PL171280B1

PL171280B1 - Sposób wytwarzania nowych cyklicznych uretanów PL PL

Info

Publication number: PL171280B1
Application number: PL92302375A
Authority: PL
Inventors: Stanford S Pelosi Jr; Chia-Nien Yu
Original assignee: Procter & Gamble Pharma
Priority date: 1991-08-14
Filing date: 1992-08-10
Publication date: 1997-03-28
Also published as: CA2115029A1; FI940658A0; IL102791A; DE69230563T2; JPH06510285A; ATE188696T1; EP0599968A1; PT100775B; HU9400403D0; EP0599968B1; NO300807B1; WO1993004064A1; PT100775A; IL102791A0; GR3032432T3; BR9206353A; ES2141725T3; FI940658A7; AU665367B2; CZ283323B6

Abstract

Sposób wytwarzania nowych cyklicznych uretanów o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe piperydynylowa, 4-metylo-1 -piperazynylowa lub grupe 2-hydro- ksyetylo-1-piperydylowa, R oznacza grupe alkilenowa, zawierajaca od 1 do 4 atomów wegla, znamienny tym, ze furanokarboksyaldehyd o ogólnym wzorze 2, poddaje sie w obecnosci kwasu reakcji z 3-amino-2-oksazolidynonem o ogólnym wzorze 3, w którym R i A maja wyzej podane znaczenia, przy czym 3-amino-2-oksazolidynon o ogólnym wzorze 3, w którym R i A maja wyzej podane znaczenie ewentualnie wytwarza sie in situ na drodze uwodorniania odpowiadajacego mu 3-(fenylometyleno)amino-2-oksa- zolidynonu. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych cyklicznych uretanów. Farmaceutyczne preparaty zawierające te związki, użyteczne są w leczeniu ludzi lub innych ssaków cierpiących na arytmię serca i/lub migotanie serca.

171 280

Wytwarzane sposobem według wynalazku cykliczne uretany są aktywne jako środki przeciw migotaniu i przeciw arytmii. Wykazują one szeroki zakres skuteczności wobec arytmii serca i migotania i mogą być z dobrym skutkiem stosowane w celu znacznego zmniejszania i/lub zapobiegania arytmii i migotaniu. Ponadto, związki wytwarzane sposobem według wynalazku mniej niepożądanych działań ubocznych niż ma to miejsce w typowych terapiach arytmii. Dodatkową zaletą związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jest fakt, ze wykazują one aktywność zarówno wobec migotaniajak i arytmii, podczas gdy znane terapeutyki nie są na ogół aktywnymi środkami przeciw migotaniu. Patrz np. Coplen S.E. i wsp., “Efficacy and Safety of Quinidine Therapy for Maintenance of Sinus Rhythm after Cardioversion - A metaanalysis”, Circulation, tom 82, str. 1106-1116 (1990); oraz Echt D.E. i wsp., “Mortality and Morbidity in Patiens receiving Ecainide, Flecainide, or Placebo: The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial”, N. Engl. J. Med., tom 324, str. 781-788 (1991). Obiete prace są tutaj włączone jako odnośniki.

W przypadku zdrowego o strukturałym tonie serca, dokładna kolejna aktywacja elektryczna i następnie dezaktywacja całego mięśnia sercowego, które zachodzą nieomylnie z każdym uderzeniem są określane jako normalny rytm serca. Arytmie charakteryzują się występowaniem nienormalnej aktywności elektrycznej, która może zakłócać! normalny rytm serca. Nienormalna aktywność elektryczna może przeszkadzać w inicjowaniu i równomiernym rozchodzeniu się fali elektrycznej (to znaczy depolaryzacji i następnie repolaryzacji mięśnia sercowego), wywołującym skurcz serca. Przerwanie gładkiego, cyklicznego procesu funkcjonowania serca związanego z normalnym jego rytmem, w związku z wystąpieniem arytmii, jest w niektórych przypadkach groźne dla życia.

Arytmie różnią się stopniem zaawansowania, od stosunkowo łagodnych [bezobjawowych i rzadkich przedwczesnych zespołów komorowych (PVC) do grożących życiu (migotanie komorowe i przewlekła tachyaytmia komorowa). Doskonały przegląd arytmii i ich terapii znaleźć można np. w pracach Thomasa J.Biggera “Antiarrhythmic Treatment: An Overview”, American Jaumal of Cardiology, tom 53, str. 88-168. 27 lutego 1984; S. Goldsteina, “Toward a New Understanding of the Mechanism and Prevention of Sudden Death in Coronary Heart Disease”, Circulation, tom 82 (1), str. 284-88 (1990); oraz R. L. Woosleya, “Antiarrhythmic Drugs”, Annu, Rev. Pharmacak Toxical., tom 31, art. 427-455 (1991). Wszystkie te prace włączono tutaj jako odnośniki. Grożące życiu arytmie są notowane jako wiodąca przyczyna śmierci na całym świecie. Np., ocenia się, że nagłe zgony na serce spowodowane migotaniem komorowym zabijają każdego roku około 400.000-600.000 ludzi w Stanach Zjednoczonych (U.S. Departament of Health and Human Services (1985), NCHS Monthly Vital Statistics Report, 33:8-9.

Arytmie dzieli się generalnie na dwa typy: (1) arytmie nadkomorowe (np. migotanie i trzepotanie przedsionków) i (2) arytmie komorowe (np. tachyarytmia komorowa oraz migotanie i trzepotanie komorowe).

Arytmie nadkomorowe nie zagrażają na ogól życiu. Osobnicy z tymi arytmiami mogą doświadczać wielu objawów, w natężeniu od łagodnego do poważnego. Mogą oni odczuwać fizyczne sensacje, takie jak zanik uderzenia, dodatkowe uderzenie i/lub trzepotanie, mogą też okazjonalnie mieć uczucie pustki w głowie lub zawrót głowy, albo skrócenie oddechu i/lub ból w klatce piersiowej. Ponieważ takie objawy nie zagrażają w rzeczywistości życiu, nie stosuje się czasami bardziej agresywnych terapii, takich jak podawanie zwykłych leków przeciw arytmii, gdyż towarzyszące temu działania uboczne nie są do zaakceptowania w warunkach nie zagrażających życiu. Natomiast wytwarzane sposobem według wynalazku cykliczne uretany są generalnie o wiele lepiej tolerowane niż wiele zwykłych, obecnie dostępnych środków przeciw arytmii. Mogą więc stanowić one dopuszczalną terapię dla wielu pacjentów cierpiących na nadkomorowe arytmie i mogą znacznie łagodzić u nich przykre objawy.

Natomiast arytmie komorowe są potencjalnie o wiele bardziej poważne i można je zaklasyfikować do trzech grup:(1) łagodne, (2) znaczące prognostycznie (potencjalnie śmiertelne) i (3) grożące życiu (śmiertelne). Patrz np. J.Morganroth i J.T.Bigger, w pracy “Pharmacological Management of Ventricular Arrhythmias after the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial”, Amer. J. Cardiol.,

171 280 tom 65, str. 1497-1503 (1990) (określanej później jako Morganroth and Bigger). Praca ta jest tutaj włączona jako odnośnik.

Pacjenci cierpiący na łagodne arytmie ponoszą bardzo małe ryzyko nagłej śmierci, bliznowacenia serca i choroby serca. Łagodne arytmie komorowe są stosunkowo powszechne i stanowią, około 30% wszystkich arytmii komorowych (idem). Łagodne arytmie, takie jak przedwczesne zespoły komorowe (PVC), stanowią minimalne ryzyko dla pacjentów i rzadko wymagają terapii przeciw arytmii. PVC jednak mieć taką częstość i kompleksowość lub mogą im towarzyszyć takie dostatecznie alarmujące objawy, ze pacjenci nie dają sobie wytłumaczyć, ze arytmie i objawy nie są niebezpieczne. Mogą oni także nie reagować na bardziej zwykłe leczenie (np. beta-blokerami). W takich przypadkach, podawanie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku może być korzystne.

Znaczące prognostycznie arytmie są związane z pewnymi dodatkowymi objawami klinicznymi choroby serca, takimi jak łagodna niewydolność serca, objawy niedokrwienia i/lub bliznowacenie serca. Ponadto, że około 65% wszystkich arytmii komorowych jest znaczących prognostycznie. Patrz. np. Morganroth i Bigger, str. 1497.

Pacjenci cierpiący na grożące życiu arytmie mogą doznawać omdleń (nagłej utraty świadomości, zwykle omdlenia,związanego z niedostatecznąperfuzj ąmózgu), zatrzymania akcji serca, niewydolności serca i/lub niedokrwienia mięśnia sercowego, w przypadku strukturalnej choroby serca. Arytmie grożące życiu są stosunkowo rzadkie, prawdopodobnie mniej niż 10%> cierpiących na arytmię cierpi na postać śmiertelną, (patrz Morganroth i Bigger, str. 1497). Ze względu jednak na grożący życiu charakter śmiertelnych arytmii komorowych i powagę objawów, musząbyć one agresywnie leczone.

Cykliczne uretany wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują skuteczne działanie wobec migotania serca oraz arytmii nadkomorowych i komorowych. Ponadto, związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują mniej działań ubocznych, które musiały być tolerowane w tradycyjnej terapii arytmii, ze względu na brak alternatywnych środków terapeutycznych. Np., wiele bieżących terapeutyków wywołuje działanie toksyczne dla płuc, hamowanie pracy serca i działanie neurologiczne nie specyficzne dla tkanki serca. Doskonały opis działań ubocznych związanych z konwencjonalnymi terapiami przeciwarytmicznymi podali J. T. Bigger i B. F. Hoffman w “Antiarrhythmic Drugs”, w pracy “Goodman and Gilman's The Basis of Pharmacological Therapeutics”, 8 wydanie, wydawca, A. G. Gilman, str. 840-873, New York, Pergamon; oraz R. L. Woolsey w “Antiatthythmic Agents”, w “The Heart”, wydawca J. W. Hurst, str. 1682-1711, New York, McGraw-Hill (1990). Obie te prace włączono tutaj jako odnośniki.

Ponadto, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są łatwo biodostępne, co ułatwia leczenie drogą podawania doustnego i tym samym znacznie ułatwia obsługę pacjenta. Ponadto, związki wytwarzane sposobem według wynalazku są stosunkowo niedrogie w wytwarzaniu, a także wykazują dużą stabilność w postaciach doustnych.

Sposób wytwarzania nowych cyklicznych uretanów o ogólnym wzorze 1, użytecznych jako środki przeciw arytmii i migotaniu

wzór 1

171 280 w którym A oznacza grupę piperydynylową, 4-metylo-1-piperazynylową lub grupę 2-hydroksyetylo-1-piperydylową. R oznacza grupę alkilenową, zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, polega na tym, że turanokarboksyaldehyd o ogólnym wzorze 2, ~

wzór 2 poddaje się w obecności kwasu reakcji z 3-amino-2-oksazolidynonem o ogólnym wzorze 3,

wzór 3 w którym R i A mają wyżej podane znaczenie, przy czym 3-amino-2-oksazolidynon o ogólnym wzorze 3, w którym R i A mają wyżej podane znaczenie ewentualnie wytwarza się in situ na drodze uwodorniania odpowiadającego mu 3-(fenylometyleno)amino-2-oksazolidynonu.

Nowe cykliczne związki wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być podawane ludziom lub innym ssakom w różny sposób, w tym, ale nie tylko, doustnie doustnie i iniekcyjnie (dożylnie, domięśniowo, podskórnie i dootrzewnowo). Wiele innych postaci zawierających nowe cykliczne uretany wytwarzane sposobem według wynalazku może być łatwo sporządzanych przez specjalistów z wykorzystaniem odpowiednich farmaceutycznych substancji dodatkowych omówionych poniżej. Ze względu na wygodę pacjenta generalnie najbardziej korzystne są postaci doustne. .

Określenie “kompozycja farmaceutyczna” oznacza kombinację bezpiecznej i skutecznej ilości aktywnego cyklicznego uretanu lub mieszaniny takich uretanów z dopuszczalnymi w farmacji substancjami dodatkowymi.

Określenie “bezpieczna i skuteczna ilość” oznacza taką ilość związku lub kompozycji, która jest wystarczająco duża dla znacznego korzystnego wpływania na objaw i/lub stan traktowanej choroby, ale zarazem dostatecznie mała aby nie wywoływać niepożądanych działań ubocznych. Rozsądny stosunek korzyści do ryzyka można ocenić na podstawie wiedzy lekarskiej. Bezpieczna i skuteczna ilość substancji czynnej do stosowania w kompozycji farmaceutycznej lub w sposobie wytwarzania według wynalazku może być różna w zależności od traktowanego przypadku, wieku i stanu fizycznego pacjenta, rodzaju towarzyszącej terapii, rodzaju stosowanej substancji czynnej i użytych dopuszczalnych w farmacji substancji dodatkowych oraz podobnych czynników, i jest dobierana na podstawie wiedzy i doświadczenia lekarza.

Określenie “dopuszczalna w farmacji” sól oznacza kationową sól utworzoną z dowolną grupą kwasową (np. karboksylowąą , lub anionowa sól utworzoną z dowolną grupą zasadową (np. aminową). Znanych jest wiele takich soli, np. opisanych przez Johstona i wsp. w światowym opisie patentowym nr 87/05297, opublikowanym 11 września 1987, włączonym tutaj jako odnośnik. Do korzystnych kationowych soli należą sole metali alkalicznych (takie jak sodowa i

171 280 potasowa) i sole metali ziem alkalicznych (np. magnezowa i wapniowa). Korzystnymi solami anionowymi są halogenki, takie jak chlorki.

Określenie “hydrolizowany biologicznie ester oznacza ester cyklicznego uretanu, który nie zmienia aktywności przeciwarytmicznej związku lub który jest łatwo metabolizowany w organiźmie człowieka lub innego ssaka i daje aktywny przeciwarytmicznie cykliczny uretan. Znanych jest wiele takich estrów, np. opisane przez Johnstona i wsp. w światowym opisie patentowym nr 87/05297, opublikowanym 11 września 1987, włączonym tutaj jako odnośnik. Do takich estrów należą niższe estry acylooksylowe (takie jak acetoksymetylowy, acetoksyetylowy, aminokarbonylooksymctylowy. piwaloilooksymetylowy i piwaloilooksyetylowy), estry laktonylowe (takie jak ftalidylowy i tioftalidylowy), niższe estry alkoksyacylooksyalkilowe (takie jak metoksykarbonylooksymetylowy, etoksykarbonylooksyetylowy i izopropoksykarbonylooksyetylowy, estry alkoksyalkilowe, estry cholinowe i estry acyloaminoalkilowe (takie jak acetamidometylowy).

Stosowane tutaj określenie “dopuszczalne w farmacji substancje dodatkowe” dotyczy obojętnych fizjologicznie, nieczynnych farmakologicznie materiałów, znanych specjalistom i zgodnych z właściwościami fizycznymi i chemicznymi wybranego do stosowania aktywnego cyklicznego uretanu. Do dopuszczalnych w farmacji substancji dodatkowych należą, ale nie tylko, takie jak polimery, żywice, plastyfikatory, wypełniacze, środki wiążące, środki poślizgowe i smarujące, środki rozpraszające, rozpuszczalniki, współrozpuszczalniki, układy buforujące, środki powierzchniowo czynne, środki konserwujące, środki słodzące, środki smakowe, farmaceutyczne barwniki lub pigmenty i środki zagęszczające.

Określenie “postać do podawania doustnego” oznacza kompozycję farmaceutyczną przeznaczoną do podawania ogólnoustrojowego kompozycji za pośrednictwem układu żołądkowojelitowego poprzez usta pacjenta. Dla celów podanych w opisie, podawana postać może mieć formę powlekanej lub niepowlekanej tabletki, roztworu, zawiesiny lub powlekanej albo niepowlekanej kapsułki.

Określenie “iniekcja” oznacza kompozycję farmaceutyczną przeznaczoną do podawania ogólnoustrojowego ludziom lub innym ssakom w postaci roztworu lub emulsji zawierającej substancję czynną, drogą nakłuwania skóry pacjenta i wprowadzenia roztworu lub emulsji do układu krążenia przez iniekcję dożylną, domięśniową, podskórną lub dootrzewnową.

Szybkość docierania do ustroju może być zadowalająco kontrolowana przez specjalistów przez odpowiednie zmiany i manipulowanie jednym lub więcej czynnikami, takimi jak.

(a) właściwa substancja czynna;

(b) dopuszczalne w formacji substancje dodatkowe, przy czym, wprowadzane zmiany nie mogą zmieniać aktywności wybranej substancji czynnej;

(c) rodzaj substancji dodatkowej i równocześnie pożądana grubość i przepuszczalność (zdolność pęcznienia) powłoczki;

(d) właściwości substancji dodatkowej zależnie od czasu i/lub różnice pomiędzy substancjami dodatkowymi;

(e) wielkość cząstek granulowanej substancji czynnej; oraz (f) zależność wypełniaczy od pH;

W szczególności, wskazówkami dla właściwego wyboru mogą być takie właściwości jak rozpuszczalność, kwasowość i podatność na hydrolizę różnych aktywnych cyklicznych uretanów, takich jak addycyjne sole kwasowe, sole utworzone z grupą karboksylową, np. sole metali alkalicznych, sole metali ziem alkalicznych, itp., oraz estry, np. alkilowe, alkenylowe, arylowe, aryloalkilowe. Ponadto, dla postaci doustnych mogą być dobierane odpowiednie warunki pH za pomocą dodawania odpowiedniej substancji buforującej do substancji czynnej w celu uzyskania pożądanego obrazu uwalniania.

Jak podano uprzednio, do dopuszczalnych w farmacji substancji dodatkowych należą, ale nie tylko, żywice, wypełniacze, środki wiążące, środki poślizgowe, rozpuszczalniki, środki rozpraszające, współrozpuszczalniki, środki powierzchniowo czynne, środki słodzące, środki

171 280 aromatyzujące, układy buforujące, farmaceutyczne barwniki i pigmenty oraz środki zmieniające lepkość.

Korzystnym rozpuszczalnikiem jest woda.

Środkami aromatyzującymi są takie jakie .opisano w Remington’s Pharmaceuticals Sciences, wydanie 18,'Mack Publishing Company, 1990, str. 1288-1300, cytowanej tutaj jako odnośnik. Kompozycje farmaceutyczne odpowiednie tutaj do stosowania zawierają generalnie 0-2% środków aromatyzujących.

Do użytecznych barwników lub pigmentów należą opisane w “Handbook of Pharmaceutical Excipients”, str. 81-90,· 1986, wydanej przez American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Society of Great Britain, cytowanej tutaj jako odnośnik. Opisane tutaj kompozycje zawierają generalnie 0-2% barwników lub pigmentów.

Jako współrozpuszczalniki używa się między innymi, etanol, glicerynę, glikol propylenowy i glikole polietylenowe. Kompozycje farmaceutyczne sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierająokoło 0-50% współrozpuszczalnika. Jako układy buforujące używa się między⁷ innymi kwas octowy, borowy, węglowy, fosforowym bursztynowy,, maleinowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, mlekowy, glicerynowy, glikonowy, glutarowy i glutaminowy oraz ich sole sodowe, potasowe i amonowe. Szczególnie korzystne są kwasy: fosforowy, winowy, cytrynowy i octowy oraz ich sole. Kompozycje farmaceutyczne sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku generalnie zawierają 0-5% środków buforujących.

Jako środki powierzchniowe używa się między innymi takie środki powierzchniowo czynne jak estry polioksyetylenosorbitolu z kwasami tłuszczowymi, etery polioksyetylenomonoalkilowe, monoestry sacharozy, estry i etery lanoliny, sole alkilosiarczanowe oraz sole sodowe, potasowe i amonowe kwasów tłuszczowych. Kompozycja farmaceutyczna sporządzona na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawiera 0-2% środków powierzchniowo czynnych.

Jako środki konserwujące używa się między innymi, fenol, estry alkilowe kwasu p-hydroksybenzoesowego, o-fenylofenol, kwas benzoesowy i jego sole, kwas borowy i jego sole, kwas sorbowy i jego sole chlorobutanol, alkohol benzylowy, trimerosal, octan i azotan fenylortęciowy, nitromersol, chlorek benzalkoniowy, chlorek cetylopirydyniowy, metylo- i propyloparaben. Szczególnie korzystne są sole kwasu benzoesowego, chlorek cetylopirydyniowy, metyloparaben i propyloparaben. Kompozycje sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku generalnie zawierają 0-2% środków konserwujących.

Jako środki słodzące używa się między innymi sacharozę, glukozę, sacharynę, sorbitol, mannitol i aspartam. Szczególnie korzystne są sacharoza i sacharyna. Kompozycje farmaceutyczne sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają 0-5% środków słodzących.

Jako środki zagęszczające używa się między innymi metylocelulozę, karboksymetylocelulozę sodową, hydroksypropylometycelulozę, hydroksypropylocelulozę, alginian sodowy, karbomer, powidon, gumę arabską, gumę guarową, gumę ksantanowąi gumę tragakant. Szczególnie korzystnie są metyloceluloza, karbomer, guma ksantanowa, guma guarowa, powidon, karboksymetyloceluloza sodowa i krzemian glinowo-krzemowy. Kompozycje sporządane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawii^er^^jją0-5% środków zagęszczających.

Jako wypełniacze używa się między innymi laktozę, mannitol, sorbitol, trójzasadowy fosforan wapniowy, dwuzasadowy fosforan wapniowy, prasowany cukier, skrobię, siarczan wapniowy, dekstrocelulozę i mikrokrystaliczną celulozę. Kompozycje sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają 0-75% wypełniaczy.

Jako środki smarujące używa się między innymi stearynian magnezu, kwas stearynowy i talk. Kompozycje farmaceutyczne sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają 0,5-2% środków smarujących.

171 280

Jako środki poślizgowe używa się między innymi talk i koloidalny dwutlenek krzemu. Kompozycje sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawieiają 1-5% środków poślizgowych.

Jako środki rozpraszające używa się między innymi skrobię, skrobioglikolan sodowy, krospowidon, kroskarmelozę sodowąi celulozę mikrokrystaliczną. Kompozycje farmaceutyczne sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają 4-15% środków rozpraszających.

Jako środki wiążące używa się między innymi gumę arabską, gumę tragakant, hydroksypropylocelulozę, żelatynizowaną skrobię, żelatynę, powidon, hydroksypropylometylocelulozę, metylocelulozę, roztwory cukrów, takich jak sacharoza i sorbitol, oraz etylocelulozę. Kompozycje sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają 1-10% środków wiążących.

Kompozycje farmaceutyczne sporządzane na bazie związków wytwarzanych sposobem według wynalazku zawierają 15-95% 4-oksocyklicznego mocznika lub mieszaniny takich moczników, 0-2% środków smakowych, 0-50% współrozpuszczalników, 0-5% układu buforującego, 0-2% środków powierzchniowo czynnych, 0-2% środków konserwujących, 0-5% środków słodzących, 0-5% środków zagęszczających, 0-75% wypełniaczy, 0,5-2% środków smarujących, 1-5% środków poślizgowych, 4-15% środków rozpraszających, i 1-10% środków wiążących.

Odpowiednie związki farmaceutyczne są opisane w przykładach XIII-XVII. Specjaliści mogąz łatwością zmieniać opisnane tutaj nie ograniczające przykłady i uzyskiwać szeroki zakres kompozycji farmaceutycznych.

Wytwarzane sposobem według wynalazku cykliczne uretany są skuteczne w leczeniu ludzi lub innych ssaków cierpiących na arytmie nadkomorowe i komorowe i/lub migotanie serca. Nowe, opisane tutaj, związki są użyteczne do leczenia arytmii i migotania serca; ponadto aminopodstawione cykliczne uretany, opisane w wymienionych poniżej opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki, włączonych tutaj jako odnośniki, są również użyteczne do leczenia arytmii i migotania serca: 2.798.068 (Gever, The Norwich Pharmacal Company, wydany 2 lipca 1957); 2.802.002 (Gever, The Norwich Pharmacal Company, wydany 5 sierpnia 1957); 3.318.878 (Dunn, Smith Kline and French Laboratories, wydany 9 maja 1967); oraz 4.393.204 (Pelosi, Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc., wydany 12 lipca 1983).

Jak podano uprzednio, poza rzadkimi przypadkami arytmie nadkomorowe nie są uważane za grożące życiu i generalnie nie są agresywnie leczone za pomocą zwykłych leków przeciwarytmicznych ze względu na ich niepożądane działania uboczne. Ten rodzaj arytmii nie jest więc zwykle agresywnie leczony w celu łagodzenia jedynie objawów, które mogą być scharakteryzowane jako łagodne do poważnych. Opisane związki wykazują jednak generalnie mniej niepożądanych działań ubocznych niż wiele zwykłych leków przeciwarytmicznych, i w związku z tym mogą stanowić dopuszczalną terapię dla osobników, którzy mogą doświadczać przykrego uczucia, nawet w sytuacjach nie grożących życiu.

Jak podano uprzednio, aminopodstawione cykliczne uretany, opisane tutaj, są także skuteczne w leczeniu arytmii komorowych, które z reguły są bardziej groźne niż arytmie przedsionkowe i wymagają więc agresywnej terapii. Ze względu na poważny charakter arytmii komorowych znanych jest wiele typów klasyfikacji pacjentów. (Patrz np. cytowany przez Thomasa i Moore'a przypadek scharakteryzowany jako “prognostycznie znaczący”).

Osobnicy cierpiący na łagodne arytmie komorowe są, z filozoficznego punktu widzenia, podobni do tych, którzy cierpią na arytmie ponadkomorowe. Tacy osobnicy nie mają choroby serca, ale mogą doświadczać omdleń, zawrotów głowy i kołatania serca i często cierpią na wyczerpanie emocjonalne spowodowane niepewnością co do charakteru objawów fizycznych. Tacy osobnicy cierpiąna ogól na PVC, które są najczęściej fizycznie nieszkodliwe ale zrozumiałe jest, że wywołuj ąpewien stopień niepewności. Cykliczne uretany wytwarzane sposobem według wynalazku na ogół mniej niepożądanych działań ubocznych, takich które sprawiają, . że niepożądane jest stosowanie wielu zwykłych leków przeciw arytmii, zarezerwowanych dla

171 280 bardziej poważnych, zagrażających życiu stanów chorobowych. Tacy osobnicy chętnie skorzystają z terapii ogólnie lepiej tolerowanej.

Inną grupą osobników, któia może korzystać z terapii wykorzystującej opisane tutaj cykliczne uretany, są tacy, którzy cierpią na “znaczące prognostycznie” arytmie. Takim osobnikom grozi na ogół zawał mięśnia sercowego i mogą cierpieć na PVC i/lub napady nie przewlekłej tachyarytmii komorowej, objawowej lub nieobjawowej. Nie wykazują oni takiego stopnia objawów zagrażających natychmiast życiu, jak to ma miejsce u osobników opisanych poniżej, i nie grozi im natychmiastowa lub bliska śmierć. Występuje jednak u nich znacznie większe ryzyko nagłej śmierci niż w całej populacji i dlatego można uzyskać mniejsze ryzyko · niewydolności wieńcowej przez stosowanie terapii opisywanymi cyklicznymi uretanami.

Są też inni osobnicy, u których stale występują zagrażające życiu arytmie, i którym grozi natychmiastowa lub bliska śmierć. Występuje u nich przewlekła tachyarytmia komorowa lub trzepotanie komorowe. Arytmie komorowe u takich osobników generalnie wywołują znaczące hemodynamicznie objawy lub symptomy, takie jak omdlenie, niewydolność serca, niedokrwienie mięśnia sercowego lub nadciśnienie. U takich pacjentów występuje najwyższe ryzyko nagłego zgonu na serce i zazwyczaj najbardziej poważne postaci chorób serca (patrz Morganroth i Bigger, str. 1498). Cykliczne uretany wytwarzane sposobem według wynalazku i kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki są więc środkami do skutecznej i agresywnej terapii pzeciwarytmicznej, odpowiedniej dla stosowania w tej klasie przypadków. Wykazują one mniej niektórych niepożądanych działań ubocznych, tolerowanych dotychczas przy podawaniu zwykłych środków przeciw arytmii z konieczności i braku odpowiedniej alternatywy w leczeniu zagrażających życiu arytmii.

Jak podano uprzednio, opisane tutaj cykliczne uretany wykazująmniej niepożądanych działań ubocznych towarzyszących wielu dotychczasowym terapiom. Do takich działań ubocznych należą, ale nie wyłącznie, toksyczność dla płuc, tłumienie serca oraz efekty neurologiczne niespecyficzne dla tkanki serca.

Ponadto, cykliczne uretany wytwarzane sposobem według wynalazku są środkami zarówno przeciw arytmii, jak i przeciw migotaniu a także zapobiegają nagłemu zatrzymaniu serca poprzez przedłużanie niepobudzonego okresu podczas każdego uderzenia serca. Zwykłe terapie wykazują właściwości znieczulające i/lub tłumiące serce, które to działania jedynie zmniejszają wrażliwość serca ale nie migotanie.

Aminopodstawione cykliczne uretany wytwarzane sposobem według wynalazku sąużyteczne w leczeniu arytmii i/lub migotania serca u ludzi lub innych ssaków. Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosowane są więc do leczenia ludzi lub innych ssaków cierpiących na arytmię i/lub migotanie serca, polegającym na podawaniu tym ludziom lub innym ssakom bezpiecznej i skutecznej ilości kompozycji farmaceutycznej zawierającej 15-90% cyklicznego uretanu.

Poniższe przykłady służą do zilustowania wynalazku.

Przykład I. Synteza chlorowodorku 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]-amino] - 5 -(1 -piperydynylometylo)-2-oksazolidynonu

Chlorowodorek 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]-metyleno]amino]-5-( 1 -piperydynylometylo)-2-oksazolidynonu otrzymywano w następujący sposób.

171 280

Do roztworu 3,92 g (19,0 mmoli) 5-(4-chlorofenylo)-2-furanokarboksyaldehydu [otrzymanego w sposób opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.882.354 przez Huanga i wsp. (Norwich Eaton Phannaceuticals, Inc.), 21 listopada 1984, kolumny 7 i 8; włączonym tutaj jako odnośnik] i 3,78 g (19,0 mmoli) 3-amino-5-(1-piperydynylo)metylo-2-oksyzolidynonu [otrzymanego w sposób opisany przez Gevera w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2.802.002, 6 sierpnia 1957 (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.) w przykładzie I. część A; włączonym tutaj jako odnośniki jako odnośnik] w 150 ml alkoholu dodano 3 ml stężonego kwasu solnego (do pH około 3). Całość mieszano w temperaturze wrzenia w ciągu 2,5 godziny, po czym oziębiono i przesączono. Otrzymano surowy chlorowodorek

3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-5-(1-piperydynylometylo)2-oksazolidynonu, który jednokrotnie rekrystalizowano z nitrometanu (węgiel aktywny) i uzyskano 3,2 g produktu.

Przykład II. Synteza dwuchlorowodorku 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metylenol-amino]-5-[1-(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]-2-oksazolidynonu

Dwuchlorowodorek 3-[[[5-(4-chlorofenylo-2-furanylo]-metyleno]amino]5-[1-(4-metylo1-piperazynylo)metylo]-2-oksazolidynonu otrzymywano w następujący sposób.

1. Synteza chlorowodorku 3-[(fcnylometyleno)amino]-5-[1-(4-metylo-1-piperazynylo)metylo] -2-oksazolidynonu.

Roztwór 5,0 g (0,021 mola) 5-(chlorometylo)-3-[(fenylometyleno)amino]-2-oksazolidynonu [otrzymanego w sposób opisany przez N.D.Harrisa w pracy “Stereospecific Synthesis of Some Optically Active 5-Substituted-3-Aralkylideneamino-2-oxazolidinones” w J.Org. Chem., tom 28, str. 745-748 (1963), włączonej tutaj jako odnośnik] w 50 ml dimetyloformamidu i 25 ml N-metylopiperazyny ogrzewano w ciągu 4 godzin w temperaturze wrzenia. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, oleistą pozostałość rozpuszczono w 20 ml bezwodnego etanolu i ochłodzono w łaźni lodowej. Wytrącony osad odsączono i po wysuszeniu na powierzchni otrzymano 2 g surowego produktu. Przesącz zatężno pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie pod wysoką próżnią, w temperaturze 55-60°C. Przezroczystą ciecz usunięto, a wilgotną stałą pozostałość ucierano z acetonitrylem. Otrzymany osad wysuszono wstępnie w powietrzu i połączono z wcześniejszym surowym produktem, ucierano w 25 ml acetonitrylu i suszono w powietrzu. Otrzymano 4,05 g (0,012 mola) przejściowego produktu.

2. Synteza 3-[[[5-(4-chk)rofenylo-2-furanylo]-metylenoJ-amino]-5-['1-(4-metylo-1 -piperazynylo)metylo] -2-oksazolidynonu.

Mieszaninę 4,05 g (0,012 mola) półproduktu z części 1, 125 ml 2N HC1 i 1,0 g 5% Pd/C 50% H₂O poddano w aparacie Parra uwodornieniu pod ciśnieniem 274 kPa w pokojowej temperaturze. Całość wstrząsano w ciągu 1 godziny, po czym katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując oleistą pozostałość.

Zawiesinę pozostałości w dimetyloformamidzie dodano do 2,5 g (0,012 mola) 5-(4-chlorofenylo)-2-furanokarboksyaldehydu [otrzymanego w sposób opisany prze Huanga i wsp. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.882.354 z 21 listopada 1984 (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.), kolumny 7 i 8, włączonym tutaj jako odnośniki w 40 ml dimetyloformamidu. Otrzymany roztwór mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze. Wytrącony osad

171 280 odsączono i wstępnie suszono na powietrzu, a następnie rekrystalizowano z wrzącego bezwodnego etanolu i rozpuszczono w wodzie. Roztwór oziębiono w łaźni lodowej, odsączono osad i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 100°C. Otrzymano 2,08 g (0,0044 mola) dwuchlorowodorku 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-furanylo]-metyleno]-amino]-5-[1-(4-metylo-1-piperazynylo)-metylo]-oksazolidynonu.

Przykład III. Synteza chlorowodorku 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]-metyleno]amino]-5-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperydynylo]metylo]-2-oksazolidynonu.

CR₂CIi₂ OH

Chlorowodorek 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-feanylo]-metyleno]amino]5-[[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]metylo]-2-oksazolidynonu otrzymywano w następujący sposób.

1. Synteza chlorowodorku 3-[(fenylometyleno)amino]-5-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperydynylo)metylo] ] -2-oksazolidynonu.

Do roztworu 10,0 g (0,44 mola) 5-(chlorometylo)-3-[(fenylometyleno)amino]-2-oksazolidynonu (otrzymanego jak opisano w części 1 przykładu II) w 270 ml bezwodnego dimetyloformamidu dodano 12,6 g (0,08 mola) bezwodnego jodku sodowego i całość ogrzewano w ciągu 0,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 5,8 g (0,04 mola) bezwodnego węglanu potasowego a następnie 5,43 g (0,04 mola) 4-piperydynoetanolu. Mieszaninę ogrzewano w ciągu 2'· godzin w pobliżu temperatury wrzenia, a następnie pozostałość w ciągu 6,0 godzin wpokojowej temperaturze. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do oleistej pozostałości dodano 300 ml wody i ekstrahowano 3 x 300 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty octanowe suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Przesącz odsączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano bursztynowej barwy olej.

Powyższąpozostałość rozpuszczono w 100 ml bezwodnego alkoholu i dodano nasyconego etanolowego roztworu chlorowodoru. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 10 minut uzyskując krystalizację jesnobrązowego osadu. Osad odsączono i przemyto bezwodnym eterem etylowym. Próbkę rekrystelizoweno z bezwodnego alkoholu (stosując do odbarwienie węgiel aktywny) i otrzymano chlorowodorek 3-fenyl()metylenoamino-5-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperydynyio)metylo]-2-oksezolidynonu.

2. Synteza chlorowodorku 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanyło]-metyleno]amino]-5-[[4(2-hydroksyetylo)-1 -piperydynylo)metylo]]-2-oksazolidynonu.

Do roztworu 2,0 g (0,006 mola) półproduktu z części 1 w 200 ml 2N kwasu solnego dodano 2,0 g 5% palladu na węglu (.510% w H₂0). Mieszaninę reLak^c^jmą redukowano wodorem w aparacie Parra w ciągu 0,5 godziny, do pochłonięcia 140% teoretycznej ilości wodoru. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do białawej pozostałości dodano roztwór 1,21 g (0,006 mola) 5-(4-chlorofenylo)-2-furanokarboksyaldehydu [otrzymanego sposobem podanym przez Huanga i wsp. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.882.354 z 21 listopada 1984, wkolumnach 7 i 8 (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.), włączonym tutaj jako odnośnik]w 50 ml bezwodnego dimetyloformamidu. Całość mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze, po czym przesączono, osad przemyto bezwodnym eterem etylowym i otrzymano 2,44 g produktu. Produkt ten dalej oczyszczano za pomocą jednokrotnej rekrystalizacji z bezwodnego alkoholu (z dodatkiem małej ilości wody), w której stosowano węgiel aktywny i celit. Otrzymano 1,4 g chlorowodorku 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2furanylo]metyleno]amino]- 5 - [[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperydynylo)metylo]-2-oksazolidynonu.

171 280

Przykład IV. Synteza chlorowodorku 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]-metyleno] amino] - 5 - [3 -(1 -piperydynylo)propylo] -2-oksazolidynonu.

Cl '/ k

•HCl

Chlorowodorek 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylojmetyleno]ammo]-5-[3-(1-piperydynylo)propylo]-2-oksazolidynonu otrzymano w następujący sposób.

1. Synteza roztworu zawierającego kwas m-chloronadbenzoesowy.

W trój szyjnej kolbie o pojemności 5 litrów wyposażonej w mechaniczne mieszadło umieszczono 1000 ml wody, 5,77 g (0,0234 mola) siedmiowodnego siarczanu magnezu i 138,5 g (3,46 mola) wodorotlwnku sodowego. Otrzymany mętny roztwór oziębiono w łaźni wodnej do temperatury 10-15°C i dodano 340 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru i następnie 1250 ml dioksanu. Następnie, do silnie mieszanego w temperaturze 10-15°C roztworu dodano małym strumieniem 200 g (1,143 mola) chlorku 3-chlorobenzoilu, utrzymując temperaturę < 28°C. Całość ochłodzono do temperatury 15-20°C i mieszano w ciągu 30 minut, po czym w temperaturze 15°C, podczas mieszania i chłodzenia dodano tyle ile było to możliwe 20% kwasu siarkowego. Po upływie 10 minut mieszaninę przeniesiono do 6-litrowego rozdzielacza i dodano 20% kwasu siarkowego do łącznej ilości 3100 ml. Warstwę organiczną oddzielono a wodną ekstrahowano 2 x 500 ml chlorku metylenu. Przesączony roztwór zawierał —1,14 mola 80-85% kwasu m-chloronad-benzoesowego i taki stosowano.

2. Sól potasowa benzyIideroetylokarbazanu.

Roztwór 50,0 g (0,480 mola) karbazanu etylu, 350 ml kwasu octowego i 49 ml (50,9 g, 0,480 mola) benzaldehydu mieszano w ciągu 2 godzin, mieszaninę wlano do ~3500 ml wody i mieszano w ciągu 1 godziny. Osad odsączono, przemyto wodąi suszono na powietrzu a następnie w temperaturze 60°C. Otrzymano 85 g (0,04422 mola) benzylidenoetylokarbazanu.

Do roztworu 40,0 g (0,2081 mola) benzylodenoetylokarbazanu w 500 ml bezwodnego etanolu dodano roztwór 23,4 g (0,2081 mola) t-butoksylanu potasowego w bezwodnym etanolu (200 ml, sporządzony drogą dodawania porcjami podczas chłodzenia lodem). Całość mieszano w ciągu 1,5 godziny, w pokojowej temperaturze, po czym wytrącony osad odsączono, przemyto bezwodnym eterem etylowym, suszono na powietrzu a następnie w temperaturze 60°C. Otrzymano 45,0 g (0,1954 mola) soli potasowej benzylideroetylokarbazanu.

3. Synteza estru benzylowego 4-pcnten-1-olu.

Do mieszanego roztworu 77 ml (64,6 g, 0,75 mola) 4-penten-1-olu w 800 ml dimetyloformamidu dodano porcjami w ciągu ~2 godzin 30,0 g (0,75 mola) 60% zawiesiny NaH w oleju parafinowym. Temperaturę utrzymywano na poziomie 10-20°C za pomocą łagodnego chłodzenia w łaźni lodowej. Po zakończeniu dodawania całość mieszano w ciągu 2 godzin w pokojowej temperaturze, a następnie ogrzewano w temperaturze 80-90°C w ciągu dalszych godzin. Mieszaninę ochłodzono najpierw do pokojowej temperatury, a następnie do temperatury 5-10°C i w tej temperaturze podczas mieszania wkroplono w ciągu około 45 minut, 86,3 ml (0,75 mola) chlorku benzoilu. Po wkropleniu mieszano w ciągu 1 godziny podczas chłodzenia, a następnie w ciągu nocy w temperaturze otoczenia. Mieszaninę następnie ogrzewano w ciągu godzin w temperaturze 80-90°C, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Olejowostałą pozostałość zawieszono w 400 ml wody i. ekstrahowano 4 x 200 ml eteru etylowego.

171 280

Ekstrakt eterowy przemyto 4 x 150 ml wody suszono nad MgSO₄ i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej. Otrzymano 102 g (0,570 mola) estru benzylowego 4-penten1- oiu w postaci ciekłej pozostałości.

4. Synteza estru benzylowego (4,5-epoksy)penten-1-olu.

Roztwór -^1,14 mola kwasu m-chloronadbenzoesowego (otrzymany jak to podano w punkcie 1) w chlorku metylenu i dioksanie mieszano i oziębiano do temperatury 0-5°C i wkroplono w ciągu 1 godziny 102 g (0,579 mola) estru benzylowego 4-penten-1-olu (otrzymanego jak w punkcie 3) utrzymując temperaturę 0-5°C. Roztwór chłodzono i mieszano następnie pozwolono by temperatura doszła powoli do pokojowej. Mieszanie kontynuowano w pokojowej temperaturze w ciągu 5 dni. Roztwór przemyto 2 x 3500 ml 1N NaOH, dzieląc go na 3 porcje. Warstwę organiczną suszono nad MgSO₄, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Ciekłą pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, zbierając produkt wrzący w temperaturze 95-120°C przy 1-0,5 mm Hg. Otrzymano 77,2 g (0,402 mola) estru benzylowego (4,5-epoksy)pentan-1-olu.

5. Synteza 5 - [3-(fenylometoksy)propylo] -3 -fenylometylenoamino-2-oksazolidynonu.

Roztwór 34,0 g (0,1476 mola) soli sodowej benzylidenoetylokarbazanu (otrzymanego jak to podano w części 2) i 42,6 g (0,2214 mola) estru benzylowego (4,5-epoksy)pentan-1-olu (otrzymanego według części 4) w 550 ml dimetyloformamidu ogrzewano w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia. Mieszaninę następnie ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozpuszczono w 500 ml chlorku metylenu, przemyto 4 x 200 ml wody i 1 x 200 ml nasyconego roztworu NaCl, a następnie wysuszono nad MgSO₄. Po przesączeniu roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość mieszano w ciągu 15 minut w 500 ml bezwodnego eteru etylowego, Osad odsączono, przemyto eterem i wysuszono na powietrzu, otrzymując 27,1 g (0,0801 mola) 5-[3-(fenylometoksy)propylo]-3fenylometylenoamino-2-oksazolidynonu.

6. Synteza 3-fenylometylenoamino-5-(3-hydroksy)propylo-2-oksazolidynonu.

Mieszaninę 20,0 g (0,0591 mola) 5-[3-(fenylometoksy)propylo]-3-fenylometylenoamino2- oksazolidynonu, 450 ml 2N kwasu solnego i ~5 g 5% Pd/C:50% H2C) poddano uwodornieniu w aparacie Parra pod ciśnieniem 274 kPA, w temperaturze otoczenia. Po upływie ~2 godzin i pochłonięciu 100% teoretycznej ilości H₂ proces zatrzymano. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oleistą pozostałość.

Powyższą reakcję powtórzono w taki sam sposób, stosując 22,0 g (0,0650 mola) 5-[3(fenylometoksy)propylo]-3-fenylometylenoamino-2-oksazolidynonu i po przerobie otrzymano oleistą pozostałość.

Połączone pozostałości (0,1241 mola) dodano do mieszaniny 500 ml dimetyloformamidu, 13,17 g (0,1241 mola) benzaldehydu i sit molekularnych (3 Angstremy). Całość mieszano w ciągu nocy w temperaturze otoczenia, po czym sita odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość chromatografowano w aparacie Waters Prep 500 na normalnej fazie z żelem krzemionkowym, eluując 2,5% MeOH w CH₂C1₂. Połączone frakcje zawierające produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Półstałą pozostałość ucierano z 400 ml bezwodnego eteru etylowego mieszając w ciągu 30 minut. Osad odsączono i wysuszono na powietrzu. Otrzymano 23,68 g (0,0954 mola) 3-fenylometylenoamino-5(3-hydroksy)propylo-2-oksazolidynonu.

7. Synteza 5(3-chloropropylo)-3-fenylometylenoamino-2-oksazolidynonu.

Mieszaninę 10,88 g (0,0438 mola) 3-fenylometylenoamino-5-(3-hydroksy)propylo-2-oksazolidynonu, 200 ml CHCl₃ i 4,25 ml (4,16 g, 0,0526 mola, 1,2 równoważnika) pirydyny mieszano w pokojowej temperaturze i wkroplono w ciągu 30-45 minut 11,2 ml (18,2 g, 0,1533 mola, 3,5 równoważnika) chlorku tionylu w temperaturze otoczenia, obserwując nieco egzotermiczną reakcję. Po zakończeniu wkraplania roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu godzin. Roztwór ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą pozostałość azeotropowano z 2 x 50 ml toluenu. Osad rozpuszczono w 250 ml chlorku metylenu, przemyto x 100 ml wody, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.

171 280

Otrzymano 11,2 g (0,0420 mola) stałego 5-(3-chloropropylo)-3-fenylometylenoamino-2-oksazolidynonu.

8. Synteza 3-fenylometylenoamino-5-[3-(1 -piperydynyio)propylo]-2-oksazolidynonu.

Mieszaninę 2,7 g (0,0101 mola) 5-(3-chloropropylo)-3-fenylometylenoamino-2-oksazolidynonu, 75 ml dimetyloformamidu i 2,15 g (0,0253 mola, 2,5 równoważnika) piperydyny ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 2 godzin. Roztwór następnie ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą-stalą pozostałość zawieszono w 200 ml wody i ekstrahowano 3 x 100 ml octanu etylu,. Roztwór octanowy wysuszono nad MgSO₄, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleisto-stałą pozostałość ucierano w heksanie mieszając w ciągu 1 godziny. Po odsączeniu i wysuszeniu na powietrzu otrzymano 1,67 g (0,0053 mola) ³-^fenylometylenoamino-⁵-[3-(¹-pⁱpery^dynylo⁾piOpy^lo^]-2^-oks^az^ol^idyn°^nu.

9. Synteza chlorowodorku 3-[[[5-(4-cliloroi'enylo)-2-furanylojmetyleno]amino-5-[3--lpiperydynylo)ptOpylo]-2-oksazolidyn(inu.

Mieszaninę 1,67 g (0,0053 mola) 3-fenylometylcnoalmino-5-[3-(1-pipcrydynylo)propyl°]2-oksazolidynonu, 125 ml 2N kwasu solnego i 2- g 5% Pd/C:50% H20 poddano uwodornieniu w aparacie Parra pod ciśnieniem 274 kPa, w temperaturze otoczenia. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, Oleistąpozostałość azeotropowano z 2 x 25 ml bezwodnego etanolu o otrzymano stałą pozostałość.

Roztwór powyższej pozostałości i 1,10 g (0,053 mola) 5-(4-chlorofenylo)-2-furanokarboksyaldehydu [otrzymanego sposobem podanym przez Huanga i wsp. (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.) w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4. 882.354 wydanym 21 listopada 1984; patrz kolumny 7 i 8; włączonym tutaj jako odnośnik] w 50 ml dimetyloformamidu mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze. Mieszaninę przesączono i uzyskany osad rekrystalizowano z bezwodnego etanolu i wody, najpierw ogrzewając we wrzącym etanolu, a następnie dodając wody do otrzymania roztworu. Roztwór przesączono, chłodzono w lodzie, wytrącony osad odsączono, wysuszono na powietrzu i następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, w temperaturze 77°C, w ciągu 15-16 godzin. Otrzymano 1,14 g (0,0025 mola) chlorowodorku 3-[[[5-(4-chlorotenylo)-2-furanylojmetyleno]amino-5-[3-(d-pipe rydynylo^ropylo^-oksazolidynonu. . _

Przykład V. Synteza dwuchlorowodorku 3-[[[5-(chl°rofenylo)-2-furanylo]mctyleno]amin°]-5-[3-(4-metylo)-1-pipcrazynylo)pr°pylo]-2-oksazolidynonu.

•2 HCl

Dwuchlorowodorek 3-[[[5-(4-chłorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino-5-[3-(4-metylo1-pipcrazynylo)propylo]-2-oksazolidylOlu otrzymano w niżej opisany sposób.

1. Synteza 5-(3-chloropropyl°)-3-fcnylomctyleloamino-2-oksazolidynonu.

5-(3-chloropr°pyl°)-3-fcnylometylen°amin°-2-°ksaz°lidylon otrzymano według przykładu IV, części 1-7.

2. Synteza 3-fcnylomctylcnoamino-5-[3-(4-metylo-1-pipcrazynylo)propyl°]-2-°ksazolidynonu. Roztwór 5,0 g (0,0187 mola) 5-(3-chl°ropr°pyl°)-3-fenylomctylenoamin°-2-oksazolidynonu i 5,62 g (0,0561 mola) 1-metylopiperazyny w 100 ml dimetyloformamidu mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 2,5 godzin. Ciemny roztwór ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistąpozostałość zawieszono w 200 ml nasyconego roztworu

171 280

NaHCO₃ i ekstrahowano 3 x 100 ml CH₂C1. Ekstrakt organiczny przemyto 1x 200 ml nasyconego roztworuNaHCO₃, wysuszono nad MgSO4, przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stalą pozostałość ucierano w heksanie, odsączono i wysuszono w powietrzu. Otrzymano 4,97 g (0,0150 mola) 3-ienylometylenoamino-5[3-(4-metyio-1-piperazynylo)propylo] -2-oksazolidynonu.

3. DwucDorowoolorek3orek-(4-chlorofeIoykfe-2-l'oranfioα-metylnnolamino]-5-lO]-4-me-tylo-1 -piperazynylo)propylo]-2-oksazolidynonu.

Mieszaninę 2,5 g (0,0076 mola) 3-fenyiometyienoamino-5-[3-(4-metylo-1-piperazynylo)propylo]-2-oksazolidynonu, 125 ml 2N HC1 i 2 g 5% Pd/C:50% H2O poddano uwodornieniu w aparacie Parra pod ciśnieniem 274 kPa, w pokojowej temperaturze. Po upływie 2 godzin zastało pochłonięte 100% teoretycznej ilości wodoru. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.

Gumowatą pozostałość 50 ml dimetyloformamidu i 1,57 g (0,0076 mola) 5-(4-chlorofenylo)-2-furanokarboksyaldehydu [otrzymanego sposobem podanym przez Huanga i wsp. (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc) w opisie patentowym nr 4.882.354, wydanym 21 listopada 1984; patrz kolumny 7 i 8; włączonym tutaj jako odnośnik] mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze. Wytrącony osad odsączono wysuszono na powietrzu i rekrystalizowano z bezwodnego etanolu i wody. Po odsączeniu, wysuszeniu w powietrzu i następnie suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem w pokojowej temperaturze otrzymanol,96 g (0,0039) dwuchlorowodorku

3-([[5-(4-clh^^^ofe^^^<o)^^-^^ylo]me'tyleno]^^:tio]^^^[3-^^^^^1?^^^^1-piperazynylo)propylo] -2-oksazolidynonu.

Przykład VI. Synteza dwuchlorowodorku 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino-5-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-2-oksazolidynonu.

ίο«₂)_Λ '2 PCI r~\ yj^{1 2}

CB₅

1. Synteza estru benzylowego 5-heksan-1-olu.

Do mieszanego roztworu 75 g (0,749 mola) 5-heksan-1- olu w 800 ml dimetyloformamidu dodano porcjami w ciągu 1,5 godziny 30,0 g (0,75 mola) 60% NaOH w oleju parafinowym, utrzymując temperaturę 0-5°C. Po zakończeniu dodawania całość mieszano chłodząc w ciągu 1 godziny, po czym ogrzewano w temperaturze 90°C w łaźni parowej w ciągu 2,5 godzm. Brązową mieszaninę ochłodzono w łaźni lodowej do temperatury 0-5°C i wkroplono w ciągu 45 minut 87 ml (0,75 mola) chlorku benzoilu, utrzymując temperaturę 0-5°C. Po zakończeniu dodawania całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 16-18 godzin. Mieszaninę następnie ogrzewano w ciągu 3,5 godzin w temperaturze 80-90°C, po czym ochłodzono do pokojowej temperatury i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleis'tąpozostałość zawieszono w 500 ml wody i ekstrahowano 2 x 300 ml i 2 x 100 ml eteru etylowego. Ekstrakt eterowy przemyto 4 x 200 ml wody, suszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 126 g produktu zawierającego 114 g (0,60 mola) tytułowego estru i 12 g oleju parafinowego.

2. Synteza estru benzylowego 5,6-epoksyheksan-1-olu.

Roztwór 500 g (~4 równoważniki) 50-60% kwasu 3-chloronadbenzoesowego w 3500 ml chlorku metylenu suszono nad MgSO4 i następnie przesączono.

171 280

Klarowny przesącz ochłodzono w łaźni lodowej do temperatury 5-10°C i wkroplono w ciągu 1,5 godziny 126 g (0,60 mola) estru benzylowego 5-heksan-1-olu. Całość mieszano i chłodzono w ciągu kilku godzin, po czym ogrzano do pokojowej temperatury i mieszano w ciągu 16 godzin. Mieszaninę przemyto 2 x 2000 mi i 6 x 1000 ml IN roztworu NaOH, 3 x 600 ml wody, x 600 ml nasyconego roztworu NaHCO₃, po czym suszono nad MgSO,,. Przesączony roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość poddano destylacji próżniowej-ί otrzymano jedną główną frakcję, zbieraną w temperaturze 100-120°C, pod ciśnieniem 0,5 mm Hg (70 g, 0,34 mola, wydajność 56%). Z drugiej destylacji otrzymano dwie frakcje estru benzylowego,

5,6-^jp^^s^:heks.an-1-olu: 16,1 g zebrano w temperaturze 102-110°C przy 0,3 mm Hg a 31,9 g w temperaturze 110-114°C przy 0,3 mm Hg. Łącznie otrzymano 48 g (0,233 mola), każda frakcja była pożądanym produktem.

3. Synteza 5-[4-(fenylometoksy)butyło]-3-fenyłometyłenoamlno-2-oksazolldynonu.

Roztwór 32,0 (0,1663 mola) benzylidenoetylokarbazanu otrzymanego jak opisano w przykładzie IV, część 2,2,03 g (0,0088 mola) soli potasowej benzylidenoetylokarbazanu i 38 g (0,1842 mola) estru benzylowego 5,6-epoksyheksan-1-olu w 800 ml ogrzewano w ciągu 2,5 godzin w temperaturze wrzenia. Roztwór ochłodzono do pokojowej temperatury i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozpuszczono w 500 ml chlorku metylenu, po czym przemyto 4 x 200 ml wody i 2 x 200 ml nasyconego roztworu NaCl, wysuszono nad MgSO4 z dodatkiem węgla aktywnego, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozcieńczono 600 ml bezwodnego eteru etylowego i mieszano w ciągu godzin. Wytrącony osad odsączono, przemyto bezwodnym eterem etylowym i suszono w powietrzu. Otrzymano 38,18 g (0,1083 mola) 5-[4-(fenylometoksy)butylo]-3-fenylometylenoaniino2-oksazolidynonu.

4. Synteza 3-fenylometylenoamino-5-(4-hydroksybutylo)-2-oksazohdynonu.

Mieszaninę 23,0 g (0,0653 mola) 5-[4-(fenylometoksy)butylo]-3-fenylometylenoamino2- oksazolidynonu, 625 ml 2N HC1 i ~5 g 5% Pd/C:50% H.₂0 poddano uwodornieniu w aparacie Parra pod zmniejszonym ciśnieniem 274 kPa, w pokojowej temperaturze. Po upływie 2 godzin zostało pochłonięte 100% teoretycznej ilości wodoru. Katalizator odsączono, do przesączu dodano nowąjego porcję i powtórzono uwodornienie jak uprzednio. Po upływie 2 godzin nie obserwowano pochłaniania wodoru. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.

Reakcję powtórzono w taki sam sposób i w takiej samej skali; połączono obie pozostałości po odparowaniu i azeotropowano je z 4 x 50 ml bezwodnego etanolu.

Otrzymany półstały produkt razem w 600 ml dimetyloformamidu, 13,9 g (0,1305 mola) benzaldehydu i 3,0 g sit molekularnych (3 angstremy) mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze. Sita odsączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskano oleistą pozostałość częściowo krystalizującą podczas przetrzymywania. Otrzymano 50,4 g

3- fenylometyłenoamino-5-(4-hydroksybutylo)-2-oksazolidynonu.

5. Synteza 5-(4-chlorobutyło)-3-fenylometylenoamino-2-oksazolidynonu.

Do mieszanego roztworu 50,4 g (0,1306 mola) 3-fenylometylenoamino-5-(4-hydroksybutylo)-2-oksazolidynonu w 600 ml chloroformu zawierającego 22,7 g (0,2873 mola) pirydyny wkropolono w ciągu 1 godziny 23,8 ml (38,8 g, 0,3165 mola) chlorku tionylu. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę ogrzewano w ciągy 3,5 godzin w temperaturze wrzenia, po czym ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość azeotropowano z x 500 ml toluenu i otrzymano stałą pozostałość, którą rozpuszczono w 500 ml chlorku metylenu, roztwór przemyto 9 x 200 ml wody i 2 x 100 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość ucierano w 500 ml eteru etylowego, mieszając w ciągu kilku godzin. Osad odsączono, przemyto eterem i suszono w powietrzu. Otrzymano 29,7 g (0,1058 mola) 5-(4-chlorobutylo)-3-fenylometylenoamino-2-oksazolidynonu.

6. Synteza 5-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butyło]-3-fenyłometyłenoamino-2-oksazolldynonu.

Mieszaninę 29,7 g (0,1058 mola) 5-(4-chlorobutylo)-3-fenylometylenoamino-2-oksazolidynonu, 600 ml dimetyloformamidu i 26,5 g (0,2645 mola) 1-metylopiperazyny mieszano w

171 280 temperaturze wrzenia w ciągu 3,5 godzin. Po ochłodzeniu do pokojowej temperatury roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Półstałą pozostałość rozpuszczono w 600 ml chlorku metylenu i roztwór przemyto 2 x 300 ml i 2 x 200 ml nasyconego roztworu NaHCO₃,2 x 100 ml wody i 1 x 200 ml nasyconego roztworu NaCl, a następnie suszono nad MgSO₄. Roztwór zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem i stałą pozostałość ucierano z 2 x 300 ml heksanu. Otrzymano 31,0 g (0,090 mola) 5-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)butylo]-3-fenylometylenoamino-2-oksazolidynonu.

7. SyntezSdwzahlorowlxkorku3-[[[5--4-chlorofcloykf)-2-furanylo|metolenoyamioo|-5--|o(4-metylo-1 -piperazynylo)butylo]-2-oksazoIidynunu.

Mieszaninę 2,88 g (0,0087 mola) 5-[4-(4-metylo-1-piperazynylo)-butylu]-3-fenylometylenuamiro-2-uksazoIidynonu, 125 ml 2N HC1 i 2 g 5% Pd/C: 50% H₂0 poddano uwudurnieniu w aparacie Parra pod ciśnieniem 274 kPa, w pokojowej temperaturze. Po upływie 2 godzin zostało pochłonięte 100% teoretycznej ilości wodoru. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość azeotropowano z 4 x 20 ml bezwodnego etanolu i otrzymano półstałą pozostałość.

Powyższą pozostałość, 75 ml dimetyloformamidu i 1,8 g (0,0087 mola) 5-(4-chlorofenylu)-2-furanokarboksyaIdehydu [otrzymywanego w sposób podany przez Huanga i wsp. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.882.354 (Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc.), wydanym 21 listopada 1984; patrz kolumny 7 i 8], mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze. Mieszaninę następnie ochłodzono w łaźni lodowej, wytrącony osad odsączono i wysuszono w powietrzu, po czym rekrystalizowano z bezwodnego etanolu i wody, przemyto 20 ml bezwodnego etanolu, suszono kolejno w powietrzu, w temperaturze 90°C i pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 77°C. Otrzymano 2,8 g (0,0070 mola) dwuchlorowodorku 3-[[[5-(4-cfIoruyeryIo)-2-furαryIo]metyleno]amino]-5-[4-(4-metylu-1-piperazynylu)butylo] -2-oksazolidynonu.

Przykład VII. Wytwarzanie tabletek doustnych zawierających dwuchlorowudurek

3-[[[5-(4-cłllorofenylo)-2-furanylo]metyleno]aImno]-5-[3-(4-metylo-1-piperazynylo)prupylo] -2-oksazolidynonu.

Tabletki zawierające dwuchIuruwodorek 3-[[[5-(4-chloruyenylo)-2-fuyanylo]metyleno]aminu--5-[3-(4-metylo-1-piperazynylo)prupylo]-2-oksαzolidynonu (syntetyzowany jak opisano w przykładzie V) miały następujący skład.

Substancja czynna

Dwuchlurowodurek 3 - [[[5 -(4-chloroyenyIu)-2-furanylo]metylenu]aminu]-5-[3-(4-metylu-1-piperazynylo)propylo--2-

-uksazulidynuru	350 mg
Substancje dodatkowe
laktoza	197 mg
Skrobioglikolan sodowy	50' mg
Żelatynizowana skrobia	30 mg
Talk	12 mg
Stearynian magnezu	6

Dziesięć tysięcy tabletek o powyższym składzie wytwarzano następująco.

3,50 kg dwucfloruwudurku 3-[[[5-(4-cfloroyenylo)-2-fuyαnylu]metylenu-aminu--5-[3-(4metylu-l-piperazynylu)propylo]-2-oksazolidynonu, 1,92 kg laktozy, 0,50 kg skrub'iuglikolanu sodowego i 0,30 kg żelatynizowanej skrobi mieszano w mieszalniku Pattersona-Kelley’ego, po czym granulowano z wodą. Granulat suszono na tacach w suszarce lub w suszarce ze złożem fluidalnym, po czym mielono i przepuszczano przez sito o oczkach, 1,68 mm, stosując przesiewacz wahliwy lub inny odpowiedni młynek.

171 280

Granulat zmieszano z 120 g talku i 60 g stearynianu magnezu i sporządzono tabletki po 440 mg, stosując odpowiednią tabletkarkę.

Pacjentom cierpiącym na arytmię i/lub migotanie serca podaje się powyższe tabletki, stosując odpowiedni reżym dawkowania.

Przykład VIII. Wytwarzanie tabletek doustnych zawierających chlorowodorek 3-[[[5-(4chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-5-[3-(1-piperydynylo)propylo]-2-oksazolidynonu.

Tabletki doustne zawierające chlorowodorek 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo)metyleno]amino^-p-G-piperydyriykhpropylcijlA-oksazolidynon (syntetyzowany jak w przykładzie IV) miały następujący skład.

Substancja czynna

Chlorowodorek 3 - [ [[5-(4-chlorcfenyio)-2-furarylo)metyie-
no]amino)-5-[3-(1-piperydynylo)propylc]-2-oksazolidynonu	300 m;g
Substancje dodatkowe
Fosforan wapniowy dwuzasadowy	219 mg
Krospowidon	60 mg
Powidon	12 mg
Talk	6 mg
Stearynian magnezu	3 mg

Dziesięć tysięcy tabletek zawierających powyższąkompozycję wytwarzano w następujący sposób.

3,00 kg chlorowoCoctac 3-[[[5-]4-cHorofencłof-2-floanylo]nlrty)eno]:ynino]-n-[r-)l-piperydynylojpropylo^-Oksazolidynonu, 219 kg fosforanu wapniowego dwuzasadowego, 0,60 kg krospowidonu i 0,12 kg powidonu mieszano w mieszalniku Pattersona-Kelly’ego i granulowano z wodą, stosując pręt mieszający.

Granulat suszono na tacach w suszarce lub w suszarce ze złożem fluidalnym, po czym mielono i przesiewano przez sito o oczkach 1,68, stosując przesiewacz wahliwy lub inny odpowiedni młynek.

Granulat zmieszano z 60 g talku i 30 g stearynianu magnezu i wytwarzano tabletki po 600 mg, stosując odpowiednią tabletkarkę.

Pacjentom cierpiącym na arytmię i/lub migotanie serca podaje się powyższe tabletki doustne stosując odpowiedni reżim dawkowania.

Przykład IX. Wytwarzanie kapsułek doustnych zawierających dwuchlorowodorek

3-[[[5-(4-chlorofenylc)-2-furanylo)metyleno)aminc-5-[4-(4-metylo-1-piperazynylc)butylc]-2-oksazolidynonu.

Kapsułki doustne zawierające dwuchlorowodorek 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metylenc]amino-5-[4-(4-metyio-l-pipera5ynylo)butylo]-2-oksazolidyncnu (syntetyzowanego jak w przykładzie VI) miały następujący skład.

Substancja czynna

Dwuchlorowodorek 3 - [[[5-(4-chlcrcfenylc)-2-ίUranylc]metylen^amino^-^-^-metylo-1 -piperazynylc)butylc)-2-oks

azolidynonu	300 mg
Substancje dodatkowe
Laktoza	912 mig
Skrobioglilkoian sodowy	40 mg
Żelatynizowana skrobia	25 mg
Talk	12 mg
Stearynian magnezu	3 mg
Twarda żelatynowa powłoczka kapsułki	l/kapsułkę

Dziesięć tysięcy kapsułek doustnych o powyższym składzie wytwarzano w następujący sposób.

3,00 kg dwuchlofOwOoioku 3T[[5-(4-chiurofenylo)-2-furanylr]meLylenojamino-5-[4-(4metylo-piperazynylo)butylo]-2-oksazolidynonu, 0,92 kg laktozy, 0,40 kg skrobioglikolanu sodowego i 0,25 kg żelatynizowanej skrobi zmieszano w mieszalniku Pattersona-Kelly^go a następnie granulowano z wodą, stosując pręt mieszający.

Granulat suszono na tacach w suszarce lub w suszarce ze złożem fluidalnym, po czym mielono i przesiewano przez sito o oczkach 1,68 mm, stosując wahliwy przesiewacz lub inny odpowiedni młynek. Granulat następnie zmieszano z 120 g talku i 30 g stearynianu magnezu. Porcjami po 472 mg powyższej mieszaniny napełniano kapsułki, stosując odpowiedni aparat do napełniania kapsułek.

Pacjentom cierpiącym na arytmię i/lub migotanie serca podaje się powyższe kapsułki stosując odpowiedni reżym dawkowania.

Przykład X. Wytwarzanie kapsułek doustnych zawierających dwuchlorowodorek 3-[[[5-(4-chłorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-5-[4-(4-metylo-i-piperazynylo)butylo]2-oksazoli3ynonu.

Kapsułki doustne zawierające dwuchlorowodorek 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-5-[4-(4-metylo-i-piperazynylo)butylo]-2-oksazolidynonu (syntetyzowanego jak w przykładzie VI) miały następujący skład.

Substancja czymma

Dkuchloroko3orek 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-5-[4-(4-metylo-1 -piperazynylo)butylo]-2-ok

sazolidynonu	175 mg
Substancje dodatkowe
Celuloza mikrokrystaliczna	110 mg
Krospowidon	2:5 m^g
Powidon	5 mg
Talk	5 mg
Stearynian magnezu	2 mg
Twarda żelatynowa powłoczka kapsułki	l/kapsułkę

Dziesięć tysięcy kapsułek o powyższym składzie wytwarzano w następujący sposób.

1,75 kg dwuchlorowodorku 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-5-[4-(4metylo-i-piperazynylo)butylo]-2-oksazoli3ynonu, 1,10 kg celulozy mikrokrystoiicme--, 0,25 kg krospowidonu i 0,05 kg powidonu mieszano w mieszalniku Pattersona’Kelly’ego lub w innym odpowiednim mieszalniku i następnie granulowano stosując pręt mieszający.

Granulat suszono na tacach w suszarce lub w suszarce ze złożem fluidalnym a następnie mielono i przesiewano przez sito o oczkach, 1,68 mm, stosując przesiewacz wahliwy lub inny odpowiedni młynek. Granulat powyższy zmieszano z 50 g talku i 20 g stearynianu magnezu. Porcjami po 322 mg powyższej mieszaniny napełniano kapsułki, stosując odpowiedni aparat do napełniania kapsułek.

Pacjentom cierpiącym na arytmię i/lub migotanie serca podawano kapsułki doustnie, stosując odpowiedni reżim dawkowania.

Przykład XI. Liofilizowany preparat do iniekcji zawierający dwuchlorowodorek 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-5-[3-(4-metylo-l-piperazynylo)propylo] -2-oksazolidynonu.

Roztwór przeznaczony do iniekcji dożylnej, zawierający dwuchloroko3orek 3-[[[5-(4chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]ammo]-5-[3-(4-metylo-i-piperazynylo)propylo]-2-oksazolidynonu (syntetyzowany jak w przykładzie IV), miał następujący skład.

171 280

Substancja czynna

Dwuchlorowodorek 3 -[[ [5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno] amino] - 5 - [3-(4-metylo-1-piperazynylo)propylo]-2-o ksazolidynon 400 mg

Substancje dodatkowe

Mannitol 500 mg

Kwas cytrynowy/cytrynian sodowy ilość potrzebna dla uzyskania pH 5,5 - 6,5

Tysiąc fiolek powyższego roztworu do iniekcji dożylnych wytwarzano w następujący sposób.

400 g dwuchlorowodorku 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-5-[3-(4metylo-1-piperazynylo)propylo]-2-oksazolidynonu, 500 g mannitolu i cytrynian sodowy i/lub kwas cytrynowy w ilości dostatecznej do uzyskania pH 5,5 - 6,5, rozpuszczono w 10,0 litrach jałowej wody do iniekcji. Otrzymany roztwór przesączono przez filtr wyjaławiający o średnicy porów, 0,2 mikrometra i rozlano porcje po 10 ml do fiolek. Fiolki umieszczono w liofilizatorze, zamrożono, wysuszono i zamknięto. Liofilizator rozcieńczono 10 ml jałowej wody bezpośrednio przed wstrzyknięciem. Pacjentom cierpiącym na arytmię i/lub migotanie serca podaje się dożylnie powyzszy roztwór, stosując odpowiedni reżim dawkowania.

Przykład XII. Każdy z cyklicznych uretanów wytwarzanychjak opisano w przykładach I-VI można stosować jako substancję czynną do sporządzania postaci do podawania przedstawionych w przykładach VII-XI.

Przykład XIII. 57-letni mężczyzna rasy kaukaskiej został znaleziony w domu nieprzytomny i bez wyczuwalnego tętna. Członek rodziny rozpoczął reanimację sercowo-płucną. Pierwszym rytmem zauważonym przez pogotowie ratunkowe było migotanie komorowe. Pacjent został szczęśliwie uratowany.

Pacjent miał zawał mięśnia sercowego trzy lata temu i od czasu stale cierpiał na anginę. Podczas hospitalizacji nie stwierdzono u pacjenta zawału serca. Jednopostaciowątachyarytmię komorową wywoływano za pomocą zaprogramowanego pobudzania elektrycznego.

Kardiolog przepisał pacjentowi dwuchlorowodorek 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-5-[3-(4-metylo-1-piperazynylo)propylo]-2-oksazolidynonu w dawce doustnej 350 mg; podawanej dwa razy dziennie po posiłku. Po czterech dniach terapii, arytmii nie dało się wywołać w powtarzanych programowych pobudzaniach elektrycznych. U pacjenta nie powtórzyły się przypadki zatrzymania pracy serca w ciągu następnych dwóch lat. Leczenie jest kontynuowane.

Przykład XIV. 65-letni mężczyzna rasy czarnej miał ataki omdlenia poprzedzane kołataniem serca. W ciągu kilku poprzednich miesięcy pacjent doświadczał częstych kołotań serca, raz z objawem prawie omdlenia. Chorował on uprzednio na nadciśnieniową chorobę sercowo-naczyniową, cukrzycę, odległy zawał mięśnia sercowego i otyłość.

Za pomocą programowanego pobudzania elektrycznego wywoływano przewlekłą jednopostaciowątachykardię komorową. Kardiolog przepisał pacjentowi chlorowodorek 3-[[[5-(4chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-5-[3-(piperydynylo)propylo]-2-oksazolidynonu w dawce doustnej 300 mg, podawanej raz dziennie po posiłku. Po kilku dniach leczenia arytmia nie dała się wywoływać za pomocą powtarzalnego, programowanego pobudzania elektrycznego. W ciągu następnych trzech lat obserwowania nie wystąpiły dalsze przypadki omdleń lub zasłabnięć.

Przykład XV. 58-letnia kobieta pochodzenia orientalnego cierpiała na kardiomiopatię objawiającą się nawracającymi omdleniami. Frakcja wyrzutowa jej serca wynosiła 35%. Programowanie elektryczne wzbudzanie serca (PES) wywoływało źle tolerowaną tachyarytmię komorową nie reagującą na trzy różne leki przeciw arytmii. Czwarty lek, moricizine, zmniejszał

171 280 tachyarytmię i leczenie to kontynuowano, ale tachyarytmia wywoływała wciąż podciśnienie. Został jej wszczepiony automatyczny aparat do kardiowersji-defibrylator (AICD).

Defibrylator wymieniano dwukrotnie w ciągu roku po wszczepieniu AICD. Monitor urządzenia zapisywał przewlekłą tachyarytmię komorową w czasie defibrylizacji. Po drugiej wymianie pacjentkę hospitalizowano. Przewlekła jednopostaciowa tachyarytmia komorowa była wywoływana za pomocą PES.Odstawiono maricizinę i kardiolog przepisał dwuchlorowodorek 3-[[[5^(^-^]h^(^;^r^^^i^;^l^o)-^:^'^^jr^;^]^o]:^(^ityl^no]am^o]-5-[3-(4-met^l^-1-piperazynylo)propylo]-2-oksazolidynonu po 350 mg, dwa razy dziennie po posiłku.

Po powtórzeniu PSE kilka dni później stwierdzono, że arytmia nie jest wywoływana i próg defibrylizacji pozostał niezmieniony. W czasie kolejnego roku obserwacji nie dokonywano dalszych wymian AICD.

Przykład XVI. 35-letnia kobieta minia 15-letnią historię częstych (dwa razy na mics^iąc-) ataków gwałtownego bicia serca trwających kilka godzin, którym towarzyszyły zawroty głowy i zmęczenie. Ataki te powodowały opuszczanie pracy.

Na transtelefonicznym monitorze obserwowano napady tachykardii nadkomorowej. Lekarz przepisał pacjentce chlorowodorek 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-5-[3-(piperydynylo)propylo]-2-oksazolidynonu w dawce w doustnej 175 mg, podawanej raz dziennie po posiłku.

W ciągu następnego roku obserwowania, częstotliwość ataków zmniejszyła się do jednego w miesiącu, a obecność w pracy znacznie się poprawiła.

Przykład XVII. 75-letni mężczyzna palący pod pięćdziesięciu lat miał udokumentowane monitoringiem transtelefonicznym ataki migotania przedsionków trzy razy w miesiącu mimo leczenia za pomocą digoksyny i chinidyny. Ataki te trwały czasami ponad osiem godzin i uniemożliwiały pacjentowi wykonywanie jego normalnych zajęć, takich jak zajmowanie się ogrodem, ze względu na osłabienie.

Lekarz przestawił leczenie z chinidyny na chlorowodorek 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-5-[3-(piperydynylo)propylo]-2-oksazolidynonu, który podawano w dawce 175 mg, raz dziennie po posiłku. W ciągu obserwacji trwającej cztery miesiące częstotliwość attików zmniejszyła się do jednego na miesiąc.

Przykład XVIII. 40-letni mężczyzna rasy kaukaskiej cierpiał w ciągu kilku lat na częste kołatanie serca. Pacjent doświadczał niepokoju i zadyszki podczas napadów kołatania i objawy śmierci. Intensywne badania nie wykazały strukturalnej choroby serca. Monitorowanie aparatem Holtera wykazywało 2500 PVC/dzień, jednoogniskowych z 50 sprzężeniami dziennie. Ani uspokajanie ani terapia propranololem nie były skuteczne.

Lekarz przepisał dwuchlorowodorek 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-5-[3-(4-metylo-1-piperazynylo)propylo]-2-oksazolidynony w dawce 350 mg, raz dziennie po posiłku.

Częstotliwość kołatania zmniejszyła się i nastąpiło zmniejszenie objawów niepokoju oraz zadyszki. Monitorowanie aparatem Holtera wykazywało teraz 250 PVC/dzień i brak repetetywnych postaci. Pacjent był ciągle kontrolowany i czuł się dobrze w ciągu następnych pięciu lat.

Przykład XIX. 58-letni mężczyzna rasy czamcj, od dziesięciu lat cierpiący na niezależną od insuliny cukrzycę i poziom cholesterolu przekraczający 300 mg/dl dostał zawału mięśnia sercowego. Po upływie dwóch tygodni od zawału brak było objawów choroby poza dusznością przy wysiłku. Frakcja wyrzutowa jego serca wynosiła 29%, a monitorowanie aparatem Holtera w ciągu 24 godzin wykazywało 50 jednoogniskowych PVC/gcdzinę, okazjonalne sprzężenia i tachyarytmię komoro wąprzy co piątym uderzeniu serca.

Kardiolog przepisał pacjentowi dwuchlorowodorek 3-[[[5-(4-chlorofenylo)-2-furanylo]metyleno]amino]-5-[3-(4-metylo-1-piperazynylo)propylo]-2-oksazolidynonu w dawce 350 mg, podawanej raz dziennie po posiłku. Powtórzony monitoring aparatem Holtera wykazał ustąpienie wszystkich postaci repetetywnych i średnio 9 PVC/godzinę. Pacjent czuł się dobrze w ciągu następnych trzech lat obserwacji.

171 280

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania nowych cyklicznych uretanów o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupę piperydynylową, 4-metylo-1-piperazynylową lub grupę 2-hydroksyetylo-1-piperydylową, R oznacza grupę alkilenową, zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, wzór 2 poddaje się w obecności kwasu reakcji z 3-amino-2-oksazolidynonem o ogólnym wzorze 3, wzór 3 w którym R i A · mają wyżej podane znaczenia, przy czym 3-amino-2-oksazolidynon o ogólnym wzorze 3, w którym R i A mają wyżej podane znaczenie ewentualnie wytwarza się in situ na drodze uwodorniania odpowiadającego mu 3-(fenylometyleno)amino-2-oksazolidynonu.

* * *