PL184009B1

PL184009B1 - Lek do leczenia skrobiawicy zawierający pochodne antracykliny

Info

Publication number: PL184009B1
Application number: PL95314269A
Authority: PL
Inventors: Antonino Suarato; Michele Caruso; Alberto Bargiotti; Dario Ballinari; Jacqueline Lansen
Original assignee: Pharmacia Spa
Priority date: 1994-09-09
Filing date: 1995-09-05
Publication date: 2002-08-30
Also published as: FI961915A7; NO961860D0; HU9601587D0; SI0728138T1; DE69525327D1; AU3563495A; FI961915L; CZ292302B6; ATE212996T1; EP0728138B1; IL115184A; FI961915A0; MY114282A; DK0728138T3; JPH09505321A; NO310098B1; EP0728138A1; PL314269A1; WO1996007665A1; IL115184A0

Abstract

1. Lek do leczenia skrobiawicy, znamienny tym, ze zawiera antracykline o wzorze A, w którym: R1 oznacza atom wodoru, grupe hydrok- sylowa lub grupe o wzorze OR4 , w którym R4 oznacza grupe C1 -C6 -alkilowa; R2 oznacza grupe hydroksylowa; R3 oznacza grupe o wzorze YCH2R6, w którym Y oznacza CO lub CHOH, a R6 oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa; X oznacza reszte cukrowa o wzorze X 1, w którym R 13 oznacza atom wodoru, grupe aminowa, NHCOCH3 ; R1 4 i R1 5 oznaczaja atom wodoru, albo jeden z symboli R1 4 lub R1 5 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza OH lub I; albo jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym zwiazek o wzorze A stanowi zwiazek inny niz 4'-jodo-4'-deoksydokso rubicyna. WZÓR A PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy leczenia skrobiawicy, nowych związków przeznaczonych do przeprowadzania tego leczenia, sposobów wytwarzania tych związków i kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki.

Istniejąca wzajemna zależność między skrobiawicą, śmiercią komórki i utratą przez tkankę jej czynności wydaje się mieć znaczenie dla zaburzeń różnych typów, w tym dla chorób neurodegeneracyjnych. Dlatego też, zapobieganie tworzeniu się amyloidu i/lub powodowanie rozkładu amyloidu może stanowić ważne narzędzie terapeutyczne w przypadku wszelkich zaburzeń patologicznych związanych ze skrobiawicą, włączając w to skrobiawicę AL oraz choroby neurodegeneracyjne typu choroby Alzheimera.

Bardziej szczegółowo, wynalazek niniejszy dotyczy zastosowania, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia skrobiawicy, antracyklinonu o wzorze A, w którym R, oznacza:

- wodór lub grupę hydroksylową;

- grupę o wzorze OR, w którym R₄ oznacza grupę C^-alkilową, grupę C5-C₆cykloalkilową lub grupę o wzorze CH₂Ph, w którym Ph oznacza pierścień fenylowy, ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej F, Cl, Br, grupę C_rC₆-alkilową grupę Ci-C6-alkoksylowąi CF₃; albo

- grupę o wzorze OSO2R5, w którym R_s oznacza grupę Ci ^-alkilową lub podstawnik o symbolu Ph, ewentualnie podstawiony I, 2 lub 3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej chlorowiec, taki jak F, Cl lub Br, oraz grupę C_rC₆-alkilową;

R2 oznacza wodór, grupę hydroksylową lub grupę o wzorze OR„, w którym R„ ma wyżej podane znaczenie;

R3 oznacza wodór, grupę metylową lub grupę o wzorze YCH₂R6, w którym Y oznacza CO, CH2, CHOH lub grupę o wzorze I, w którym m oznacza 2 lub 3, a R oznacza :

- wodór lub grupę hydroksylową;

- grupę o wzorze NR₇R_s, w którym :

R7 i R_g każdy, niezależnie, wybrany jest z grupy obejmującej:

a) wodór,

b) grupę C^-alkilową lub grupę C2-C6-alkenylową, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, CN, grupą o wzorze COR, grupą o wzorze COOR9 grupą o wzorze CONRjRjo grupą o wzorze O(CH2)„NRR,o (w którym to wzorze n oznacza 2 lub 4) albo grupą o wzorze NR9R1, w których to wzorach R9 i R_w każdy, niezależnie, wybrany jest z grupy obejmującej wodór, grupę Ci-C^-alkilową, grupę C2-C,i-alkenylową lub grupę fenylową,

184 009 ewentualnie podstawioną jednym, lub więcej niż jednym, na przykład jednym, dwoma lub trzema, podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę C,-C₆-alkilową, grupę C_rC₆alkoksylową, grupę C^-alkoksylową, F, Br, Cl, CF₃, OH, NH₂ lub CN,

c) grupę C₃-C6-cykloalkilową, ewentualnie podstawioną grupą o wzorze COR,, grupą o wzorze cOOr lub OH, w których to wzorach R, ma wyżej podane znaczenie,

d) grupę fenylo(C,-C4-alkilową) lub grupę fenylo(C,-C4-alkenylową), ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym jednym, lub więcej niż jednym, na przykład jednym, dwoma lub trzema, podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę C, ^-alkilową, grupę C,-C6-alkoksylową, F, Br, Cl, CF₃, OH, NH2 lub CN, oraz

e) grupę o wzorze COR,, grupę o wzorze COOR,, grupę o wzorze CONR,R₁₀, grupę o wzorze COCH2NRR0, grupę o wzorze CONR,COOR_W lub grupę o wzorze SO2R,, w których to wzorach R i R, mają wyżej podane znaczenie, albo

- R₇i R₈ razem z atomem azotu tworzą:

f) pierścień morfolinowy, ewentualnie podstawiony grupą C,-C₄-al^lową lub grupą C,-C₄-alkoksylową,

g) pierścień piperazynowy, ewentualnie podstawiony grupą C, ^-alkilową, grupą C,-C2-alkenylową lub grupą fenylową, ewentualnie podstawioną jednym, lub więcej niż jednym, na przykład jednym, dwoma lub trzema, podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę C,-C6-alkilową, grupę C,-C6-alkoksylową, F, Br, Cl, CF3, OH, NH2 lub CN, oraz

h) pierścień pirolidynowy, piperydynowy lub tetrahydropirydynowy, ewentualnie podstawiony OH, NH2, COOH, grupą o wzorze COOR, lub grupą o wzorze CONRR,, w których to wzorach R, i R, mają wyżej podane znaczenie, grupą C,^-alkilową, grupą C,-C₂alkenylową lub grupą fenylową, ewentualnie podstawioną jednym, lub więcej niż jednym, na przykład jednym, dwoma lub trzema podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę C, ^-alkilową, grupę C,-C6-alkoksylową, F, Br, Cl, CF3, OH, NH2 lub CN;

- grupę o wzorze OR, lub grupę o wzorze SR4, w których to wzorach R4 ma wyżej podane znaczenie;

- grupę o wzorze O-Ph, w którym Ph oznacza pierścień fenylowy, ewentualnie podstawiony grupa nitrową, grupą aminową lub grupą o wzorze NR₇R_g powyżej zdefiniowanym, albo

- grupę o wzorze B lub C, w których to wzorach D oznacza grupę o wzorze COOR, lub CONR₇R_g, w których to wzorach R7, R₈ i R mają wyżej podane znaczenie; a

X oznacza resztę cukrową o wzorze X0 lub X2, w których to wzorach :

- R_u i R, oba oznaczają wodór, albo jeden z symboli R,, i R2 oznacza wodór, a drugi oznacza F, Cl, Br lub J

- - R, oznacza wodór, grupę hydroksylową, grupę C, - C₆ alkoksylową, grupę mnnową, NHCOCF3, N=C(C6R)₂, grupę o wzorze NHCOR, grupę o wzorze nHC0NR₇R₈ lub grupę o wzorze E lub F, w których to wzorach R7, R_g i R mają wyżej podane znaczenie, a p oznacza 0 lub 1;

- R,4 i R,5 oznaczają wodór, albo jeden z symboli R, i R, oznacza wodór, a drugi oznacza OH, F, Cl, Br J lub grupę o wzorze OSO₂R5, w którym R5 ma wyżej podane znaczenie;

- R, oznacza CH₂OH lub podstawnik o symbolu R, powyżej zdefiniowanym;

- R, oznacza F, Cl, Br, J lub grupę o wzorze OSO₂I<6, w którym R5 ma wyżej podane znaczenie;

oraz jej farmaceutycznie dozwolonych soli, z tym, że związek o wzorze A stanowi inny związek niż 4'-jodo-4'-deoksydoksorubicyna (R, = OCH3, R2 = Oh, R3 = COCH₂OH, X = X,, R,i = R, = R, = H, R, = NH₂ i R,4 = J).

Zgodnie ze swą dalszą cechą znamienną, wynalazek mniejszy dotyczy nowych antracyklin o wzorze A powyżej zdefiniowanym, przy czym :

- X1 oznacza podstawnik inny niż reszta, w której wzorze R, i R,, oba oznaczają atomy wodoru, albo jeden z symboli R, lub R, oznacza grupę hydroksylową, a R, oznacza grupę aminową w przypadku, gdy R₃ oznacza grupę o wzorze YCH₃, grupę o wzorze COCH₂NR₇' Rg', grupę o wzorze COCH2OR4' lub grupę o wzorze YCH₂oH, w których to wzorach Y ma wyżej podane znaczenie, R4 oznacza grupę fenylową, grupę benzylową, grupę C,-C_fi-alkilową

184 009 lub grupę C5-C₆-cykloalkilową, R₇' i Rg' każdy, niezależnie, oznacza wodór, grupę C,-C_l2alkanoilową, albo razem tworzą grupę morfolinową, piperazynową lub piperydynową;

- X1 oznacza podstawnik inny niż reszta, w której R_n i R₁₂ oba oznaczają atomy wodoru, R,j oznacza grupę aminową, a R_M oznacza jod, w przypadku, gdy R1 oznacza grupę metoksylową, R₂ oznacza grupę hydroksylową i R3 oznacza COCH₂OH.

Każda grupa alkilowa, alkoksylowa lub aikenylowa może stanowić , grupę o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym.

Korzystnie, grupą C_rC,i-alkilową jest grupa C|-C6-alkilowa. Korzystnie, grupą C|-C₆alkilową jest grupa C_rC₄-alkilowa. Korzystnie, grupą C| ^-alkilową jest grupa metylowa, grupa etylowa, grupa n-propylowa, grupa izopropylowa, grupa n-butylowa, grupa tertbutylowa, grupa sec-butylowa lub grupa n-pentylowa. Korzystnie, grupą C|-C₄-alkilową jest grupa metylowa, grupa etylowa, grupa n-propylowa, grupa izopropylowa, grupa n-butylowa, grupa tert-butylowa lub grupa ' sec-butylowa.

Korzystnie, grupą Cj-Cg-cykloalkilową jest grupa C₅-C6-cykloalkilowa. Korzystnie, grupą C5-C6-cykloalkilowąjest grupa cyklopentylowa lub grupa cykloheksylowa.

Grupa peptydylowa może zawierać nie więcej niż 6 reszt aminokwasowych, na przykład 1 do 4, reszt aminokwasowych. Odpowiednimi resztami są: Gly, Ala, Phe, Leu, Gly-Phe, LeuGly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Leu-Gly-Phe, Gly-Phe-Leu-Gly, Gly-Phe-Leu-Gly.

W niniejszym wynalazku, R| korzystnie oznacza wodór lub grupę metoksylową. R2 korzystnie oznacza grupę hydroksylową. R₃ korzystnie oznacza grupę o wzorze YCH^Rs, w którym Y oznacza CO, albo grupę o wzorze 2, a R oznacza:

- wodór lub grupę hydroksylową;

- grupę o wzorze NR₇R₈, w którym R7I Rgsą, niezależnie, wybrane z grupy obejmującej:

- a') wodór, b') grupę C_rC₄-alkilową, c') grupę fenylo(C|-C2-alkilową), ewentualnie podstawioną w pierścieniu fenylowym jedną lub dwiema grupami metoksylowymi, oraz d' ) grapę o νζζοΓζε C^OC^H₂N^i9₉^|„, w którym R, i R,_o oznaczają grapy metylowe , albo R7 i Rg razem tworrzę:

e') pierścień morfolinowy, f) pierścień piperazynowy, lub g') pierścień tetrahydropirydynowy;

- grupę o wzorze O-Ph, w którym Ph oznacza pierścień fenylowy, ewentualnie podstawiony grupą NR₇Rg powyżej zdefiniowaną, albo

- grupę o wzorze B, w którym D oznacza grupę o wzorze CONR₇Rg, w którym NR₇R₈ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza resztę cukrową o wzorze X1, w którym :

- R|| i R]2 oznaczają wodór, albo jeden z symboli R_n lub R_I2 oznacza wodór, a drugi oznacza J;

- R₁₃ oznacza grupę aminową, NHCOCF₃, N=C(C6H5)2 lub grupę o wzorze 3,

- R3 i R,is oznaczają wodór, albo jeden z symboli R_u lub R3 oznacza wodór, a drugi oznacza Oh, J lub OSO₂CHj.

Wynalazek niniejszy dotyczy soli tych związków o wzorze A, które posiadają grupy tworzące sól, a zwłaszcza soli związków zawierających grupę karboksylową i grupę zasadową (na przykład grupę aminową).

Solami tymi są, zwłaszcza, sole tolerowane fizjologicznie, takie jak, na przykład, sole z metalami alkalicznymi i metalami ziem alkalicznych (na przykład sól sodowa, sól potasowa, sól litowa, sól wapniowa i sól magnezowa), sole amoniowe, sole utworzone ze stosowną aminą organiczną lub aminokwasem (takie jak, na przykład, sole z argininą i z prokainą), oraz sole addycyjne utworzone z odpowiednimi kwasami organicznymi lub nieorganicznymi, na przykład z kwasem' chlorowodorowym, kwasem siarkowym, kwasem karboksylowym i kwasami sulfonowymi (na przykład z takimi kwasami, jak kwas octowy, kwas trifiuorooctowy i kwas p-toluenosulfonowy).

184 009

Wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem wszystkie możliwe stereoizomery, jak również ich mieszaniny racemiczne lub optycznie czynne.

Konkretnymi przykładami korzystnych związków według niniejszego wynalazku są związki wyszczególnione poniżej:

Al: 14-N-(morfolmo)-3'-N-trifluoroac.etylo-4'-jododaunomycyna

R, = OCH₃, R₂ = OH, R₃ = wzór 4, R, = R₁₂ = R₁₅ = H, R₁₃ = NHCOCF₃, R₁₄ = J;

A2: ł4-N-(3,4-dimetoksybenz.yloamino)-3'-N-trifiuoroacetylo-4'-jododaunomycyna R, = OCH3, R2 = OH, R5 = COCH₂NHCH₂[C₆H₃(OCH3)₂], R,, = R, = R,_s= H,

R,5 = NHCOCF3, R,4 = J;

A3: ł4-O-[2-(‘ł-piperazynylo) karbonylotetrahydropiran-6-ylo]-3'-N-trifluoroacetylo-4'jododaunomycyna

R, = OCH3, R2 = OH, R3 = wzór 5, R,, = R₁₂ = R, = H, R, = NHCOCF3, R_u = J;

A4: ł4-[pdίmetyloamiookarbooyloamioo)feoyloksy]-3'-N-trifuoroacetylo-4'--ododunomyeyoa R, = OCH3, R2 = OH, R = COCH₂OC6H₄[p^HCOCH₂N(CH₃)2], R,, = R,= R, = H, R, = NHCOCF3, R,: = J.

A5: 1 3-deokso-1 3 -etylenodioksy-1 4-N-(morfoIino)-3'-Ntrifluoroacetylo-4'-jododaunomycyna

R, = OCH3, R₂ = OH, R3 = wzór 6, Ru = R, = R15 = H, R, = NHCOCF3, R, = J.

A6: ł3^deokso-ł3-etyΊenodioksy-ł4-[p-dimetyloaminokarbonyloa.tnino)fenyloksy]-3'-Ntrifluoroactylo-4'-- ododaunomycyna

R, = OCH3, R2 = OH, R3 = C(OCH₂CH₂O)CH₂O-C₆H₄[pNHCOCH₂N(CH3)2],

R, = R₁₂ = R, = H, R, = NHCOCF3, R,: = J;

A7: 13-dihydro-14-N-(morfolino)-3'-N-trifluoroaeetylo-4'-jododaunomycyna R, = OCH3, R₂ = OH, R3 = wzór 7, R, = R₁₂ = R, = H, R, = NHCOCF'3, R_u = J;

A8: 14-N-(morfolino)-3 '-N-ftaloilo-4'-j ododaunomycyna

R, = OCH3, R, = OH, R3 = wzór 4, R, = R, = R)5 = H, R^ = wzór 3, R, = J;

A9: 14-N—^Adimetoksybeirngyoaimnoj-S^N-faloilo^-jododaunomycyna Rj = OCH3, R3 = OH, R3 = COCH₂NHCH₂[C6H₃(OCH₂)₂],

R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = COCH₂NHCH₂[C6Hj(OCH3)₂], R, = R„ = R,= H, R, = wzór 3, Rj4 = J;

A10:14-O-[2-( 1 -pi{xπryolylokαrt»nylotetκhydropilao·--6-ylo]-3'-N-ftaloil.o-4'-daunomycyola R, = OCH3, R₂ = OH, R3 = wzór 5, R, = R, = R, = H, R, = wzór 3, R, = J;

Ali: ł4-N-(morfblioo)-3'-N-trifluoroaeetylo-4'-metaoosulfooiaoodauoomyeyoa

R, = OCH3, R₂ = OH, R3 = wzór 4, R,, = R₁₂ = R, = H, R, =NHCOCF3, R, =

OSO₂CH3;

A12: ł4-O-[2-(ł-piperazyoylo)karbooylotetrahydropirao-6-ylo]-3'-N-trifluoroacetylo-4'metanosulfooiaooda^momyeyoa

R, = OCH,, R₂ = OH, R3 = wzór 5, R,, = R,₂ = R, = H, R, = NHCOCK, R4 = OSO₂CH3;

A13: 14-[p-(dimetyloamiookarbooyloamioo)feoyloksy]-3'-N-trifluoroaeetylo-4'-metaoosulfo-oiaoodauoomyeyoa

R, = OCH3, R₂ = OH, R3 = COCH^^-C6H₄(pNHCOCH₂N(CH₃)J, R,, - R,= R, = H, R, = NHCOCF3, R4 = OSO₂CH3; ^_

A14: ł4-N-(morfolmo)-3'-N-ftaloilo-4'-metaoosulfomanodauoomyeyoa

R, = OCH3, R₂ = OH, R3 = wzór 4, R, = R, = R, = H, R, = wzór 3, R, = OSO^;

A15: 3'-N-difeoylometyleoo-4'-epidauoorubicyoa

R,1= OCH3 R₂ = OH, R3 = COCH3, R, = R,_? = R,4 = H, R, = NC^^),, R, = OH;

A16: 3'-N-difeoylometyleoo-4'-jododoksorubieyoa

R, = OCH3, R2 = OH,R3 = COCH2OH, R, = R, = R, = H, R, = NC^^)., R, = J;

A17: 14-N-(morfolrno)-3 '-N-diienylomety 1£oo-4’-J ododaunomycyna

R, = OCH3, R₂ = OH, R3 = wzór 4, R,, = R, = R, = H, R„ = NC^^),, R, = J;

A18: 4-demetoksy-2'-jododaunorubicyoa

R, = H, R2 = OH, R3 = COCH3, R,, = R,5 = H, R,2 = J, R, = NH„ R, = OH.

184 009

Związki o wzorze A można wytwarzać, w zależności od charakteru podstawników, wychodząc od znanych antracyklin i wykorzystując odpowiednie modyfikacje chemiczne aglikonu lub ugrupowania cukrowego, względnie obu części cząsteczki, albo za pomocą sprzęgnięcia antracyklinonów z cukrami.

Poniżej przedstawiono sposoby wytwarzania związków o wzorze A i ich farmaceutycznie dozwolonych soli.

(i) Korzystny sposób wytwarzania związków o wzorze A, w którym R3 oznacza grupę o wzorze COCH₂NR₇R₈, w którym R₇ i R₈ mają wyżej podane znaczenie, z tym, że R₇ i R₈oznaczają podstawniki inne niż grupa o wzorze COR9, grupa o wzorze CONRx,R_i0, grupa o wzorze CONR9COOR1 lub grupa o wzorze SO₂R.,, w których to wzorach R9 i R₁₀ mają wyżej podane znaczenie, polega na tym, że :

(1) przekształca się związek o wzorze G, w którym R₆ oznacza wodór, R_b R2 i X mają wyżej podane znaczenie, z tym, że w związku o wzorze G nie występują żadne grupy alkenylowe oraz, że w reszcie cukrowej o wzorze X, R,₃ oznacza podstawnik inny niż grupa hydroksylowa, gdy jeden z pozostałych podstawników reszty o wzorze X oznacza grupę hydroksylową, w odpowiednią 14-bromo-pochodną, a następnie (2) poddaje się utworzoną pochodną bromową o wzorze H, w którym R_o R2 i X mają wyżej podane znaczenie, reakcji z odpowiednią aminą o wzorze NHR₇R₈, w którym R7 i R₈mają wyżej podane znaczenie, z tym, że R7 i R8 oznaczają podstawnik inny niż grupa o wzorze COR,, grupa o wzorze CONR,R,i, grupa o wzorze cOnR,COOR;i lub grupa o wzorze SO₂R,, jak powyżej zdefiniowano, oraz, jeżeli jest to pożądane, przekształca się wytworzony wspomniany związek o wzorze A w jego farmaceutycznie dozwoloną sól.

(ii) Zgodnie z innym przykładem, związki o wzorze A zdefiniowanym w pkt. (i) powyżej, można w dalszym ciągu przekształcać w inne antracykliny o wzorze A, w którym jeden, lub oba symbole R₇ i R8 oznaczają grupę o wzorze COR, lub grupę o wzorze SO₂R,, w których to wzorach R ma wyżej podane znaczenie, za pomocą poddania 14-amino-pochodnej o wzorze A zdefiniowanym w pkt. (i), z tym, że jeden, lub oba symbole R7 i R8 oznaczają atom wodoru, reakcji z pochodną acylową o wzorze HalCOR, lub HalSO2R,, w których to wzorach Hal oznacza chlorowiec, a R, ma wyżej podane znaczenie oraz, jeżeli jest to pożądane, przekształca się wytworzony wspomniany związek o wzorze A w jego farmaceutycznie dozwoloną sól.

(iii) Zgodnie z innym przykładem, korzystny sposób wytwarzania związków o wzorze A, w którym R₃ oznacza grupę o wzorze B lub C, powyżej zdefiniowanym, z tym, że Ri oraz podstawniki w reszcie cukrowej o wzorze X oznaczają grupy inne niż pierwszorzędowa grupa hydroksylowa, polega na tym, że:

(1) poddaje się związek o wzorze G, w którym R* oznacza grupę hydroksylową, a Ri X mają wyżej podane znaczenie, reakcji ze związkiem o wzorze Bi lub Ci, w których to wzorach D ma wyżej podane znaczenie i, jeżeli jest to pożądane, odblokowuje się zabezpieczone grupy hydroksylowe oraz, jeżeli jest to pożądane, przekształca się wytworzony wspomniany związek o wzorze A w jego farmaceutycznie dozwoloną sól.

(iv) Zgodnie z innym przykładem, korzystny sposób wytwarzania związków o wzorze A, w którym R₃ oznacza grupę o wzorze CHOHCH₂R_Ć, polega na tym, że redukuje się o wzorze A, w którym R₃ oznacza grupę o wzorze COCH₂R_Ć, w którym R_ć ma wyżej podane znaczenie, z tym, że w związku o wzorze A nie występują żadne dodatkowe grupy ketonowe i, jeżeli jest to pożądane, przekształca się wytworzony wspomniany związek o wzorze A w jego farmaceutycznie dozwOloną sól.

(v) Zgodnie z innym przykładem, korzystny sposób wytwarzania związków o wzorze A, w którym R3 oznacza grupę o wzorze CH₂CH₂R₍, polega na tym, że:

(1) przekształca się związek o wzorze A, w którym R3 oznacza grupę o wzorze COCH₂R_(J, z tym, że w związku o wzorze A nie występują żadne dodatkowe grupy ketonowe, w pochodną B-tpoisinwioinO-iberzmosulfonylohydrazonową, korzystnie 13-(pfuorr))benzenosulfonylohydrazonową, a następnie

184 009 (2) redukuje się otrzymany związek, w warunkach umożliwiających zachowanie wiązania glikozydowego i, jeżeli jest to pożądane, przekształca się wytworzony wspomniany związek o wzorze A w jego farmaceutycznie dozwoloną sól.

(vi) Zgodnie z innym przykładem, sposób wytwarzania związków o wzorze A, w którym Rn i R,2 oba oznaczają atomy wodoru, polega na tym, że:

(1) kondensuje się aglikon o wzorze K, w którym R, R2 i R3 mają wyżej podane znaczenie, z tym, że R_o R2 i R3 oznaczają podstawniki inne niż grupy zawierające wolne pierwszorzędowe lub drugorzędowe grupy hydroksylowe, z pochodną cukrową o wzorze L1 lub L2 w których to wzorach R₁₈ oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taką jak atom chlorowca, na przykład atom chloru, lub ugrupowanie aktywnego estru, takie jak OCOCF3 lub OCO(pNO2C₆H₅), Rj9 i R20 oznaczają atomy wodoru, R21 oznacza wodór, grupę C1-C4alkoksylową, ugrupowanie estru, takie jak OCOCF3 lub OCO(pNO₂C6H₅) lub grupę o wzorze NHCOCF3, R22 i R23 oba oznaczają wodór, albo jeden z symboli R₂₂ lub R₂3 oznacza wodór, a drugi oznacza ugrupowanie estru, takie jak OCOCF3 lub OCO(pNO₂C₆H₅) albo grupę NHCOCF3, R_2<, oznacza CH2OCOCF3 albo ma to samo znaczenie co symbol R^ powyżej zdefiniowany, a R-25 oznacza OCOCF₃ lub grupę OCO(pNO₂C₆H₅), a następnie (vi) odblokowuje się grupy aminowe i hydroksylowe oraz, jeżeli jest to pożądane, przekształca się wytworzony wspomniany związek o wzorze A w jego farmaceutycznie dozwoloną sól.

(vii) Zgodnie z innym przykładem, korzystny sposób wytwarzania związków o wzorze A, w którym R_n oznacza grupę o wzorze E lub grupę o wzorze F, polega na tym, że:

(1) poddaje się antracyklinę o wzorze A powyżej zdefiniowanym, zawierającą jedynie pierwszorzędową grupę aminową, reakcji z pochodną chlorowcoacylową o wzorze E1 lub F1, w których to wzorach R₇ ma wyżej podane znaczenie, Hal oznacza atom chlorowca, a R,1 oznacza grupę ałkoksylową, korzystnie grupę etoksylową, oraz, jeżeli jest to pożądane, (2) poddaje się otrzymaną pochodną mono-amino-acylową działaniu zasady, z utworzeniem grup o wzorze E lub F, oraz, jeżeli jest to pożądane, przekształca się wytworzony wspomniany związek o wzorze A w jego farmaceutycznie dozwoloną sól.

Związki o wzorze A zdefiniowanym w pkt. (i) można wytworzyć sposobem opisanym w DE-A-2557537, na przykład za pomocą poddania związku o wzorze H powyżej zdefiniowanym, wytworzonym ze związku G zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w ujawnieniu DE-A-1197874, reakcji z od 1 do 1,2 równoważnika odpowiedniej aminy o wzorze NHR₇R₈, w którym R₇ i R₈ mają wyżej podane znaczenie, z tym, że R₇ i R_g oznaczają podstawniki inne niż grupa o wzorze COR9, grupa o wzorze CONRRk, grupa o wzorze CONR9COOR10 lub grupa o wzorze SO₂R9, jak wyżej zdefiniowano, w środowisku suchego rozpuszczalnika polarnego, takiego jak aceton lub dimetyloformamid, w temperaturze około 0 do 30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, w ciągu od 4 do 24 godzin, z przekształceniem, jeżeli jest to pożądane, wytworzonego wspomnianego związku o wzorze- A w jego farmaceutycznie dozwoloną sól, korzystnie z udziałem bezwodnego chlorowodoru w metanolu.

Związki o wzorze A zdefiniowanym w pkt. (ii) można wytworzyć za pomocą poddania związku o wzorze A zdefiniowanym w pkt. (i) reakcji z pochodną acylową o wzorze HalCOR lub HalSO2R9, w których to wzorach Hal oznacza chlorowiec, a R9 ma wyżej podane znaczenie, w środowisku suchego rozpuszczalnika polarnego, takiego jak aceton lub dimetyloformamid, w temperaturze około 0 do 30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, w ciągu od 4 do 24 godzin.

Związki o wzorze A zdefiniowanym w pkt. (iii) można wytworzyć w sposób opisany w WO 92/10212 i WO 92/02255, na przykład za pomocą poddania antracykliny, zdefiniowanej w pkt. (iii)(l), reakcji z pochodnymi o wzorze B1 lub C1, w środowisku rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak chlorek metylenu, w obecności katalizatora kwasowego, takiego jak p-toluenosulfonian pirydyniowy, w temperaturze od 10 do 30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, w ciągu od 3 do 24 godzin z przekształceniem, jeżeli jest to pożądane, wytworzonego wspomnianego związku o wzorze A w jego farmaceutycznie dozwoloną sól, korzystnie z udziałem bezwodnego chlorowodoru w metanolu; albo na drodze hydrolizy pochodnej estrowej przy użyciu rozcieńczonego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego.

184 009

Związki o wzorze A zdefiniowanym w pkt. (iv) można wytworzyć za pomocą redukcji antracyklin o wzorze A zdefiniowanym w pkt. (iv), w środowisku wody albo jednego, lub większej ilości rozpuszczalników organicznych, w zależności od charakteru danego związku, albo na drodze redukcji mikrobiologicznej. I tak, na przykład, antracykliny rozpuszczalne w wodzie poddaje się redukcji w środowisku wody przy pH od 8 do 9, korzystnie przy pH 8,5, w obecności środka redukującego, takiego jak tetrahydroboran sodowy, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, w ciągu od 1 do 10 minut, jak to opisano w Gaz. Chim. Ital., 114, 185 (1984). Antracykliny nierozpuszczalne w wodzie korzystnie rozpuszcza się w bezwodnym aprotonowym rozpuszczalniku organicznym, takim jak suchy tetrahydrofuran i po oziębieniu do temperatury -50°C poddaje działaniu 1,5 równoważnika związku bromku magnezu z eterem dietylowym i 1,5 równoważnika tetrahydroboranu sodowego w ciągu od 5 do 30 minut, po czym wkrapla się metanol. 13-Dihydro-pochodną o wzorze A powyżej zdefiniowanym wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej za pomocą ekstrakcji przy użyciu chlorku metylenu, po czym dokonuje się przemycia wodą. Mikrobiologiczną redukcję antracyklin zdefiniowanych w pkt. (iv) przeprowadzić można, na przykład, z zastosowaniem blokowanego mutanta Streptomyces peucetius sposobem opisanym w Gaz. Chim. Ital., 114,185 (1984).

Związki o wzorze A zdefiniowanym w pkt. (v) można wytworzyć sposobem opisanym w GB-A-2238540, na przykład za pomocą redukcji 13-[(4-fluorr)benzenosullbnylo]hydrazonowej pochodnej antracykliny o wzorze A, zdefiniowanym w pkt. (v) (l), przy użyciu cyjanotrihydroboranu sodowego w środowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak toluen lub dimetyloformamid, w temperaturze od 25 do 80°C, w ciągu od - do 24 godzin.

Związki o wzorze A, zdefiniowanym w pkt. (vi), można wytworzyć za pomocą skondensowania antracyklinonu o wzorze K powyżej zdefiniowanym, na drodze reakcji KoeningaKnorra, z pochodną chlorowcocukrową o wzorze L1 lub L2, powyżej zdefiniowanym, w środowisku suchego rozpuszczalnika niepolarnego, takiego jak suchy chlorek metylenu, w obecności środka kondensującego, takiego jak tlenek rtęciowy, bromek rtęciowy i sito molekularne, jak to opisano w DE-A-2525-33. Sposób alternatywny polega na przeprowadzeniu kondensacji antracyklinonu o wzorze K z pochodną chlorowcocukrową o wzorze L1 lub L2, powyżej zdefiniowanym, w środowisku suchego rozpuszczalnika niepolarnego, takiego jak suchy chlorek metylenu, z udziałem trifiuorometanosulfonianu srebrowego w postaci roztworu w eterze etylowym, w temperaturze od 0 do 25°C, w ciągu od 1 do - godzin, jak to opisano w BE-A-842930.

Związki o wzorze A zdefiniowanym w pkt. (vii) można wytworzyć za pomocą poddania antracykliny, zawierającej jedynie pierwszorzędową grupę aminową, reakcji z pochodną chlorowcową o wzorze E1 lub F1 powyżej zdefiniowanym, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak tetrahydrofuran lub dimetyloformamid, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, w ciągu od 1 do 24 godzin. Pochodną monoacylową poddaje się następnie działaniu środka kondensującego, takiego jak fluorek tetrabutyloamoniowy, w wyniku czego otrzymuje się cykliczną acyloantracyklinę.

Inne antracykliny o wzorze A można wytworzyć w analogiczny sposób, stosując jako związki wyjściowe związki znane i wykorzystując znane sposoby postępowania.

I tak, na przykład, następujące związki są znane i można je przedstawić tym samym wzorem A, w którym X oznacza cukier o wzorze XI:

daunorubicyna (A19: R, = OCH3, R₂ = OH, R3 = COCH3, R„ = R_n= R_)S = H, R₁₃ = NH2, R,4 - OH); doksorubicyna (A20: R, = OCH3, R₂ = OH, R3 - COCH₂OH, R,, = R₁₂ = R, = H, R,3 = NH2, R, = OH); 4fdemetoksydaunorubicyna (A21: R,= H, R2 = Oh, R3 = COCH₃, R,, = R, = Rj5 = H, R,1 = NH₂, R,4 = OH); 4-demetoksydrksorueicyna (A22: R1 = H, R2 = OH, R3 = COCH₂OH, R,, = R,1 = R,5 = H, R_n = NH2, R,, = OH); 4'fepidaunorubicyna (A23: R1 = OCH3, R2 = OH, R₃ = COCH3, R,| = R₁₂ = R,i = H, R_n = NH₂, R, = OH); 4'epidoksorubicyna (A24: R, = OCH3, R₂ = OH, R₃ = COCH₂OH, R,, = R₁₂ = R, = H, R,, = NH₂, R,= OH); 4'-deoksydaunorubicyna (A25: R, = OCH₃, R2 = OH, R3 = COCH₃, R,, = R, = R14 = R15 = H, R) = NH₃); 4'-deoksydoksorueicyna (A2-: R, = OCH3, R₂ = OH, R3 = COCH2OH, R_n = R) = R,4 = R) = H, R,i = NH2); 4'-jododaunorubicyna (a27: R, = OCH₃, R₂= OH, R3 = COCH₃, R,, = R₁₂ = R| = H, R| = Nh₂, R, = J); 4'-jododoksorubicyna (A28: R,

184 009 = OCR, R2 - OH, R3 = COCROH, Rn = R₁₂ = R, = H, R, - NR, R, = J); 9-deoksydaunorabicyna (A29: Ri = OCH3, R2 = H, R3 = COCH3, R, = R₁₂ = Rn = H, R, = NH2, R,₄ = OH); 9-deoksydoksorubicyna (A30: Ri = OCH3, R2 -H, R3 = COCH₂OH, R, 1 = Rn = R, = H, Rn = NH2, Rr = OH); 9-deacetylodaunorubicyna (A31: Ri = OCH3, R2 - OH, R3 = H, R,, = Rn = Rn = H, R, = NH2, Rn = OH); 9-deacetylo-9-deoksydaunorubicyna (A32: Ri = OCR, R2 = R₃ = H, Rn = Rn = Rn = H, Rn = NR, Rn = OH); 9-deacetylo-9hydroksymetylenodaunorubicyna (A33: Ri = OCH3, Rj - CH₂oH, R- H, Rn = Rn = Rn = H, Rn = NH2, Rn = OH); 13-dihydrodaunorubicyna (A34: Ri = OCR, R2 - Oh, R3 = CHOHCR, Rii = Rn = Rn = H, R, = NR, Rr = OH); 13-dihydrodoksorubicyna (A35: Ri = OCR, R2 OH, R3 = CHOHCROH, R,, = Rn = Rn = H, Rn = NR, R, = OH); 13-dihydro-4demetoksydaunorubicyna (A36: Ri = H, R2 = OH, R3 = CHOHCR, R„ = R_n = Rn = H, Rn = NR, Rn = OH); 13-dihydro-4'-epidaunorubicyna (A37: Ri = OCR, R2 - OH, R3 = CHOHCR, R„ = Rn = Rn = H, Rn = NR, Rn = OH); I3-dihydro-4'-epidoksorubicyna (A38: Ri = OCH3, R2 = OH, R3 = CHOHCROH, R,, = Rn = Rn = H, Rn = NR, R, = OH); 13dihydro-4'-jododoksorubicyna (A39: Ri = OCR, R2 = OH, R3 = CHOHCROH, R,i = Rn = Rn = H, Rn = NR, Rn = J); 13-deoksodaunorubicyna (A40: Ri = OCR, R2 = Oh, R3 = CRCR, Ri = Rn = Rn = H, Rn = NR, Rn = OH); N-trifluoroacetylodaunorubicyna (A4I: Ri = OCH3, R₂ = OH, R3 = COCH3, R,, = Rn = Rn = H, Rn = NHCOCF3, Rn = OH); Ntrifluoroacetylodoksorubicyna (A42: R, = OCR, R2 = OH, R3 = COCROH, R,, = Rn = Rn = H, R, = NHCOCF3, R, = OH); N-trif!uoroac^t^ll^--4^<dt2i^^1^ol^^s^<di^ł^r^<^irjb^<^;y^^ (A43: R, = H, R2 = OH, R3 = CoCr, Ri = R, = Rn = H, R, = NHCOCF3, R, = OH); N-trifluoroacetylo4'-epidaunorubicyna (A44: R, = OCR, R₂ = Oh, R3 = COCr, R_h = R₁₂ = Rr = H, R, = NHCOCF3, R, = OH); N-trifluoroacetylo-4'-jododaunorubicyna (a45: R, = OCR, R₂ = Oh, R3 = COCH3, R,, = Rn = R, = H, R, = NHCOCF3, R, = J) [patrz: F. Arcamone w Doxorubicin, Medicinal Chemistry, tom l7, Academic Press (1981)] lub 4'-deoksy-4'-metanosulfonianodaunorubicyna (A46: R, = OCR, R₂ - OH, R3 = COCH3, R„ = R₁₂ = R_ls = H, R, = NR, R, = OSO2CH3), 4'-deoksy-4'-metano-sulfonianodoksorubicyna (A47: R, = OCR, R2 - OH, R3 = COCROH, R, = R, = R, = H, R, = NR, R, = OSO₂CR) (patrz: WO/9516693). Niektóre spośród antracyklin powyżej wymienionych, a w szczególności 4'-epidoksorubicyna, także należą do związków korzystnych, objętych zakresem niniejszego wynalazku.

Również niektóre aglikony, stosowane przy wytwarzaniu antracyklin o wzorze A zdefiniowanym w pkt.(vi) są znane i można je przedstawić wzorem K powyżej zdefiniowanym. Na przykład:

daunomycynon (Ki: R, = OCR, R2 = OH, R3 = COCR); adriamycynon (K2: R, = OCR, R₂ = OH, R3 = COCH₂OH); 4-demetoksydaunomycynon (K3: R, = H, R-2 = OH, R3 = COCH3).

Także niektóre cukry, stosowane przy wytwarzaniu antracyklin o wzorze A, jak to opisano w pkt.(vi) są znane i można je przedstawić wzorem M. Są to takie związki jak, na przykład, aminocukry : daunozamina, 3-amino-2,3,6-trideoksy-L-likso-piranoza (MI: R_I8 = OH, Rr = R20 = R23 = H, R21 = NR, R₂2 = OH) [patrz: J. Am. Chem. Soc., 86, 5334, (1964)] lub akozamina, 3-amino-2,3,6-trideoksy-L-arabino-heksopiranoza (M2: R, = OH, R, = R20 = R₂₂= H, R21 = NR, R23 = OH) [patrz: J. Med. Chem., 18, 703 (1975)], albo odpowiednie pochodne 1-chloro-3,4-ditrifluoroacetylodaunozaminylowe (M3: R, = Cl, R, = R₂o = R23 = H, R₂, = NHCOCF3, R22 = OCOCF3) lub 1-chloro-3,4-ditrifluoroacetyloakozaminylowe (M3: R, = Cl, Rr = R20 = R22 = H, R21 = NHCOCF3, R_n = OCOCF3), albo deaminocukry, takie jak L-fukoza (M4: R, = R_]9 = R₂r = R2₂ = OH, R20 = R₂3 = H) oraz L-ramnoza (M5: R, = R20 = R21 = R23 = OH, R„ = R22 = H).

Związki według niniejszego wynalazku odznaczają się wysoką aktywnością pod względem hamowania skrobiawicy.

Termin skrobiawica odnosi się do rozmaitych chorób, których wspólną cechą jest zjawisko przejawiania przez pewne białka skłonności do polimeryzacji i wytrącania się, w postaci nierozpuszczalnych włókienek, do przestrzeni pozakomórkowej i powodowania strukturalnych i czynnościowych uszkodzeń narządów i tkanek. Klasyfikacji amyloidu i skrobiawicy dokonano ostatnio w : Bulletin of the Worid Health Organisation 7I(1), 1θ5 (1993).

184 009

Wszystkie, różne, typy amyloidu mają taką samą organizację ultrastruktury, a mianowicie strukturę β-harmonijkową o łańcuchach antyrównoległych, niezależnie od tego, że zawierają one rozmaite i bardzo różniące się między sobą podjednostki białkowe [patrz: G.G. Glenner, New England J. Med., 302(23), 3283 (3980)]. Skrobiawica A1 powodowana jest przez specyficzne lekkie łańcuchy immunoglobuliny monoklonalnej, tworzące włókienka amyloiduTe monoklonalne lekkie łańcuchy wytwarzane są przez monoklonalne komórki osocza o niskim wskaźniku mitotycznym, co tłumaczy ich dobrze poznaną niewrażliwość na chemoterapię. Złośliwy charakter tych komórek polega na ich aktywności pod względem syntezy białka.

Kliniczny przebieg choroby zależy od selektywności zajęcia chorobą danego organu. Prognoza może być w najwyższym stopniu niekorzystna w przypadku nacieczenia do serca (średni czas przeżycia wynosi wtedy <32 miesięcy), lub bardziej sprzyjająca, w przypadku zaangażowania nerek (średni czas przeżycia wynosi wtedy około 5 lat).

Biorąc pod uwagę względną niewrażliwość złogów amyloidogennych na trawienie proteolityczne, jedyną racjonalną nadzieją chorych na skrobiawicę Al jest, jak się wydaje, cząsteczka, która może blokować lub spowalniać tworzenie się amyloidu i zwiększać rozpuszczalność już istniejących złogów amyloidu. Poza tym, ponieważ nadcząsteczkowa struktura włókienek amyloidu jest taka sama dla wszystkich typów amyloidu, dobra dostępność leku zakłócającego tworzenie się amyloidu i zwiększającego rozpuszczalność złogów już istniejących, umożliwiająca oczyszczanie zgodnie z normalnymi mechanizmami, mogłaby być w wysokim stopniu dobroczynna we wszystkich typach skrobiawicy, a zwłaszcza w leczeniu choroby Alzheimera.

I rzeczywiście, główną patologiczną cechą takich chorób jak choroba Alzheimera (AD), zespół Downa, dementia pugilistica i angiopathia cerebralis na tle skrobiawicy, jest odkładanie się amyloidu w miąższu mózgu i ścianach naczyń. Objawom tym towarzyszy zanik komórek nerwowych w korze mózgu, rejonach rąbkowych i jądrach podkorowych. W szeregu badań wykazano, że selektywne uszkodzenie różnych układów nerwowych i zanik synapsy w przednim płacie kory mózgowej skorelowany jest z postępującym zanikiem świadomości. Patogeneza i molekularna podstawa procesów neurodegeneracyjnych w przypadku AD nie jest znana, ale rola β-amyloidu odłożonego w miąższu mózgu i ścianach naczyń została wyjaśniona w ostatnim doniesieniu dotyczącym jego aktywności neurotoksycznej in vitro i in vivo [Yanker i in., Science, 245, 437 (3990); Kowali i in., PNAS, 88, 7247 (3993)]. Następnie, segregacja znanych przypadków AD wraz z mutacją genu prekursorowego białka amyloidu (APP) wywołała zainteresowanie potencjalną patologiczną funkcją β-amyloidu w AD (M. Mullan i in., TINS, 36(30), 392 (3993)].

Neurotoksyczność β-amyloidu stowarzyszona jest z fibrylogennymi właściwościami białka. Wyniki badań przeprowadzonych nad homologicznymi peptydami syntetycznymi wykazują, że komórki hipokampu były niewrażliwe na ekspozycję na świeżo sporządzony roztwór β1-42 w ciągu 24 godzin, podczas gdy ich żywotność zmniejszała się wtedy, gdy neurony eksponowano na β1-42 uprzednio przetrzymany w roztworze chlorku sodowego w ciągu 24 dni, w temperaturze 37°C, dla dopomożenia agregacji peptydu. Istnienie związku między włókienkami a neurotoksycznością podparte zostało w dalszym ciągu uzyskanym ostatnio dowodem wykazującym, że rozpuszczalna postać β-amyloidu tworzy się in vivo i in vitro w trakcie normalnego metabolizmu komórkowego [Hass i in. Nature, 359, 322 (3993)] i tylko wtedy, kiedy dochodziło do jego zagregowania w struktury kongofilowe, związane to było z powstawaniem neurytów dystroficznych. Z drugiej strony, niekongofilowej, preamyloidowej strukturze pojedynczej cząsteczki β-amyloidu nie towarzyszyła zmiana neuronu (Tagliavini i in., Neurosci. Lett., 93, ł93 (3988)].

Neurotoksyczność β-amyloidu została potwierdzona także w przypadku użycia peptydowego homologicznego fragmentu β-amyloidu 25-35 (P25-35), zachowującego właściwość autoagregacji cechującą kompletny fragment β-amyloidu β142.

Przewlekła, ale nie ostra ekspozycja neuronów hipokampu na mikromolowe stężenia β25-35 powodowała śmierć neuronów, a to w wyniku zaktywowania mechanizmu zaprogramowanej śmierci komórki, a nazwie apoptozy [Forloni i in., NeuroReport, 4,523 (ł993)]. Także i w tym przypadku, neurotoksyczność związana byłaz właściwością autoagregacji, jaką odznacza się P25-35.

184 009

Inne choroby neurodegeneracyjne, takie jak encefalopatia gąbczasta (SE), charakteryzują się śmiercią neuronów i pozakomórkowym odkładaniem się amyloidu, w danym przypadku wywodzącego się z białka prionu (PrP). W analogii do spostrzeżenia, że β-amyloid jest neurotoksyczny, przebadano wpływ peptydów syntetycznych, homologicznych do różnych segmentów PrP, na żywotność podstawowych neuronów hipokampu szczura. Długotrwałe stosowanie peptydu odpowiadającego Prp 006-126 powodowało śmierć nerwu (apoptoza), podczas gdy w tych samych warunkach wszystkie inne poddane badaniu peptydy, oraz wyodrębniona sekwencja PrP 106-126, nie zmniejszały żywotności komórki (Forloni i in.. Naturę, 362, 543). PrP 106-126 okazywał wysoką fibrylogenność in vitro i przy barwieniu czerwienią Kongo zagregowany peptyd przejawiał zieloną biifrangencję (ang. biifrangence), co wskazuje na konformację β-harmonijkową, charakterystyczną dla amyloidu.

Związki według niniejszego wynalazku można stosować do wytwarzania leków użytecznych pod względem zapobiegania lub zatrzymywania postępu chorób spowodowanych białkami typu amyloidu, takich jak skrobiawica Al, choroba Alzheimera lub zespół Downa.

Wynalazek niniejszy obejmuje swym zakresem także kompozycje farmaceutyczne zawierające jeden, lub większą ilość związków o wzorze A, lub ich farmaceutycznie dozwolonych soli, jako składników aktywnych, łącznie z farmaceutycznie dozwolonymi nośnikami, zarobkami lub innymi dodatkami, jeżeli zachodzi taka potrzeba.

Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze A lub jego sole można wytwarzać w typowy sposób, przy użyciu zwykłych, nietoksycznych farmaceutycznych nośników lub rozcieńczalników, z otrzymaniem rozmaitych postaci dawkowania i z zapewnieniem możliwości wykorzystania rożnych dróg podawinua.

W szczególności, związki o wzorze A można podawać:

A) Doustnie, na przykład w postaci tabletek, kołaczyków, pastylek do ssania, wodnych lub olejowych zawiesin, proszków lub granulek zawiesinowych, emulsji, kapsułek twardych lub miękkich, albo syropów łub eliksirów. Kompozycje przeznaczone do podawania drogą doustną można wytworzyć jakimkolwiek sposobem znanym w dziedzinie wytwarzania kompozycji farmaceutycznych i kompozycje takie mogą zawierać jeden lub większą ilość środków wybranych z grupy obejmującej środki słodzące, środki zapachowe, środki barwiące i środki konserwujące, w celu zapewnienia otrzymania preparatów o eleganckim wyglądzie i smakowitych.

Tabletki zawierają składnik aktywny zmieszany z nietoksycznymi, farmaceutycznie dozwolonymi zarobkami, nadającymi się do wytwarzania tabletek. Zarobkami tymi mogą być, na przykład, obojętne rozcieńczalniki, takie jak, na przykład, węglan wapniowy, węglan sodowy, laktoza, fosforan wapniowy lub fosforan sodowy; środki granulujące i rozsadzające, takie jak-, na przykład, skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; środki wiążące, takie jak:, na przykład skrobia kukurydziana, żelatyna lub guma arabska, oraz środki smarujące, takie jak stearynian magnezowy lub kwas stearynowy albo talk. Tabletki mogą być nie powleczone lub można je powlekać z wykorzystaniem znanych metod, w celu spowodowania opóźnienia rozpadu i wchłaniania w przewodzie żołądkowo-jelitowym, a przez to zapewnienia spowolnionego działania w dłuższym okresie. I tak, na przykład, można użyć substancji powodującej przedłużenie czasu uwalniania, takiej jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu. Preparaty do podawania drogą doustną można także wytwarzać jako kapsułki żelatynowe twarde, w przypadku których składnik aktywny zmieszany jest z obojętnym, stałym rozcieńczalnikiem, na przykład węglanem wapniowym, fosforanem wapniowym lub kaolinem, albo jako kapsułki żelatynowe miękkie, w przypadku których składnik aktywny jest zmieszany z wodą lub podłożem olejowym, takim jak, na przykład, olej arachidowy, parafina płynna lub oliwa. Zawiesiny wodne zawierają substancje aktywne zmieszane z zarobkami odpowiednimi z punktu widzenia sporządzania zawiesin wodnych.

Do zarobek tego rodzaju należą środki zawieszające, takie jak, na przykład, sól sodowa karbokssmetyłocełulozs, metyloceluloza, hsdroksspropylometylocelułoza, alginian sodowy, połiwinsłopirołidon, guma tragakantowa i guma arabska; środki dyspergujące lub środki zwilżające, którymi mogą być występujące w naturze fosfatydy, takie jak, na przykład, lecytyna, albo produkty kondensacji tlenku ałkiłenu z kwasami tłuszczowymi, takie jak, na przy184 009 kład, stearynian polioksyetylenu, albo produkty kondensacji tlenku etylenu z alkoholami alifatycznymi o długich łańcuchach, takie jak, na przykład,, heptadekaetylenooksycetanol, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z estrami częściowymi wywodzącymi się z kwasów tłuszczowych i heksytolu, takie jak, na przykład, monooleinian polioksyetylenosorbitolu, lub produkty kondensacji tlenku etylenu z estrami częściowymi wywodzącymi się z kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, takie jak, na przykład, monooleinian polioksyetylenosorbitanu. Wspomniane zawiesiny wodne mogą także zawierać jeden, lub większą ilość środków konserwujących, takich jak, na przykład, p-hydroksybenzoesan etylu lub phydroksybenzoesan n-propylu, jeden, lub większą ilość środków barwiących, jeden, lub większą ilość środków aromatyzujących albo jeden, lub większą ilość środków słodzących, takich jak sacharoza lub sacharyna. Zawiesiny olejowe można formułować za pomocą zawieszenia składnika aktywnego w oleju roślinnym, takim jak, na przykład olej arachidowy, oliwa, olej sezamowy lub olej kokosowy, albo w oleju mineralnym, takim jak, na przykład, parafina płynna. Zawiesiny olejowe mogą zawierać środek zagęszczający, taki jak, na przykład, wosk pszczeli, parafina twarda lub alkohol cetylowy. W celu otrzymania smakowitych preparatów doustnych, można dodać środki słodzące, takie jak, na przykład, środki słodzące przedstawione powyżej, a także środki aromatyzujące. Omawiane kompozycje można zakonserwować za pomocą dodania przeciwutleniacza, takiego jak, na przykład, kwas askorbinowy. Dyspergowalne proszki i granulki, przeznaczone do sporządzania zawiesiny wodnej za pomocą dodania wody, stanowią mieszaninę składnika aktywnego ze środkiem dyspergującym lub zwilżającym, środkiem zawieszającym oraz jednym, lub większą ilością środków konserwujących. Przykładowymi stosownymi środkami dyspergującymi lub zwilżającymi są substancje wspomniane w powyższej części niniejszego opisu. Mogą tu być obecne także zarobki dodatkowe, takie jak, na przykład, środki słodzące i aromatyzujące.

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą także występować w postaci emulsji typu olej w wodzie. Fazę olejową może stanowić olej roślinny, taki jak, na przykład, oliwa lub olej arachidowy, albo olej mineralny, taki jak, na przykład, parafina płynna, albo ich mieszaniny.

Odpowiednimi emulgatorami mogą być występujące w naturze gumy, takie jak, na przykład, guma arabska lub guma tragakantowa, fosfatydy występujące w naturze, takie jak, na przykład lecytyna sojowa, oraz estry, lub estry częściowe, wywodzące się z kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, takie jak, na przykład, monooleinian sorbitanu, a także produkty kondensacji wspomnianych estrów częściowych z tlenkiem etylenu, takie jak, na przykład, monooleinian polioksyetylenosorbitanu. Emulsja może także zawierać środki słodzące i środki aromatyzujące. Syropy i eliksiry można formułować z udziałem środków słodzących; takich jak, na przykład, gliceryna, sorbitol lub sacharoza. Preparaty tego rodzaju mogą także zawierać środek łagodzący, środek konserwujący, środek aromatyzujący i środek barwiący.

B) Pozajelitowe, albo podskórnie, albo dożylnie, albo domięśniowo, albo domostkowo, albo metodą wlewu, w postaci jałowych, dających się wstrzykiwać, zawiesin wodnych lub olejowych. Kompozycje farmaceutyczne mogą mieć postać jałowych, dających się wstrzykiwać zawiesin wodnych lub olejowych.

Zawiesiny te można formułować z wykorzystaniem sposobów znanych w tej dziedzinie techniki, przy użyciu tych odpowiednich środków dyspergujących lub zwilżających, które wspomniano w powyższej części niniejszego opisu. Jałowym, dającym się wstrzykiwać preparatem może być także jałowy, dający się wstrzykiwać roztwór lub zawiesina w nietoksycznym i dozwolonym, z punktu widzenia podawania drogą pozajelitową, rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku. I tak, na przykład, może to być roztwór w 1,3-buttmodiolu. Do dających się tu zastosować dozwolonych zarobek i rozpuszczalników należy woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodowego. Oprócz tego, jako rozpuszczalniki lub podłoża zwieszające stosuje się zazwyczaj jałowe oleje nielotne.

W tym przeznaczeniu, typowo zastosować można dowolne niedrazmące oleje nielotne, włączając w to syntetyczne mono-lub diglicerydy. Poza tym, przy wytwarzaniu preparatów do wstrzykiwań znajdują zastosowanie kwasy tłuszczowe, takie jak kwas olejowy.

184 009

Jeszcze innym celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie sposobu zwalczania chorób typu skrobiawicy za pomocą podawania osobom potrzebującym tego rodzaju leczenia jednego, lub większej ilości związków aktywnych objętych wzorem A, w ilości terapeutycznie skutecznej.

Dawki dzienne mieszczą się w zakresie od około 0,1 do około 50 mg/kg masy ciała w zależności od aktywności konkretnego związku, wieku, masy ciała i ogólnego stanu chorego poddawanego leczeniu oraz od typu i ciężkości choroby, a także od częstotliwości i drogi podawania. Korzystnie, wielkość dawki dziennej mieści się w zakresie od 5 mg do 2 g. Ilość składnika aktywnego, który można łączyć z substancjami stanowiącymi jego nośnik, w celu wytworzenia pojedynczej dawki jednostkowej, będzie się zmieniać w zależności od kondycji osobnika poddawanego leczeniu i przyjętego konkretnego sposobu podawania leku. I tak, na przykład, preparat przeznaczony do przyjmowania drogą doustną może zawierać od 5 mg do 2 g składnika aktywnego sformułowanego z użytą w stosownej i dogodnej ilości substancją będącą nośnikiem, która może stanowić od około 5 do około 95% całości danego preparatu. Jednostkowe postacie dawkowania zawierają, na ogół, od około 5 mg do około 500 mg składnika aktywnego.

Wynalazek objaśniają następujące przykłady, nie ograniczające zakresu wynalazku.

Przykład 1: Wytwarzanie 14-N-(morfolino)-3'-N-trifluoroacetylo-4'-jododaunrmycyny (A1).

W mieszaninie złożonej z 30 ml dioksanu i 20 ml metanolu rozpuszczono 1,34 g (2 mmole) chlorowodorku 4'-jododaunorubicyny (A27), po czym dodano, w temperaturze 0°C, 2 ml 10% roztworu bromu w chloroformie, jak to opisano w US-A-4438105. Po upływie godziny, do mieszaniny reakcyjnej dodano 200 ml eteru dietylowego i wytrącony osad zebrano i przemyto 100 ml eteru dietylowego, po czym rozpuszczono w 80 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i dodano 0,25 ml morfoliny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej i po upływie tego czasu zatężono do niewielkiej objętości pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym rozcieńczono chlorkiem metylenu, oziębiono do temperatury 0°C i zadano roztworem 2 ml bezwodnika kwasu trifiuorooctowego w 10 ml chlorku metylenu. Po upływie 30 minut, mieszaninę reakcyjną przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i dwukrotnie wodą. Następnie fazę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i poddano chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, przy użyciu, jako układu eluującego, mieszaniny chlorek metylenu/metanol 90 : 10 (obj/obj), w wyniku czego otrzymano związek tytułowy A1. Związek ten przekształcono w odpowiedni chlorowodorek za pomocą wprowadzenia, w ilości stechiometrycznej, chlorowodoru, z następującym potem wytrąceniem eterem dietylowym. Wydajność : 0,9 g.

TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/metanol 90 : 10 (obj/obj): Rf = 0,5. FD-MS: m/e 816 [M]+.

Przykład 2: Wytwarzanie 13-dihydrr-14-N-(πlrrfolino)-3'-N-trifluorracetylo--4’jododaunomycyny (A7).

W 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu rozpuszczono 0,4 g (0,05 mmola) 14-N(morfolino)-3'-N-trifluoroacetylo-4'-jododaunomycyny (Al), wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie 1, w postaci wolnej zasady, po czym dodano 0,7 g związku bromku magnezowego z eterem dietylowym. Po upływie 10 minut w temperaturze pokojowej, w atmosferze azotu, mieszaninę oziębiono do temperatury -50°C, po czym dodano 50 mg tetrahydroboranu sodowego, a następnie, w ciągu 5 minut, 2 razy po 5 ml bezwodnego metanolu, a potem 5 ml acetonu. Mieszaninę reakcyjną doprowadzono do temperatury 0°C i poddano ekstrakcji 0,1 kwasem solnym. Fazę wodną doprowadzono do pH 8,5 przy użyciu 0,1 wodorotlenku sodowego i poddano ekstrakcji chlorkiem metylenu, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy A2, który przekształcono w odpowiedni chlorowodorek za pomocą wprowadzenia, w ilości stechiometrycznej, chlorowodoru, z następującym potem wytrąceniem eterem dietylowym.

Wydajność: 0,3 g.

TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/metanol 90 : 10 (obj/obj): Rf = 0,3. FD-MS: m/e 818 [M]+.

184 009

Przykład 3: Wytwarzanie 14-N- (3 , 4-dimetoksylen/y'loimmo) -3'-Ntrffluoroacetylo4'-jododaunomycyny (A2). ,

Związek tytułowy A2 wytworzono za pomocą, poddania 0,65 g (1 mmola) 14-bromo-4'jrdodauoomyeyny reakcji z 0,3 g (2 mmolami) 3, 4-dimetoksybeozyloamioy, w środowisku 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, jak to opisano w przykładzie 1. Wydajność: 0,3 g.

TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/metanol 90 : 10 (obj/obj): Rf = 0,45. FD-MS: m/e 797 [M]+. '

Przykład 4: Wytwarzanie ł4N—morfolίno)-3'-N-fidoilo-ł'--(r:io<:dauormycyny (A8).

Poddano reakcji 0,7 g (1 mmol) ł4-N-(morfolino)-4^,-jodrdauoomyeyny, wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie 1, z 0,4 g (2 mmolami) chlorku ftaloilu, w środowisku 50 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, w temperaturze 0°C, w ciągu 4 godzin. Otrzymaną mieszaninę rozcieńczono 100 ml chlorku metylenu i przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego oraz wodą, a następnie osuszono bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt surowy poddano chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, przy użyciu, jako układu eluującego, mieszaniny chlorek metylenu/aceton 95 : 5 (obj/obj), w wyniku czego otrzymano 0,5 g związku tytułowego A8.

TLC na Kieselgel F₂5₄ (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/metanol 90 : 10 (obj/obj): Rf = 0,25. FD-MS: m/e 851 [M]+.

Przykład 5: Wytwarzanie 3'-N-difeoylrmetyleoo-4'-jododrksorubieyoy (A16).

W 50 ml tetrahydrofuranu rozpuszczono 0,65 g (1 mmol) chlorowodorku jododoksorubicyny (A27), po czym dodano 0,36 g (2 mmole) iminy benzolen^u. Otrzymaną mieszaninę przetrzymano w temperaturze pokojowej przez noc, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt surowy poddano chromatografii szybkiej na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymano 0,6 g związku tytułowego A16.

TLC na Kieselgel F254 (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/aceton 95 : 5 (obj/obj): R< 0,55. FD-MS: m/e 816 [M]+.

Przykład 6: Wytwarzanie 14-N4morfołino}-3LN-<iifenylometyleno-4'--_od_Oiiaunorubicyny (A17).

Poddano reakcji 0,7 g (1 mmol) ł4-N-(morfolino)-4'-jodo-dauoomyeyoy, wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie 1, z 0,36 g (2 mmolami) iminy benzofenonu, jak to opisano w przykładzie 5, w wyniku czego otrzymano 0,65 g związku tytułowego A17.

TLC na Kieselgel F₂₅₄ (Merck), przy użyciu do elucji układu chlorek metylenu/aceton 95 : 5 (obj/obj): Rf = 0,40. FD-MS: m/e 885 [M]+.

Test biologiczny.

Pochodne antracykliny o wzorze A zakłócają aktywność autoagregacji fragmentu 25-35 β-amyloidu i fragmentu 106-126 PrP, jak tego dowodzą wyniki analizy przeprowadzonej metodą polegającą na rozpraszaniu światła.

β25-35 (GSNKGAIIGLH) i PrP 106-126 (KTNMKHMAGAAAAGAVVGGLG) otrzymano metodą syntezy chemicznej w fazie stałej, z zastosowaniem urządzenia 430A Applied Biosystems Instruments, i poddano oczyszczaniu metodą HPLC z odwróconymi fazami (Beckman Inst. mod 243), zgodnie ze sposobem postępowania podanym przez Forloniego i in. [Nature, 362, 543 (1993)].

Spektrofluorometryczoyeh pomiarów rozpraszania światła przez roztwory peptydów dokonano z zastosowaniem urządzenia Perkin Elmer LS 50B, a wzbudzenie i emisję śledzono i kontrolowano przy 600 nm. Fragment 25-35 β-amyloidu i PrP 106-126 rozpuszczono w 10 mM buforze fosforanowym pH 5, z otrzymaniem stężenia od 0,5 do 1 mg/ml (odpowiednio

- 0 8 mM i 02 -O ,6 mM 'W piaon <mdzmv dochodziło do samorzutnej ηπτρα^ρη ł3-Dihydro-4'-jodrdoksorubicvoę (A39), rozpuszczoną w różnych stężeniach (0,2 - 2 mM) w 5 mM buforze Tris pH 7,4, wprowadzano do roztworów peptydów w momencie ich sporządzenia, dla dokonania oceny przebiegu procesu fibrylogenezy.

Związek A39, wprowadzony w stężeniu równomolowym z fragmentem 25-35 β-amyloidu i PrP 106-126, wykazał całkowite zabezpieczenie przed zajściem agregacji.

184 009

Załącznik 1

Test biologiczny

Nieoczekiwanie stwierdzono, że znane związki ujawnione w niniejszym wynalazku są przydatne do leczenia skrobiawicy. W istocie zakłócają one agregację monomerycznego peptydu Αβ1~40 stymulowaną przez zarodek włókienek amyloidu Αβ1-40. Aktywność tych związków oceniano zgodnie z przytoczoną niżej procedurą.

Roztwór podstawowy monomeru peptydu Αβ1-40 o stężeniu 33,33 mg/mL wytworzono przez rozpuszczenie peptydu w dimetylosulfotlenku. Roztwór podstawowy rozcieńczono dalej

11,5 razy dimetylosulfotlenkiem. Ten roztwór rozcieńczono następnie 10 mM buforem fosforanowym o pH 7,4 zawierającym 150 mM chlorku sodu z wytworzeniem roztworu testowego.

Do probówki Eppendorfa zawierającej 47 pL roztworu monomeru peptydu Αβ1-40 dodano 3 mL 830 μΜ wodnego roztworu związku testowego zawierającego 66,4 μΜ, w odniesieniu do zawartości monomeru Αβ1-40, wcześniej utworzonych włókienek Αβ1-40 poddanych działaniu ultradźwięków: powstały roztwór zawierał 20 μΜ monomeru Αβ1-40, 50 μΜ związku testowego i zawierał 4 μΜ, w odniesieniu do zawartości monomeru Αβ1-40, wcześniej utworzonych włókienek Αβ1-40 poddanych działaniu ultradźwięków. Agregacja mogła zachodzić przez dwie godziny w temperaturze 37°C. Następnie zawiesinę wirowano przy 1500 obr/min przez 15 min w temperaturze +4°C, zebrano supematant i oznaczono ilościowo monomer Αβ1-40 metodą HPLC.

Aktywność niektórych reprezentatywnych związków podano w Tabeli 1. Aktywność wyraża się jako procent hamowania agregacji roztworu 20 μΜ monomeru Αβ1-40 stymulowanej przez 4 μΜ, w odniesieniu do zawartości monomeru Αβ1-40, wcześniej utworzonych włókienek Αβ1-40 poddanych działaniu ultradźwięków.

Tabela I. Aktywność reprezentatywnych związków w szczepionej agregacji monomeru peptydu Αβ1-40

Związek według zastrz. I	Ki	Y	R«	Rn	Rh	Rn	Aktywność % hamowania
A20	OCH,	-C(O>	OH	NH₂	oh	H	30,9
A19	OCH,	-C(O>	H	nh₂	OH	H	49,5
A21	H	-C(O)-	H	nh₂	OH	H	30,1
A35	OCH,	-CH(OH)-	OH	nh₂	OH	H	25,2
A26	OCH,	-C(O>	OH	NH₂	H	H	42,9
A24	OCH,	-C(O)-	OH	nh₂	H	OH	47,6
A		nrw	U	KTU
			z »	i u	X X	X X
A23	OCH,	-C(O)-	H	nh₂	H	OH	33,5
A27	OCH,	-C(O)-	H	nh₂	I	H	48,9
A39	OCH,	-CH(OH)-	OH	nh₂	I	H	45,2
A48	OCH,	-C(O)-	OH	nhcoch,	I	H	30,8

184 009

Załącznik 2

Przykład 7. Wytwarzanie 14-(5,2,3,6ftetrahydropirydynf1fylo)f4'-dezoksy-4'f jododaunorubicyny (FCE297-7A)

4'fDezoksy-4'fjododaunorubicynę (A27: 500 mg, 0,742 mmol) przekształca się w odpowiednią pochodną 14-bromową, postępując zgodnie z normalnymi procedurami (opisanymi w opisie patentowym USA 3803124, z 9 kwietnia 1974). Związek rozpuszcza ' się w acetonie (10 ml), dodaje 4,2,3,--tetrahydropirydynę (0,5 ml, 5 mmol) i reakcję miesza się w temperaturze 35°C przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną rozpuszcza się w dichloroetanie i wodzie, oddziela się fazę organiczną suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i dodaje heksan dla wytrącenia surowego produktu. Oczyszczanie strąconego produktu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym przy użyciu mieszaniny dichlorometanu/metanolu/ kwasu octowego (30:4:4) daje czysty związek, który działaniem kwasu chlorowodorowego w metanolu przekształca się w chlorowodorek (1-0 mg, 28% wydajności). TLC (płytki z żelem krzemionkowym F254): eluent dichlorometan/metanol/kwas octowy/woda (-0:8:2:1), Rf = 0,25. FD-MS, m/e: 723 (MH]+

Przy kład 8

Wytwarzanie dichlorowodorku M-N-tmorfolinoj^-dezoksy^^jododaunorubicyny (FCE29-48A)

Postępując, jak opisano w przykładzie 7, ale z wykorzystaniem morfoliny zamiast 5,2,3,6--ettaaiydropirydyny, otrzymano związek tytułowy z wydajnością -8%. Wzór: C3₁H5₃IN₂O₁₀ · 2HCl, ciężar cząsteczkowy 795,4-.

Aktywność tych dwóch związków oceniono zgodnie z procedurą opisaną w załączniku 2. Tabela 2. Aktywność nowych związków w szczepionej agregacji monomeru peptydu Aβ1-40

Związek’ według zastrz. 1	R	Y	R-	Rj	R4	R,5	Aktywność % hamowania
FCE29-48A	OCH3	-C(O)-	t—\ Y 7	NH2	I	H	38,3
FCE297-7A	OCH3	-C(O>	O	NHj	I	H	54,4

Tabela 3. Temperatury topnienia i aktywności hamowania dla nowych związków

wytworzonych w przykładach 5 do - złożonych w zgłoszeniu.
Przykład	Związek	Temperatura topnienia	Względne wartości fluorescencji A β25-35
5	A)	592-595°C	42,-%
2	A7	194-597°C	32,4%
3	A2	200-204°C	27,9%
4	A8	598-200°C	39,0%
5	Al-	485-590°C	73, -%
-	A57	205-208°C	-2,7%

184 009

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1) poddaje się antracyklinę o wzorze A, zawierającą pierwszorzędową grupę aminową, reakcji z chlorowcoacylową pochodną o wzorze E1, w którym R₇ oznacza H, Hal oznacza atom chlorowca, a R_n oznacza grupę alkoksylową, oraz, jeżeli jest to pożądane,

1) związek o wzorze G, w, którym R- oznacza wodór, a R_b R2 i X mają znaczenie podane w zastrz. 4, z tym, że w związku o wzorze G nie występują żadne grupy alkenylowe, a w reszcie cukrowej o symbolu X R_B oznacza podstawnik inny niż grupa hydroksylowa w przypadku, gdy jeden z pozostałych podstawników reszty o symbolu X oznacza grupę hydroksylową, przekształca się w odpowiednią 14-bromo-pochodną, a następnie 2) wytworzoną bromo-pochodną o wzorze H, w którym R_b R2 i X mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z odpowiednią aminą oraz, jeżeli jest to pożądane, przekształca się wytworzony wspomniany związek o wzorze A w jego farmaceutycznie dozwoloną sól.

1. Lek do leczenia skrobiawicy, znamienny tym, że zawiera antracyklinę o wzorze A, w którym:

R, oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę o wzorze OR₄, w którym R₄oznacza grupę C,-C₆-alkilową;

R₂ oznacza grupę hydroksylową;

R3 oznacza grupę o wzorze YCH₂R-, w którym Y oznacza CO lub CHOH, a R- oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową;

X oznacza resztę cukrową o wzorze X1, w -którym R, oznacza atom wodoru, grupę aminową, NHCOCH3; R₁₄ i R, oznaczają atom wodoru, albo jeden, z symboli R₁₄ lub R, oznacza atom wodoru, a drugi oznacza OH lub I;

albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, przy czym związek o wzorze A stanowi związek inny niż 4'-jodo-4'-deoksydoksorubicyna.

2) poddaje się wytworzoną pochodną monoaminoacylową działaniu zasady, w wyniku czego tworzy się grupa o wzorze E, oraz

2. Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że przeznaczony jest do wykorzystania w leczeniu skrobiawicy AL, choroby Alzheimera lub zespołu Downa.

3) jeżeli jest to pożądane, przekształca się wytworzony związek w jego farmaceutycznie dozwoloną sól.

3. Lek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że ma postać dawki jednostkowej zawierającej od 5 do 500 mg związku o wzorze A albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.

4. Antracyklina o wzorze A, w którym:

R, oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową lub grupę o wzorze OR4, w którym R4 oznacza grupę C_rC--alkilową;

R₂ oznacza grupę hydroksylową;

R3 oznacza grupę o wzorze YCH₂R-, w którym Y oznacza CO lub CHOH, a R- oznacza grupę N-morfolinową, 3,4-dimetoksybenzyloaminową tetrahydropirydynową lub hydroksylową;

X oznacza resztę cukrową o wzorze X1, w którym R_n oznacza grupę aminową NHCOCF3, N=C(C-H₅)2, lub grupę o wzorze E, w którym R₇ oznacza H; R_u i R₁₅ oznaczają atom wodoru, albo jeden z symboli R₁₄ lub R_I5 oznacza atom wodoru, a drugi oznacza OH lub I;

oraz jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związek o wzorze A stanowi związek inny niż 4'-jodo-4'-deoksydoksorubicyna.

5. Sposób wytwarzania antracykliny o wzorze A zdefiniowanym w zastrz. 4, albo jej farmaceutycznie dozwolonej soli, znamienny tym, że wytwarza się wspomnianą antracyklinę o wzorze A ze znanej antracykliny za pomocą odpowiedniej modyfikacji chemicznej, albo za pomocą połączenia antracyklinonu z cukrem, po czym, jeżeli jest to pożądane, przekształca się wytworzoną antracyklinę o wzorze A w jej farmaceutycznie dozwoloną sól.

6. Sposób wytwarzania antracykliny o wzorze A zdefiniowanym w zastrz. 4, w którym R3 oznacza grupę o wzorze YCH2R-, w którym Y oznacza CO lub CHOH, a R- oznacza grupę N-morfolinową, 3,4-dimetoksybenzyloaminową, tetrahydropirydynową lub hydroksylową, znamienny tym, że:

7. Sposób wytwarzania antracykliny o wzorze A zdefiniowanym w zastrz. 4, w którym R3 oznacza grupę o wzorze CHOHCH₂R-, znamienny tym, że redukuje się związek o wzorze A, w którym R3 oznacza grupę o wzorze COCH₂R-, w których to wzorach R- ma znaczenie

184 009 zdefiniowane w zastrz. 4, z tym, że w związku o wzorze A nie występują żadne dodatkowe grupy ketonowe, oraz, jeżeli jest to pożądane, przekształca się wytworzony wspomniany związek o wzorze A w jego farmaceutycznie dozwoloną sól.

8. Sposób wytwarzania antracykliny o wzorze A zdefiniowanym w zastrz. 4, w którym R_I3 oznacza E, znamienny tym, że:

9. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera, jako składnik aktywny, antracyklinę o wzorze A zdefiniowanym w zastrz. 4, lub jej farmaceutycznie dozwoloną sól, w mieszaninie z farmaceutycznie dozwolonym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.

10. Lek do leczenia skrobiawicy, znamienny tym, że zawiera antracyklinę o wzorze A zdefiniowanym w zastrz. 4, albo jej farmaceutycznie dozwoloną sól, przeznaczony do leczenia skrobiawicy.