[go: up one dir, main page]

PL186050B1 - Związki dwumetylo-( 3-arylobuten-3-ylo)-aminowe, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny - Google Patents

Związki dwumetylo-( 3-arylobuten-3-ylo)-aminowe, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny

Info

Publication number
PL186050B1
PL186050B1 PL97318922A PL31892297A PL186050B1 PL 186050 B1 PL186050 B1 PL 186050B1 PL 97318922 A PL97318922 A PL 97318922A PL 31892297 A PL31892297 A PL 31892297A PL 186050 B1 PL186050 B1 PL 186050B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
compound
together form
formula
benzyl
Prior art date
Application number
PL97318922A
Other languages
English (en)
Other versions
PL318922A1 (en
Inventor
Helmut H. Buschmann
Wolfgang W.A. Strabburger
Elmar J. Friderichs
Babette-Yvonne Koegel
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of PL318922A1 publication Critical patent/PL318922A1/xx
Publication of PL186050B1 publication Critical patent/PL186050B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/26—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C219/28—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1, w którym R1 oznacza C1 - 5 -alkil, a R2 oznacza H lub C1 - 5 -alkil, albo R1 i R2 razem tworza grupe -(CH2 )2 -4 -, -(CH2 )2 CHR7 - lub -CH2 -CHR7 -CH2-, R3 oznacza H lub C1 -5 -alkil, R4 oznacza H, OH, C1 -4 -alkil, O-C1 -4 -alkil, O-benzyl, CF3, O-CF3 , Cl, F lub OR8, R5 oznacza H, OH, C1 -4 -alkil, O-C1 -4 -alkil O-benzyl, CHF2 , CF3 , O-CF3, Cl, F lub OR8 , i R6 oznacza H, OH, C1 -4 -alkil, O-C1 -4 -alkil, O-benzyl, CF3, O-CF3 , Cl, F lub OR8 , pod warunkiem, ze dwa z symboli R4 , R5 lub R6 sa atomami H, albo R4 i R5 razem tworza grupe -CH=C(R9 )-O- lub -CH=C(R9 )-S-, pod warunkiem, ze R6 jest atomem H, albo R5 i R6 razem tworza grupe -CH=CH-C(OR1 0 )=CH-, pod warunkiem, ze R4 jest atomem H, R7 oznacza C1 - 8 -alkil, C3 -8 -cykloalkil, O-C1 - 4 -alkil, O-benzyl, CF3 , Cl lub F, R8 oznacza CO-C1 - 5 -alkil, PO(O-C1 - 4 -alkil)2 CO-C6 H4 -R1 1 , CO(O-C1 - 5 ,-alkil), CO-CHR1 2 -NHR1 3 , CO-NH-C6H3-(R1 4 )2 albo niepodstawiona lub pod- stawiona grupe pirydylowa, tienylowa, tiazoilowa lub fenylowa, R9 oznacza H lub C1 -4 -alkil, R1 0 ozna- cza H lub C1 -3 -alkil, R 1 1 oznacza OC(O)-C1 -3 -alkil w polozeniu-orto albo CH2 -N-(R1 5 )2 w polozeniu- meta lub -para, przy czym R1 stanowi C1 -4 -alkil albo oba symbole R1 razem z N tworza..................... PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są związki dwumetylo-(3-arylobuten-3-ylo)-aminowe, sposób ich wytwarzania oraz środek farmacetyczny, korzystnie środek przeciwbólowy.
Leczenie przewlekłych i nie przewlekłych stanów bólowych ma w medycynie wielkie znaczenie. Obecnie istnieje powszechne zapotrzebowanie na dodatkową, nie wyłącznie opioidową, lecz silnie skuteczną terapię bólu. Pilna potrzeba działania w celu sprostającego wymaganiom chorych i celowo ukierunkowanego leczenia przewlekłych i nie przewlekłych stanów bólowych, przy czym należy pod tym rozumieć skuteczne i zadowalające leczenie bólów u pacjentów, dokumentuje się wielką liczbą prac naukowych, które w ostatnim czasie pojawiły się w dziedzinie analgetyki stosowanej bądź w podstawowych badaniach nocycepcji.
Opioidy stosuje się od wielu lat jako analgetyki do leczenia bólów, choć wywołują one szereg działań ubocznych, przykładowo nałóg i uzależnienie, depresję oddechową, żołądkowo-jelitowy wpływ hamujący i zaparcie. Stąd też można je w ciągu długiego okresu bądź w wysokich dawkach podawać tylko w warunkach podjęcia specjalnych środków ostrożności, np. specjalnych przepisów dla brania leku (Goodman, Gilman „The Pharmacological Basis of Therapeutics” Pergamon Press, Nowy Jork, 1990).
Chlorowodorek tramadol'u, czyli chlorowodorek (1RS,2RS)-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)-cykloheksanolu, wśród ośrodkowo działających środków przeciwbólowych zajmuje miejsce szczególne, gdyż ta substancja czynna wywołuje silne zahamowanie bólu bez ubocznych działań znanych dla opioidów (J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331 (1993)). Tramadol jest racematem i składa się z równych ilości enancjomera-(+) i -(-). In vivo ta substancja czynna tworzy metabolit O-dezmetylo-tramadol, który również występuje jako mieszanina enacjomerów Badania wykazały, że zarówno enancjomery tramadolu, jak i enancjomery metabolitów tramadolu uczestniczą w działaniu przeciwbólowym (J. Pharmacol. Exp. Ther. 260, 275 (1992)).
Celem wynalazku jest opracowanie substancji działających przeciwbólowo, które nadawałyby się do leczenia silnych bólów, nie wywołując ubocznych działań typowych dla
186 050 opioidów. Ponadto opracowywane substancje miałyby nie wykazywać ubocznych działań, przykładowo nudności i wymiotów, występujących w niektórych przypadkach podczas leczenia tramadolem.
Stwierdzono obecnie, że wymagania stawiane opracowywanym substancjom spełniają określone związki dwumetylo-(3-arylobuten-3-ylo)-aminowe. Związki te odznaczają się wyraźnym działaniem przeciwbólowym, które w porównaniu z tramadolem jest silnie wzmocnione.
Zgodnie z tym przedmiotem wynalazku są związki dwumetylo-(3-arylobuten-3-ylo)-aminowe o wzorze 1, w którym R1 oznacza C M-alkil, a R2 oznacza H lub Ci.^^^lcił, albo R i R2 razem tworzą grupę -(CFFE---, -(CHPh-CHR7- lub -Cth-CHlU-CPh-, R3 oznacza H lub Ci.5-alkil, R4 oznacza H, OH, C M-alkil, O-C M-alkil, O-benzyl, CF3, O-CF3, Cl, F lub OR8, r5 oznacza H, OH, C 1.4-alkil, O-CM-alkil, O-benzyl, CHF2, CF3, O-CF3, Cl, F lub OR8, i R6 oznacza H, OH, C M-alkil, O-Ci-^-i^llkil, O-benzyl, CF3, O-CF3, Cl, F lub Or8, pod warunkiem, że dwa z symboli R4, r4 lub R6 są atomami H, albo R4 i R5 razem tworzą grupę -CH=C(Rq)-O- lub -CH=C(R9)-S-, pod warunkiem, że r6 jest atomem H, albo R5 i R° razem tworzą grupę -CH=CH-C(OR10)=CH-, pod warunkiem, że r4 jest atomem H, R7 oznacza Ci^-alkil, C3-8-cykłoalkil, O-Ci-4-alkil, O-benzyl, CF3, Cl lub F, R8 oznacza CO-Ci_5-alkil, PO(O-Ci.4-alkil)2, CO-C6H--R , CO(O-Ci.--alkil), CO-CHRi2-NHRB, CO-NH-C6H3-(Ri-)2 albo niepodstawioną lub podstawioną grupę pirydylową, tienylową, tiazoilową lub fenylową, R9 oznacza H lub Ci-^-^H^l, R10 oznacza H lub Ci-3-idkil, Rn oznacza OC(O)-Ci_3^i^kil w położeniu-orto albo CH2-N-(Ri-)2 w położeniu-meta lub -para, przy czym R*5 stanowi Ci---ćdkil albo oba symbole R^ razem z N tworzą grupę 4-morfolinową, R12 i R13 sąjednakowymi lub różnymi podstawnikami i oznaczają H, Ci-C6-alkil lub C^-cyklnal^l, albo R12 i R*3 razem tworzą grupę -(CH2)3-8-, R14 oznacza H, OH, Ci^-aUcil, O-Ci^-aUkil, fenyl, O-aryl, CF3, Cl lub F, pod warunkiem, że oba symbole RM są jednakowe lub różne, w postaci swych zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, w postaci enancjomerów' lub racematów pod warunkiem, że racemat związku o wzorze 1, w którym Ri i r2 razem tworzą grupę -(CH2)3-, r3, r4 i r6 oznacczyąll, a R5 oznacza OCHŁ, jest wykluczony.
Korzystne związki dwumet^lo-(3-arylobuten-3-ylo)-aminowe są objęte wzorem 1, w którym Ri oznacza C^-alkil, a R2 oznacza H lub Cu-alkil, albo Ri i R2 razem tworzą grupę -(CH2)2-4- lub grupę -(CF^h-CHR--, r3 oznacza H lub C M-alkil, R4 oznacza H, OH, CF3 Cl, F lub OR8, R5 oznacza H, OH, C 1.4-alkil, O-C M-alkil, O-benzyl, CHF2, CF3 Cl, F lub oR8, i r6 oznacza H, OH, O-C M-alkil, O-benzyl, CFj, Cl, F lub OR8, pod warunkiem, że dwa z symboli R4, r5 lub R6 są atomami H, albo R4 i r5 razem tworzą grupę -CH=C(R9)-O- lub -CH=C(R9)-S-, pod warunkiem, że R6 jest atomem H, albo R5 i R6 razem tworzą grupę -CH=CH-C(oRH°)=CH-, pod warunkiem, że R4 jest atomem H, i R7 oznacza CM-alkil, CF3, Cl lub F. Szczególnie nadają się związki dwumetylo-(3-arylobuten-3-ylo)-amin^,we o wzorze 1, w którym R1 oznacza CH3 lub C3H-, a R2 oznacza H, 0¾ lub ^20¾. albo R1 i R2 razem tworzą-(CH2)2-3--ub -(CH2)2-CHR--, R3 oznacza H, CH3 lub CH2CH3, r4 oznacza H lub OH, R5 oznacza H, OH, OCH3, CHF2 lub OR8, i r6 oznacza H, OH lub Cf^ pod warunkiem, że dwa z symboli R4, r5 lub R6 są atomami H, albo R4 i r5 razem tworzą grupę -CH=C(CH3)-S-, pod warunkiem, że R6 jest atomem H, albo R5 i r6 razem tworzą -CH=CHC(OH)=CH-, pod warunkiem, że R4 jest atomem H, aR8 stanowi CO-C^Ht-RH z oznaczającym OC(O)-Ci-3-alkil podstawnikiem R1 w połżżeniu-rrto. Szczególnie korzyttnym i są związki dwumei.ylo-33-arylobuten-3-ylo)-aminowe o wzorze 1, w którym R1 oznacza CH3, a r2 oznacza H lub CH3, albo R1 i R2 razem tworzą grupę u(CH2)2--- lub grupę u-CH2)2-CH-CH-)u, R3 oznacza H lub CH3, r4 oznacza H, R5 oznacza Oh lub OR8, r6 oznacza H, a R8 stanowi grupę CO-C^Ht-Ri z oznaczającym OC(O)-CM-alkil podstawnikiem Rn w położeniu-orto.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków dwumetylo-^-arylobuten-3-yło)-ammowych o wzorze 1, w którym R1 oznacza Cj-5-alkil, aR2 oznacza H lub CM-alkil, albo R1 i R2 razem tworzą. -(CH2)2-4-, -(^h-CHR7- lub -CH2-CIIR--CII2-, R3 oznacza H lub Ci-5-alki.l, R4 oznacza H, C M-alkil, O-C M-alkil, O-benzyl, CF3 O-CF3, Cl lub F, R5 oznacza H, C M-alkil, O-C M-alkil, O-benzyl, CHF2, CF3 O-CF3, Cl lub F, i r6 oznacza H, C M-alkil, O-C M-alkil, O-benzyl, CF3 O-CF3 Cl lub F, pod warunkiem, że dwa
186 050 z symboli R4, R5 lub R6 są atomami H, albo R4 i R5 razem tworzą -CH=C(R9)-O- lub -CH=C(R9)-S-, pod warunkiem, że r6 jest atomem H, albo R5 i R6 razem tworzą grupę -CH=cH-C(oR ™)=CH-, pod warunkiem, że r4 jest atomem H, R7 oznacza Ci-Cs-alkil, C3.8-cykloalkil, O-Ci-i-alkil, O-benzyl, CF3, Cl lub F, R9 oznacza H lub C14-alk.il, a R*0 oznacza H lub Ci.3-alkil, przy czym związek o wzorze 1, w którym R1 i R2 razem tworzą grupę -(CH2)3-, R3, r4 i r6 oznaczają H, a r5oznacza OCH3, jest wykluczony, który to sposób polega na tym, że β-dwumetyloaminoketon o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o wzorze 3, w którym Z oznacza MgCl, MgBr, MgJ lub Li, prowadzącej do trzeciorzędowego alkoholu o wzorze 4, który następnie odwadnia się do związku o wzorze i.
Reakcję β-dwumetyloaminoketonu ze związkiem Grignard'a o wzorze 3, w którym Z oznacza MgCl, MgBr lub MgJ, albo ze związkiem litoorganicznym o wzorze 3 można przeprowadzić w środowisku alifatycznego eteru, takiego jak eter etylowy i/lub tetrahydrofuran, w temperaturze od -70°C do +60°C. Reakcja ze związkiem Grignard'a może następować z dodatkiem lub bez dodatku odczynnika towarzyszącego, korzystnie 1,2-dwubromometanu. Związki bioorganiczne o wzorze 3 można otrzymywać w reakcji związku o wzorze 3, w którym Z oznacza Cl, Br lub J, za pomocą przykładowo roztworu butylolit/heksan na drodze wymiany chlorowiec/lit.
Otrzymane alkohole trzeciorzędowe o wzorze 4 można odwadniać za pomocą kwasów, zwłaszcza kwasu mrówkowego lub solnego, w temperaturze 0-100°C.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków dwumetylo-(3-arylobuten-3-ylo)-aminowych o wzorze 1, w którym R‘ oznacza Ci5-alkil, aR2 oznacza H lub Ci5-alkil, albo R1 i R2 razem tworzą grupę -(CH2)2-4-, -(CH2)2-CHR7- lub grupę -CH2-CHR-CH2-, R3 oznacza H lub Ci-5-alkil, jeden z symboli r4, R3 lub r6 oznacza OH, a oba pozostałe symbole są atomami H, R7 oznacza Cis-alkil, C3-8-cykłoalkil, O-Ci-i-alkil, O-benzyl, CF3, Cl lub F, który to sposób polega na tym, że związek o wzorze 1, w którym jeden z symboli R4, r5 lub r6 oznacza O-CH3, a oba pozostałe symbole są atomami H, poddaje się reakcji z wodorkiem dwuizobutyloglinowym, albo związek o wzorze 1, w którym jeden z symboli R4, r5 lub r6 oznacza O-benzyl, a oba pozostałe symbole są atomami H, odbenzylowuje się redukcyjnie.
Reakcję związku dwumetylo-(3-arylobuten-3-ylo)-aminowego z wodorkiem dwuizobutyloglinowym zazwyczaj przeprowadza się w środowisku węglowodoru aromatycznego, takiego jak toluen, w temperaturze 60-130°C (Synthesis 1915, 617; opis DE 24 09 990, opis DE 24 09 991; Chem. Abstr. M, 59862 (1974)).
Redukcyjne odbenzylowanie związku według wynalazku o wzorze 1, w którym jeden z symboli r4, R 5 lub R 6 oznacza O-benzyl, można przeprowadzać w obecności platyny lub palladu na nośniku, przykładowo na węglu aktywnym, w obecności wodoru w środowisku rozpuszczalnika, np. kwasu octowego lub alkoholu C-j-alkilowego, pod ciśnieniem 0,1-10 MPa w temperaturze 20-100°C. .
Związki dwumetylo-(3-arylobuten-3-ylo)-aminowe o ogólnym wzorze 1, w którym podstawniki pierścienia aromatycznego r4, R5 i r6 oznaczają OR8, a OR8 stanowi grupę fosforanu, węglanu, karbaminianu, karboksylanu lub grupę aryloksylową lub heteroaryloksylową, można z odpowiedniego związku dwumetylo-[3-(hydroksyfenylo)-buten-3-ylo]-aminowego o wzorze 1, w którym r4, r5 i/lub r6 oznaczają grupę OH, w postaci soli litowcowej otrzymywać na drodze reakcji z chlorofosforanem dwualkilowym, z chloromrówczanem alkilowym, z izocyjanianem arylu lub heteroarylu, z chlorkiem kwasu karboksylowego lub z halogenkiem arylu lub heteroarylu. Reakcje te zazwyczaj przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika, przykładowo w środowisku toluenu, dwuchlorometanu, eteru etylowego i/lub tetrahydrofuranu, w temperaturze od -15°C do +110°C (Drugs of the Future 16, 443 (1991); J. Med. Chem. 30, 2008 (1989) i 32, 2503 (1989); J. Org. Chem. 43, 4797 (1978); Tetrahedron Lett. 1977, 1571; J. Pharm. Sci. 57, 774 (1968)). Reakcje z halogenkiem arylu lub heteroarylu przeprowadza się wobec dodatku sproszkowanej miedzi i/lub halogenku miedzi® jako katalizatora.
Związki dwumetylo-(3-arylobuten-3-ylo)-aminowe o wzorze 1, w którym OR8 oznacza grupę α-aminokarboksylanu, są otrzymywane na drodze reakcji odpowiedniego związku
186 050 dwumetylo-[3-(hydroksyfenylo)-buten-3-ylo]-aminowego o wzorze 1, w którym R4, r5 i/lub R6 oznaczają grupę-OH, z odpowiednim kwasem 2-III-rz.-butoksykarbonyloamino-karboksylowym z zastosowaniem trójetyloaminy i odczynników sprzęgających się, takich jak sześciofluorofosforan benzotriazolil-1-oksy-trójpirolidynofosfoniowy, w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak dwuchlorometan.
Związki według wynalazku można z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, takimi jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas metanosulfonowy, kwas mrówkowy, octowy, szczawiowy, bursztynowy, winowy, migdałowy, fumarowy, mlekowy, cytrynowy, glutaminowy i/lub asparaginowy, przeprowadzać w znany sposób w ich sole. Korzystnie tworzenie soli przeprowadza się w rozpuszczalniku, takim jak eter etylowy, eter izopropylowy, octan alkilowy, aceton i/lub butanon-2. Do wytwarzania chlorowodorków nadaje się ponadto trójmetylochlorosilan w roztworze wodnym.
Związki według wynalazku mają wyraźne działanie przeciwbólowe i nie nasuwają obaw pod względem toksykologicznym. Stąd też nadają się one jako farmakologiczne substancje czynne. Zgodnie z wynalazkiem związek dwumetylo-(3-arylobuten-3-ylo)-aminowy o wzorze 1 stosuje się jako substancję czynną w środku farmaceutycznym, korzystnie jako substancję czynną w środku przeciwbólowym.
Leki, tzn. środki farmaceutyczne według wynalazku, obok co najmniej jednego związku dwumetylo-(3-arylobuten-3-ylo)-aminowego o wzorze 1 zawierają nośniki, napełniacze, rozpuszczalniki, rozcieńczalniki, barwniki i/lub środki wiążące. Wybór substancji pomocniczych oraz stosowanych ilości zależy od tego, czy lek ma być aplikowany doustnie, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo i miejscowo, np. na infekcje na skórze, na błonach śluzowych lub na oczach. Do aplikowania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, granulatów, kropelek, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz aerozole.
Związki według wynalazku w zasobniku w rozpuszczonej postaci lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku środków wspomagających penetrację skóry, są przykładami odpowiednich poprzezskórnych postaci aplikacyjnych. Ze stosowanych doustnie lub poprzezskórnie postaci preparatów mogą związki według wynalazku uwalniać się z opóźnieniem.
Podawane pacjentom ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania, od wskazania i od stopnia ciężkości schorzenia. Zwykle aplikuje się dawki 1-500 mg co najmniej jednego związku dwumetylo-(3-arylobuten-3-ylo)-aminowego o wzorze 1.
W niżej podanych przykładach, o ile nie podano inaczej, wyrażenie eter oznacza eter etylowy.
Jako fazę nieruchomą dla chromatografii 'kolumnowej stosowano żel krzemionkowy o nazwie Kieselgel 60 (0,040-0,0063 mm) firmy E. Merck, Darmstadt.
Badania drogą chromatografii cienkowarstwowej przeprowadzano za pomocą gotowych płytek o nazwie HPTLC-Fertigpiatten. Kieselgel 60 F 254 firmy E. Merck, Darmstadt.
Rozdzielania racematów przeprowadzano w kolumnie o nazwie Chiracel OD Saule, firmy Daicel Chemical Industries, LTD.
Stosunki zmieszania środka eluującego dla wszystkich badań chromatograficznych zawsze podawano jako objętość/objętość.
Skrótowiec tt. oznacza temperaturę topnienia, a RT oznacza temperaturę pokojową.
Przykład I. Wytwarzanie chlorowodorku (związku nr 1) (Z)-(RS)-[3-(3-metoksyfenylo^-metylopenten^-ylo^dwumetyloaminy
1. Etap: ctaorowodorek(związekm2) (2 RS,3RS)-3-dtt)Limetyloaminoa3-i3-me(oksyfenylo)-2-metylopentanolu^-3
27,0 g (1,11 mola) wiórków magnezowych miesza się w 150 ml tetrahydrofuranu i wkrapla się 207,6 g (1,11 mola) 1lbromo-3lmetoksybe3ze3u, rozpuszczonego w 400 ml tetrahydrofuranu. Całość ogrzewa się wstanie wrzenia wobec powrotu skroplin wciągu 1 godziny, po czym chłodzi się do temperatury 5-10°C. Następnie w tej temperaturze do całości wkrapla się 128,30 g (0,89 mola) (RS)-1-dwumetyioami3O-2-metyiopentanonu-3, roz186 050 puszczonego w 400 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się, po czym ponownie chłodzi się do temperatury 5-10°C. Po dodaniu 300 ml 20% wagowo roztworu chlorku amonowego rozcieńcza się za pomocą 400 ml eteru. Po oddzieleniu warstw dwukrotnie ekstrahuje się eterem, suszy nad siarczanem sodowym i destylacyjnie usuwa się rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość rozprowadza się w 3,2 litra butanonu-2 i zadaje za pomocą 120,60 g (1,11 mola) trójmetylochlorosilanu i 20 ml wody. Otrzymuje się 121,5 g chlorowodorku (związku nr 2) (38% wydajności teoretycznej) o temperaturze topnienia 198-199°C.
2. Etap: chlorowodorek(związekią·!) (Z)-1RS))[3-(3)m3-oksyfcriylof-2-me-ylopenten-3 -ylo] -dwumetylzaminy
200 g (0,69 mola) chlorowodorku (związku nr 2) rozpuszcza się w 1 litrze stężonego kwasu solnego i pozostawia w temperaturze pokojowej. Kwas solny destylacyjnie usuwa się pod próżnią. Pozostałość rozpuszcza się w 1 litrze wody z lodem i za pomocą 1()-mzlowegz ługu sodowego nastawia odczyn o wartości pH=13. Po ekstrakcji eterem, suszeniu warstwy organicznej i po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 162 g produktu surowego, który oczyszcza się na drodze preekrOstalizowania. Otrzymuje się 79 g (42% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr 1) o tt. 169-170°C.
Przykładu. Chlorowodorek (związek nr 3) (Z)-(RS)-3-|'--(2-d\kumetyloamino-1-metylzetylo)-propfnylo] -fenolu
Do 1,6 litra 20% wagowo roztworu wodorku dwuizobutyloglinowego w toluenie wkrapla się w temperaturze pokojowej 182 g (Z)-(RS)-[3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopenten-3-ylohdwumetyloaminy, rozpuszczonej w360 ml toluenu. Następnie wciągu 11 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po ochłodzeniu do temperatury 0°C wkrapla się w warunkach chłodzenia 450 ml etanolu. Następnie miesza się w ciągu 15 minut i rozcieńcza za pomocą 1 litra toluenu. W warunkach chłodzenia wkrapla się następnie 450 ml mieszaniny etanol/woda (1:1). Po jednogodzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej wytrącony wodorotlenek glinowy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i destylacyjnie usuwa rozpuszczalnik z warstwy organicznej. Otrzymuje się 167 g (97,6% wydajności teoretycznej) surowej zasady, którą rozpuszcza się w 1,67 litra acetonu i zadaje za pomocą 65 ml stężonego kwasu solnego. Wykrystalizowujf 152 g (76% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr 3) o tt. 161-162°C.
Przykład III. Cna2cjzmfry związku nr 3:
chlorowodorek (związek nr +3) (+)-(Z)-(S)-3-[--(2-dwumetyloamino-1-metylzetylz)-propenylo]-ffnolu i chlorowodorek (związek nr -3) (-)-(Z)-(R)-3-[--(2-dwumetylzaminz-1-metoloetylz)-proofnylo]-fenolu
Z chlorowodorku (związku nr 3), otrzymanego według przykładu II, uwalnia się zasadę za pomocą dwuchlzromftano/wodnfgo roztworu wodorowęglanu sodowego. Po suszeniu roztworu oddestylow^e się dwuchlorometan pod próżnią. Racemat rozdziela się następnie na chiralnej kolumnie-UPLC. Z otrzymanych enancjzmfrów wyodrębnia się drogą reakcji ze stężonym kwasem solnym w acetonie chlorowodorki o tt. 166-167°C.
(związek nr +33): wydajność = 42% wydajności teoretycznej [a^RT = +3,6° (c=1,04; metanol) (związek nr -3): wydajność = 44% wydajności teoretycznej [aUR = -3,6° (c=1,04; metanol).
Przykład IV. Chlorowodorek (związek nr 4) (Z)-(RS)-2-acftzksybeneofsa2u 3-[1-(2-dwumetyloaminz-1 -mftyloftylz)-prooenylo]-fenylowegz
Z chlorowodorku (związku nr 3), wytworzonego według przykładu II, uwalnia się zasadę za pomocą dwuchlzrometanz/wodnegz roztworu wodorowęglanu sodowego i po suszeniu roztworu usuwa się destylacyjnie dwuchlorometan. 0,67 g (3,0 mmola) otrzymanej zasady rozpuszcza się w 7 ml bezwodnego dwuchlorometanu i w temperaturze pokojowej zadaje za pomocą 0,6 g (3,24 mmola) chlorku 2-acetylobfnzzilu, rozpuszczonego w 3 ml bezwodnego dwuchlorometanu. Po 20-godzin2ym mieszaniu w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 20 ml roztworu wodorowęglanu sodowego, a warstwę wodną dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 10 ml dwuchlorometanu. Warstwy organiczne łączy się
180 050 i suszy nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 1,1 g surowej mieszaniny, którą podaje się na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania eterem otrzymuje się 0,68 g zasady, z której za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w eterze uzyskuje się 0,68 g (54% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr 4) o tt. 86-88°C.
PrzykładV. Chlorowodorek (związek nr 5) (E)-(RS)-[3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopenten-3 -ylo]-dwumetyloaminy g (0,26 mola) chlorowodorku (związku nr 2) (2RS,3RS)-1-dwumetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentanolu-3 z przykładu I (etap 1) rozpuszcza się w 1 litrze stężonego kwasu mrówkowego i w ciągu 2 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie kwas mrówkowy oddestylowuje się pod próżnią wytworzoną za pomocą strumieniowej pompki wodnej, pozostałość rozprowadza się w wodzie z lodem i zadaje za pomocą układu ług sodowy/eter. Po suszeniu warstwy organicznej i po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 60 g (98% wydajności teoretycznej) surowej zasady ((Z)-izomer (związek nr 1): (E)-izomer (związek nr 5) = 6:4). Surową zasadę podaje się na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter dwuizopropylowy/metanol = 7:1 otrzymuje się 20 g zasady, z której za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda wbutanonie-2 otrzymuje się 18,4 g (26% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr 5) o tt. 139-140°C.
Przykład VI. Chlorowodorek (związek nr 6) (E)-(RS)-3-[1-(2-dwumetyloamino-1-metyloetylo)-propenylo]-fenolu
Ze związku nr 5, wytworzonego według przykładu V, uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlorometan/ług sodowy i po suszeniu roztworu usuwa się destylacyjnie dwuchlorometan. W warunkach podanych w przykładzie II z otrzymanej zasady otrzymuje się chlorowodorek (związek nr 6) o tt. 80°C z wydajnością równą 73% wydajności teoretycznej.
Przykład VII. Enancjomery związku nr 6:
chlorowodorek (związek nr +6) (+)-(E)-(R)-3-[1-(2-dwumetyloamino-1-metyloetylo)-propenylo]-fenolu i chlorowodorek (związek nr -6) (+)-(E)-(S)-3-[1-(2-dwumetyloamino-1-metyloetylo)-propenylo] -fenolu
Z chlorowodorku (związku nr 6), otrzymanego według przykładu VI, uwalnia się zasadę za pomocą dwuchlorometano/wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Po suszeniu roztworu oddestylowuje się pod próżnią dwuchlorometan. Racemat ten następnie rozdziela się na chiralnej kolumnie-HPLC. Z otrzymanych enancjomerów wyodrębnia się drogą reakcji ze stężonym kwasem solnym w acetonie chlorowodorki o tt. 154-155°C.
(związek nr +6): wydajność = 42% wydajności teoretycznej [a]oRT - +36,3° (c=0,96; metanol) (związek nr -6): wydajność = 44% wydajności teoretycznej [α]ο - -33,7° (0=1,07; metanol).
Przykład VIII. Chlorowodorek (związek nr 7) (Z)-(RS)-4-[1-(2-dwumetyloamino-1 -metyloetylo)-propenylo]-fenolu
1. Etap: (Z)-(RS)-[3-(4-metoksyfenylo)-2-metylopenten-3-ylo]-dwumetyloamina (związek nr 8)
Z wyjściowych: (RS)-1-dwumetyloamino-2-metylopentanonu-2 i 1 -bromo-4-metoksybenzenu w warunkach podanych w przykładzie I (1. Etap) otrzymuje się z wydajnością 44% chlorowodorek (2RS,3RS)-i-dwumetyloamino-3-(4-metoksyfenylo)-2-metylopentjnolu-3 o tt. 188-189°C który w warunkach podanych w przykładzie I (2. Etap) przeprowadza się za pomocą stężonego kwasu solnego w (Z)-(RS)-[3-(4-metoksyfenylo)-2-metylopenten-3-ylo]-dwumetyloaminę (związek nr 8). Związek nr 8 otrzymuje się z wydajnością 46% w postaci jasnożółto zabarwionego oleju.
2. Etap: chlorowodorek (związek nr 7) (Z)-(RS)-4-[1-(2-dwumetyloammo-1-metyloetylo)-propenylo] -fenolu
Z zasady, otrzymanej według etapu 1, w warunkach podanych w przykładzie II otrzymuje się z wydajnością 79% chlorowodorek (związek nr 7) o tt. 203°C.
186 050
Przykład IX. Chlorowodorek (związek nr 9) (Z)-(RS)-dwumetylo-(2-metylo-3-m-tolilopenten-3-ylo)-aminy
Z wyjściowych: (RS)-l-dmu.ryetyloamino-2-metplopantanonu-3 i3-bromotoluenu w warunkach podanych w przykładzie I (1. Etap) otrzymuje się z wydajnością 24% chlorowodorek (2RS.,3RS)-1idwemetyloamino-2-metylo-3-(m-tolilo)-pentanold-3 ott. 154-155°C, który w warunkach podanych w przykładzie I (2. Etap) przeprowadza się za pomocą stężonego kwasu solnego w chlorowodorek (Z^RSEdwumetylo-^-metylo^-m-tolilopentenC-ylo]idwumetyloaminy (związek nr 9). Związek nr 9 o tt. 172°C otrzymuje się z wydajnością 36% (w odniesieniu do ilości wprowadzonego alkoholu).
Przykład X. Chlorowodorek (związek nr 10) (E)-(RS)-dwumetylo-(2-metylo-3-mitolilopenten-3 -ylo)-aminy
Z wyjściowego chlorowodorku ^RSJRSEl-dwumetyloamino^-metyloUTm-tolilo)-pentanolu-3, wytworzonego według przykładu IX, otrzymuje się, w warunkach podanych w przykładzie V, z wydajnością 36% chlorowodorek (związek nr 10) o tt. 153°C.
Przykład XI. Chlorowodorek (związek nr 11) (Z)-(RS)-[3-(3-dwdfldorometylofenylo)-2imetylopenten-3-ylo]-dwumetyloaminy
1. Etap: chlorowodorek (związek nr 12) (2RS,3RS)-3-(3-dwiefluorometylo-fenylo)-1-dwdmetyloamino-2-metylopentanold-3
7,0 g (34 mmolm) l-bromo---2wufluoromety-2beyzenu, wytworzonegoz3-bromobe2zaldehydu i trójfluorku dwuetyloaminosiarki według Org. React. 35, 513 (1988), rozpuszcza się w 110 ml bezwodnego tetrahydrofdranu i chłodzi do temperatury -75°C. Po dodaniu 34 mmoli 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -75°C. Następnie wkrapla się 4,8 g (34 mmole) (2RS)-1-dwdmetyloamino-2-metylopentanond-3, rozpuszczonego w 15 ml bezwodnego tetrahydrofdrand. W ciągu
2,5 godziny ogrzewa się mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej.
W celu obróbki tak wkrapla się 65 ml 5% kwasu solnego w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej, żeby temperatura wewnętrznie przewyższyła 15°C. Po oddzieleniu warstw ekstrahuje się warstwę organiczną za pomocą 40 ml 5% kwasu solnego. Połączone warstwy organiczne dwukrotnie przemywa się porcjami po 50 ml eteru. W celu uwolnienia zasady zadaje się stężonym ługiem sodowym i ekstrahuje dwuchlorometanem. Tą drogą otrzymuje się 7,8 g surowego produktu, który podaje się na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem octan etylowy/metanol = 1:1 otrzymuje się 4,89 g zasady, z której za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się 4,6 g (44% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr 12) o tt. 194-195°C.
2. Etap: chlorowodorek (związek nr 11) (Z)-(RS)-[3-(3-dwdfluorometylo-fenylo)-2-metylopenteni3 -ylo]-aminy g (32 mmole) chlorowodorku (związku nr 12) (2RS,3RS)-3-(3-dwufluorometylo-fenyhoH-dwumetyloamino^-metylopentanoluC z etapu 1 rozpuszcza się w 150 ml stężonego kwasu mrówkowego i w ciągu 2 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie kwas mrówkowy oddestylowuje się pod próżnią wytworzoną za pomocą strumieniowej pompki wodnej, pozostałość rozprowadza się w wodzie z lodem i zadaje układem ług sodowy,/eter. Po suszeniu warstwy organicznej i po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 9,1 g (97% wydajności teoretycznej) surowej zasady, którą podaje się na kolumnę wypełnioną, żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter dwuizopropylowy/metanol otrzymuje się 3,0 g zasady, z której za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w bdtanonie-2 otrzymuje się 2,3 g (24% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr 11) o tt. 160-161 °C.
Przykład XII. Chlorowodorek (związek nr 13) (Z)-(RS)-6-[1-(2-dwumetyloamino-1 -metyloetylo)-propenylo]-naftolu-2
Z chlorowodorku (1 RS ,2RS)-6-(3 idwumetyloamino-1 -etylo-1 -hydroksy-2-metylopropylo)-naftolu-6, wytworzonego według Chirality 6, 389 (1994), otrzymuje się w warunkach, podanych w przykładzie I (2. Etap), z 39% wydajnością chlorowodorek (związek nr 13) o tt. 207-208°C.
186 050
Przykład XIII. Chlorowodorek (związek nr 14) (E)-(RS)-[3-(3-metoksyfenylo)-2-metyloheksen-3-ylo]-dwumetyloaminy i chlorowodorek (związek nr 15) (Z)-(RS)-[3-(3-metoksyfenylo)-2-metyloheksen-3 -ylo] -dwumetyloaminy
Z wyjściowych: (RS)-3 -dwumetyloamino-1 -(3 -metoksyfenylo)-2-metylopropanonu-1 i 3-bromopropanu w warunkach podanych w przykładzie 1(1. Etap) z zastosowaniem eteru jako rozpuszczalnika otrzymuje się z wydajnością 81% chlorowodorek (związek nr 16) (2RS,3RS)-1-dwumetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-heksanolu-3 o tt. 131-132°C. 30 g (0,1 mola) tego związku (nr 16) poddaje się reakcji według przykładu V z 450 ml stężonego kwasu mrówkowego. Otrzymaną na tej drodze, surową zasadę (28 g), składającą się z mieszaniny izomerów-(Z)/(E) podaje się na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter dwuizopropylowy/metanol = 7:1 otrzymuje się 7 g zasady (E)-związku (nr 14) i 17 g zasady (Z)-związku (nr 15). Zasady te za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w butanonie-2 przeprowadza się w chlorowodorki.
(związek nr 14): wydajność = 5,9 g (21% wydajności teoretycznej) tt. 154°C (związek nr 15): wydajność = 15,8 g (56% wydajności teoretycznej) tt. 110-112°C.
Przykład XIV. Chlorowodorek (związek nr 17) (E)-(RS)-3-[1-(2-dwumetyloamino-1 -metyloetylo)-buten-1 -ylo]-fenolu
Ze związku nr 14, wytworzonego według przykładu XIII, uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlorometan/ług sodowy i po suszeniu roztworu usuwa się destylacyjnie dwuchlorometan. W warunkach podanych w przykładzie II z tak otrzymanej zasady otrzymuje się chlorowodorek (związek nr 17) o tt. 214°C z wydajnością równą 86% wydajności teoretycznej.
Przykład XV. Chlorowodorek (związek nr 18) (Z)-(RS)-3-[1-(2-dwumetyloamino-1 -metyloetylo)-buten-1 -ylo]-fenolu
Ze związku nr 15, wytworzonego według przykładu XIII, uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlorometan/ług sodowy i po suszeniu roztworu usuwa się destylacyjnie dwuchlorometan. W warunkach podanych w przykładzie II z tak otrzymanej zasady otrzymuje się chlorowodorek (związek nr 18) o tt. 120-121°C z wydajnością równą 86% wydajności teoretycznej.
Przykład XVI. Chlorowodorek (związek nr 19) (RS)-[3-(3-metoksyfenylo)-2-propylobuten-3 -ylo] -dwumetyloaminy
Z wyj ściowych: (RS)-2-dwumetyloamino-1 -(3 -metoksyfenylo)-2-metylopentanonu-1 i jodku metylu w warunkach podanych w przykładzie 1(1. Etap) z zastosowaniem eteru jako rozpuszczalnika otrzymuje się z wydajnością 76% chlorowodorek (związek nr 20) (2RS,3RS)-3-dwumetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-heksanolu-2 ott. 137-138°C. 30 g (0,1 mola) tego związku (nr 20) poddaje się reakcji według przykładu V z 300 ml stężonego kwasu mrówkowego. Otrzymaną na tej drodze, surową zasadę podaje się na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter dwuizopropylowy/metanol = 7:1 otrzymuje się 7 g zasady, z której za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się 23,1 g (74% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (nr 19) o tt. 120-121 °C.
Przykład XVII. Chlorowodorek (związek nr 21) (RS)-3-[1-(2-dwumetyloamino-1-metyloetylo)-winylo] -fenolu
1. Etap: chlorowodorek (związek nr 22) (1RS,2SR)-[3-(3-dwumetyłoamino-1-hydroksy-1,2-dwumetylopropylo)-fenolu
Z wyjściowych: (RS)-3 -dwumetyloamino-1-(3-metoksyfenylo)-2-metylopropanonu-1 i jodku metylu w warunkach podanych w przykładzie I (1. Etap) z zastosowaniem eteru jako rozpuszczalnika otrzymuje się z wydajnością 46% chlorowodorek (związek nr 23) (2RS,3RS)-4-dwumetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylobutanolu-2 ott. 179-179°C. Ze związku nr 23 uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlorometan/ług sodowy. Po suszeniu roztworu oddestylowuje się pod próżnią dwuchlorometan. 23,7 g (0,1 mola) zasady poddaje się reakcji według przykładu II z wodorkiem dwuizobutyloglinowym. Na tej drodze można otrzymać 18,5 g (71% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr 22) o tt. 183-184°C.
2. Etap: chlorowodorek (związek nr 21) (RS)-3-[1-(2-dwumetyloamino-1-metyloetylo)-winylo]-fenolu
186 050 g (37 mmoli) chizrowoeorku (związku nr 22) z etapu 1 rozpuszcza się w 150 ml stężonego kwasu mrówkowego i w ciągu 2 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie kwas mrówkowy oddestylow^e się pod próżnią wytworzoną za pomocą strumieniowej pompki wodnej, pozostałość rozprowadza się w wodzie z lodem i zadaje za pomocą układu ług soezwy/eter. Po suszeniu warstwy organicznej i po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 9,1 g surowej zasady, z której za pomocą stężonego kwasu solnego w acetonie otrzymuje się 7,5 g (83% wydajności teoretycznej) chld2dwzdorku (związku nr 21) o temperaturze topnienia 228-230°C.
Przykład XVIII. Chlorowodorek (związek nr 24) (RS)-3-[1-(R-ewumetyldamino-1l lmetyloetyld)-2-metylop20oenylo]lfenzlu
1. Etap: (RS)-[3-(3-metoksyfenylo)-2,4-dwumetylopenten-3-yio--dwumetyldami3a (związek nr 25)
Z wyjściowych: (RS)-1-ewumetyidami3d-R,4-ewumetylopent:&3onu-1 i 1lbrdmdl0lmel toksybenzenu w warunkach podanych w przykładzie 1(1. Etap) otrzymuje się z wydajnością 44% chlzrowdddrek (związek nr 26) (2RS,3RS)-1-dwumetylzammo-2-(0lmetdksyfenylo)-2.4-ewumetylzpentanzlu-3 o tt. 180-181 °C. 30 g (0,1 mola) tego związku (nr 26) poddaje się reakcji według przykładu V z 450 ml stężonego kwasu mrówkowego. Otrzymaną, surową zasadę podaje się na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter ewuizoprooylzwy/metanol = 7:1 otrzymuje się 19 g zasady (77% wydajności teoretycznej) w postaci jasnożółto zabarwionego, lepkiego oleju.
2. Etap: chlz2owzeorek (związek nr 24) (RS)-3-[1-(R-e\vumetyloamino-1lmetyioetyio)l l2lmetylzprdpe3yio] -fenolu
W warunkach podanych w przykładzie II z zasady, otrzymanej według etapu 1, otrzymuje się z wydajnością równą 84% wydajności teoretycznej chlorowoezrek (związek nr 24) ott. 176-177OC.
Przykład XIX. Chlorowodorek (związek nr 27) (RS)-dwumetyldl[Rl(4ltrójfiuorZl metyio-fenyio)lCyklooente3-Rlyld]laminy (RS)l2-ewumetyloaminometylo-cyklooentanon i 1 -broa1o-4-trójfluordmetylOlbeI(Z.e.n poddaje się reakcji w warunkach podanych w przykładzie I (1. Etap). 30 g otrzymanego produktu surowego podaje się na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eludwania układem octan etylowy/metanol = 5:1 otrzymuje się 11,6 g zasady, którą za pomocą układu trójmetylzchiorosila3/woda w butanonie-2 przeprowadza się w 12,0 g (21% wydajności teoretycznej) chiorowzdzrku (związku nr 28) (1ISS,2RS)-R-dwumetyioaminometylo-1l(4-trójfluorzmetyld-fenylz)-cyklzpentanolu ott. 213-214°© 32,4 g (0,1 mola) tego chlorowddorku (związku nr 28) poddaje się reakcji według przykładu V z 450 ml stężonego kwasu mrówkowego. Otrzymaną zasadę surową podaje się na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem eter ewuizooropyizwy/metandl = 7:1 otrzymuje się 9,6 g zasady, którą za pzmzcą układu trójmetyizchlzrosila3^wzea w buta3onielR przeprowadza się w 8,9 g (29% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr 27) o tt. 219-220°©
Przykład XX. Enancjomery związku nr 27:
chlorowodorek (związek nr +27) (+)-(S)-dwumetylZl[2-(4ltrójfluorometyld-fenylo)-cykldoenten-2lyiz]laminy i chlzrdwzdzrek (związek nr -27) (-)l(R)ldwumetylo-[R-(4-trójfluorometyld-fenyld)l lCykldpente3l2lyio]lami3y
Ze związku nr 27 uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuc^orometan/ług sodowy. Po suszeniu roztworu oddestylow^e się dwuchlorometan pod próżnią. Racemat rozdziela się następnie na chiralnej kolumnie-HPLC. Z otrzymanych enancjomerów wyodrębnia się drogą reakcji ze stężonym kwasem solnym w acetonie chlorowodorki o tt. 244-246°© (związek nr +27): wydajność = 42% wydajności teoretycznej [α^ = +33,8° (c=1,00; metanol) (związek nr -27): wydajność = 44% wydajności teoretycznej [cc]dRT = -34,3° (c=1,06; metanol).
Przykład XXI. Chlorowodorek (związek nr 29) (RS)lRl(6-ewumetyldami3ometylo-cykloheksen-1 -y^-fenolu
186 050
Z wyjściowych: (RS)-2-dwumetyloaminometylo-cykloheksanonu i 1-bromz-2-metoksybfneenu w warunkach podanych w przykładzie I (1. Etap) z zastosowaniem eteru jako rozpuszczalnika otrzymuje się z wydajnością 47% chlorowodorek (związek nr 30) (1RS,2RS)-2-dwumetyloamino---(2-mftoksyfenylo)-cykloheksa2zlu. Ze związku nr 30 uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlorometan/ług sodowy. Po suszeniu roztworu oddestylow^e się pod próżnią dwuchlzrzmfta2. 30,0 g (0,1 mola) zasady poddaje się reakcji według przykładu Ii z wodorkiem dwuizobutyloglinowym. Otrzymuje się 22,7 g (78% wydajności tezretycznej) chlorowodorku (związku nr 31) (ΠRS,2RS)-2-(2-dwl.ιmetyloayinomety]o-l-hydroksycyklzheksylo)-fenolu o temperaturze topnienia 168-170°C. 28,6 g (0,1 mola) tego związku (nr 31) poddaje się reakcji według przykładu V z 450 ml stężonego kwasu mrówkowego. Otrzymaną zasadę surową podaje się na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym i eluuje układem eter dwuizoorzpylowy/metanol = 7:1. Uzyskuje się 21 g zasady, z której za pomocą stężonego kwasu solnego w acetonie otrzymuje się 18,6 g (69% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr 29) o tt. 168°C.
Przykład XXII. Cnancjomery związku nr 29:
chlorowodorek (związek nr -29) (-)-(R)-2-(6-dwumetyloίayinome-ylo-cykioheksen-1-ylo)-fenolu i chlorowodorek (związek nr +29) (+)-(S)-2-(6-dwume-yloammome-ylo-cykioheksen-1-yloRfenolu
Ze związku nr 29 uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlzrometan/ług sodowy. Po suszeniu roztworu oddestylow^e się dwuchlorometan pod próżnią. Racemat rozdziela się następnie na chiralnej kolumnie-HPLC. Z otrzymanych enancjomerów wyodrębnia się drogą reakcji ze stężonym kwasem solnym w acetonie chlorowodorki o tt. 271-272°C.
(związek nr +29): wydajność = 43% wydajności teoretycznej [a]oRT = +24,1° (c=0,96; metanol) (związek nr -29): wydajność = 44% wydajności teoretycznej [a]oRT = -23,5° (c=0,94; metanol).
Przykład XXIII. Chlorowodorek (związek nr 32) (RS)-dwumetylz-[2-(4-trójfluorometylz-fenylo)-cyklzheksen-2-ylometylo]-aminy (RS)-2-dwumetolzaminometylo-cyklzoentanzn i 1 -bromo-4-trójfluzrometylo-be2Zfn poddaje się reakcji w warunkach podanych w przykładzie 1(1. Ctap). 30 g produktu surowego podaje się na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem octan etylowy/metanol = 5:1 otrzymuje się 18,9 g zasady, którą za pomocą układu trójmetylzchlorosila2/wzda wbutanonie-2 przeprowadza się w 16,4 g (37% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr 33) (1RS,2RS)-2-dwumetyloami2zmetylz-1-(4-trójfluorometylz-fenylo)-cyklzheksanolu ott. 234°C. 33,7 g (0,1 mola) tego chlorowodorku (związku nr 33) poddaje się reakcji według przykładu V z 450 ml stężonego kwasu mrówkowego. Otrzymaną zasadę surową podaje się na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym i eluuje się układem eter dwuizopropylowo/metanzl = 7:1. Otrzymuje się 12,3 g zasady, którą za pomocą układu trójmetylochlzrosilan/wzda wbutanonie^ przeprowadza się w 10,4 g (32,5% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr 32) o tt. 205-206°C.
Przykład XXIV. Chlorowodorek (związek nr 34) (RS)-dwumetylo-[2-(2-metylzbenzo^tiofenylo^-cykloheksen^-ylometylohaminy (RS)-2-dwumetyloaminzmetylz-cykloheksanzn i 4-bromz-2-metolzbenzo[b]tiofen poddaje się reakcji w warunkach podanych w przykładzie I (1. Ctap) z zastosowaniem eteru jako rozpuszczalnika i 1,2-dwubrzmzetanu jako odczynnika towarzyszącego. 25 g otrzymanego produktu surowego podaje się na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania układem octan etylowy/metanol =1:1 otrzymuje się 12,6 g zasady, którą za pomocą układu trójmetylzchlzrzsila2/woda wbutanonie-Ź przeprowadza się w 10,4 g (29% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr 35) (1RS,2RS)-2-dwumetyloaminometylo-1-(2-metylobe2zo[b]tiofenylo-44)Cyy)ohekisal2loott. 204°C. 34,0 g (0,1 mola) tego chlorowodorku (związku nr 35) poddaje się reakcji według przykładu V z 450 ml stężonego kwasu mrówkowego. Otrzymaną na tej drodze zasadę surową podaje się na kolumnę wypełnioną żelem krzemionkowym. W wyniku eluowania eterem otrzymuje się 17,5 g zasa186 050 dy, którą za pomocą układu trójmetylochlorosilan/woda w butanonie-2 przeprowadza się w 15,2 g (54,8% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr 34) o temperaturze topnienia 179-182°C.
Przykład XXV. Chlorowodorek (związek -36) (-)-(3S,6R.)-3-(6-dwumetyloamino-3-metylocvkloheksen-1-ylo)-fenolu i chlorowodorek (związek +36) (+)-(3R,6S)-3-(6-dwumetyloamino-3 -metylocykloheksen-1 -ylo)-fenolu
1. Etap: chlorowodorek (związek nr 37) (1 RS,2RS,5SR)-2-dwumetyloam.inometylo-1-(3 -metoksyfenylo)-5 -metylocykloheksanolu ml (750 mmoli) 1-bromo-3-metoksybenzenu rozpuszcza się w 425 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i chłodzi do temperatury -75°C. Po dodaniu 750 mmoli 1,6 molowego roztworu n-butylolitu w heksanie miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -75°C. Następnie wkrapla się 82 g (484 mmole) (2RS,5SR)-2-dwumetyloaminometylo-5-metylocykloheksanonu, wytworzonego z 3-metylocykloheksanonu, chlorowodorku dwumetyloaminy i paraformaldehydu w kwasie octowym lodowatym i rozpuszczonego w 120 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. W ciągu 2,5 godziny ogrzewa się mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej.
W celu obróbki tak wkrapla się 200 ml wody w warunkach chłodzenia na łaźni lodowej, żeby temperatura wewnętrzna nie przewyższyła 15°C. Po oddzieleniu warstw ekstrahuje się warstwę wodną trzykrotnie porcjami 50 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszcza się w 700 ml acetonu i zadaje układem trójmetylochlorosilan/woda. W temperaturze 4-5°C krystalizuje 67 g (48% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr 37) ott. 173-175°C.
2. Etap: Enancjomery związku nr 37:
chlorowodorek (związek nr +37) (+)-(1R,2R,5S)-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)-5-metylocykloheksanolu i chlorowodorek (związek nr -37) (-)-(1S,2S,5R)-2-dwametyIoami.nome tylo-1 -(3-metoksyfenylo)-5-metylocykloheksanolu
Ze związku nr 37 uwalnia się zasadę za pomocą układu dwuchlorometan/ług sodowy. Po suszeniu roztworu oddestylowuje się dwuchlorometan pod próżnią. Racemat rozdziela się następnie na chiralnej kolumnie-HPLC. Z otrzymanych enancjomerów wyodrębnia się drogą reakcji z układem trójmetylochlorosilan/woda w butano-nie-2 chlorowodorki o tt. 151-153°C.
(związek nr +37): wydajność = 43% wydajności teoretycznej [ajoRT = +36,4° (c=1,01; metanol) (związek nr -37): wydajność = 44% wydajności teoretycznej [α]υ'<τ = -37,7° (c=1,01; metanol).
3. Etap: chlorowodorek (związek nr -38) (-)-(1R,4S)-[2-(3-metoksyfenylo)-4-metylocykloheksen-2-ylometylo]-dwumetyloaminy i chlorowodorek (związek nr +38) (+)-(1S,4R)-[2-(3-metoksyfenylo)-4-metylocykloheksen-2-ylometylo]-dwumetyloaminy
Metoksylowe związki (nr -37) i (nr -38) z etapu 2 przeprowadza się w warunkach podanych w przykładzie V z wydajnością równą 87% wydajności teoretycznej w chlorowodorki (nr +38) i (nr -38) o tt. 122-123°C.
4. Etap: chlorowodorek (związek nr -36) (-)-(3S,6R)-3-(6-dwumetyloaminometylo-3-metylocykloheksen-1-ylo)-fenolu i chlorowodorek (związek nr +36) (+)-(3R,6S)-3-(6-dwumetyloaminometylo-3 -metylocykloheksen-1 -ylo)-fenolu
Z zasad, otrzymanych według etapu 3, w warunkach podanych w przykładzie II drogą reakcji z wodorkiem dwuizobutyloglinowym i następnego strącenia chlorowodorku układem trójmetylochlorosilan/woda w butanonie-2 otrzymuje się z wydajnością równą 79% wydajności teoretycznej chlorowodorki (nr -36) i (nr +36) o temperaturze topnienia 131-133°C.
(związek nr -36): [α]οΚΤ = -75,5° (c=0,96; metanol) (związek nr +36): [α.]ο'<τ = +77,7° (c=1,08; metanol).
Przykład XXVI. Chlorowodorek (związek nr -39) (-)-(R)-3-(6-dwumetyloaminometylo-cykloheksen-1 -ylo)-fenolu
28,8 g (0,1 mola) chlorowodorku (+)-(1R,2R)-3-(2-dwumetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo)-fenolu rozpuszcza się w 450 ml stężonego kwasu mrówkowego i w ciągu 2 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Następnie kwas mrówkowy
186 050 oddestylowuje się pod próżnią, wytworzoną za pomocą strumieniowej pompki wodnej, a z pozostałości za pomocą dwuchlorometano/wodnego roztworu węglanu sodowego uwalnia się zasadę, z której za pomocą stężonego kwasu solnego w acetonie otrzymuje się 21,8 g (81,4% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr -39) o tt. 216-217°C.
(związek nr -39): [a]oRT = -96,6° (c=1,04; metanol).
Przykład XXVII. Chlorowodorek (związek nr +39) (+)-(S)-3-(6-dwumetyloaminometylo-cykloheksen-1 -ylo)-fenolu
W warunkach podanych w przykładzie XXVI z 28,8 g (0,1 mola) chlorowodorku (związku nr +39) (-)-(1S,2S)-3-(2-dwumetyloaminometylo-1-hydroksycykloheksylo)-fenolu otrzymuje się 21,8 g (81,4% wydajności teoretycznej) chlorowodorku (związku nr +39) o temperaturze topnienia 216-217°C.
(związek nr +39): [a]oRT = +89,0° (c=0,99; metanol).
Niżej omówiono badania farmakologiczne w oparciu o test Writhing'a na myszach.
Skuteczność przeciwbólową związków według wynalazku badano na myszach w wywołanym przez fenylochinon teście Writhing'a, zmodyfikowanym według I.C. Hendershofa i J. Forsaith'a w J. Pharmacol. Exptl.Ther. 125, 237-240 (1959). Do tego celu stosowano męskie osobniki myszy-NMRI o wadze 25-30 g. Po 10 zwierząt w grupie na dawkę substancji po upływie 10 minut od dożylnego podania związku według wynalazku otrzymywało na mysz 0,3 ml 0,02% wodnego roztworu fenylochinonu (fenylobenzochinonu, produktu firmy Sigma, Deisenhofen; wytwarzanie roztworu wobec dodatku 5%o etanolu i przechowywania na łaźni wodnej w temperaturze 45 °C) aplikowanego dootrzewnowo. Następnie zwierzęta umieszczano pojedynczo w klatkach obserwacyjnych. Za pomocą licznika przyciskowego po upływie 5-20 minut od podania fenylochinonu zliczano ilość wywołanych bólem ruchów wyprostnych (tzw. reakcja Writhing'a = wyprostowanie tułowia z naciągnięciem kończyn tylnych). Z zależnego od dawki zmniejszenia liczby reakcji Writhinga w porównaniu z równolegle badanymi grupami zwierząt, którym nie zaaplikowano związków według wynalazku, obliczono za pomocą analizy regresji (program oceny z firmy Martens EDV-Service, Eckental) wartości-EDso reakcji Writhing'a.
Wszystkie zbadane związki według wynalazku wykazały znakomite działanie przeciwbólowe, które było wzmocnione w porównaniu z tramadolem.
Wyniki zestawiono w niżej podanej tabeli
Tabela
Badanie przeciwbólowe w teście Writhing'a na myszach
związek według wynalazku, wytworzony według przykładu: ED50 (mg/ kg)
1 2
II 1,37
III ( +) -enancjomer 2,25
III (-) -enancjomer 0,98
IV 1,64
XII 0,97
XIII 2,96
XV 1,33
XVIII 2,07
XX (+) -enancjomer 1,40
XXII (-) -enancjomer 2,12
186 050 15 cd. tabeli
1 2
XXIV 1,35
XXV (-) -enancjomer 0,90
XXVI ( - ) -enancjomer 1,04
XXVII (-) -enancjomer 1,60
porównawczo : tramadol 3,68
186 050
R2 R1 CH 3
Wzór 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związki dwumetylo-(3-arylobuten-3-ylo)-aminowe o wzorze 1, w którym R1 oznacza Cx_5-alkil, a R2 oznacza H lub Ct-s-afkil, albo Rri R2 razem tworzą grupę -(CH2)2-4-, -(OH-CHR7lub -CH2-CHR7-CH2-, R3 oznacza H lub Ci-5-alkil, R4 oznacza H, OH, C 1.4-alkil, O-C^-alkil, O-benzyl, CF3, O-CF3, Cl, F lub OR8 R- oznacza H, OH, C 1.4-alkil, O-C^-alkil, O-benzyl, CHF2, CF3, O-CF3, Cl, F lub OR8, i R6 oznacza H, OH, C 1.4-alkil, O-Ci-4-alkil, O-benzyl, Cly, O-CF3, Cl, F lub OR8, pod warunkiem, że dwa z symboli R4, R- lub R° są atomami H, albo R4 i R- razem tworzą grupę -CH=C(R9)-O- lub -CH=C(R9)-S-, pod warunkiem, że R6 jest atomem H, albo R- i R razem tworzą grupę -CH=CH-C(OIR1°)=Cn-, pod warunkiem, że R4 jest atomem H, R7 oznacza Cj-s-alkil, C3-8-cykloalkil, O-C^-alkil, O-benzyl, CF3, Cl lub F, R8 oznacza CO-Ci-5-alkil, PO(O-C1^-alkil)2, CO-CeH-R, CO(O-C,.5-alkil), CO-CHR^-NHR13, CO-NH-C6ll3-(Ri4)2 albo niepodstawioną lub podstawioną grupę pirydylową, tienylową, tiazoilową lub fenylową, r9 oznacza H lub CM-alkil. RO oznacza H lub Ci-3-tilk^il6 Rl oznacza 0 C(O)-Ci-3-alkil w położeniu-orto albo CH2-N-(R-5)2 w położeniu-meta lub -para, przy czym R1- stanowi C 1-4-alkil albo oba symbole R razem z N tworzą grupę 4-morfolinową, R12 i R*3 sai ednakowymi lub różnymi podstawnikami i oznaczają H, C-.6-alkil lub C3.g-cykloalkil, albo R-2 i R13 razem tworzą grupę -(CH2)3-8-, RM oznacza H, OH, Ci-7-alkil, O-Ci-7-alkil, fenyl, O-aryl, CF3, Cl lub F, pod warunkiem, że oba symbole RM sąjednakowe lub różne, w postaci swych zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, w postaci enancjomerów lub racematów pod warunkiem, że racemat związku o wzorze 1, w którym R1 i R2 razem tworzą grupę -(CH2)3-, R3, r4 i r6 ozna«^:^^^jj^_H, a R^oznacza OCH3, jest wykluczony.
  2. 2. Związki dwumetylo-(3-arylobuten-3-ylo)-aminowe według zastrz. 1, znamienne tym, że R1 oznacza C^-alkil, a R2 oznacza H lub C^-alkil, albo R1 i R2 razem tworzą grupę -(cH2)2-4- lub grupę -(CH2)2-CHR7-, r3 oznacza H lub C1_3-alkil, r4 oznacza H, OH, CF3, Cl, F lub OR8, R- oznacza H, OH, C 1-4-alkil, O-CM-alkil, O-benzyl, CHF2, CF3, Cl, F lub OR8, i R6 oznacza H, OH, O-C1.4-al.kil, O-benzyl, CF3, Cl, F lub OR8, pod warunkiem, że dwa z symboli R4, R- lub r6 są atomami H, albo R4 i R- razem tworzą grupę -CH=C(R9)-O- lub -CH --C(r9)-S-, pod warunkiem, że R° jest atomem H, albo R- i r6 razem tworzą grupę -CH=cH-C(Or1°)=CH-, pod warunkiem, że R4 jest atomem H, r7 oznacza C 1-4-alkil, CF3, Cl lub F.
  3. 3. Związki dwumetylo-(3-arylobuten-3-ylo)-aminowe według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że R1 oznacza CH3 lub C3H7, a R2 oznacza H, CH3 lub CH2CH3, albo R1 i R2 razem tworzą grupę -(CH2 )2-3- lub grupę -(CHdl-CI {R7-, R3 oznacza H, CH3 lub CH2CH3, R4 oznacza H lub OH, R- oznacza H, OH, OCH3, CHF2 lub OR8, i R6 oznacza H, OH lub CF3, pod warunkiem, że dwa z symboli R4, R- lub R6 są atomami H, albo R4 i R- razem tworzą grupę -CH=C(CH3)-S-, pod warunkiem, że R6 jest atomem H, albo R- i R6 razem tworzą -CH=CHC(oH)=CH-, pod warunkiem, że R4 jest atomem H, a R8 stanowi CO-C6H4-R11 z oznaczającym OC(O)-C1-3-alkil podstawnikiem rh w położeniu-orto.
  4. 4. Związki dwumetylo-(3-arylobuten-3-ylo)-aminowe według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienne tym, że R1 oznacza CH3, a R2 oznacza H lub CH3, albo R1 i r2 razem tworzą grupę -(CH2)2-3- lub grupę -(CH2)2-CH(CH3)-, R3 oznacza H lub CH3, r4 oznacza H, R- oznacza OH lub OR8, r6 oznacza H, aR8 stanowi grupę CO-C6H4-Rn z oznaczającym OC(O)-C1_3-alkil podstawnikiem Rn w położeniu-orto.
  5. 5. Sposób wytwarzania związków dwumetylo-(3-arylobuten-3-ylo)-aminowych o wzorze 1, w którym Rr oznacza Cu-alkil, a R2 oznacza H lub C1.--alkil,albo R1 i R2 razem tworzą -(CH2)2-4-, -(CH2)2-CHR7- lub -CH2-CHR7-CH2-, R3 oznacza H lub C1-5-alkil, R4 oznacza H, C 1.4-alkil, O-C 1-4-alkil, O-benzyl, CF3, O-CF3, Cl lub F, R- oznacza H, C 1-4-alkil, O-C 1.4-alkil, O-benzyl, CHF2, CF3, O-CF3, Cl lub F, i R6 oznacza H, C 1-4-alkil, O-C 1-4-alkil, O-benzyl, CF3,
    186 050
    O-CF3, Cl lub F, pod warunkiem, że dwa z symboli R4, R5 lub R6 są atomami H, albo R4 i R5 razem tworzą -CH=C(R9)-O-lub -CH=C(R9)-S-, pod warunkiem, że R6 jest atomem H, albo R5 i r6 razem tworzą grupę -CH=CH-C(oR10)=CH-, pod warunkiem, że r4 jest atomem H, R7 oznacza Cb-s-alkil, C3_g-cykloalkil, O-Ci-4-alkil, O-benzyl, CF3, Cl lub F, R9 oznacza H lub C 1-4-alkil, aRi0 oznacza H lub Ci-3-alkil, przy czym związek o wzorze 1, w którym R1 i R2 razem tworzą grupę -(CH2)3-, R3, R4 i r6 oznaczają H, a R5 oznacza OCH3, jest wykluczony, znamienny tym, że β-dwumetyloamino-keton o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem metaloorganicznym o wzorze 3, w którym Z oznacza MgCl, MgBr, MgJ lub Li, prowadzącej do trzeciorzędowego alkoholu o wzorze 4, który następnie odwadnia się do związku o wzorze 1.
  6. 6. Sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym Ri oznacza Ci-5-dkil, aR2 oznacza H lub Cis-alkii, albo Ri i R2 razem tworzą grupę -(CH2)2-4-, -(CH^h-CHR'- lub -CH2-CHR7-CH2-, R3 oznacza H lub Ci-5-alkil, jeden z symboli r4, R- lub r6 oznacza OH, a oba pozostałe symbole są atomami H, R7 oznacza Ci-8-alkil, C3-8-cykioalkil, O-Cw-alkil, O-benzyl, CF3, Cl lub F, znamienny tym, że związek o wzorze 1, w którym jeden z symboli R4, R- lub R6 oznacza O-CH3, a oba pozostałe symbole są atomami H, poddaje się reakcji z wodorkiem dwuizobutyloglinowym, albo związek o wzorze i, w którym jeden z symboli R4, R- lub R6 oznacza O-benzyl, a oba pozostałe symbole są atomami H, odbenzylowuje się redukcyjnie.
  7. 7. Środek farmaceutyczny, zawierający znane substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek dwumetylo-(3-arylobuten-3-ylo)-aminowy o wzorze i określony w zastrz. i.
  8. 8. Środek farmaceutyczny według zastrz. 7, znamienny tym, że jako substancję przeciwbólowo czynną zawiera związek dwumetylo-(3-arylobuten-3-ylo)-aminowy o wzorze 1 określony w zastrz. i.
PL97318922A 1996-03-13 1997-03-12 Związki dwumetylo-( 3-arylobuten-3-ylo)-aminowe, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny PL186050B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19609847A DE19609847A1 (de) 1996-03-13 1996-03-13 Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL318922A1 PL318922A1 (en) 1997-09-15
PL186050B1 true PL186050B1 (pl) 2003-09-30

Family

ID=7788151

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97318922A PL186050B1 (pl) 1996-03-13 1997-03-12 Związki dwumetylo-( 3-arylobuten-3-ylo)-aminowe, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5811582A (pl)
EP (4) EP1069106B1 (pl)
JP (2) JP4205182B2 (pl)
KR (2) KR100538662B1 (pl)
CN (1) CN1157366C (pl)
AR (1) AR008991A1 (pl)
AT (3) ATE263140T1 (pl)
AU (1) AU725430B2 (pl)
BR (1) BR9700369B1 (pl)
CA (1) CA2199679C (pl)
CO (1) CO4520279A1 (pl)
CZ (1) CZ293971B6 (pl)
DE (4) DE19609847A1 (pl)
DK (3) DK0799819T3 (pl)
ES (3) ES2213526T3 (pl)
HU (1) HU224819B1 (pl)
IL (1) IL120430A (pl)
NO (1) NO308294B1 (pl)
NZ (1) NZ314384A (pl)
PE (1) PE55798A1 (pl)
PL (1) PL186050B1 (pl)
PT (3) PT799819E (pl)
RU (1) RU2167146C2 (pl)
SI (3) SI0983995T1 (pl)
SK (1) SK284328B6 (pl)
UA (1) UA55373C2 (pl)
ZA (1) ZA972147B (pl)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19732928C2 (de) * 1997-07-31 2000-05-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel
DE19830105C1 (de) 1998-07-06 2000-02-17 Gruenenthal Gmbh Acridinderivate
ES2141688B1 (es) * 1998-11-06 2001-02-01 Vita Invest Sa Nuevos esteres derivados de compuestos fenil-ciclohexil sustituidos.
DE10000311A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate
DE10025948A1 (de) * 2000-05-26 2001-11-29 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffkombination
DE10049483A1 (de) † 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
DE10049481A1 (de) * 2000-09-29 2002-05-02 Gruenenthal Gmbh Substituierte C-Cyclohexylmethylamin-Derivate
DE10059413A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-20 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
DE10059411A1 (de) * 2000-11-30 2002-06-13 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz
US20050176790A1 (en) 2001-02-28 2005-08-11 Johannes Bartholomaus Pharmaceutical salts
WO2002074241A2 (en) 2001-03-16 2002-09-26 Dmi Biosciences Inc. Method of delaying ejaculation
DE10132747A1 (de) * 2001-07-05 2003-01-23 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Aryl-but-3-enylamin- und 1-Aryl-but-2-enylaminverbindungen
DE10146275A1 (de) * 2001-09-18 2003-04-24 Gruenenthal Gmbh Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz
PE20030527A1 (es) 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
DE10224624A1 (de) * 2002-05-30 2003-12-11 Gruenenthal Gmbh Metabolite und Prodrugs von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol
DE10225315A1 (de) * 2002-06-06 2003-12-24 Gruenenthal Gmbh Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol
DE10261091A1 (de) * 2002-12-20 2004-07-01 Grünenthal GmbH Gesättigte und ungesättigte Heteroarylcycloalkylmethyl-Amine
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
DE10326097A1 (de) * 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
DE10328316A1 (de) * 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE102004034619A1 (de) * 2004-07-16 2006-02-23 Grünenthal GmbH Substituierte Aminoverbindungen als 5-HT/NA Uptakehemmer
DE102005033732B4 (de) * 2005-05-27 2014-02-13 Grünenthal GmbH Trennung stereoisomerer N,N-Dialkylamino-2-alkyl-3-hydroxy-3-phenyl-alkane
DE102005052588A1 (de) 2005-11-02 2007-05-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung substituierter Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen mittels homogener Katalyse
DE102005061429A1 (de) * 2005-12-22 2007-06-28 Grünenthal GmbH Substituierte Oxazol-Derivate
PL2046726T3 (pl) * 2006-07-24 2010-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Wytwarzanie (2R,3R)-3-metoksyfenylo)-N,N,2-trimetylopentanoaminy
TWI448447B (zh) * 2006-07-24 2014-08-11 Gruenenthal Chemie 製備（１ｒ，２ｒ）-３-（３-二甲胺基-１-乙基-２-甲基-丙基）-酚之方法
CN101948397A (zh) * 2010-09-07 2011-01-19 天津泰普药品科技发展有限公司 镇痛药他喷他多重要中间体的制备方法
EP2619174A4 (en) 2010-09-20 2014-05-14 Ind Swift Lab Ltd PROCESS FOR THE PREPARATION OF L-PHENYL-3-DIMETHYLAMINOPROPANE DERIVATIVES
EP2674414A1 (en) 2012-06-15 2013-12-18 Siegfried AG Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1518663A1 (de) * 1965-08-02 1969-12-18 Gruenenthal Chemie Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3978129A (en) * 1972-01-28 1976-08-31 A. H. Robins Company, Incorporated Alkenyl- and alkanylamines
NL7403348A (pl) * 1973-03-19 1974-09-23
DE2409990C2 (de) * 1974-02-27 1982-11-25 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Meßwandler für Hochspannungsschaltanlagen mit Metallkapselung
GB1502635A (en) * 1974-02-27 1978-03-01 Schering Ag Process for splitting steroid ethers
JPS598259B2 (ja) * 1976-01-01 1984-02-23 武田薬品工業株式会社 新規シクロヘキセン誘導体
US4173649A (en) * 1978-02-27 1979-11-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. 5-Phenyl-2,4-pentadien-1-amines and method for inhibiting prostaglandin dehydrogenase
FR2559765B1 (fr) * 1984-02-16 1986-06-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la phenyl-3 propene-2 amine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
IT1213219B (it) * 1984-09-28 1989-12-14 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati amminoalchilnaftalenici ad attivita' farmacologica.
US5430044A (en) * 1987-02-06 1995-07-04 Fisons Corporation Arylalkyl-amines and -amides having anticonvulsant and neuroprotective properties
SE9202218D0 (sv) * 1992-07-22 1992-07-22 Kabi Pharmacia Ab Pharmacologically active alfa-(tertiary-aminomethyl)-benzenemethanol derivatives, pharmaceutical composition containing them, therapeutical use thereof and processes for their preparation
DE4426245A1 (de) * 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung

Also Published As

Publication number Publication date
DK0983995T3 (da) 2004-05-24
KR970065504A (ko) 1997-10-13
MX9701865A (es) 1997-09-30
CA2199679A1 (en) 1997-09-13
HUP9700574A3 (en) 2000-01-28
SI0983995T1 (en) 2004-10-31
CZ293971B6 (cs) 2004-09-15
JPH107624A (ja) 1998-01-13
ES2183030T3 (es) 2003-03-16
ZA972147B (en) 1997-09-17
DK1069106T3 (da) 2004-04-19
PL318922A1 (en) 1997-09-15
BR9700369A (pt) 1998-10-27
BR9700369B1 (pt) 2009-01-13
IL120430A (en) 2001-01-28
EP0983994A2 (de) 2000-03-08
CN1163884A (zh) 1997-11-05
AU1625197A (en) 1997-09-18
PE55798A1 (es) 1998-10-24
AR008991A1 (es) 2000-03-08
DK0799819T3 (da) 2002-12-02
SI1069106T1 (en) 2004-04-30
ATE258544T1 (de) 2004-02-15
HUP9700574A2 (hu) 1998-10-28
IL120430A0 (en) 1997-07-13
EP0983995A2 (de) 2000-03-08
PT983995E (pt) 2004-08-31
SI0799819T1 (en) 2003-02-28
KR100602810B1 (ko) 2006-07-20
HU9700574D0 (en) 1997-04-28
CN1157366C (zh) 2004-07-14
EP0799819B1 (de) 2002-09-11
DE59708160D1 (de) 2002-10-17
RU2167146C2 (ru) 2001-05-20
DE59711477D1 (de) 2004-05-06
NO971137D0 (no) 1997-03-12
ATE223888T1 (de) 2002-09-15
ATE263140T1 (de) 2004-04-15
EP0983995B1 (de) 2004-03-31
SK32197A3 (en) 1997-12-10
PT1069106E (pt) 2004-06-30
EP1069106A2 (de) 2001-01-17
EP0983995A3 (de) 2001-01-10
ES2218924T3 (es) 2004-11-16
EP0983994A3 (de) 2001-01-10
SK284328B6 (sk) 2005-01-03
EP1069106A3 (de) 2001-01-24
CA2199679C (en) 2005-07-05
HU224819B1 (en) 2006-02-28
CO4520279A1 (es) 1997-10-15
NO971137L (no) 1997-09-15
US5811582A (en) 1998-09-22
UA55373C2 (uk) 2003-04-15
DE59711267D1 (de) 2004-03-04
HK1026197A1 (en) 2000-12-08
EP0799819A1 (de) 1997-10-08
EP1069106B1 (de) 2004-01-28
AU725430B2 (en) 2000-10-12
JP2008273937A (ja) 2008-11-13
HK1031864A1 (en) 2001-06-29
NO308294B1 (no) 2000-08-28
NZ314384A (en) 1999-06-29
PT799819E (pt) 2003-01-31
JP4205182B2 (ja) 2009-01-07
CZ75997A3 (cs) 1998-04-15
JP4846750B2 (ja) 2011-12-28
ES2213526T3 (es) 2004-09-01
DE19609847A1 (de) 1997-09-18
KR100538662B1 (ko) 2006-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL186050B1 (pl) Związki dwumetylo-( 3-arylobuten-3-ylo)-aminowe, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny
US6248737B1 (en) 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds with a pharmacological effects
RU2178409C2 (ru) 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановые соединения в качестве фармацевтически действующих веществ и способы их получения (варианты)
AU705970B2 (en) 1-phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-ol compounds as pharmaceutical active ingredients
JPH107624A5 (pl)
US6673794B2 (en) Substituted aminomethyl-phenyl-cyclohexane derivatives
US6828345B2 (en) O-substituted 6-methyltramadol derivatives
US6890959B2 (en) Aminomethyl-phenyl-cyclohexanone derivatives
MXPA97001865A (en) Compounds of dimethyl- (3-aril-but-3-enil) -amino as active ingredients farmaceuti
HK1026197B (en) Pharmaceutically-active dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amine compounds
HK1026196A (en) Pharmaceutically effective compounds of dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-amine
HK1031864B (en) Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl) amine derivatives with analgesic activity

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100312