PL184252B1

PL184252B1 - Kompozycja strukturalna do leczenia cellulitu do codziennego miejscowego stosowania oraz sposób wytwarzania kompozycji do leczenia cellulitu do codziennego miejscowego stosowania

Info

Publication number: PL184252B1
Application number: PL95326302A
Authority: PL
Inventors: Walter P. Smith
Original assignee: Mary Kay Inc
Priority date: 1995-10-18
Filing date: 1995-10-18
Publication date: 2002-09-30
Also published as: PL326302A1

Abstract

1 .Kompoiycja da leczenia celluiiju do miejscowego stosawbnia na obszary skórydotknięte ‘ callalitam, zawierająca kwas hzCrekszkorbekszlewy i ratinoiC, znamienna tym, że jest skuteczna w zwiększaniu TEWL o co najmniej sto procent po ośmiu tygodniach miejscowego stosowania, zawierająca w ilościach przeliczonych na wagę kompozycji: a) kosmetycznie kompatybilny, pR-redukujący, kwas hzCreknzkarboksylowz do zwiększania TEWL, w ilości od około 1 do około 15 procent; b) ratineiCowz pobudzający czynnik modulujący odnowę/różnicowanie komórkowe w ilości od około 0,005 do około 6,0 procent; c) carabrejyCewz inhibitor naprawy bariery, hamujący naprawę bariery wodnej skóry w ilości od około 0,01 do około 5 procent, który obejmuje skuteczną ilość carabrezyda typu I lub typu II, lub ich mieszaniny.

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja do leczenia cellulitu do miejscowego stosowania na obszary skóry dotknięte cellulitem, zawierająca kwas hydroksykarboksylowy i retinoid, skuteczna w zwiększaniu TEWL o co najmniej sto procent po ośmiu tygodniach miejscowego stosowania, zawierająca w ilościach przeliczonych na wagę kompozycji:

a) kosmetycznie kompatybilny, pH-redukujący, kwas hydroksykarboksylowy do zwiększania TEWL, w ilości od około 1 do około 15 procent;

b) retinoidowy pobudzający czynnik modulujący odnowę/różnicowanie komórkowe w ilości od około 0,005 do około 6,0 procent;

c) cerebrozydowy inhibitor naprawy bariery, hamujący naprawę bariery wodnej skóry w ilości od około 0,01 do około 5 procent, który obejmuje skuteczną ilość cerebrozydu typu I lub typu II, lub ich mieszaniny.

Kompozycja według wynalazku korzystnie zawiera od około 5 do około 10 procent kwasu mlekowego, glikolowego lub salicylowego, od około 0,3 do 3,0 procent palmitynianu witaminy A i od 0,1 do około 0,5 cerebrozydu typu I lub typu II, lub ich mieszaniny. Korzystnie zawiera co najmniej jeden dowolny składnik wybrany z grupy składającej się z diuretyków pobudzających przepływ krwi, czynników przeciw podrażnieniom i przeciwutleniaczy do kontrolowania podrażnienia wywołanego przez czynnik zwiększający TEWL lub przez czynnik modulujący odnowę/różnicowanie komórkowe i ich kombinacje, czynnik zwiększający TEWL od 1do 15 procent w przeliczeniu na' wagę kompozycji, a zwłaszcza korzystnie zawiera czynnik zwiększający TEWL w ilości około 5 do około 10 procent, przy czym czynnik zwiększający TEWL jest kwasem mlekowym, salicylowym lub glikolowym, a korzystniej jako czynnik modulujący odnowę/różnicowanie komórkowe zawiera retinoid w ilości od około 0,005 do około 6,0 procent

184 252 wagowych. Kompozycja korzystnie jako inhibitor naprawy bariery zawiera cerebrozyd typu I lub typu II lub ich mieszaninę w ilości od około 0,01 do około 5,0 procent wagowych.

Korzystnie kompozycja według wynalazku zawiera od 5 do 10 procent kwasu mlekowego, od 0,5 do 4,0 procent palmitynianu witaminy A i od 0,1 do 0,5 procent cerebrozydu typu I lub typu II, lub ich mieszaniny.

Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kompozycji do leczenia cellulitu do miejscowego stosowania na obszary skóry dotknięte cellulitem, zawierającej kwas hydroksykarboksylowy i retinoid, który polega na tym, że miesza się w ilościach przeliczonych na wagę kompozycji:

W sposobie tym korzystnie stosuje się od około 5 do około 10 procent kwasu mlekowego, glikolowego lub salicylowego, od około 0,3 do około 3,0 procent palmitynianu witaminy A i od około 0,1 do około 0,5 procent cerebrozydu typu I lub typu II lub ich mieszaniny, co najmniej jeden dowolny składnik wybrany z grupy składającej się z diuretyków pobudzających przepływ krwi, czynników przeciw podrażnieniom i przeciwutleniaczy do kontrolowania podrażnienia wywołanego przez czynnik zwiększający TEWL lub przez czynnik modulujący odnowę/różnicowanie komórkowe i ich kombinacje.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kompozycji do leczenia cellulitu, do miejscowego stosowania na obszary skóry dotknięte cellulitem, zawierającej kwas hydroksykarboksylowy i retinoid, polegający na tym, że miesza się skuteczne ilości czynnika zwiększającego TEWL, czynnika modulującego zróżnicowanie komórek skóry i inhibitora naprawy bariery hamującego naprawę bariery wodnej skóry, który obejmuje skuteczną ilość cerebrozydu typu I lub typu II, lub ich mieszaniny.

Korzystnie czynnik zwiększający TEWL stosuje się w ilości od 1 do 15 procent w przeliczeniu na wagę kompozycji.

W sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się czynnik zwiększający TEWL w ilości od około 5 do około 10 procent, przy czym jako czynnik zwiększający TEWL stosuje się kwas mlekowy, salicylowy lub glikolowy, korzystniej jako czynnik modulujący odnowę/różnicowanie komórkowe stosuje się retinoid w ilości od około 0,005 do około 6,0 procent wagowych. Korzystnie jako inhibitor naprawy bariery stosuje się cerebrozyd w ilości od około 0,01 do około 5,0 procent wagowych oraz korzystnie stosuje się co najmniej jeden dowolny składnik wybrany z grupy składającej się z diuretyków stymulujących przepływ krwi, czynników przeciw podrażnieniom i przeciwutleniaczy do kontrolowania podrażnienia wywołanego przez czynnik zwiększający TEWL lub czynnik pobudzający odnowę komórkową i ich kombinację.

Korzystnie stosuje się od 5 do 10 procent kwasu mlekowego, od 0,5 do 4,0 procent palmitynianu A i od 0,1 do 0,5 procent cerebrozydu typu I lub typu II, lub ich mieszaniny.

Wynalazek, jak przedstawiono w zastrzeżeniach, ma na celu dostarczenie środka zaradczego na przedstawione wyżej problemy. Rozwiązuje on problem dostarczenia odbiorcy handlowego łatwego do stosowania środka do miejscowego leczenia cellulitu, mającego większą skuteczność niż dotychczas dostępne i wpływającego na znaczną poprawę strukturalną w możliwym do przyjęcia okresie czasu. Wynalazek rozwiązuje również problem miejscowego leczenia cellulitu, który, gdy stosowany ciągle i długotrwale, przynosi postępującą strukturalną poprawę. Korzystne postacie wykonania przyczyniają się do znacznego pogrubienia skóry w obszarach ciała dotkniętych cellulitem razem zpoprawąjędrności tkanek, zmniejszania średnicy uda i wzrostu przepływu krwi w mikrokrązeniu.

184 252

Wynalazek rozwiązuje wyżej opisany problem przez dostarczenie kompozycji do leczenia cellulitu, która daje większą skuteczność przez zniszczenie właściwości wodnej bariery skóry w obszarach leżących nad tkankami dotkniętymi cellulitem w nieprzerwanym okresie czasu, dostatecznie długim by wywołać znaczną odnowę skóry i odbudowę naczyń krwionośnych.

Istniejątrudności w uszkodzeniu skórnej bariery w sposób ciągły. Oczywiście sposób uszkodzenia nie może być na tyle poważny, by uszkodzić wrażliwe warstwy skóry lub spowodować ból lub znaczne podrażnienie. A jednak by odnieść korzyść z wynalazku, leczenie powinno spowodować więcej niż przejściowy efekt, ze stałym zniszczeniem funkcji bariery. Ponieważ prawidłowe funkcjonowanie bariery jest tak istotne dla przeżycia, uszkodzenie bariery uruchamia naturalne procesy, które prowadzą szybko do naprawy bariery. Bardziej szczegółowo, funkcja bariery powinna ciągle być niszczona podczas trwającego tygodniami, na przykład osiem lub więcej tygodni, okresu leczenia.

Zwiększenie przezskórnej utraty wody może być użyte do kontrolowania funkcji bariery. Kiedy poziomy TEWL mierzono po dwunastu tygodniach leczenia, wykonując pomiary co najmniej osiem godzin po zastosowaniu ostatniego leczenia, stwierdzono, że znane metody leczenia, inne niż retinoidami, mają mały, jeżeli nie żaden, trwały wpływ na funkcje bariery i niektóre wydająsię obniżać poziomy TEWL. Kwas retinowy, jako czynnik złuszczający, i co najmniej jeden inny czynnik złuszczający, wykazują, tylko niewielkie zwiększenie TEWL po dwunastu tygodniach.

Pomimo tych trudności opracowano różnorodne sposoby leczenia, które są skuteczne w niszczeniu funkcji bariery i które, gdy stosowane ciągle przez długi okres czasu, na przykład raz lub dwa razy dziennie, dają znaczne zwiększenie TEWL po ośmiu lub dwunastu tygodniach.

Niektóre ze sposobów leczenia, oparte na uszkodzeniu bariery, które mogą być użyte w praktyce z wykorzystaniem wynalazku, obejmują proste fizykochemiczne zniszczenie struktury lipidowej warstwy rogowej naskórka przez dermatologicznie dopuszczalny organiczny rozpuszczalnik dla niepolarnych lipidów o niskiej masie cząsteczkowej taki, jak aceton lub przez dermatologicznie dopuszczalne substancje powierzchniowo czynne, na przykład siarczan laurylosodowy. Takie sposoby leczenia oddzielają i usuwają lipidy wchodzące w skład bariery. Korzystne jednak jest użycie miejscowo stosowanej kompozycji kosmetycznej, zawierającej chemicznie aktywne składniki niszczące barierę w estetycznie atrakcyjnym, bezwonnym preparacie takim, jak krem wchłaniający się w skórę. Inne odpowiednie niszczące barierę metody leczenia będą znane łub oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie wiedzy.

Co więcej, ujawniono, że przez hamowanie syntezy lipidów skóry naprawa bariery może być hamowana lub kontrolowana i długotrwałe, ośmio- lub dwunastotygodniowe, podniesienie poziomów TEWL może być istotnie nasilone. Jak dowodził Proksch i współp. w „Barrier function regulates epidermal lipid and DNA synthesis” British Journal of Dermatology (1993 128, 473-482), badania na myszach pokazują, że zniszczenie funkcji bariery powoduje wzrost syntezy wolnych kwasów tłuszczowych, sfingolipidów i cholesterolu w żywych warstwach naskórka, prowadząc do naprawy bariery.

W dowolnej postaci wykonania wynalazku synteza taka jest hamowana, na przykład przez miejscowe stosowanie cerebrozydu dla absorpcji, by zmniejszyć dostępność wolnych kwasów tłuszczowych, sfingolipidów i cholesterolu do naprawy bariery wodnej. Inne odpowiednie inhibitory będą znane i oczywiste dla specjalistów w tej dziedzinie wiedzy. Gdy leczenie cellulitu usuwa lub wymywa lipidy skóry, inhibitor syntezy lipidowej jest stosowany w odzielnym etapie niż uszkodzenie bariery. Gdy uszkodzenie bariery jest rezultatem miejscowo zaabsorbowanych aktywnych czynników, inhibitor syntezy lipidowej może być zawarty w preparacie.

Takie użycie inhibitora syntezy lipidowej może zapobiegać szybkiej odbudowie bariery wodnej i wzmaga strukturalną poprawę w stanach obszarów dotkniętych cellulitem.

Kiedy rozważono ponownie cały przebieg przeciągającego się długotrwałego, ośmiotygodniowego lub dłuższego, leczenia cellulitu stwierdzono również, że przezskórna utrata wody [TEWL (która jest możliwa do bezpośredniego zmierzenia)] jest cennym parametrem do kontrolowania skuteczności leczenia cellulitu. Stopień zwiększenia TEWL, osiągnięty trwale,

184 252 jest również użytecznym przelicznikiem skuteczności leczenia cellulitu, którego zalety stają się wyraźne tylko w przypadku długotrwałego stosowania, przez tygodnie lub, prawdopodobniej, dwa do sześciu miesięcy lub dłużej. Wykonując pomiary TEWL, na podmiotach poddanych różnym sposobom leczenia cellulitu, które to pomiary, uważam, nie były dotychczas stosowane do oszacowania wartości terapii cellulitu, stwierdzono, że znane sposoby leczenia oferują tylko tymczasowe krótkotrwałe zwiększenie TEWL i nie utrzymują trwałego zwiększenia TEWL, przez tygodnie lub miesiące. Stwierdzono, że przez spowodowanie znacznego i trwałego zwiększenia TEWL może być uzyskana cenna strukturalna poprawa w przypadkach cellulitu.

Ponadto, przez kontrolowanie poziomów TEWL, wywoływanych różnymi sposobami leczenia, opracowano nowe sposoby leczenia cellulitu, zdolne do utrzymania przewlekle i ciągle podniesionych poziomów TEWL podczas leczenia trwającego zwykle osiem, dwanaście lub więcej tygodni. Korzystnie, nowe sposoby leczenia zwiększają TEWL o co najmniej sto procent w długim ośmiotygodniowym lub dłuższym okresie. W trakcie leczenia pożądane są znacznie większe wzrosty, o dwieście lub trzysta procent lub więcej.

Tak więc jednym aspektem wynalazku jest kompozycja poprawiająca stan obszarów dotkniętych cellulitem, przez ciągłe stosowanie miejscowe na obszary skóry ruszczącego barierę wodną leczenia, żeby spowodować stałe zwiększenie przezskórnej utraty wody w okresie od ośmiu tygodni do momentu, gdy uzyska się pożądaną poprawę. Zwykle leczenie stosuje się raz lub dwa razy dziennie.

Nowe sposoby leczenia cellulitu sąprowadzone przez dłuższe okresy i obejmująróżne miejscowe, mechaniczne sposoby traktowania skóry, na przykład pocieranie, szarpanie lub zrywanie i ekstrakcję rozpuszczalnikową, z których oba sposoby traktowania są przeprowadzone wystarczająco energicznie lub agresywnie, żeby, jak wspomniano wyżej, podnieść poziomy TEWL o sto lub więcej procent. Jednak korzystne leczenie obejmuje stosowanie chemicznej kompozycji, która może być stosowana miejcowo, korzystnie w środku zmiękczającym lub w kremie, i utrzymuje podniesione poziomy TEWL przy stosowaniu nie częstszym niż raz lub dwa razy dziennie.

Oczywiście agresywność opracowanych sposobów traktowania musi być kontrolowana, żeby mogły one być tolerowane przez okres tygodni lub miesięcy, bez powodowania poważnego lub bolesnego podrażnienia, zaczerwienienia, łuszczenia lub nadmiernego dyskomfortu. Jednak mniejsze manifestacje tych objawów mogą być tolerowane, w krótkim okresie czasu, przez wielu ludzi.

W innym aspekcie wynalazek dotyczy leczenia cellulitu kompozycją według wynalazku, która zawiera czynnik zwiększający TEWL, który jest skuteczny w podnoszeniu bezpośrednim lub krótkotrwałym poziomów TEWL, połączony z czynnikiem uszkadzającym barierę, który działa utrzymując podniesione poziomy TEWL. Korzystnie kompozycja zawiera modulator komórkowej odnowy/różnicowania, żeby utrzymywać procesy naprawy skóry. Korzystnie w kompozycji zawarty jest również inhibitor syntezy lipidowej skóry, by zapobiegać przedwczesnej odbudowie bariery wodnej i wzmacniać skuteczność leczenia cellulitu kompozycją.

W korzystnej postaci wykonania wynalazku w tym aspekcie czynnik zwiększający TEWL jest kosmetycznie kompatybilnym, redukującym pH, kwasem hydroksykarboksylowym, korzystnie, o właściwościach złuszczających i jest co najmniej umiarkowanie rozpuszczalny w nośniku wodnym lub hydroalkoholowym w celu wcielenia do kompozycji kosmetycznej. Takie kwasy obejmująkwasy alfa hydroksykarboksylowe, szczególnie na przykład kwas mlekowy i kwas glikolowy, jak również inne kwasy hydroksykarboksylowe, na przykład kwasy 2-hydroksybenzoesowe, szczególnie na przykład kwas salicylowy. Skuteczność takich kwasów wydaje się być związana z ich zdolnością do zmniejszania pH płynów międzykomórkowych w skórze. Szczególny kwas do użycia i jego stężenie są wybierane tak, by otrzymać pożądane zwiększenie TEWL bez nadmiernego podrażnienia.

Korzystnym inhibitorem naprawy bariery jest kwas retinowy lubjego pochodne, a szczególnie korzystnym kwasem retinowym jest palmitynian witaminy A. Kliniczne testy jakie przeprowadzono, których szczegóły są przytoczone niżej, dotyczące badań nad odpowiedziami na rozmaite sposoby leczenia cellulitu u ludzi in vivo, pokazują całkiem niespodziewanie korzystną interakcję pomiędzy kwasem mlekowym a palmitynianem witaminy A, cennąw długotrwałym leczeniu cellulitu.

184 252

Korzystnym inhibitorem syntezy lipidowej jest cerabrezyC lub materiał bogaty w carebrozyd. Niektórymi dowolnymi składnikami są diuretyki, pobudzające przepływ krwi i usuwanie nadmiaru płynów i środki przeciw poCrożnianiem, hamując drażniące działania uboczne czynnika zwiększającego TEWL lub czynnika pobudzającego odnowę komórkową.

Niżej opisano eCpewieCnia względne proporcje składników do przygotowania kompozycji według wynalazku do zastosowań miejscowych do sprzedaży, w kosmetycznym lub leczniczym środku nawilżającym, letionia lub toniku i częstehwość ich stosowania. Korzystnym preparatem kosmetycznym jest krem odpowiedni do codziennego masowania lub prostego .smarowania i wcierania przez konsumenta. Inne parametry ilościowe, które mogą być użyte, by uzyskać korzyści z tego wynalazku, będą znane specjalistom w tej dziedzinie wiaCzy.

Jak pokazują opisane niżej doświadczalne dane, kompozycje według wynalazku dostarczają nowych poziomów skuteczności w leczeniu cellulitu i sązdolna do znacznego zwiększenia grubości skóry, poprawy przepływu krwi i pobudzania angioganajz. Te i inne cechy charakterystyczne skuteczności produktu są uważnie szacowane ilościowo.

Obszary dotknięte cellulitem mają nieprawidłowy przepływ krwi. Opisane niżej testy kliniczne z postaciami wykonania wynalazku, pokazały bezpośrednią poprawę przepływu krwi przez 4-8 godzin, a przy przewlekłym użyciu przez okres 8-16 tygodni, przepływ krwi był długotrwale poprawiony poprzez tworzenie naczyń, w ten sposób zmniejszając uszkodzenia w dotkniętych cellulitem tkankach. Ponadto wzrosła grubość skóry w rejonia naskórkowo-skórnym i wzrosła gęstość skóry w rej onie podskórnym, po 8 do 16 tygodnial! leczenia. Ważniejsze, że gęstość tkanek poprawiono, uznając to za pozytywny skutek, i że skóra właściwa i naskórek były bardziej jędrne i elastyczne, a rejon podskórny miał mniej tłuszczu i mógł mieć mniej zewnątrzpochodnego płynu. Stanowią one strukturalną. poprawę, która może być przypisana sposobom leczenia dzięki stosowaniu kompozycji według wynalazku.

Szczegółowy opis korzystnych postaci wykonania

Opis cellulitu

Patogeneza cellulitu jest zwykle opisywana jako trzy lub czterofazowz proces. W celu dostarczenia modelu objaśniającego, nie ograniczając zakresu wynalazku patogeneza callulitu będzie tutaj rozważonajako proces trzyfazowy posiadający następujące cechy charakterystyczne:

Stadium 1. W obszarach dotkniętych chorobą naczynia krwionośne rozszerzają się i stają się przepuszczalne. W tej fazie powierzchniowe skutki są minimalne i laczania, mające na celu naprawę naczyniowej integralności i usunięcie nadmiaru płynu, może być całkiem skuteczne. Bodonie laserem w oparciu o zjawisko Dopplera może wykryć nieprawidłowy przepływ krwi, a biopsje pokazuaąpodpowiarzchniowe defekty.

Stadium 2. Tłuszczowy metabolizm komórkowy jest cołkowicia zaburzony dramatycznym wzrostem ilości tłuszczu i rozmiarów komórek. Ponieważ przakrwiona komórki tłuszczowe przylegaóądo siebie formujj^.się globulki tłuszczu. Naczyniowa integralność jest dalej osłabiana, notuje się skórne i naskórkowe zaburzenia. Przykładami takich zoburzańjast pocienienia naskórka, słaby układ naczyniowy w skórze właściwej, szorstkość i zosinienia powierzchni skóry z powodu słabego mikrokrążania i heteroganność powierzchni tj. mogą być widoczne początki powierzchni o wyglądzie „skórki pomarańczy”.

Stadium 3. W trzeciej fazie można obserwować ciągłe uszkadzanie układu naczyń włosowatych, z ciągłym gromadzeniem płynu, wzrostem syntezy tłuszczów i zwolnieniem tempa metobolizmu tłuszczów. Komórki tłuszczowe są przekrwione, przylegają do siebie i są otoczone przez skorupę kolagenową, sklodającą się z nieprawidłowego kolagenu. Te wyraźne guzki mogą mieć kilkucentymetrową średnicę, są w zupełności namacalne na powierzchni i mogą być bolesne. Otoczone kolagenem tłuszczowe guzki reorganizują sieć naczyń włosowatych i reprezentują obszary, gdzie przepływ krwi jest zmniejszony. Podskórny rejon tłuszczowy jest całkiem zdezorganizowany przez retencję płynu, przez obecność guzków tłuszczowych i przez skutki ciężkości. Skóra ma wygląd skórki pomarańczy, heteroganność staje się łatwo widoczna. Naskórek i skóra właściwa są cieńsze i mniej jędrne oraz mniej uporządkowane. Nieprawidłowości na po10

184 252 wierzchni skóry mogą być łatwo wykryte wizualnie i są szpecące oraz krępujące dla większości ludzi dotkniętych zaawansowanym cellulitem.

Określenia cellulitu

Liczne biofizyczne metody pozwalają na pomiar i określenie cellulitu, na przykład, jędrność i elastyczność mogą być mierzone bezpośrednio poprzez przepływ krwi mierzony laserem w oparciu o zjawisko Dopplera, przez termografię i oczywiście porównanie. Do określania skuteczności szczególnego sposobu leczenia cellulitu mogą być przeznaczone różne z tych metod, zależnie od objawów, na które wpływa leczenie. Niektóre dodatkowe metody zostały rozwinięte w celu lepszej klinicznej oceny sposobów leczenia cellulitu i opisanych tu kompozycji. Metody takie krótko i niewyczerpująco wyliczono poniżej:

Pomiary średnicy uda śledzą skuteczność produktów o działaniu zmniejszającym obszary cellulitu. Działa lepiej w reżimach obejmujących dietę i ćwiczenia. Jest to słaby, nieczuły i niewystarczający sposób.

Pomiary laserem w oparciu o zjawisko Dopplera mogą wykazać uszkodzenia układu naczyń i działania produktu na integralność układu naczyń. Krótkotrwałe rozszerzenie naczyń wywołane przez produkt może być łatwo zauważone. Długotrwała obserwacja naczyniotwórczych działań i naczyniowej integralności, wywołanych przez lepsze produkty moŻe być kontrolowana, ale jest trudniejsza i wymaga dobrej technicznej ekspertyzy.

Ultradźwiękowe skany są bardzo skuteczną metodą, wykazującą zmiany w podskórnym tłuszczu, rozmieszczeniu naczyń krwionośnych i integralności naskórka i skóry właściwej. Grubość skóry można mierzyć poprzez komputerową analizę ultradźwiękowych skanów skóry. Ultradźwiękowe skany dostarczają w nieinwazyjny sposób obiektywnego i dokładnego określenia grubości naskórka i skóry właściwej.

Termografia w bardziej graficzny sposób niż badanie laserem w oparciu o zj awisko Dopplera ukazuje niewydolność naczyń krwionośnych.

Jędrność i elastyczność skóry określa ogólny stan i integralność całej skóry właściwej, naskórka i rejonów podskórnych.

Ocena cellulitu. Zamieszczone niżej dane dotyczące oceny cellulitu są zbiorem liczb, reprezentujących wyniki wizualnego badania skóry pod względem guzowatości, obwisłości skóry i powierzchniowych defektów, jak również palpacyjnego badania guzków.

Histologia. Histologia (badanie bioptatów skóry) może wykazać zmiany w pomiarach syntezy kolagenu i elastyny, tworzenia nowych naczyń krwionośnych i może dokumentować zmiany strukturalne. Histologia jest zwykle najdokładniejszym sposobem opisu nasilenia problemu cellulitu i określa rzeczywiste działania produktu, ale jest inwazyjna i posiada inne wady.

Fotografia i kopie mają ograniczoną wartość. Wrażenia odbiorcy są często lepszym narzędziem. Cellulitjest efektem „makro” powierzchni a kopie często pokazujązbyt dużo szczegółów¹. Fotografia jest trudna do oceny.

Korzystne postacie wykonania wynalazku

Korzystne postacie wykonania wynalazku posługują się sposobami lub materiałami, które wywołują utratę funkcji bariery wodnej skóry, by spowodować uwolnienie czynników w skórze, które w istocie zapoczątkowująprocesy naprawy skóry. Na zniszczenie funkcji bariery skóra odpowiada tak, j ak na zranienie i rozpoczyna ogólne procesy naprawy, zwiększaj ąc metabolizm naskórka i skóry właściwej i angiogenezę, czyli tworzenie naczyń krwionośnych, pod kontroląjak dotąd nieokreślonych skórnych sygnałów uwolnionych przy uszkodzeniu bariery.

Obserwacje poczynione w trakcie zbierania zamieszczonych niżej danych, sugerują, ze masaż, stosowanie ściernych gąbek [BUFF-PUFF (znak towarowy)] i złuszczających granulek mimo, że może tymczasowo, na kilka minut lub godzin po stosowaniu, zwiększać TEWL, nie podtrzymuje takich efektów. W oparciu o te obserwacje założono, ze przewlekłe zwiększenie TEWL jest konieczne by uzyskać pożądaną poprawę strukturalną.

Podobnie, złuszczające traktowania takie, jak peeling twarzy (na przykład 20-30% kwas mlekowy lub glikolowy lub ich odpowiednik), w pojedynczych stosowaniach lub powtarzanych w odstępach takich, jak tygodniowe, mimo, że zwiększają one TEWL na kilka dni po traktowaniu

184 252 nie uzyskuje się pożądanej naprawy skóry i poprawy skutków cellulitu. Ponadto stosownie do koncepcji wynalazku niedostatki te są przypuszczalnie spowodowane brakiem leczenia, dostarczającego trwałego zwiększenia wartości TEWL ponad przedłuzony proces leczenia, trwający na przykład co najmniej osiem tygodni.

Przedstawione niżej doświadczalne dane pokazują, że żadne z uprzednio znanych sposobów leczenie cellulitu nie wywołuje trwałego zniszczenia funkcji bariery i nie powoduje dostatecznie ważnych skutków, żeby odbudować obszary dotknięte zaawansowanym cellulitem do normalnego lub prawie normalnego stanu za pomocą łatwo stosowanego miejscowo leczenia.

Określanie TEWL

Stosownie do wynalazku, pomiary TEWL przeprowadzono na osobach badanych, poddawanych różnorodnym sposobom leczenia cellulitu, nie wyłączając zarówno konwencjonalnych i nowatorskich sposobów leczenia, z których niektóre przeprowadzono zgodnie z wynalazkiem. Dokonano także określenia podstawowego przepływu krwi, pomiary średnicy uda i względne oceny kliniczne cellulitu.

Do określenia TEWL użyto ewapometru marki SERVO-MED. Urządzenie to obejmuje komorę gromadzącą wilgoć, która zamyka obszar powierzchni skóry. Przyrząd ten wykrywa przewodnictwo zależne od wilgotności i odczytuje poziomy TEWL gdy zostaną osiągnięte warunki stanu stacjonarnego. Podmioty badań sąpoddane wstępnemu kondycjonowaniu w temperaturze około 68-71 °C i względnej wilgotności około 30-40%. Przyrząd zastosowany w testach opisanych niżej ma czułość około ± 10%.

W klinicznych doświadczeniach opisanych niżej, w procedurze związanej z określeniem poziomów TEWL obszarów skóry, otrzymujących miejscowo stosowane leczenie cellulitu, stosowano metodę, w której miejscowe leczenie cellulitu lub inne porównawcze leczenie miejscowe stosowano dwa razy dziennie, a określenie TEWL wykonywano niedługo przed porannym stosowaniem. Na przykład, w wielu przypadkach leczenie stosowano około godziny 10 rano i pomiędzy godziną 6 a 8 popołudniu, podczas gdy określanie TEWL prowadzono około godziny 9 rano, około jednej godziny przed porannym stosowaniem, a przynajmniej po ośmiu lub bardziej prawdopodobnie dwunastu godzinach po wieczornym stosowaniu.

Kilka sposobów leczenia cellulitu, zgodnych z dotychczasowym stanem techniki oceniono w odniesieniu do ich skuteczności w podnoszeniu poziomów TEWL przy zastosowaniu sposobu opisanego w poprzednim akapicie. Podstawowy przepływ krwi oceniono przy zastosowaniu lasera w oparciu o zjawisko Dopplera, a następnie oszacowano w oparciu o skalę względną. Ponadto wyznaczono jędrność i średnicę uda sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie wiedzy oraz wyznaczono grubość skóry przy zastosowaniu ultradźwięków jak opisano wyżej. Grubość skóry określono dla warstw naskórkowo-skórnych, pierwsza liczba, jak również dla rejonu podskórnego, druga liczba w nawiasie. Razem z poprawą struktury skóry wraz z leczeniem, warstwy naskórkowo-skórne ulegają pogrubieniu (wzrost pierwszej liczby), a miękki, zawierający płyny rejon podskórny ulega zmniejszeniu (liczba ujemna w nawiasie) wraz z usunięciem nadmiaru płynów przez poprawione mikrokrążenie. Klinicznie oceniono w skali względnej nasilenie cellulitu jak również podrażnienie.

W następujących doświadczeniach klinicznych ocenę cellulitu dokonano zgodnie z następującą skalą:

0. Brak powierzchniowej niejednorodności lub defektów.

1. Widoczne nieciągłe zagłębienia na powierzchni lub dołeczki.

2. Widoczne większe liniowe prążkowania (zagłębienia na powierzchni).

3. Liczne widoczne i namacalne prążkowania i zagłębienia, niejednolita barwa skóry, zmiana koloru.

4. Tak samo jak dla oceny 3 z namacalnymi podpowierzchniowmi guzkami.

Podrażnienie ' oceniano przez określanie koloru skóry względną chromatycznością, standardowymi sposobami w tej dziedzinie, przy zastosowaniu aparatu Minolta Chroma Meter, Minolta Camera Co. Ltd. Ponadto subiektywne postrzeganie szczypania, pieczenia i zaczerwienienia skóry zanotowano po stosowaniu oraz połączono dane w kliniczny indeks podrażnień mający skalę

184 252 od 0 do 5, w której 0 oznacza brak dostrzegalnego lub zgłaszanego podrażnienia, a 5 oznacza nasilone podrażnienie.

Kliniczne doświadczenia ze sposobami leczenia zgodnymi z dotychczasowym stanem techniki

Wyniki klinicznych doświadczeń ze sposobami leczenia zgodnymi z dotychczasowym stanem techniki przedstawiono w tabeli 1. Działania zgodne z dotychczasowym stanem techniki z tabeli 1 stosowano dwa razy dziennie podczas trwania badania.

W leczeniu 1.1 Retin A (znak towarowy) dostarczono w stężeniu 0,5% w zwyłym kremie jako podłożu.

Masaż w leczeniu 1.2 wykonano ręcznie oraz urządzeniem mechanicznym przy użyciu oliwy z oliwek jako oleju do masażu.

Kofeina i teofilina w leczeniu 1.3 występowały odpowiednio w stężeniach 2% i 0,2% w zwykłym żelu.

W leczeniu 1.4 wykorzystującym ciepło i ksantyny zastosowano produkt z La Prairie pod nazwą towarową „Cellular Body Contouring Gel”, który podwyższył temperaturę powierzchni skóry przez chemiczną reakcję.

Złuszczanie w leczeniu 1.5 było złuszczaniem mechanicznym 5% kulkami polietylenowymi zawieszonymi w żelu carbopol, energicznie nakładanym i spłukiwanym dwa razy dziennie.

Wazoaktywne zioła w leczeniu 1.6 były handlowym produktem z Orlane pod nazwą towarową „Rhythme Du Corps”.

Tabela 1

Ocena konwencjonalnego leczenia cellulitu

Leczenie	Przepływ krwi	TEWL g/m2/h	Jędrność	Średnica uda	Grubość skóry	Ocena cellulitu	Ocena podraz.
1	2	3	4	5	6	7	8
1.1) RETIN A* 0, 5% przed rozpoczęciem	1	2,17	X	X	X	4	1
8 tygodni	X	X	X	X	X	4	2
12 tygodni	1,27	2,37	32%	-8%	4% (ns)	3	2,5
1.2) masaż przed rozpoczęciem	1	2,41	X	X	X	4	1
8 tygodni	X	X	X	X	X	4	1
12 tygodni	0,97	1,97	6%	-2%	ns (ns	4	1,25
1.3) kofeina/teofilina przed rozpoczęciem	1	2,33	X	X	X	4	1
8 tygodni	X	X	X	X	X	4	1
12 tygodni	1,08	2,47	-3%	-3%	2% (ns)	3,75	1,25
1 4) ciepło/ksantyny przed rozpoczęciem	1	2,61	X	X	X	4,25	1
8 tygodni	X	X	X	X	X	4,25	1,25
12 tygodni	1,03	2,23	4%	-5%	ns (-2%)	4	2
1.5) złuszczanie przed rozpoczęciem	1	2,41	X	X	X	4,25	1
8 tygodni	X	X	X	X		4	1,5
12 tygodni	1,07	2,17	13%	-3%	ns (-3%)	4	2,25
1 6) wazoaktywne zioła przed rozpoczęciem	1	2,23	X	X	X	4,25	1
8 tygodni	X	X	X	X	X	3,75	1,25
12 tygodni	1,01	2,41	7%	1%	ns (-3%)	3,75	1,5

*Znak towarowy Johnson & Johnson Co. dla kwasu retinowego ns = nieistotny

184 252

Pierwsze pięć kolumn przeanalizowano pod kątem istotności statystycznej z wynikiem, że tylko 12-tygodniowe dane przepływu krwi, jędrności i średnicy uda leczenia 1.1 oceniono za istotne. (Kliniczne oceny nasilenia cellulitu i podrażnienia w kolumnach 6 i 7 są subiektywne i nie są przedmiotem analizy statystycznej).

Jak wynika z danych, tylko leczenie 1.1 kwasem retinowym wykazuje znaczną poprawę w podstawowym przepływie krwi, podczas gdy leczenie 1.3, kofeiną i 1.5, złuszczaniem wykazuje niewielki, tym samym nie znaczący wzrost przepływu krwi.

Odnosząc się do poziomów TEWL z tabeli 5 i porównując poziomy z dwunastego tygodnia z poziomami przed rozpoczęciem leczenia można zauważyć, że niewielki, o ile jakikolwiek znaczący wzrost osiągnięto sposobami leczenia zgodnymi z dotychczasowym stanem techniki, nawet po dwunastu tygodniach. Leczenie 1.1 wykorzystujące kwas retinowy wykazuje największy wzrost, zgodnie z dotychczasowym stanem techniki, ale wynosi on zaledwie 10%. Opracowane sposoby leczenia mogą spowodować zwiększenie przepływu krwi z 40% nadmiarem.

Jędrność uda i średnica są nieznacznie poprawione przez leczenie 1.5 złuszczaniem i bardziej znacząco poprawione przez leczenie 1.1, kwasem retinowym. Istotnie, bardziej znaczące poprawy są uzyskiwane sposobami z zastosowaniem kompozycji według wynalazku.

Sposoby leczenia cellulitu z tabeli 1, zgodne z dotychczasowym stanem techniki, wykazywały jedynie bardzo skromne lub nieznaczne poprawy grubości skóry.

Leczenie 1.1, kwasem retinowym jak oceniono klinicznie, wykazywało pewne ogólne zmniejszanie nasilenia cellulitu, ale kosztem istotnego wzrostu podrażnienia, jak wykazano w ostatnich dwóch kolumnach tabeli 1.

Dane te pokazują, że znane sposoby leczenia cellulitu dostarczaj ajedynie skromnych korzyści, osiągając najlepsze wyniki przez złuszczenie poprzedzone zastosowaniem kwasu retinowego. Nieliczne poprawy w podstawowym przepływie krwi, jędrności, średnicy uda i ogólnym stanie obszarów dotkniętych cellulitem są uzyskane kosztem znacznego podrażnienia. Ani znaczne zwiększenie TEWL, ani poprawa grubości skóry, tj. zasadniczy strukturalny wskaźnik zdrowia tkanki, nie został uzyskany sposobami leczenia zgodnymi z dotychczasowym stanem techniki, wyraźnie pokazując wady dotychczasowego stanu techniki. Mimo, że wynalazek nie jest ograniczony przez żadną szczególnąteorię, żaden z dotychczasowych sposobów leczenia nie dostarcza wystarczającego utrzymania zniszczenia funkcji bariery wodnej skóry w celu pobudzenia znaczącej naprawy skóry.

Nowe sposoby leczenia cellulitu

Jak stwierdzono wyżej, wynalazek dostarcza kompozycję do miejscowego leczenia cellulitu, która obniża funkcję bariery wodnej skóry, korzystnie z 200 do 300 procentowym lub wyższym wzrostem TEWL, bezustannym i przewlekłym przez okres przynajmniej 8 tygodni, a korzystnie ponad ten okres do 26 tygodni lub inny okres czasu, na przykład 10 do 20 tygodni, w którym satysfakcjonująca poprawa stanu obszarów dotkniętych cellulitem jest osiągnięta.

Pożądane wzrosty TEWL można otrzymać przez utrzymywanie leczenia odpowiednimi chemicznymi kompozycjami lub mechanicznym niszczeniem lub ekstrakcją rozpuszczalnikowy pod warunkiem, że leczenie jest wystarczająco agresywne aby uszkodzić barierę wodną skóry. Dla wynalazku ważny jest wzrost TEWL wraz z utrzymaniem niskiego, tolerowanego poziomu podrażnienia, ponieważ żrące chemikalia użyte do uszkodzenia bariery, rozpuszczalniki użyte do ekstrakcji lipidów oraz środki powierzchniowo czynne wszystkie mogą być bardzo podrażniające.

W szczególnie korzystnym wykonaniu wynalazku, stwierdzono, że kombinacja niebuforowanego kwasu mlekowego, przykładowego alfa hydroksykwasu, użytego w stosunkowo dużych stężeniach, razem z palmitynianem witaminy A lub alkoholem, synergicznie zwiększa TEWL. Alfa hydroksykwas uszkadza barierę wodną skóry i działa jako czynnik zwiększający TEWL. Wydaje się, że palmitynian witaminy A, retinoid, spowalnia odtworzenie funkcji bariery i opóźnia powrót podniesionych poziomów TEWL przez potraktowanie alfa hydroksykwasem. Te pobudzające TEWL właściwości mogą być przypisane działaniu retinoidów na różnicowanie komórek. Interakcja palmitynianu witaminy A z kwasem mlekowym jest całkowicie zaskakująca.

184 252

Korzystnie wykorzystując wynalazek, podczas stosowania miejscowego na skórze, chronologicznie i silnie złuszcza się skórę by spowodować rozległą utratę komórek, a co ważniejsze zaburzyć prawidłowe funkcje bariery aby zwiększyć TEWL korzystnie o 200 do 300 procent. Mimo, że fizyczne sposoby mogą być użyte aby osiągnąć te skutki, stwierdzono w wynalazku, że osiąga się ten wynik powtarzalnie, z niewielkim podrażnieniem, przy użyciu 5-10% niebuforowanego kwasu mlekowego i 0,1-3,0% palmitynianu witaminy A. Stwierdzono, że kombinacja 6% kwasu mlekowego i 0,5% palmitynianu witaminy A jest szczególnie skuteczna. Uważa się, że przewlekłe szybkie tempo TEWL pobudza wyzwolenie krytycznych czynników wzrostu skóry takich, jak interleukiny i przekształcanie czynników wzrostu, powodując pobudzenie wzrostu skóry właściwej - naskórka i działanie naczyniotwórcze. Takie sposoby leczenia mogą być zbyt bolesne aby je stosować na skórze twarzy, ale skóra uda, ramienia i okolic piersi, która jest skłonna do cellulitu, jest bardziej odporna. Leczenie powyżs:ząkompozycjąpogrubia i poprawia skórę właściwąi naskórek, co powoduje zanik cellulitu, a działanie naczyniotwórcze długotrwale polepsza przepływ krwi.

Stwierdzono, że aby otrzymać większe i trwalsze zwiekszenie TEWL, dodanie specyficznych cerebrozydów, typu I lub II działa synergicznie z powyższą kompozycją. Oznaczenia „I” i „II” są zrozumiałe w odniesieniu do szczególnej struktury molekularnej przez odniesienie do struktur odpowiednich ceramidów, patrz na przykład Rieger, figura 2, strona 88. W metabolizmie lipidów skóry, ceramidy są wytwarzane przez acylację sfngozyny, a cerebrozydy sąproduktami reakcji glikozylowania ceramidów. Ceramidy i cerebrozydy stanowią niewielki procent lipidów skóry i są obecne w zewnętrznych warstwach skóry, podczas gdy sfingozyna, ich prekursor, znajduje się głównie w podstawowych warstwach.

Sfingozyna znajduje się również w znacznych ilościach w złuszczonych komórkach warstwy rogowej naskórka, ponieważ ceramidy sąenzymatycznie rozkładane podczas procesu złuszczania.

Stosowanie kompozycji według wynalazku uszkadzając barierę uwalniają sygnały do niższych warstw skóry aby zwiększyć syntezę lipidów takich, jak ceramidy i naprawić barierę. Nieograniczająca hipoteza wynalazku sugeruje, ze zastosowanie cerebrozydów I lub II może przeszkadzać w syntezie, zapobiegając samonaprawie bariery. Możliwe jest, że główny inhibitor syntezy lipidów lub inny produkt końcowy syntezy lipidów skóry inny niż cerebrozydy I lub II może także być skutecznym dodatkiem do wyżej opisanego leczenia aby utrzymywać zwiększone TEWL, a tym samym pobudzać naprawę skóry przez dłuższy okres czasu.

W niedawnej pracy naukowej przedstawionej na Cosmetic & Toiletry Convention w Barcelonie, Hiszpania, w marcu 1994, Dr Sergio Curri zasugerował, iż inhibicja białkowej kinazy C, na przykład przez sfingozynę, może być użyteczną metodą leczenia cellulitu. Sugestia ta nasuwa wniosek, że cerebrozydy nie byłyby pomocne w leczeniu cellulitu. Na podstawie nie przedstawionych tutaj testów stwierdzono, że fosfolipidy, ceramidy i sfingozyna wykazują niewielką skutecznośćjako inhibitory naprawy bariery dla celów wynalazku oraz stwierdzono ponadto, że cerebrozydy zastosowane oddzielnie nie są użyteczne w kontrolowaniu TEWL lub leczeniu cellulitu.

Dodatkową pożądaną i ważną funkcją leczenia cellulitu jest zmniejszenie lub wyeliminowanie nieprawidłowego nagromadzenia podskórnych mas tłuszczowych, które są nieprzyjemną cechą cellulitu. Stosownie do wynalazku, powolne, naturalne rozbicie nagromadzonego w skórze tłuszczu może być osiągnięte przez pobudzanie metabolizmu lipidowego, na przykład przez wzrost enzymów skóry ATPazy i białkowej kinazy C. Zaskakujące jest, co stwierdzono, iż metabolizm lipidów może być spowolniony przez włączenie cerebrozydów do kompozycji kosmetycznej stosowanej miejscowo. Podczas gdy wynalazek nie jest ograniczony przez żadną szczególnąteorię, wydaje się, że cerebrozydy odgrywająbardzo specyficznąrolę w regeneracji bariery warstwy rogowej. Kiedy bariera jest uszkodzona przesyłane są specyficzne sygnały inicjujące aktywację metabolizmu naskórka i skóry właściwej. Niektóre z tych sygnałów aktywują syntezę nowych naskórkowych lipidów aby naprawić barierę i przywrócić TEWL do stanu prawidłowego. Naprawa ta wyłącza sygnały odpowiedzialne za aktywację naskórkowego i skórnego metabolizmu (i za aktywację podskórnego tworzenia nowych naczyń krwionośnych). Dodanie wybranych cerebrozydów (a nie ceramidów lub sfingozyny) przeszkadza w naprawie bariery do takiego stopnia, że aktywacja naskórkowego i skórnego metabolizmujest utrzymywa184 252 na przez długi okres czasu powoduj ąc zmiany, które poprawiaj ą stan obszarów dotkniętych cellulitem. Zaburzenia naprawy bariery spowodowane przez wybrane cerebrozydy nie są aż takie aby spowodować na powierzchni negatywne skutki. Raczej wydaj e się to być zaburzaniem naskórkowego wytwarzania lipidów, które umożliwia utrzymanie aktywowanego naskórkowego i skórnego metabolizmu przez przedłużone okresy tygodni lub miesięcy. Koncepcje te są potwierdzone przez wyniki doświadczeń klinicznych przytoczone w dalszej części.

Wnioski te i wyniki odnoszące się do roli cerebrozydów jako inhibitorów naprawy bariery są zgoła nieoczekiwane, ponieważ konwencjonalna wiedza sugeruje, że cerebrozydy powinny naprawiać uszkodzoną barierę.

Wywnioskowano, ze działania cerebrozydów są całkiem specyficzne i mają miejsce w warstwie rogowej naskórka, ale teoria ta była oferowana na drodze objaśnień wyjaśniając mechanizm wynalazku. W przyszłości dalsze badania mogą zasugerować inny mechanizm lub mechanizmy. Możliwe jest, że cerebrozydy poprzez działanie białkowej kinazy C mogą również wpływać na metabolizm lipidów bezpośrednio w rejonach podskórnych.

Wkomponowane w sposoby leczenia miejscowego, powyższe składniki cerebrozydowe działajądługotrwale, na przykład przez 10 do 20 tygodni, aby poprawić jakość skóry i stan obszarów dotkniętych cellulitem.

Jak wykazano w doświadczeniach już opisanych i doświadczeniach omówionych w dalszej części, stwierdzono, że kombinacja czynnika zwiększającego TEWL, w szczególności kwasu mlekowego, z retinoidem, w szczególności palmitynianem witaminy A, oraz z inhibitorem naprawy bariery skóry, w szczególności cerebrozydem, który obejmuje cerebrozyd typu I lub typu II, powoduje długotrwałe i przewlekłe zwiększenie TEWL i zniszczenie funkcji bariery, co prowadzi do wyżej opisanej pożądanej naprawy skóry i rezultatów poprawy w obszarach dotkniętych cellulitem.

Czynniki zwiększające TEWL: kwasy hydroksykarboksylowe

Korzystnie czynnik zwiększający TEWL jest rozpuszczalny w wodzie lub nieco polarnym hydroalkoholowym nośniku aby dostarczyć skuteczny roztwór czynnika aktywnego do wkomponowania w kosmetyczne podłoże. Wiele innych alfa hydroksykwasów może być zastosowanych jako alternatywa dla kwasu mlekowego. Kwas mlekowy jest szczególnie korzystnym czynnikiem zwiększającym TEWL dla wynalazku, mającym doskonałą skuteczność i będącym naturalnie występującą subskaicjąw skórze i płynach międzykomórkowychjak również we krwi.

Niektórymi korzystnymi alternatywami dla kwasu mlekowego są kwasy glikolowy, salicylowy i ich mieszanina.

Aby uzyskać pożądane obniżające pH i zwiększające TEWL właściwości, jak również kosmetyczną kompatybilność i umiarkowaną rozpuszczalność w wodzie lub hydroalkoholu, korzystne kwasy hydroksybenzoesowe mają masę cząsteczkową niższą od około 250, a korzystnie niższą od około 175.

Wiele użytecznych kwasów hydroksykarboksylowych opisano w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym Wo/94/06640. Inne dodatkowe alfa hydroksykwasy opisano w opisach patentowych USA nr 4,363,815 i 5,091,171 Yu i Van Scotta. Kwasy i ich kwasowe odpowiedniki opisane w tych publikacjach, ujawnienia których są załączone tutaj tylko jako odniesienia, mogą być wykorzystane w wykonaniu wynalazku, jeżeli odpowiadają kryteriom opisanym wyżej. Korzystnie alfa hydroksykwas użyty w kompozycji według wynalazku jest kwasem alifatycznym o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu z nie więcej niż trzema podstawnikami przy alifatycznym łańcuchu głównym, będącymi podstawnikami nie zasadowymi, wybranymi z pośród grup hydroksylowej, aldehydowej, ketonowej, karboksylowej, chlorowej i nitrowej.

Podczas gdy kwasowość i rozpuszczalność w wodzie lub hydroalkoholu jest pożądaną właściwością alfa hydroksykwasów stosowanych w wynalazku, jakiekolwiek skrajności tych właściwości takie, jakie byłyby wykazywane przez kwas mineralny, są niepożądane jako odpowiedzialne za wywołanie nie tylko podrażnienia, ale za ciężkie kliniczne stany takie, jak oparzenia, uszkodzenia i podskórna penetracja. Takie niepożądane cechy mogąbyć czasami wykazywane

184 252 przez materiały o niskiej masie cząsteczkowej, które mogąwykazywać niezwykłe i nieprzewidywalne, często szkodliwe, idiosynkratyczne działanie.

Innymi alfa hydroksykwasami, które mogą być zastosowane w wynalazku są korzystnie kwasy monokarboksylowe wybrane z grupy składającej się z kwasu 2-hydroksy-n-butanowego, 2-hydroksyizobutanowego, 2-hydroksy-n-pentanowego, 2-hydroksyizopentanowego, kwasu 2-hydroksy-n-heksanowego, kwasu 2-hydroksyizoheksanowego. Mogą być także użyte ich dwu lub wielowodorotlenowe analogi mogą być także użyte, na przykład 2,X-dihydroksy analogi, w których „X” jest liczbą całkowitą od 3 do 6, stosowną dla odpowiedniego monohydroksykwasu, określaj ącą lokalizacj ę atomu węgla drugiego podslawnika hydroksylowego przy atomie węgla innym niż pierwszy lub drugi atom węgla. Korzystnie takie dihydroksykwasy utrzymują w równowadze dodatkową elektroujemność przypisywaną drugiej grupie hydroksylowej z dodatkową hydrofobową grupąjak opisano wyżej. Niektórymi przykładami odpowiednich dihydroksykwasów są kwas maleinowy, (CH-COOH)2 oraz kwas azelanowy HOOC-(C^ty-COOH.

Inhibitory odtwarzania funkcji bariery

Zgodnie z wynalazkiem korzystnymi inhibitorami odtwarzania funkcji bariery sąretinoidy, na przykład tretinoina lub kwas retinowy. Jednak wiele retinoidów lub retinów jest nietrwałych lub nieodpowiednich do sprzedaży w kompozycjach kosmetycznych do stosowania miejscowego. Palmitynian witaminy A jest szczególnie trwałym retinoidem i jest dlatego korzystny do zastosowania w wynalazku. Do innych trwałych retinoidów odpowiednich do wytworzenia kompozycji według wynalazku należą octan retinylowy i alkohol retinylowy.

Inne retinoidy o trwałej grupie retinylowej przyłączonej do łańcucha kwasu tłuszczowego zapewniające trwałość oleju i dobrą rozpuszczalność w opisanych tutaj nośnikach do stosowania miejscowego mogą być zastosowane w kompozycjach według wynalazku. Dopuszczalny okres przechowywania nie jest ważny przy wykorzystywaniu sposobu według wynalazku, zatem trwałość wybranego retinoidu może być mniej ważna jeżeli, na przykład, preparaty do stosowania miejscowego sąprzygotowywane w razie potrzeby i nie sąprzechowywane przez długi okres czasu, co umożliwia zastosowanie mniej trwałych retinoidów

Wiele aktywnych retinoidów jest znanych i sprawdzonych w praktyce z zastosowaniem niniejszego wynalazku, na przykład wymienione w opisie patentowym USA nr 5,051,449 Kligman'a, do którego odniesiono się w tekście. Innymi takimi retinoidami sąaldehyd witaminy A, kwas witaminy A, estry witaminy A, izotretinoina, etretinian, estry acytretinoretinoidowe, estry i amidy kwasu 13-cis i 13-trans retinowego i glikozydy retinylowe.

Inhibitor naprawy bariery

Jakjuż wyżej, stwierdzono, cerebrozydy spełniają cenną funkcj onalną rolę jako inhibitory naprawy bariery dla celów wynalazku i uważa się, ze ta rola jest osiągnięta przez zahamowanie syntezy lipidów, których włączenie w warstwę rogową naskórka powoduje prawidłowe funkcje bariery wodnej. Zgodnie z tą koncepcją inne substancje są rozważane jako wypełniające pożądaną rolę hamowania naprawy bariery.

Cerebrozydy do wykorzystania w wynalazku są dostępne w handlu w kilku postaciach. Czasami są dostarczane jako glikosfingolipidy (GSL), w którym to terminie zawiera się każdy lipid z grupą sfingozynową przyłączoną do cukru. Tak dostarczane cerebrozydy są głównym składnikiem GSL, które są nieoczyszczonymi biologicznymi substancjami wyizolowanymi z roślin i zwierząt. Stosunkowo czyste (99%) mieszaniny cerebrozydów typu I i II mózgu wołowego są dostępne z Sigma Chemical Co., katalog nr C 4905.

Wzajemne proporcje składników

Jedynym ograniczeniem mocy kompozycji według wynalazku do leczenia cellulitu jest stopień podrażnienia jaki mogą one wywołać. Obszary dotknięte cellulitem są ogólnie mniej wrażliwe niż twarz, na której demonstrowano lub testowano właściwości sposobów leczenia skóry niektórych możliwych składników kompozycji wynalazku w preparatach takich, jak kremy „do zmarszczek” lub kremy przeciw starzeniu, działające bardziej niż powierzchownie aby pobudzić odmładzanie skóry. Zatem z powodu mniejszej wrażliwości tkankowej obszarów dotkniętych cellulitem, korzystne preparaty kompozycji do nowego leczenia cellulitu wykorzystują

184 252 wyższe proporcje lub dopuszczają wyższe zakresy czynnika aktywnego niż te używane w kremach do skóry przeznaczonych do stosowania na twarz.

W zależności od mocy i podrażnienia ażytecznąproporcjączznnika zwiększającego TEWL, korzystnie kwasu alfa hydroksykorboknylowego przeznaczonego do włączenia do kompozycji do leczenia miejscowego wynosi od 1 do 15 procent wagowych kompozycji, z korzystnymi proporcjami zakresu średniego od 5 do 10 procent, szczególnie dla kwasu mlekowego i glikolowego.

Gdy retinoid jest wykorzystywany jako środek pobudzający, użyteczna proporcja wynosi od około 0,005 do około 6,0 procent wagowych, korzystnie od około 1,0 do 4,0, mimo, że należy oczekiwać, że proporcje od 0,1 do 1,0 będą aktywne, aczkolwiek mniej skuteczne.

Kiedy cerebrozyd lub miaszonino cerebrozydówjast używana jako inhibitor naprawy bariery, użyteczna proporcja inhibitora do naprawy bariery wynosi od około 0,01 do około 5 procent, z korzystnym zakresem od około 0,05 do około 1 procenta, o szczególnie korzystnym od około 0,1 do około 0,5 procent.

Proporcje tutaj użyte sąproporcJomi wagowymi opartymi na całkowitej wadze kompozycji i odnoszą się do proporcji składnika aktywnego lub jego odpowiednika chyba, że zaznaczono inaczej lub jak wynika z kontekstu.

PH kompozycji do leczenia

W zależności od kwasowości czynnika zwiększającego TEWL korzystne pH jest lekko kwaśne i rzeczywiście utrzymane na umiarkowanym poziomie, ale tolerowane, ponieważ uważa się, że kwasowość pobudza uszkodzenie bariery. Tak więc korzystne pH mieści się w zakresie od około 3,0 do 6,2, o bardziej korzystnie od 4,5 do 5,5.

Ewentualne składniki

Ważną ale nie niezbędną, cechą wynalazku, jest włączenie składnika, poprawiającego bezpośrednio wygląd skóry dotkniętej cellulitem. Może to być osiągnięte przez bezpośredni wzrost przepływu krwi i usunięcie zewnątrzpochoCnych płynów. Całkiem skuteczne są znane środki o działaniu moczopędnym takie, jak kofeina, teofilina, salicynian metylu i inne podobne środki. Korzystnym środkiem jest PRONALEN C (znak towarowy, Centerchem, Inc.), naturalny wyciąg biologiczny, który może poprawić początkowe przyjęcie produktu.

Ogólnie dowolnymi stosowanymi składnikami dodatkowymi, włączanymi do kompozycji według wynalazku, przeznaczonych do leczenia cellulitu indywidualnie lub w kompozycji z innymi, są diuretyki, środki przeciw podrażnieniom i przaciwutleniacze, korzystnie w stężeniach znanych jako skuteczne w kosmetykach do stosowania miejscowego, na przykład około 0,5 do 7,0 procent wagowych indywidualnie, a korzystniej około 1 do 3 procent.

Diu^ty^ pobudzają drenaż limfatycjnz i katabolizm lipidów i przynoszą natychmiastową, krótkotrwałą poprawę stanu obszaru dotkniętego callulitem, która jest widoczna dla użytkownika. Przykładami odpowiednich Ciaratzków sąwozodilatatory takie, jak kofeina, ksanlyna i tym podobne.

Czynniki przeciw podrażnieniom i przeciwatleniacze mogą być użyte, żeby zoptymalizować tolerancję odpowiedniego, zwiększonego TEWL. Przykładami odpowiednich czynników przeciw podrażnieniom są wyciąg z orzeszków koli, zielona herbata, aloes i tym podobne, a przykładami odpowiednich przeciwutleniaczy są BHT, NDGA, witaminy E i C i galunon propylu.

Włączenie kombinacji odpowiednich dowolnych składników podczas gdy podrożniania jest również kontrolowane dostarcza także ogólnego zrównoważonego leczenia cellulitu, w którym szybkie, łatwo widoczne poprawy są połączone z długotrwałą strukturalną poprawą stanu.

Dawki i częstotliwość ich podawania.

Standardowo podawane dawki kompozycji według wynalazku leczących cellalit - zawierają się w przedziale od 0,01 do 0,5 mg aktywnych kwasowych składników na centymetr kwadratowy skóry w których kwas jest hydrofilowym kwasem o niskiej masie cząsteczkowej, takim jak kwas olfαhzdroksykarboksylowy przy czym preferowany jest przedział od 0,05 do 0,2 mg/cm². Kremy kenmetycjha przeważnie stosuje się w ilości około 2-3mg/cm2. Zastosowanie proporcji aktywnych składników wynoszącej od około 0,15 do około 30 procent wagowych, daje możliwość podawania dawki aktywnych składników od około 0,003 mg/cm2 do 0,9 mg/cm2. Korzystny zakres wynosi od około 0,01 do 0,5 mg/cm2, przy czym przedział od 0,05 do 0,2 mg/cm2

184 252 aktywnego składnika na jednostkę powierzchni skóry jest korzystniejszy. Zastosowanie korzystnej proporcji wynoszącej około 7% aktywnych składników całości, daje korzystny przedział stosowania od około 0,15 do 0,2 mg/cm².

Takie dawkowanie jest stosowane na dowolną powierzchnie skóry wymagającą leczenia korzystnie raz lub dwa razy dziennie. Częstsze stosowanie -trzy lub cztery razy dziennie wydaje się być marnotrawstwem produktu nie przynoszącym jakichkolwiek dodatkowych korzyści, natomiast stosowanie rzadsze, szczególnie raz dziennie, kończy się zmniejszeniem skuteczności. Dodatkowe stosowanie może mieć miejsce w szczególnych przypadkach po myciu, kąpaniu się czy pływaniu i może maksymalnie wynosić około sześciu razy na dzień.

Alternatywne metody uszkadzania bariery

Alternatywą dla uszkadzania bariery wodnej przy zastosowaniu kombinacji alfahydroksykwasów oraz retinoidu, może być zwiększanie TEWL poprzez usuwanie warstwy rogowej naskórka, ekstrakcję rozpuszczalnikiem i tym podobne.

Aceton. Stwierdzono, że przemywanie skóry acetonem raz dziennie lub co drugi dzień także uszkadza wodną barierę skóry, wówczas gdy jest prowadzone przez dłuższy okres czasu, na przykład przez dwa miesiące. Pomiary biofizyczne sugerują, iż takie regularne przemywanie acetonem powinno spowodować długoterminowy efekt poprawy skóry. Aceton będzie usuwał lipidy w takiej postaci, w jakiej występująoraz będzie hamował naprawę bariery. Aceton jest jednak środkiem silnie drażniącym, łatwopalnym oraz szkodliwym i nie jest rekomendowany dla celów użytkowych. Dane takie jak te zamieszczone w tabeli 2 pomagają potwierdzić tezę, iż szeroki zakres koncepcji wynalazku nie jest ograniczony do stosowania kompozycji kosmetyku według wynalazku w celu zwiększenia TEWL i uszkodzenia wodnej bariery skóry lecz odnosi się także do innych fizycznych i fizykochemicznych zabiegów.

Stripping taśmą. 5-10 krotny stripping skóry przy zastosowaniu przyczepnej powlekanej taśmy celofanowej jest inną skuteczną metodą uszkadzania bariery zwiększającą TEWL 2-10 krotnie, w zależności od indywidualnych reakcji poszczególnych podmiotów. Przez okres 8 tygodni leczenie to może wywołać pozytywne skutki biologiczne przypisywane praktycznemu leczeniu cellulitu. Pozytywne rezultaty uzyskiwane tym sposobem leczenia dodatkowo potwierdzają szeroki techniczny zakres wynalazku. Stripping taśmąposiada liczne wady stosowania go jako procesu komercyjnego obejmujące ale nie ograniczone do faktu, iż reakcje na stripping taśmąsąbardzo rozbieżne w przypadkach różnych jednostek, oraz, że do kontrolowania funkcji bariery muszą być używane drogie przyrządy labolatoryjne.

Stripping środkiem powierzchniowo czynnym. Stwierdzono także, że silny roztwór wodny środka powierzchniowo czynnego używany codziennie może przewlekle uszkadzać barierę. Stosowanie dwa razy dziennie środka powierzchniowo czynnego, takiego jak 10 % siarczan laurylosodowy (SLS) jest wystarczające. SLS używany samjest podrażniający w przypadku stosowania go przez okres dłuższy niż 8 tygodni. Dodanie 0,1% sfingozyny może skutecznie regulować bądź zmniejszać długoterminowe podrażnienie, dlatego tez takie leczenie uznano za wystarczająco łagodne, aby zastosować je za praktyczna postać wykonania wynalazku. Podczas gdy w kompozycji zawierającej sfingozynę mogą być zawarte przeciwutleniacze i działające natychmiastowo środki znoszące podrażnienie takie jak wyciąg z orzeszków koli, nie powinny być do niej włączone cerebrozydy.

Jeżeli jest to pożądane, każda z powyższych terapii lub leczenie środkiem niekremowym, które efektywnie podnoszą TEWL mogą być połączone z miejscowym stosowaniem kremu zawierającego retinoid, ewentualnie cerebrozyd, aby wydłużyć okres zwiększenia TEWL i procesy naprawy skóry.

Odpowiednie nośniki

Wszystkie kosmetycznie dopuszczalne nośniki, zazwyczaj stosowane do przenoszenia kwasów pobudzających odnowę skóry, mogą zostać wykorzystane w praktyce z wykorzystaniem wynalazku. Odpowiednimi nośnikami do przygotowywania prostego preparatu w postaci kremów, lotionów, toników i tym podobnych mogą być nośniki wodne, hydroalkoholowe, bądź stosowane nośniki olejowe albo inne nośniki hydrofobowe. W stosowaniu miejscowym według wynalazku korzystne są kremy. Jeżeli jest to pożądane, nośnikiem może być po prostu zwykła

184 252 woda, jednak według wynalazku zastosowanie niewielkich ilości alkoholu bądź innego rozpuszczalnika organicznego może być potrzebne, aby rozpuścić lub zdyspergować nieznaczne ilości hydrofilowych retinoidów i cerebrozydów.

Jeśli jest to pożądane, aktywne czynniki mogąbyć spreparowane w kosmetycznie dopuszczalnych hydroalkoholowych nośnikach zawierających od około 40 do 75 procent wagowych wody, korzystnie od 55 do 65 bądź około 60 %, oraz od około 25 do 55 procent wagowych, korzystnie od około 25 do 35 bądź około 30 procent alkoholu alifatycznego. Mimo, iż mogąbyć użyte liczne niższe alkohole alifatyczne, zarówno monohydroksylowe jak i polihydroksylowe, najkorzystniejszy wybór stanowią etanol i propanol. Specjalistom znane są liczne dodatkowe i uzupełniające substancje jako użyteczne w przyłączeniu do takich nośników, na przykład gliceryna, w ilości poniżej około 5 procent, korzystnie w ilości od 1 do 2 procent, jest użyteczna jako środek utrzymujący wilgoć, mający przeciwdziałać efektowi wysuszającemu alkoholu i zwiększać odczuwanie substancji tonizującej. Stabilizatory oraz środki zapachowe i barwiące są przykładami innych takich dodatków.

Do innych odpowiednich nośników należą.hydrofobowe dyspersje zawierające od około 5 do 60 procent wagowych hydrofobowego płynu rozproszonego w środowisku wodnym i wodę.

Jeżeli jest to konieczne, dostosowanie pH do dopuszczalnego zakresu może być osiągnięte poprzez zastosowanie od 0,1 do 10 procent wagowych środka alkalicznego, na przykład: wodnego wodorotlenku sodu, argininy lub trietanoloaminy (TEA). Ponieważ pH pobudzającej odnowę skóry kompozycji według wynalazku posiada istotny wpływ na jej skuteczność, może być także pożądana obecność odpowiedniego buforu. Każdy taki dowolny bufor bądź układ buforujący, działający w połączeniu ze środkiem zasadowym, powinien oczywiście działać tak, aby zapewnić pH kwasowe z przedziału opisanego wyżej, korzystnie utrzymywać pH na poziomie 4,5 i niższym. Ilość buforu będzie zależeć od jego mocy, jednak zazwyczaj zawiera się w przedziale od 0,1 do 10 procent wagowy©!, korzystnie około 1 do 2 procent. Odpowiednimi buforami sąbufory TRIS (trimetyloaminometanowe) i bufory fosforanowe.

Obecnie zostanie opisany przykład preparatu według wynalazku opartego na kremie, do stosowania miejscowego w strukturalnym leczeniu cellulitu.

Leczenie cellulitu nowa, trzyskładnikowa kompozycją na nośniku kremowym.

Poniższe składniki są mieszane zgodnie z przepisem podanym niżej.

(„Stęz.”= stężenie, oraz „Faza”= numer grupy składników dodawanych w różnych etapach procesu mieszania.):

Składnik	Stęż.	Faza
Alkohol cetearylowy (i) ceteareth-20	3.5	1
Stearynian GMS-PEG 100	3.5	1
Stearynian PEG 100	2.0	1
Dimethicone
(Dimetylopolisiloksan)	5	1
Skwalen	6	1
Trigliceryd kaprynowy	4	1
Parabaman propylu	0 1	1
Palmitynian witaminy A	1.5	1
Woda	45	2
Gliceryna	5	2
Glikol butylenowy	6	2
Karbomer 941	0.2	2
[CH2CH(CO₂H)]n firmy DFS Products Limited
Parabanian metylu	0.25	2
Trietanoloamina	3.1	3
Kwas mlekowy	8	4
Cerebrozydy 1 i 2	0 15	5
Pronalen AC (Centerchem)	5	6
Substancje zapachowe	QS	7
Woda	QS do 100%	-

184 252

Specjaliści w tej dziedzinie wiedzy są zaznajomieni ze sposobami przekształcania tych składników w formę gładkiego kremu do miejscowego stosowania. Fazę oleistą (1) dodano powoli do fazy (2) mieszając w temperaturze 80°C. Następnie, gdy emulsja zaczęła się formować, dodano fazę (3) i krem uległ zagęszczeniu. Kolejno, gdy krem ostygł do temperatury 55°C dodano fazę (4) i składniki faz (5-7). Wówczas, mieszając ostudzono go do temperatury pokojowej. Z przykładu tego w sposób oczywisty wynika, że zgodnie z wynalazkiem składnikami aktywnymi sąpalmitynian witaminy A, kwas mlekowy oraz cerebrozydy I i II, podczas gdy zbilansowane pozostałe składniki stanowią nośnik kremu.

Eksperymenty kliniczne z nowym sposobem leczenia Cellulitu

Wyniki eksperymentów klinicznych nowego sposobu leczenia cellulitu zostały przedstawione w tabeli 2. Sposoby leczenia od 2.1 do 2.4 przeprowadzono używając nośnika kremu opisanego w przedstawionym wyżej przykładzie, o zawartościach aktywnych składników i ich proporcjach przedstawionych w tabeli. Sposoby leczenia od 2.1 do 2.3 oraz 2.5 mogą być uznane za nowe i są zamieszczone dla celów porównawczych i nie sąkorzystnymi postaciami wykonania wynalazku.

Tabela 2

Sposoby leczenia cellulitu według wynalazku

Leczenie	Przepływ krwi	TEWL g/m²/g odz.	Wzrost TEWL %	Zwartość	Średn. uda	Grubość skóry	Cell.	Podraz.
2 1) 5% kwas mleekowy
b1	1	2.07		X	X	X	4.25	1
8 tygodni	X	2 33	13	X	X	X	4	1.5
12 tygodni	1 11	2.47	19	27%	-3%	7% (ns)	3.75	1.5
2. 2) 10% kwas mlekowy	1	2 11		X	X	X	4.25	1
b1	X	2.69	27	X	X		3 5	1.5
8 tygodni 12 tygodni	1.07	2.83	34	30%	-1%		3	2
2. 3) 10%L,A/1%VAP
b1	1	2.03		X	X	X	4.25	1
8 tygodni	X	3.47	71	X	X	X	3.5	2
12 tygodni	1.43	3.67	81	29%	-5%	8% (-4%)	2 75	25
2. 4) 10%LA/1%VAP/0.5%GLS
b1	1	1.91		X	X	X	4.25	1
8 tygodni	X	3.87	102	X	X	X	2.75	2
12 tygodni	7.07	6.88	260	43%	-11%	10% (-8%)	2	2.5
2. 5) 2xdziennie BUFFPUFF
b1	1	2.14		X	X	X	4.25	1
8 tygodni	X	2.39	8	X	X	X	4	1 5
12 tygodni	1.07	2.31	8	6%	2%	ns (ns)	3.75	2
2. 6) 5-10xdziennie stripping
b1	1	2 14		X	X	X	4 25	1
8 tygodni	X	5 37	151	11%	X	6% (ns)	3.75	2.5
12 tygodni	1.17	6.07	184	17%	-8%	10% (ns)	3	3
2. 7) przemycia acetonem
(co drugi dzień) b1	1	2.17		X	X	X	4	1
8 tygodni	1.12	6.92	219	7%	-3%	6% (3%)	3	2.75
12 tygodni	X	X		X	X	X	X	X

B1 = przed leczeniem,

LA = kwas mlekowy,

VAP = palmitynian witaminy A, GSL = glikosfingolipid, ns = nieistotny.

184 252

Jak wynika z tabeli 2 nieznaczne zwiększenie TEWL zaobserwowano już w leczeniach 2.1 i 2.2 z zastosowaniem kwasu mlekowego, jednak poziom nawet w wypadku złuszczania mocnym 10% kwasem mlekowym w kompozycji leczenia 2.2 wynosi zaledwie około 33%. Aby otrzymać korzyści z wynalazku pożądane są wyższe poziomy. Leczenie 2.3 przeprowadzone w obecności dodanego do kwasu mlekowego palmitynianu witaminy A wykazuje zwiększenie TEWL po 8 tygodniach do około 71% i po 12 tygodniach do około 81%. Mimo, że zwiększenie TEWL jest bardziej znaczne niż inne otrzymywane dotychczas znanymi metodami, sposoby uszkadzania bariery według wynalazku 2.4, 2.6 oraz 2.7 wykazują znacznie większy wzrost TEWL zawarty w przedziale od 100% aż do 260%. Stopień podrażnienia, choć nieznacznie wzrasta, utrzymuje się na poziomie tolerowanym.

Podstawowy przepływ krwi, jak pokazano w 1 kolumnie, wykazywał nieznaczne zmiany we wszystkich sposobach leczenia za wyj ątkiem sposobu leczenia 1.1 (tabela 1), przeprowadzonego przy wykorzystaniu kwasu retinowego, który wykazuje 27% wzrost w ciągu 12 tygodni, oraz zgodnego z wynalazkiem sposobu leczenia 2.4, prowadzonego jako korzystny sposób wchłaniania miejscowego, wykazującego znacznie większy wzrost podstawowego przepływu krwi wynoszący około 43% przez 12 tygodni.

Na podstawie przedostatniej kolumny zawierającej ocenę stanu obszaru dotkniętego cellulitem można zaobserwować widocznąpoprawę dla sposobów leczenia 1.2 do 1.6; zmiany w sposobie leczenia 2.1 oraz sposobie leczenia 2.5 są albo nieistotne albo bardzo nieznaczne. Nieznaczna poprawa jest obserwowana w sposobie leczenia 1.1 kwasem retinowym po upływie 12 tygodni wykazującym spadek o 1 stopień, podczas gdy wszystkie sposoby leczenia 2.2, 2.3, 2.4 i 2.6 wykazująpoprawę większąniż 1 punkt, przy czym korzystna postać wykonania wynalazku, sposób leczenia 2.4, wykazuje poprawę o ponad 2 punkty. Metoda przemywania acetonem 2.7 wykazuje polepszenie o 1 punkt, co potwierdza koncepcję wynalazku.

Ocena podrażnienia klinicznego jest przedstawiona jako gwarancje. Nadmierne podrażnienie podczas leczenia jest niepożądane. Ocena podrażnienia bliska 3 jest niepożądana, i można odnotować bez zaskoczenia, że w przypadku sposobu leczenia 2.7, przemywania acetonem, ujawnia się istotny poziom podrażnienia wynoszący 2.75 po upływie 8 tygodni, podczas gdy korzystna, nisko drażniąca postać wykonania leczenia 2.4 wykazuje podrażnienie ocenione na zaledwie 2.

Jędrność uda znacznie się poprawiła (prawie w 30%) pod działaniem kwasu mlekowego (sposoby leczenia 2.1 i 2.2) nie wykazując dalszej poprawy, gdy kompozycja dodatkowo zawiera retinoid (VAP) (sposób leczenia 2.3). Dodanie, zgodnie z wynalazkiem, glikosfingolipidów zawierających cerebrozydy (sposób leczenia 2.4) pozwala na osiągnięcie dalszej istotnej poprawy do 43%, wskazując na wyraźnąstrukturalnąpoprawę stanu tłuszczowej tkanki podskórnej. Stripping (sposób leczenia 2.6) wykazuje znacznie mniejszą poprawę, podczas gdy „BUFF-PUFF” i przemywanie acetonem (sposoby leczenia 6.5 i 6.7) wykazująnieznacznąpoprawęjędrności.

Średnica uda znacznie się zmniejsza pod wpływem korzystnego sposobu leczenia 2.4, mniejszą zmianę obserwujemy po przemywaniu acetonem (sposób leczenia 2.6), a w przypadku innych metod nieistotne, bądź jedynie nieznaczne zmiany.

Podczas gdy wszystkie sposoby leczenia od 2.1 do 2.4 i 2.6 wykazująpewnąpoprawę grubości warstwy naskórkowo-skórnej, pierwsza liczba, tylko sposoby leczenia z zastosowaniem komozycji według wynalazku 2.3,2.4 i 2.6 wykiuzijjązmniejszenie· grubości warstwy podskórnej, liczba w nawiasie. Korzystny sposób leczenia 2.4 wykazuje istotnie najlepsze rezultaty w obydwu kategoriach.

Podsumowując, dane zamieszczone w tabeli 2 ukazują, że sposoby leczenia z zastosowaniem kompozycji według wynalazku 2.3, 2.4, 2.6 i 2.7 prowadzą do znacznie wyraźniejszego zwiększenia TEWL niż metody porównawcze, i zwiększeniu temu towarzyszy poprawa przepływu krwi i struktury skóry nie obserwowana dla metod porównawczych. Korzystna kompozycja według wynalazku, sposób leczenia 2.4, wykazuje daleko lepsze rezultaty wyraźnego zwiększenia TEWL i towarzyszącej temu większej poprawy przepływu krwi oraz istotne poprawy makrostruktury i mikrostruktury skóry i głębokich tkanek.

184 252

Aby ocenić poprawę mikrokrążenia, przeprowadzono przedstawione niżej szczegółowe baCαnio przepływu krwi przy zastosowaniu ultradźwiękowej analizy, których wyniki przedstawiono w tabelach 3-6.

Tabela 3

Mikrokrązenie oznaczone laserem w oparciu o zjawisko Dopplera. Wpływ testowanych kompozycji na skórę normalną

Szybkość przepływu krwi

Zebrane rezultaty z 5 podmiotów, 10 pomiarów przeprowadzonych na przedramieniu każdego z podmiotów.

Pomiary przepływu krwi

Grupa testowa	Mniejsza niż 1	Pomiędzy 1 o 3	Pomiędzy 3 a 5	Pomiędzy 5 o 7	>7
Przed	3	11	22	10	4
Po upływie 8 tygodni	1	9	20	14	6
Po upływie 16 tygodni	0	5	21	17	7
Podrażnienie	0	0	0	3	47

Wyniki pomiarów przepływu krwi zamieszczone w tabeli 3 sąprzedstawione w dowolnych jednostkach względnych. W ostatnim wierszu tabeli 3 można zauważyć, iż na całkowitą liczbę punktów pomiarowych wynoszącą 50 w przypadku grupy większej niż 7, kontrola środka drażniącego stymuluje przepływ krwi na poziomie prawie wszystkich punktów pomiarowych, mianowicie 47 na 50. Odczytując w dół tabelę, rezpatrając.jąwraz ze wzrostem skali zaawansowania czasu, od odczytów początkowych do tych po 8 i 16 tygodniach po stosowaniu kuracji przy zastosowaniu testowanej kompozycji leczenia cellulita, obserwujemy przesuwanie się odczytów w każdej grupie ze strony lewej na prawą. Ukazuje to, iż podawanie testowanej kompozycji kończy się poważnym wzrostem liczby pomiarów zwiększonego przepływu krwi.

Podczas gdy liczba odczytów przepływu krwi w kolumnie środkowej (o wartości pomiędzy 3 a 5) zachowuje w przybliżeniu wartość stałą, ta poniżej 3 (sumaryczna liczba pomiarów w kolumnach 1 i 2) zanika od początkowej wartości wynoszącej 14 do 10 po upływie 8 tygodni, i do 5 po upływie 16 tygodni. Odnosząc się do dwóch ostatnich kolumn, można zauważyć, iż liczba pomiarów powyżej 5 wynosi zaledwie 14 przed rozpoczęciem laczanio, natomiast wzrasta do 20 po upływie 8 tygodni, i do 24 po upływie 16 tygodni. Ogólnie, wraz ze zwiększaniem się przepływu krwi liczby wzrastają od strony lewej naprawą, z czasem. W ten sposób, tabela 3 ukazuje, iż stosowanie kompozycji do laczanio cellalitujent skuteczne, gdy dostarcza istotnego pobudzenia przepływu krwi po upływie 8 tygodni, i gdy kontynuacja stosowania w lacjaniu kompozycji prowadzi do podtrzymywania wzrostu przepływu krwi, wykazując dalszą poprawę po upływie 16 tygodni.

Zamieszczone w tabeli 3 oznaczenia przeprowadzono na przadromianiach podmiotów o normalnej, wolnej od callulitu skórze. Dane te dostarczają klarownego obrazu przepływu krwi pobudzanego poprzez miejscowe stosowanie kompozycji, eliminując komplikacje powstałe w wyniku anormalności struktury tkanki Cokniętej cellulitem tkanki.

184 252

Tabela 4

Mikrokrążenie oznaczono przy użyciu lasera do określenia zjawiska Dopplera. Problemy z krążeniem w obrębie uda Szybkość przepływu krwi

Wyniki z 10 podmiotów: Wszystkie podmioty są dotknięte cellulitem w stadium 2/3. 30 pomiarów na każdym podmiocie

Grupa testowa	Mniejsza niż 1	Pomiędzy 1a 3	Pomiędzy 3 a 5	Pomiędzy 5 a 7	>7
Przed	68	133	42	43	14
Po upływie 8 tygodni	45	123	67	52	13
Po upływie 16 tygodni	17	67	128	71	17
Grupa kontrolna - niedotknięta	6	51	128	110	5
Dane odniesienia: Średnia wieku w grupie kontrolnej wynosi 23.6 lat. Stosowanie znanego środka drażniącego takiego jak Balsam Peru zwiększa w tym sposobie testowania przepływ krwi w stopniu od 10 do 12.

Tabela 4 przedstawia wyniki pomiarów na obszarach ud w całkowitym wymiarze wynoszącym 300 punktów u 10 podmiotów dotkniętych zaawansowanym cellulitem, mieszczącym się wedle wyżej opisanych kryteriów w stadiach 2 i 3. Podstawową wytyczną odczytów jest kontrola pomiarów skóry nieobjętej cellulitem.

Dane zawarte w tabeli 4 mogą być analizowane w ten sam sposób jak dane z tabeli 3. Na specjalną uwagę zasługują liczby zawarte w pierwszej kolumnie, które ukazują znaczną liczbę pomiarów obszarów wykazujących bardzo niskie wartości przepływu krwi, poniżej wartości 1, świadczące o stanie skóry dotkniętej cellulitem, podczas gdy zaledwie 6 pomiarów dla grupy nie dotkniętej cellulitem jest mniejsze od 1.

Miejscowe stosowanie kompozycji według wynalazku w leczeniu cellulitu skutecznie zmniejszało liczbę punktów pomiarowych przyjmujących wartości poniżej 1 z 68 przed rozpoczęciem leczenia, do 45 po 8 tygodniach i do 17 i po upływie 16 tygodni leczenia. Generalnie liczby te wykazują wzrost od lewej do prawej po 8 tygodniach i stale wzrastają dla 16 tygodni, ukazując ciągłą poprawę przepływu krwi, przypisywaną korzystnemu wpływowi leczenia testowaną kompozycją.

Tabela 5

Mikrokrążenie oznaczono przy użyciu lasera do określenia zjawiska Dopplera.

Problemy z krążeniem w obrębie uda Szybkość przepływu krwi

Przedmiot #1, stadium 2/3 cellulitu	Wiek 46 lat, przed rozpoczęciem leczenia
104	1 22	4.67	4.56	1 11
2 45	0 45	0.56	2 67	0 98
2.22	0.67	0.67	3 55	0 76
0.67	2 19	0.78	2 78	3.67
0 78	3.11	0.88	2.55	3 56
2.67	3.42	56	8.89	5.66
Podmiot #1, stadium 2/3 cellulitu	Wiek 46 lat, 16 tygodni po rozpoczęciu leczenia
1 33	1.92	5.11	5.03	1.44
2 55	1.59	2 56	3.03	1.02
2.78	2.22	3.12	4.03	1 33
1.87	2.45	1.44	3.11	3 99
1 12	2 45	1 09	2 77	4 03
3.04	4 30	6.15	6 89	5 88

184 252

Tabela 5 przedstawia dokładne badania efektu wywołanego przez kompozycję według wynalazku na cellulit u pojedynczego podmiotu. Pomiary względne przepływu krwi zostały przedstawione w postaci dwóch oddzielnych liczb. Pomiary porównawcze przeprowadzono w 30 różnych miejscach podmiotu, odczyty sprzed rozpoczęcia leczenia przedstawiono w górnej połowie tabeli, natomiast wyniki odczytów po 16 tygodniach od rozpoczęcia leczenia przedstawiono w dolnej połowie tabeli. Tak więc, każdemu odczytowi z dowolnej poszczególnej pozycji w górnej partii tabeli odpowiada odczyt zamieszczony w odpowiadającej pozycji w dolnej partii tabeli, co pozwala określić wpływ testowanej kompozycji poprzez porównanie wyników „sprzed” i „po”.

Poza jednym wyjątkiem, po leczeniu wszystkie odczyty wzrastają. Wyjątek stanowi nieprawidłowo wysoki odczyt wynoszący 8.89. Może on zostać przypisany ubogiemu przepływowi w przylegających obszarach. Wszystkie odczyty poniżej 1 wzrosły powyżej 1, a niektóre z nich wzrosły całkiem drastycznie. Tak więc, trzeci odczyt w 2 kolumnie wzrósł od wartości 0.67 sprzed rozpoczęcia leczenia do wartości 2.22 po leczeniu. Tabela 5 jeszcze raz ukazuje dość istotny całkowity wzrost przepływu krwi poprzez znaczny obszar objętych cellulitem ud poszczególnych podmiotów, przypisywany wzrostem strukturalnego mikrokrążenia naczyniowego leczeniem według wynalazku.

Tabela 6

Ultradźwiękowa analiza grubości skóry Uśrednione wyniki 10 podmiotów, pomiary przeprowadzone na udach każdego z podmiotów leczenia

Grupa testowa	Naskórek/Skóra Grubość	Naskórek/Skóra Gęstość	Warstwa podskórna Grubość	Warstwa podskórna Gęstość
Przed	2,34	68%	4,12	33%
Po 8 tygodniach	2,56	74%	3,99	41%
Po 16 tygodniach	3,12	82%	3,25	62%

Tabela 6 pokazuje, ze po 8 tygodniach leczenia, warstwy naskórkowo-skórne wykazują wzrost w grubości, a rejony podskórne ulegają redukcji. Oba wykazują znaczne wzrosty w gęstości. Ponadto znaczne poprawy sąuzyskane po 16 tygodniach leczenia stosowaną kompozycją. Dane te sugerują, że kompozycja według wynalazku powoduje znaczne strukturalne poprawy stanu skóry, które mogą prowadzić do trwałych korzystnych zmian w stanie obszarów skóry dotkniętych cellulitem.

Zastosowanie przemysłowe

Niniejszy wynalazek jest szczególnie odpowiedni do stosowania w przemyśle kosmetycznym, aby otrzymać nowe preparaty i sposoby leczenia cellulitu i skóry.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kompozycja do leczenia cellulitu do miejscowego stosowania na obszary skóry dotknięte cellulitem, zawierająca kwas hydroksykarboksylowy i retinoid, znamienna tym, że jest skuteczna w zwiększaniu TEWL o co najmniej sto procent po ośmiu tygodniach miejscowego stosowania, zawierająca w ilościach przeliczonych na wagę kompozycji:

a) kosmetycznie kompatybilny, pH-redukujący, kwas hydroksykarboksylowy do zwiększania TEWL, w ilości od około 1 do około 15 procent;

b) retinoidowy pobudzający czynnik modulujący odnowę/różnicowanie komórkowe w ilości od około 0,005 do około 6,0 procent;

c) cerebrozydowy inhibitor naprawy bariery, hamujący naprawę bariery wodnej skóry w ilości od około 0,01 do około 5 procent, który obejmuje skuteczną ilość cerebrozydu typu I lub typu II, lub ich mieszaniny.
2. Kompozycja do leczenia cellulitu według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od około 5 do około 10 procent kwasu mlekowego, glikolowego lub salicylowego, od około 0,3 do 3,0 procent palmitynianu witaminy A i od 0,1 do około 0,5 cerebrozydu typu I lub typu II, lub ich mieszaniny.
3. Kompozycja do leczenia cellulitu według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera czynnik zwiększający TEWL w ilości około 5 do około 10 procent, przy czym czynnik zwiększający TEWL jest kwasem mlekowym, salicylowym lub glikolowym.
4. Kompozycja do leczenia cellulitu według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden składnik wybrany z grupy obejmującej diuretyki stymulujące przepływ krwi, czynniki przeciw podrażnieniom i przeciwutleniacze do kontroli podrażnienia wywołanego przez czynnik zwiększający TEWL lub przez czynnik stymulujący odnowę komórkową i ich kombinacje.
5. Kompozycja do leczenia cellulitu według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 5 do 10 procent kwasu mlekowego, od 0,5 do 4,0 procent palmitynianu witaminy A i od 0,1 do 0,5 procent cerebrozydu typu I lub typu II, lub ich mieszaniny.
6. Sposób wytwarzania kompozycji do leczenia cellulitu do miejscowego stosowania na obszary skóry dotknięte cellulitem, zawierającej kwas hydroksykarboksylowy i retinoid, znamienny tym, że miesza się w ilościach przeliczonych na wagę kompozycji:

a) kosmetycznie kompatybilny, redukujący pH, kwas hydroksykarboksylowy do zwiększania TEWL, w ilości od około 1 do około 15 procent;

b) retinoidowy pobudzający czynnik modulujący odnowę/różnicowanie komórkowe w ilości od około 0,005 do około 6,0 procent;

c) cerebrozydowy inhibitor naprawy bariery, hamujący naprawę bariery wodnej skóry w ilości od około 0,01 do około 5 procent, który obejmuje skuteczną ilość cerebrozydu typu I lub typu II, lub ich mieszaniny.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się od około 5 do około 10 procent kwasu mlekowego, glikolowego lub salicylowego, od około 0,3 do około 3,0 procent palmitynianu witaminy A i od około 0,1 do około 0,5 procent cerebrozydu typu I lub typu II, lub ich mieszaniny.
8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się co najmniej jeden składnik wybrany z grupy obejmującej diuretyki pobudzające przepływ krwi, czynniki przeciw podrażnieniom i przeciwutleniacze do kontrolowania podrażnienia wywołanego przez czynnik zwiększający TEWL lub przez czynnik modulujący odnowę/różnicowanie komórkowe i ich kombinacje.

184 252
9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się czynnik zwiększający TEWL w ilości od około 5 do około 10 procent, przy czym czynnikiem zwiększającym TEWL jest kwas mlekowy, salicylowy lub glikolowy.
10. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, ze stosuje się od 5 do 10 procent kwasu mlekowego, od 0,5 do 4,0 procent palmitynianu witaminy A i od 0,1 do 0,5 procent cerebrozydu typu I lub typu II, lub ich mieszaniny.

* * *

Wynalazek dotyczy kompozycji do leczenia cellulitu do codziennego miejscowego stosowania. Kompozycja według wynalazku powoduje strukturalne poprawy w przypadkach cellulitu, gdy jest ona stosowana długoterminowo, na przykład codziennie przez kilka miesięcy. Termin „cellulit” oznacza nieprawidłowe nagromadzenia komórek tłuszczowych w masach pod skórą, które powodują szpecące miejscowe i widoczne przerwy w powierzchni skóry.

Stan techniki

Cellulit, termin wymyślony przez Nicole Ronsard w 1970 r (patrz Webster¹ s New Universal Unabridged Dictionary, 2nd ed. Dorset & Baber 1983) opisuje rozpowszechniony stan, w którym nieprawidłowe podskórne złogi nierównomiernych mas tłuszczowych powodują szpecące zaburzenia w skórnych, prawidłowo gładkich, krzywiznach.

Fizjologicznie, cellulit jest powodowany degeneracją mikrokrążenia w obszarach ciała skłonnych do tłuszczowych złogów'. Nasilony cellulit charakteryzuje się degeneracją podskórnych naczyń krwionośnych, słabym przepływem krwi, pocienieniem warstw naskórka i skóry właściwej, obecnością w rejonach podskórnych twardych guzków z materiału tłuszczowego, otoczonego przez białko oraz gromadzeniem i zlewaniem płynów ustrojowych. W rezultacie skóra przyjmuje wygląd „skórki pomarańczy”.

Cellulit jest najczęściej problemem na udach, pośladkach i górnych częściach ramion, mniej na zewnętrznych powierzchniach kończyn, plecach, torsie i brzuchu i zwykle nieznacznie na twarzy, szyi, dłoniach i stopach. Podczas gdy często wiązany jest z otyłością, cellulit może również występować w skórze osobników o prawidłowej lub zbliżonej do prawidłowej wadze. Jest bardziej rozpowszechniony u kobiet niż u mężczyzn i bardziej widoczny u osobników rasy białej niż u osobników o ciemniejszej skórze.

Ujmując znacznie z wyglądu osoby, cellulit może powodować poważne skutki psychologiczne, niszcząc poczucie własnej godności wielu dotkniętych nim osób i być może bardzo negatywnie wpływając na zdrowy psychologiczny rozwój niektórych młodych kobiet i mężczyzn. Istnieje, zatem, duże zapotrzebowanie na skuteczne środki do leczenia cellulitu.

Do znanych metod leczenia cellulitu należy miejscowe działanie mechaniczne, miejscowe stosowanie czynników chemicznych, ćwiczenie, regulacje dietetyczne i kombinacje tych terapii. Skutecznym leczeniem jest kombinacja diety i ćwiczenia, rygorystycznie utrzymywana przez dłuzszy okres. Wielu ludzi poszukuje prostszych środków. Jak sprawdzono opisanymi tu klinicznymi testami, znane, łatwo stosowane, miejscowe sposoby leczenia powodują tylko powierzchowne korzyści i wykazują brak znaczącej strukturalnej poprawy defektów;

Patent USA nr 4,829,987 Stewarta ujawnia sposób leczenia cellulitu, wymagający stosowania na odpowiednią część ciała okładu z mineralnego roztworu, a następnie biernego ćwiczenia tej części ciała. To leczenie mogłoby być zbyt uciążliwe i zbyt wymagaj ące dla wielu ludzi.

Masaż poprawia mikrokrążenie i pobudza złuszczanie, wygładzając powierzchnię skóry i zwiększając przepływ krwi, ale tylko tymczasowo. Patent USA nr 4,086,922 Henderson'a ujawnia urządzenie do masażu i sposób leczenia cellulitu. Urządzenie obejmuje wielorakie elastycznie naładowane piłki, które są stosowane do masażu dotkniętych cellulitem obszarów.

Leczenie ciepłem również pobudza mikrokrążenie i może powodować tymczasowe korzyści, ale nie długotrwałą strukturalną poprawę.

Lotiony do ciała, toniki i kremy zawierające przypuszczalnie aktywne czynniki biologiczne, na przykład oczar wirgiński, janowiec, kasztanowiec zwyczajny, algi, wodę morską lub escynę,

184 252 mogą powodować tymczasowe łagodne pobudzenie mikrokrążenia ale są w najlepszym przypadku umiarkowanie aktywne.

Masaż, leczenie ciepłem, preparaty biologiczne nie rozwiązują problemu odnowy skóry, katabolizmu tłuszczu, gromadzenia płynu ustrojowego lub regeneracji naczyń krwionośnych.

Diuretyki, (korzystnie pochodzenia roślinnego), pobudzają drenaż limfatyczny, powodując dobre, krótkotrwałe objawowe efekty ale nie wpływają na trwałe skórne defekty, katabolizm tłuszczów lub regenerację naczyń krwionośnych.

Kofeina, teofilina i inne ksantyny wydają się być skuteczne w wysokich stężeniach, jako diuretyki i również w pobudzaniu katabolizmu tłuszczów. Aminofilina, obecnie popularny aktywny składnik w tym, co znamy jako kremy do ud lub kremy wygładzające uda, wydaje się być skuteczny jako silny diuretyk w pobudzaniu limfatycznego drenażu, ale wiadomo, ze ma znaczne toksyczne działania uboczne (patrz The Merck Index, wydanie jedenaste, Merck & Co. Inc. 1989, monografia numer 477). Czynniki takie nie mają wpływu na znaczne strukturalne defekty skóry i naczyń krwionośnych.

Niektóre kompozycje kosmetyczne zawierające, jako aktywne czynniki, modyfikowane pochodne kofeiny, sąopisane przez Trebosc'a i współp. w opisie patentowym USA nr 5,030,451. Według Trebosc'a i współp., kolumna 9, wiersze 15-20, ujawnione preparaty mają „wspaniałe i długodziałające właściwości lipolityczne i ponadto okazały się bardzo skuteczne w programach odchudzających i leczeniu cellulitis”.

Jednakże nie ujawniono danych potwierdzających ich skuteczność. W kolumnie 1, wiersze 61-65, Trebosc i współp. dowodzą, że szybsze tempo przezskórnego masażu potwierdza wyższość tych czynników w leczeniu cellulitu.

W opisie Mausner'a (opis patentowy USA 5,215,759) ujawniono kompozycję kosmetyczną lub leczącącellulit, która zawiera wodę, komponent nawilżający z hydrofitowymi i lipofilowymi mikrokapsułkami, estry krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych i tokoferolu, kompleks estru glicerylu żel Aloe vera, ekstrakt rumianu szlachetnego, ewentualnie kofeinę, mikrokapsułki zawierające alginian octanu metylosilanoloteofilinowego, mannuronian metylosilanolu, ekstrakt roślinny i komponenty mieszalne ekstraktu roślinnego. W opisie tym (U.S. Pat. 5,215,759 Mausner'a) ujawniono użycie alginianu octanu metylosilanoloteofilinowego i mannuronianu metylosilanolu z uwagi na ich przeciwcellulitową aktywność. Ze względu na brak objaśnień, działanie tych substancji jest przypuszczalnie równoważne działaniu diuretyków.

Niedogodnością wprowadzenia na rynek pobudzających kompozycji (zawierających jako składniki aktywne kofeinę, aminofilinę lub podobne czynniki) do leczenia cellulitu jest to, że może być podniesiona kwestia leku, co uniemożliwi jego włączenie do kompozycji kosmetycznych przeznaczonych do sprzedaży bez recepty. Powtarzane długotrwałe stosowanie może powodować szkodliwe działania uboczne i formalne rządowe przepisy mogą ograniczać możliwość zbytu. Inną wadąjest to, że takie czynniki nie rozwiązują zasadniczych strukturalnych problemów skóry i defektów naczyń krwionośnych.

Złuszczające granulki działają mechanicznie, ścierając zewnętrzne warstwy skóry, wygładzając powierzchnie skóry i pobudzając odbudowę skóry, ale wykazują brak wpływu na drenaż limfatyczny, dlugotrwałąodbudowę mikrokrążenia lub katabolizm tłuszczów. Złuszczające granulki są twardymi cząstkami zazwyczaj zawieszonymi w kremach lub żelach, które wciera się lub wmasowywuje w skórę, by uzyskać mechaniczne złuszczenie. Zwykle stosowanymi granulkami są polietylenowe kulki, ale również stosowano naturalne cząstki takie, jak utarte pestki brzoskwini lub moreli. Dodatkową wadąjest to, ze ciężko jest kontrolować podrażnienie.

W opisie patentowym USA nr 5,051,499 (Kligman) ujawniono sposób leczenia cellulitu, który obejmuje naniesienie na skórę retinoidu w ilości i przez okres czasu efektywny dla opóźnienia lub odwrócenia cellulitu, gdzie ta ilość jest niewystarczająca, aby być nadmiernie podrażniającą. Opis przedstawia prawdopodobny mechanizm działania retinoidu jako 1) stymulację fibroblastów do produkcji podstawowej substancji, 2) wzrost aktywności proliferacyjnej i metabolicznej fibroblastów, 3) stymulowanie przepływu krwi i rozwoju naczyń, 4) pogrubienie naskórka w wyniku zwiększonej proliferacji komórek rozrodczych.

184 252

W opisie tym (U.S. Pat. 5,051,449) stosowane miejscowo retinoidy mogąpoprawiać stan obszarów dotkniętych cellulitem w ograniczonym stopniu. Kligman przedstawił jakościowe sprawozdania z porównywalnych korzyści, uzyskanych po ponad sześciu miesiącach miejscowego stosowania preparatu kwasu retinowego ze stosowaniem nieokreślonego o nieleczniczym „przeznaczeniu” kremu. Opisane korzyści to pogrubienie skóry, wzrost liczby nowych naczyń krwionośnych i możliwa do zaobserwowania, umiarkowana do znacznej, poprawa (stanu obszarów dotkniętych cellulitem), przez zastosowanie testu szczypania (kolumna 6, wiersze 50-61). Nie przedstawiono ilościowych danych, tak więc wartość doświadczenia Kligmana dotyczącego leczenia cellulitu nie może być określona przez specjalistów w tej dziedzinie wiedzy.

Wielu ludzi chce i oczekuje większej skuteczności leczenia cellulitu, niż osiągnięcie umiarkowanej poprawy po sześciu miesiącach leczenia. Stosowane stężenia kwasu retinowego muszą być ograniczone, żeby zapobiec wywoływaniu podrażnienia (patrz Kligman kolumna 2, wiersze 59-60), tak więc odpowiednia skuteczność nie może być osiągnięta przez zwiększone dawki. Zatem sposoby leczenia kwasem retinowym nie są zadawalającym długotrwałym leczeniem cellulitu i istnieje zapotrzebowanie na skuteczniejsze miejscowe leczenia. W przeciwieństwie do nieudowodnionych uogólnień Kligmana, stwierdzono w klinicznych badaniach ilościowych, ze kwas retinowy, po trzech miesiącach codziennego stosowania, nie powoduje znacznego pogrubienia skóry. Zatem istnieje zapotrzebnowanie na łatwo stosowane leczenie cellulitu, które powoduje strukturalną poprawę w możliwym do przyjęcia okresie czasu.

W opisie patentowymUSA 5,391,373 ujawniono krem do skóry, który zawiera wodę, mleczan sodu, kompleks ekstraktu kasztanu gorzkiego, fosfolipidy i glinkosfingolipidy, kompleks białka surowicy i glikogenu, kompleks dekstranu, glicyny i glukozaminy, ester długołańcuchowego kwasu tłuszczowego i retinolu (palmitynian retinylu, mirystynian retinylu, stearynian retinylu) palmitynian askorbylowy i ester krótkołańcuchowego kwasu karboksylowego i tokoferolu (octan tokoferolu i propionian tokoferolu).

Glikosfingolipidy z wyżej omówionego opisu są zanieczyszczone innymi substancjami takimi jak kwasy tłuszczowe i cholesterol i nie mogą skutecznie funkcjonować.

W przeciwieństwie do stanu techniki w obecnym wynalazku zastosowano cerebrozydy typu I i cerebrozydy typu II lub ich mieszaninę, które są specyficznym rodzajem ogólnej klasy cerebrozydów.