chorób układu krążenia, naczynioskurczowych, immunologicznych i/lub chorób układu moczowego.
2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wyciąg jest z komórek uzyskanych z rodziny Iridaceae z rodzaju wybranego spośród Romulea, Crocus, Iris, Gladiolus, Sisyrinchium i Hennadactylus.
3. 3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że wyciąg jest pr/^\^y^(oto^wnn^' z komórek uzyskanych z rodzaju Iris z rodziny Iridaceae.
4. 4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że wyciąg jest pir^z^y^^<ot^^wnn^' z komórek uzyskanych z gatunku Iris pallida.
5. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że ^yc^łąg jest przygotowany z komórek uzyskanych z materiału roślinnego otrzymanego w hodowli in vitro.
6. 6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że wyciąg jest przygotowany z komórek nie/rózniyowanyyh.
7. 7. Zastosowanie co najmniej jednego wyciągu z komórek co najmniej jednego gatunku roślin z rodziny 1γκΗ^ζ;ιζ do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej lub dermatologicznej przeznaczonej do leczenia chorób związanych z nasiloną syntezą i/lub uwalnianiem CGRP, i/lub substancji P, z wyłączeniem chorób układu oddechowego, a zwłaszcza do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, zespołów alergicznych, stanów zapalnych, bólu, chorób skóry, zwłóknień, zaburzeń dojrzewania kolagenu, chorób układu krążenia, naczynioskurczowych, immunologicznych i/lub chorób układu moczowego.
8. 8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że wyciąg jest przygotowany z komórek uzyskanych z rodziny lridacżaż z rodzaju wybranego spośród Romulea, Crocus, Iris, Gladiolus, Sisyrinchium i Hermadactylus.
9. 9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że wyciąg jest przygotowany z komórek uzyskanych z rodzaju Iris z rodziny lridaceaż.
10. 10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że wyciąg jest przygotowany z komórek uzyskanych z gatunku Iris pallida.
11. 11. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że wyciąg jest przygotowany z komórek uzyskanych z materiału roślinnego otrzymanego w hodowli in vitro.
12. 12. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że wyciąg jest przygotowany z komórek niezróżniyowannyh.
13. 13. Zastosowanie co najmniej jednego wyciągu z komórek co najmniej jednego gatunku lridaceaż w kompozycji kosmetycznej do traktowania skóry wrażliwej.
14. 14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że wyciąg jest przygotowany z komórek uzyskanych z rodziny Iridacżae z rodzaju wybranego spośród Romulea, Crocus, Iris, Gladiolus, Sisyrinchium i Hermadactylus.
15. 15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że wyciąg jest przygotowany z komórek uzyskanych z rodzaju Iris z rodziny lridayeaż.
16. 16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że wyciąg jest przygotowany z komórek uzyskanych z gatunku Iris pallida.
17. 17. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że wyciąg jest przygotowany z komórek uzyskanych z materiału roślinnego otrzymanego w hodowli in vitro.
18. 18. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że wyciąg jest przygotowany z komórek niżzróżniygwannyh.

    186 769
19. 19. Zastosowanie co najmniej jednego wyciągu z komórek co najmniej jednego gatunku Iridaceae w kompozycji kosmetycznej do zapobiegania i/lub likwidowania wyprysku, i/lub świądu skóry, i/lub błon śluzowych.
20. 20. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, ż e wyciąg jest przygotowany z komórek uzyskanych z rodziny Iridaceae z rodzaju wybranego spośród Romulea, Crocus, Iris, Gladiolus, Sisyrinchium i Hermadactylus.
21. 21. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że wyciąg jest; przygotowany z komórek uzyskanych z rodzaju Iris z rodziny Iridaceae.
22. 22. Zastosowanie według zastrz. 21, znamienne tym, ee WYcigg eest prnggotowayy z komórek uzyskanych z gatunku Iris pallida.
23. 23. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że wyciąg jest przygotowany z komórek uzyskanych z materiału roślinnego otrzymanego w hodowli in vitro.
24. 24. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że wyciąg jest przygotowany z komórek niezróżnicowanych.
25. 25. Kompozycja kosmetyczna lub farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w środowisku akceptowalnym kosmetycznie lub farmaceutycznie, znamienna tym, że zawiera wyciąg z komórek co najmniej jednego gatunku roślin z rodziny Iridaceue i co najmniej jednego produktu o działaniu drażniącym z wyłączeniem kwasu askorbinowego.
26. 26. Kompozycja według zastrz. 25, znamienna tym, że zawiera produkt o działaniu drażniącym wybrany spośród jonowych lub niżjoagwzyh środków powierzchniowo czynnych, środków konserwujących, rozpuszczalników organicznych lub związków czynnych takich jak a-hydrokszkwasy, β-hydroksykwasy, a-ketokwasy, P-ketokwasy, retinoidy, antraliny, antranoidy, nadtlenki, minoksidyl, sole litu, antymetabolity, witamina D i jej pochodne, barwniki Iub środki barwiące do włosów, alkoholowe roztwory zapachowe, środki przeciwpotowe, substancje czynne do depilacji, do trwałej ondulacji, Iub do depigmentacji.
27. 27. Kompozycja kosmetyczna Iub farmaceutyczna zawierająca substancję czynną w środowisku akceptowalnym kosmetycznie Iub farmaceutycznie, znamienna tym, że zawiera wyciąg z komórek co najmniej jednego gatunku roślin z rodziny Iridaceue i związek zmniejszający syntezę, uwalnianie i/lub aktywność co najmniej jednego mediatora zapalenia z wyłączeniem kwasu kojowego.
28. 28. Kompozycja według zastrz. 27, znamienna tym, że zawiera związek zmniejszający syntezę, uwalnianie i/lub aktywność co najmniej jednego mediatora zapalenia, który stanowi związek zmniejszający syntezę, uwalnianie i/lub aktywność co najmniej jednego skórnego mediatora zapalenia.
29. 29. Kompozycja według zastrz. 27 albo 28, znamienna tym, że zawiera związek zmniejszający syntezę, uwalnianie i/lub aktywność co najmniej jednego mediatora zapalenia wybrany spośród antagonistów substancji P i/lub CGRP, inhibitorów syntetazy NO, antagonistów bradzkininz, antagonistów cztokin, antagonistów histaminy, antagonistów czynnika martwicy nowotworu typu a (TNF a).
30. 30. Kompozycja według zastrz. 29, znamienna tym, że związki aataggnistnyznż są antagonistami receptorowymi.
31. 31. Kompozycja według zastrz. 29 albo 30, znamienna tym, że zawiera antagonistę substancji P wybranego spośród związków, które powodują zmniejszenie przechodzenia osocza poza ścianę naczynia wywołanego przez kapsaicynę albo przez antydromową stymulację nerwu, i spośród związków hamujących skurcz mięśni gładkich wywołany podaniem substancji P.
32. 32. Kompozycja według zastrz. 29, znamienna tym, że zawiera antagonistę substancji P wybranego spośród peptydów, związków zawierających co najmniej jeden pierścień heterocykliczny, związków zawierających azot posiadających co najmniej jeden pierścień aromatyczny, soli kationów jedno-, dwu- i trójwartościowych, wód termalnych i ich mieszanin.
33. 33. Kompozycja według zastrz. 32. znamienna tym, że zawiera peptyd, który stanowi Sendide Iub Spantide II.
34. 34. Kompozycja według zastrz. 32, znamienna tym, że zawiera związek zawierający co najmniej jeden pierścień heterocykliczny, stanowiący związek heterocykliczny zawierający azot, tlen Iub siarkę wybrany spośród pochodnych 2-triyzklg-2-amingżtanu, pochodnych spirolaktamu,

    186 769 pochodnych chinuklidyny, pochodnych azacyklicznych, pochodnych aminopirolidonu, pochodnych piperydyny, pochodnych aminoazaheterocyklicznych, pochodnych izoindolu, pochodnych furanu, pochodnych benzofUranu, pochodnych tiofenu, pochodnych benzotiofenu i w szczególności tetrazolilo-benzofurano-karboksamidów lub tetrazolilo-benzotiofeno-karboksamidów.
35. 35. Kompozycja według zastrz. 32, znamienna tym, że zawiera sól wybraną spośród chlorków, octanów, węglanów, dwuwęglanów, salicylanów, boranów, azotanów, wodorotlenków, siarczanów, nadsiarczanów, glicerofosforanów, związków α-hydroksykwasów, związków kwasów owocowych, związków aminokwasów i związków kwasów tłuszczowych, strontu, magnezu, lantanowców o liczbie atomowej 57 do 71, kobaltu, niklu, manganu, baru, itru, miedzi, cyny, rubidu, litu i cynku.
36. 36. Kompozycja według zastrz. 35, znamienna tym, że zawiera sól wybraną spośród soli strontu.
37. 37. Kompozycja według zastrz. 35 albo 36, znamienna tym, że zawiera sól, która jest chlorkiem Iub azotanem strontu.
38. 38. Kompozycja według zastrz. 32, znamienna tym, że zawiera wodę termalną, którą jest woda uzyskiwana ze źródła basenu Vichy.
39. 39. Kompozycja według zastrz. 38, znamienna tym, że zawiera wodę termalną, która jest uzyskiwana ze źródeł Celestins, Chomel, Grande-Grille, Hopital, Lucas i Parc.
40. 40. Kompozycja według zastrz. 38 albo 39, znamienna tym, że zawiera wodę termalną, która jest uzyskiwana ze źródeł Lucas.
41. 41. Kompozycja według zastrz. 39 albo 40, znamienna tym, że zawiera antagonistę CGRP wybranego spośród związków, które powodują zmniejszenie rozszerzenia naczyń wywołanego przez kapsaicynę Iub przez antydromową stymulację nerwową (działająca na włókna aferentne) i/lub zahamowanie uwalniania CGRP przez włókna nerwów czuciowych i spośród związków, które powodują zahamowanie skurczu mięśni gładkich nasieniowodu wywołanego przez CGRP.
42. 42. Kompozycja według zastrz. 41, znamienna tym, że zawiera antagonistę CGRP wybranego spośród CGRP 8-37 (sekwencja aminokwasów 8 do 37 w N-końcowym odcinku CGRP) Iub przeciwciał przeciwko CGRP.
43. 43. Kompozycja według zastrz. 29, znamienna tym, że zawiera inhibitor NO-syntetazy wybrany spośród substancji, które umożliwiają in situ, u człowieka częściowe lub całkowite zahamowanie syntezy tlenku azotu (NO).
44. 44. Kompozycja według zastrz. 43, znamienna tym, że zawiera inhibitor syntetazy NO wybrany spośród związków hamujących syntezę i/lub nasilających katabolizm syntetazy NO, związków neutralizujących NO-syntetazę albo odgrywających rolę w hamowaniu transdukcji sygnału przez syntetazę NO.
45. 45. Kompozycja według zastrz. 43 albo 44, znamienna tym, że zawiera inhibitor syntetazy NO wybrany spośród dowolnie modyfikowanych peptydów syntetycznych lub pochodzenia naturalnego, syntetycznych lub pochodzenia naturalnego cząsteczek chemicznych, kwasów nukleinowych nonsensownych, rybozymów, przeciwciał przeciwko syntetazie NO.
46. 46. Kompozycja według zastrz. 43 albo 44, albo 45, znamienna tym, że zawiera inhibitor syntetazy NO wybrany spośród N^G-monometylo-L-argininy (L-NMMA), N^G-nitro-L-argininy, metylowanego estru NG-nitro-L-argininy, chlorku fenylenojodoniowego, 7-nitroindazolu, N(5)-(1-iminoetylo)-L-ornityny, NG,NG-dimetylo-L-argininy, NG,NG-dimetyloargininy, [2-(4-karboksyfenylo)-4,4,5,5-tetrametyloimidazolino-1 -oksy-3-tlenku, ebselenu, aminoguanidyny, kanawaniny i hormonu stymulującego melanocyty typ α.
47. 47. Kompozycja według zastrz. 46, znamienna tym, że zawiera inhibitor syntetazy NO, którym jest N ^-monometylo-L-arginina i hormon stymulujący melanocyty typu α.
48. 48. Kompozycja według zastrz. 29 albo 30, znamienna tym, że zawiera antagonistę bradykininy wybranego spośród związków hamujących syntezę i/lub przyspieszających katabolizm bradykininy, związków neutralizujących bradykininę, blokujących receptory bradykininy takich jak te, które interferują z efektem działania bradykininy poprzez wiązanie z jej receptorem (B1 lub B2), związków hamujących syntezę receptorów dla bradykininy lub związków, które odgrywają rolę w hamowaniu transdukcji sygnału przez bradykininę.

    186 769
49. 49. Kompozycja według zastrz. 48, znamienna tym, że zawiera antagonistę bradykininy wybranego spośród dowolnie modyfikowanych syntetycznych lub naturalnych peptydów, syntetycznych lub naturalnych cząsteczek chemicznych, kwasów nukleinowych nonsensownych, rybozymów, przeciwciał przeciwko bradykininie, lub rozpuszczalnych receptorów bradykininy, przeciwciał przeciwko receptorom bradykininy, lub antagonistów receptorów bradykininy.
50. 50. Kompozycja według zastrz. 48 albo 49, znamienna tym, że zawiera antagonistę bradykininy wybranego spośród związków, które interferują z efektem działania bradykininy poprzez wiązanie z jej receptorami (B1 lub B2), a korzystniej z receptorem B2.
51. 51. Kompozycja według zastrz. 48 albo 49, znamienna tym, że zawiera antagonistę bradykininy wybranego spośród D-Arg, [Hyp3, D-Phe7]-bradykininy (NPC567), [Thi5,8,D-Phe7]-bradykininy, D-Arg,[Hyp3,Thi5,8,D-Phe7]-bradykininy, N-α-adamantanoacetylo-D-Arg,[Hyp3,-Thi5,8,D-Phe7]-bradykininy, des-Arg9,[Leu8]-bradykininy, P-guanidobenzoilo-[Hyp3,Thi5,D-Tic7,Oic8]-bradykininy (S 16118), D-Arg-[Hyp3,Thi5,D-Tic7,Oic8]-bradykininy (hOe 140), D-Arg,[Hyp3,D-Hype(trans-propylo)7 Oic8]-bradykininy (NPC 13731).
52. 52. Kompozycja według zastrz. 51, znamienna tym, że zawiera antagonistę bradykininy, którym jest D-Arg-[Hyp3,Thi5,D-Tic7,Oic8]-bradykinina (HOE 140).
53. 53. Kompozycja według zastrz. 29 albo 30, znamienna tym, że zawiera antagonistę histaminy, cytokin lub TNF-α, którym jest substancja wybrana spośród antagonistów receptorowych histaminy, cytokin lub TNF-α, lub antagonistów uwalniania, lub syntezy histaminy, cytokin lub TNF-α.
54. 54. Kompozycja według zastrz. 53, znamienna tym, że zawiera substancję wybraną spośród receptorowych antagonistów histaminy, cytokin lub TNF-α, która jest substancją, która ma wybiórcze powinowactwo do receptorów specyficznych dla tych związków, hamuje skurcz mięśni gładkich wywołany przez podanie histaminy, adhezję makrofagów wywołaną działaniem cytokin na komórki śródbłonka, uwalnianie anionów nadtlenków wywoływane przez działanie cytokin na neutrofile, hamuje adhezję makrofagów wywołaną działaniem TNF-α na komórki śródbłonka, uwalnianie anionów nadtlenków wywołane działaniem TNF-α na neutrofile lub hamuje mitogenne działanie TNF-α na fibroblasty skóry.
55. 55. Kompozycja według zastrz. 53 albo 54, znamienna tym, że zawiera antagonistę receptora histaminy wybranego spośród pochodnych dietylenodiaminy takich jak cinaryzyna lub cyklizyna; pochodnych aminopropanu takich jak dekschlorofeniramina, tripolidyna; pochodnych fenotiazyny takich jak prometazyna, alimemazina; chlorowodorek cetiryzyny, ebastyna, loratadyna, chlorowodorek setastyny.
56. 56. Kompozycja według zastrz. 53, znamienna tym, że zawiera antagonistę uwalniania histaminy wybranego spośród związków heterocyklicznych zawierających tlen lub siarkę takich jak pochodne furanu, benzofuranu, tiofenu i benzotiofenu, związki posiadające podstawniki zawierające azot, a korzystniej alkaloksy- i/lub aryloksy-tetrazolilo-benzofuranokarboksamidy albo alkaloksy- i/lub aryloksy-tetrazolilo-benzotiofeno-karboksamidy.
57. 57. Kompozycja według zastrz. 56, znamienna tym, że zawiera antagonistę uwalniania histaminy wybranego spośród następujących substancji:

    5-metoksy-3-fenoksy-N-1H-tetrazol-5-ilo-benzotiofeno-2-karboksamid,

    5- metoksy-3-(1-metyloetoksy)-N-1H-tetrazol-5-ilo-benzotiofeno-2-karboksamid,

    6- metoksy-3-(1-metyloetoksy)-N-1H-tetrazol-5-ilo-benzotiofeno-2-karboksamid,

    5-metoksy-3-(1-metyloetylo)-N-1H-tetrazol-5-ilo-benzotiofeno-2-karboksamid,

    3-benzyloksy-5-metoksy-N-1H-tetrazol-5-ilo-benzotiofeno-2-karboksamid i

    5-metoksy-3-fenoksy-N-1H-tetrazol-5-ilo-benzotiofeno-2-karboksamid.
58. 58. Kompozycja według zastrz. 53, znamienna tym, że zawiera antagonistę cytokin wybranego spośród antagonistów uwalniania interleukiny-1 takich jak auranonofina lub SKF-105809 lub antagonistów syntezy interleukiny 1 takich jak laktoferyna.
59. 59. Kompozycja według zastrz. 53, znamienna tym, że zawiera antagonistę receptorowego TNF-α i inhibitory uwalniania i/lub syntezy TNF-α, wybrane spośród lizofiliny, A802715, sulfasalazyny.

    186 769
60. 60. Kompozycja według zastrz. 27, znamienna tym, że zawiera związek zmniejszający syntezę, uwalnianie i/lub aktywność co najmniej jednego mediatora w ilości od 0,001% do 5% wagowych, a korzystniej 0,01% do 2% wagowych kompozycji.
61. 61. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 27, znamienna tym, że zawiera związek zmniejszający syntezę, uwalnianie i/lub aktywność co najmniej jednego mediatora w ilości 0,001% do 10% wagowych, a korzystniej 0,01% do 5% wagowych kompozycji.
62. 62. Kompozycja według zastrz. 27 przeznaczona do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, układu oddechowego, zespołów alergicznych, stanów zapalnych, bólu, chorób przewodu pokarmowego, chorób skóry, zwłóknień, zaburzeń dojrzewania kolagenu, chorób układu krążenia, naczynioskurczowych, immunologicznych i/lub chorób układu moczowego.
63. 63. Kompozycja według zastrz. 27 albo 62 przeznaczona do zapobiegania lub likwidowania podrażnień skóry, i/lub wyprysku, i/lub rumienia, i/lub zaburzeń czucia, stanów zapalnych, świądu skóry i/lub błon śluzowych.
64. 64. Kompozycja według zastrz. 27, znamienna tym, że zawiera w podłożu akceptowalnym kosmetycznie lub farmaceutycznie co najmniej jeden produkt o działaniu drażniącym.
65. 65. Kompozycja według zastrz. 27, znamienna tym, że wyciąg z komórek co najmniej jednego gatunku roślin z rodziny Iridaceae stanowi wyciąg zdefiniowany w zastrz. 1.
66. 66. Kompozycja kosmetyczna według zastrz. 27 albo 62, znamienna tym, że zawiera wyciąg z Iridaceae w ilości od 0,001% do 20% wagowych, a korzystniej 0,1% do 10% wagowych kompozycji.
67. 67. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 27 albo 62, znamienna tym, że zawiera wyciąg z Iridaceae w ilości od 0,1% do 30% wagowych, a korzystniej 0,5% do 20% wagowych.