PL185332B1

PL185332B1 - Kompozycja przeciwrobacza dla zwierząt towarzyszących człowiekowi zawierająca flubendazol

Info

Publication number: PL185332B1
Application number: PL95317227A
Authority: PL
Inventors: Eugene M. J. Jans; Paul M. V. Gilis
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1994-05-20
Filing date: 1995-05-12
Publication date: 2003-04-30
Also published as: CA2190357C; HU9603215D0; PL317227A1; HU225958B1; DK0760648T3; DE69523912D1; PT760648E; WO1995031963A1; NO313402B1; IL113782A0; ZA954128B; FI118324B; HK1010695A1; EP0760648A1; NZ285766A; IL113782A; JPH10501211A; CY2255B1; ES2167436T3; BR9507637A

Abstract

1. Kompozycja przeciwrobacza dla zwierzat towarzyszacych czlowiekowi zawierajaca flubendazol, znane nosniki i/lub substancje pomocnicze, znamienna tym, ze w przeliczeniu na calkowity ciezar kompozycji zawiera 20 - 40% wagowych flubendazolu, 40 - 70% wagowych drozdzy piwnych 0 - 25% wagowych wypelniaczy, 0 - 4% wagowych srodków wiazacych, 0,001 - 0,5% wagowych srodków smakowo-zapachowych, 0 - 0,5% wagowych srodków zwilzajacych i 0,1 - 1,50 % wagowych srodków poslizgowych. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja przeciwrobacza dla zwierząt towarzyszących człowiekowi zawierająca flubendazol. Kompozycja ta jest szczególnie przydatna dla psów. Kompozycje te znalazły zastosowanie jako smakowite kompozycje przeciwrobacze do leczenia robaczycy.

Flubendazol jest aktywnym związkiem przeciwrobaczym o wzorze (I).

o

II c

N II ^nh-c-och₃

N (I)

Flubendazol ma ogólną nazwę [5-(4-fluorobenzoilo)-1H-benzimidazol-2-ilo]karbaminian metylu. Flubendazol opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US-3657267. W tym opisie patentowym wymieniono również sposoby wytwarzanie tego związku. Działanie przeciwrobacze zostało obszernie opisane, a produkt ten znajduje się w handlu od wielu lat jako farmaceutyczny środek weterynaryjny pod nazwami handlowymi Flubenol®, Biovermin®, Flubenol KH®, Flumoxal®, Flutelmium®.

W opisie patentowym nr JP-A-58021615 ujawniono kompozycje (w postaci tabletek) zawierające flubendazol, jednakże kompozycje te całkowicie nie są satysfakcjonujące, ponieważ zwierzęta przej awiająniechęć do ich połykania ze względu na ich gorzki smak. W związku z powyższym celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie smacznych, terapeutycznie skutecznych kompozycji zawierających flubendazol, użytecznych w leczeniu robaczycy u zwierząt towarzyszących człowiekowi, zwłaszcza psów.

W opisie patentowych nr DE-944581 przedstawiono zastosowanie drożdży piwnych do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych. W opisie tym nie ma jednak informacji, jak można

185 332 rozwiązać problem związany z uczynieniem tych kompozycji bardziej smacznymi dla zwierząt. Omawiany opis nie naucza jednak łączenia składników czynnych z drożdżami piwnymi w celu uzyskania smacznej kompozycji, nawet jeżeli same drożdże piwne mają przyjemny smak (opis nr DE-944581 milczy na ten temat), to jest całkowicie nie do przewidzenia, że ta specyficzna kombinacja flubendazolu i drożdży piwnych będzie smaczną kompozycją dla zwierząt towarzyszących człowiekowi, zwłaszcza psów.

W opisie patentowym nr EP-0320320 ujawniono tabletkę, której rdzeń zawiera substancję czynną, takąjak środek przeciwko pasożytom, przy czym wspomniany rdzeńjest zakapsułkowany odpowiednim dla zwierząt materiałem matrycowym. Materiał ten może zawierać, między innymi, drożdże. Tak więc, tabletka jest opisana jako zawierająca dwa oddzielne elementy: centralny rdzeń i matrycę kapsułkującą. Ponadto, tabletki ujawnione w tym opisie są tabletkami twardymi, ponieważ matryca kapsułkującą rdzeń zawiera także zaróbkę ułatwiającąprasowanie. Kompozycja według niniejszego wynalazku jest kompozycję jednorodną, korzystnie w postaci tabletek do żucia.

W opisie patentowym nr GB-2055575 ujawniono smaczne przeciwrobacze tabletki dla zwierząt towarzyszących człowiekowi. Jako substancję czynną stosuje się N,N-dialkilopiperazynokarboksyamid i/lub związki styrylopirydyniowe, którym nadaj e się lepszy smak przez przekształcanie ich w żywiczany na drodze poddawania działaniu sulfonowej żywicy kationowej. Otrzymane żywiczany uwalniajązwiązki czynne w żołądku i/lub układzie jelitowym zwierząt po połknięciu tych tabletek. W celu sporządzenia tabletek, kompozycje ujawnione w tym opisie zawierająmateriał matrycowy, zawierający między innymi drożdże piwne. Jednakże, zasadniczym elementem tego rozwiązania jest konwersja przeciwrobaczej substancji czynnej w żywiczany.

Od lat, właściciele zwierząt towarzyszących człowiekowi i weterynarze nieustannie czynili uwagi, że dostępne tabletki, pigułki lub formułowane kompozycje, sprzedawane jako domieszki flubendazolu do pokarmów, całkowicie nie są satysfakcjonujące. Wynika to z niechęci zwierząt do połykania tych tabletek, pigułek lub pokarmu zawierającego ten lek. W związku z powyższym byłoby wysoce korzystne i najbardziej pożądane aby flubendazol uczynić smakowitym bez zniszczeniajego skuteczności. Ponadto, byłoby najkorzystniejsze gdyby smacznąkompozycję zawierającą flubendazol można było wytwarzać w postaci nadającej się do żucia tabletki, pigułki, granulowanego produktu, itp., zwłaszcza tabletki do żucia.

W związku z powyższym przedmiotem wynalazku jest zapewnienie smacznych, terapeutycznie skutecznych kompozycji zawierających flubendazol, użytecznych w leczeniu robaczycy u zwierząt towarzyszących, zwłaszcza psów.

Kompozycja przeciwrobacza dla zwierząt towarzyszących człowiekowi zawierająca flubendazol, znane nośniki i/lub substancje pomocnicze, według wynalazku, w przeliczeniu na całkowity ciężar kompozycji zawiera 20 - 40% wagowych flubendazolu, 40 - 70% wagowych drożdży piwnych, 0 - 4% wagowych środków wiążących, 0,001 - 0,5% wagowych środków smakowo-zapachowych, 0 - 0,5% wagowych środków zwilżających i 0,1 -1,5% wagowych środków poślizgowych.

Korzystnie, kompozycja według wynalazku, w przeliczeniu na całkowity ciężar kompozycji, zawiera 22 - 33% wagowych flubendazolu, 50 - 65% wagowych drożdży piwnych, 2 - 3% hydroksypropylometylocelulozy i 0,1 - 0,2% wagowych środków smakowo-zapachowych.

Szczególnie korzystnie, kompozycja według wynalazkujest w postaci tabletek nadających się do żucia.

Szczególnie korzystnie, kompozycją według wynalazku ma postać tabletki nadającej się do żucia i zawiera 220,0 mg, 22,00% flubendazolu, 500,4 mg, 50,04% drożdży piwnych, 10,0 mg, 1,00% koloidalnego dwutlenku krzemu, 25,0 mg, 2,50% hydroksypropylometylocelulozy 2910 15 cps, 3,0 mg, 0,30% laurylosiarczanu sodowego, 110,0mg, 11,00% krystalicznego sorbitu, 1,6 mg, 0,16% smaku mięsnego, 5,0 mg, 0,50% stearynianu magnezowego, 125,0 mg, 12,50% celulozy mikrokrystalicrnej.

Tak więc, kompozycje według wynalazku będą zawierać oprócz składnika czynnego farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i zarobki, takie jak wypełniacze, np. laktozę, sacharozę,

185 331 mannit, kukurydzianą skrobię, mikrokrystaliczną celulozę lub kwaśny fosforan wapniowy; środki poślizgowe, np. kwas stearynowy, glikol polietylenowy, stearynian magnezu, talk lub krzemionka; środki rozdrabniające, np. skrobia ryżowa, ziemniaczana lub kukurydziana, glikolan skrobiowosodowy lub kroskarmelloza sodowa (kroskarmelloza sodowa jest zaaprobowaną brytyjską nazwą usieciowanej karboksymetylocelulozy); środki wiążące, np. wstępnie zżelatynizowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hypromelloza (hypromelloza jest zaaprobowaną brytyjską nazwą hydroksypropylometylocelulozy) i środki zwilżające.

Kompozycje według wynalazku zawsze zawierają dużą ilość drożdży piwnych.

W całym niniejszym zgłoszeniu drożdże piwne w rzeczywistości oznaczająprodukt autolizy i hydrolizy drożdży piwnych. Produkt tej autolizy i hydrolizy można, na przykład, otrzymywać w następujący sposób. Stosowane w browarach Sacharomyces cerevisiae wyodrębnia się po zakończeniu procesu warzenia piwa z ziarna resztkowego. Najpierw, drożdże te ogrzewa się i pompuje do zbiornika autolizy. Podczas autolizy własne enzymy drożdży rozkładają ścianę komórki jak również białka drożdży. Po zakończeniu autolizy drożdże ogrzewa się ponownie w celu zinaktywowania pozostałych enzymów. Po inaktywacji drożdże odwirowuje się w celu zebrania materiału składającego się ze ścian komórek. Materiał ścian komórek następnie pasteryzuje się i suszy rozpyłowo, a następnie produkt całkowicie hydrolizuje się kwasem solnym, po czym zobojętnia się wodorotlenkiem sodowym. Następnie pozostały produkt ponownie pasteryzuje się i suszy rozpyłowo.

Interesującymi wypełniaczami są laktoza, sacharoza, lub mikrokrystaliczna celuloza; korzystnie laktoza i mikrokrystaliczna celuloza. Interesującymi środkami poślizgowymi są kwas stearynowy, glikol polietylenowy, uwodorniony olej roślinny, fumaran stearylowo-sodowy, lub stearynian magnezowy, korzystnie stearynian magnezowy. Interesującymi środkami rozdrabniającymi są skrobia ryżowa, ziemniaczana lub kukurydziana, korzystnie kroskarmelloza sodowa. Korzystnym środkiem wiążącym jest hypromelloza. Dostępnych jest kilka gatunków hypromellozy. Korzystnym gatunkiem hypromellozy jest hypromelloza 2910 15 cps (Gatunki hypromellozy są oznaczone przez cztery kody cyfrowe, w niniejszym opisie 2910. Dwie pierwsze cyfiy oznaczają przybliżony skład procentowy grup metoksylowych, a cyfry trzecia i czwarta oznaczająpizybliżony skład procentowy grup hydroksypropylowych. Wskaźnik „ 15 cps” odnosi się do lepkości 15 centypuazów (15m Pa.s) 2% roztworu mierzonego w 20°C.

Interesujące kompozycje zawierają o 20 - 40% wagowych składnika czynnego, bardziej interesujące kompozycje zawierają około 21 - 35% wagowych składnika czynnego. Korzystnie kompozycja zawiera około 22% składnika czynnego.

Drożdże piwne są obecne w ilości 40 - 70% wagowych. Interesująca kompozycja zawiera około 50% wagowych drożdży piwnych.

Kompozycja może nie zawierać środka wiążącego albo może zawierać go w ilości do 4%. Korzystnie, środkiem wiążącym jest hydroksypropylometyloceluloza w ilości około 2,5%.

Kompozycja może nie zawierać środków wiążących albo zawierać je w ilości do 25%. Korzystnie, środkiem wiążącym jest pochodna węglowodanowa, taka jak celuloza, zwłaszcza mikrokrystaliczna celuloza. Obecne mogą być również mieszaniny takich węglowodanów.

Kompozycja może nie zawierać środków zwilżających albo zawierać je w ilości do 0,5% wagowych. Korzystnym środkiem zwilżającym jest laurylosiarczan sodowy.

Kompozycja zawiera środki poślizgowe w ilości 0,1 -1,5% wagowych. Korzystnym środkiem poślizgowym jest stearynian magnezowy.

Kompozycja może zawierać środek smakowo-zapachowy w ilości 0,001 - 0,5% wagowych. W handlu dostępne są takie środki smakowo-zapachowe. Korzystnym środkiem smakowo-zapachowych jest smak mięsny. Mięsne środki smakowo-zapachowe są w handlu dostępne jako dodatki do pożywnienia dla ulubionych zwierząt domowych.

Interesujące kompozycje zawierają w przeliczeniu na całkowity ciężar kompozycji:

flubendazol: 20 - 40% wago\w/ch drożdże piwne: 40 - 77% wypełniacze: 0 - 22% wwgg^ch

185 332 środki wiążące: 0 - 4% wagowych środki smakowo-zapachowe: 0,001 - 0,5% wagowych środki zwilżające: 0 t 0,5% wagooych środki poślizgowe: 01 - 1,5% wagowych.

Bardziej interesujące kompozycje zawierają w przeliczeniu na całkowity ciężar kompozycji:

i 3 5% wagoowch flubendazol: drożdże piwne: wypełniacze: środki wiążące: środki smakowo-zapachowe: środki zwilżające: środki poślizgowe:

- - 7% wagowach

- 25% wwagowch 0 - 4% wagowych 0,001 t 0,5% wagowych 0 t 0,5% wagowych

0| t - 1,5% wagowych Korzystne kompozycje zawierają w przeliczeniu na całkowity ciężar kompozycji: flubendazol: 22i 355% wagooych

65% wagooych 3% wagowych drożdże piwne: 55 hydrokscpropylometylocelulozα: 2 środki smakowo-zapachowe: OJ - 0,2% wagowych

Kompozycje można wytwarzać przez dokładne zmieszanie składników.

Jeden sposób wytwarzania kompozycji według wynalazku polega na tym, że miesza się flubendazol z odpowiednimi zarobkami i granuluje tę mieszankę.

Kompozycja według wynalazku jest w postaci tabletki, korzystnie tabletki do żucia. Tabletki według wynalazku mogą być walcami kołowymi prostymi, których końce powierzchni mogą być płaskie lub zaokrąglone, a krawędzie płaskie. Tabletki te mogą mieć linie lub załamania oraz mogą mieć symbole lub inne oznaczenia.

Tabletki według niniejszego wynalazku powinny mieć odpowiednią wytrzymałość. Odpowiednia wytrzymałość jest zdefiniowana jako przekraczającą 100 N (niuton). Tabletki te mają grubość około 4,5 mm.

Tabletki według wynalazku są korzystnie pakowane w nieprzepuszczalne opakowanie, np. Tristar, który jest czołowo laminowany polichlorkiem winylu, polietylenem i chlorkiem poliwinylidenu.

Jak przedstawiono w przykładzie 5 poniżej, prawie 90% psów (różnych ras) szybko akceptują tabletki o powyższym składzie.

Dalszy aspekt niniejszego wynalazku zapewnia sposób leczenia zwierząt towarzyszących człowiekowi, zwłaszcza psów, cierpiących na robaczycę, który obejmuje podawanie tabletek do żucia zawierających flubendazol.

Wysoko ocenia się to, że dokładna dawka terapeutuczna składnika czynnego zależeć będzie od wieku i stanu zwierzęcia, od charakteru i warunku leczenia oraz najwyższej rozwagi prowadzącego weterynarza.

Jednakże, na ogół skuteczne dawki do leczenia robacz^y u zwierząt towarzyszących człowiekowi, mieścić się będą w zakresie 5-50 mg/kg wagi ciała.

Przykład 1

Wytwarzanie roztworu środka wiążącego

Podczas mieszania, w 5400 ml zdemineralizowanej wody rozpuszczono 150 g hypromellozy 2910 15 cps i 18 g laurylosiarczanu sodowego.

Wytwarzanie granulatu

W granulatorze w złożu fluidalnym mieszano 1520 g flubendazolu, 50 g koloidalnej krzemionki i 5002 g drożdży piwnych aż do uzyskania jednorodnej mieszaniny. Następnie, podczas dalszego mieszania na proszkową mieszaninę natryskiwano roztwór środka wiążącego. Po natryskiwaniu granulat suszy się przy wlotowej temperaturze powietrza 75°C.

185 332

Wytwarzanie sprasowanej mieszaniny

Wysuszony granulat, 750 g mikrokrystalicznej celulozy, 660 g krystalicznego sorbitu i 30 g siarczanu magnezowanego przesiewa się i miesza w planetarnym mieszadle proszkowym aż do otrzymania jednorodnej mieszaniny.

Wytwarzanie tabletek

Z zastosowaniem obrotowej tabletkarki, z powyższej sprasowanej mieszaniny wytwarza się 1000 mg tabletki.

Przykład 2

Analogicznym do wyżej przedstawionego sposobu wytworzono następujące tabletki:

Kompozycja składnik	A	B	C	D	E
ilość (mg)	ilość (mg)	ilość (mg)	ilość (mg)	ilość (mg)
flubendazol	330,0	330,0	220,0	220,0	220,0
drożdże piwne	616,3	500,0	577,9	500,4	500,4
koloidalna krzemionka	-	-	9,5	10,0	10,0
hypromelloza 2910 15 cps	-	-	23,8	25,0	25,0
laurylosiarczan sodowy	-	2,9	2,9	3,0	3,0
krystaliczny sorbit	-	-	105,0	110,0	110,0
70% sorbit	-	107,2	-	-	-
smak mięsny	0,5	0,5	1,5	1,6	1,6
stearynian magnezowy	3,3	9,5	9,5	10,0	5,0
mikrokrystaliczna celuloza	-	-	-	120,0	125,0
całkowity ciężar tabletki	950,0	950,0	950,0	1000,0	1000,0

Przykład 3

W doświadczeniu użyto całkowitej liczby 119 psów z 40 ras o ciężarze ciała od 5 do 80 kg (średnia 27 kg). Tabletki stosowane w tym doświadczeniu miały skład kompozycji E (patrz przykład 2). Czas podawania tabletek w przypadku 66 psów (55%) nie miał związku z posiłkiem. Spośród pozostałych 53 psów, 38 psom lek podawano podczas posiłku, a 13 psom tabletki podawano po posiłku. W przypadku 68 psów zwykła dieta składała się jedynie z 1 typu pożywienia: albo pożywienie z puszki (31 psów), względnie suche pożywnienie różnego rodzaju (16 psów), lub pożywienie przygotowywane w domu (21 psów). Dieta pozostałych 51 psów była mieszanego rodzaju: pożywienie z puszki i suche pożywienie (3 psy), pożywienie z puszki i przygotowywane w domu (23 psy), sucha karma i pożywienie przygotowywane w domu (24 psy) oraz pożywienie z puszki, sucha karma i pożywienie przygotowywane w domu (1 pies). Tabletki flubendazolu szybko zaakceptowało 103 psy (86,5%), podczas gdy 16 psów (13,5%) odrzuciło tabletki. Smakowitość nie była zależna od rasy, składu diety lub czasu podawania tabletek flubendazolu do żucia.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja przeciwrobacza dla zwierząt towarzyszących człowiekowi zawierająca flubendazol, znane nośniki i/lub substancje pomocnicze, znamienna tym, że w przeliczeniu na całkowity ciężar kompozycji zawiera 20 - 40% wagowych flubendazolu, 40 - 70% wagowych drożdży piwnych 0 - 25% wagowych wypełniaczy, 0 - 4% wagowych środków wiążących, 0,001 - 0,5% wagowych środków smakowo-zapachowych, 0 - 0,5% wagowych środków zwilżających i 0,1 - 1,50 % wagowych środków poślizgowych.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że w przeliczeniu na całkowity ciężar kompozycji zawiera 22 - 33% wagowych flubendazolu, 50 - 65% wagowych drożdży piwnych, 2-3% hydroksypropylometylocelulozy i 0,1 - 0,2% wagowych środków smakowo-zapachowych.

3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że kompozycja ta jest w postaci tabletek nadających się do żucia.

4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że ma postać tabletki nadającej się do żucia i zawiera 220,0 mg, 22% flubendazolu, 500,4 mg, 50,04% drożdży piwnych, 10,0 mg, 1,00% koloidalnego dwutlenku krzemu, 25,0 mg, 2,50% hydroksypropylometylocelulozy 2910 15cps, 3,0 mg, 0,30% laurylosiarczanu sodowego, 110,0 mg, 11,00% krystalicznego sorbitu, 1,6 mg, 0,16% smaku mięsnego, 5,0 mg, 0,50% stearynianu magnezowego, 125,0 mg, 12,50% celulozy mikrokrystalicznej.