PL171127B1

PL171127B1 - Therapeutic agent in the form of gel

Info

Publication number: PL171127B1
Application number: PL93304777A
Authority: PL
Inventors: Lloyd J Baroody; Gordon J Dow; Debra A Dow; Robert Lathrop
Original assignee: Lloyd J Baroody; Gordon J Dow
Priority date: 1992-02-18
Filing date: 1993-01-15
Publication date: 1997-03-28
Also published as: AU3478893A; ES2153377T3; RU94040385A; WO1993015726A1; TW203552B; CA2130341A1; CN1051453C; US5733886A; FI943783L; AU666169B2; EP0960618A3; EP0626844A1; EP0960618A2; KR950700072A; NO943045D0; NO308155B1; FI943783A0; DE69329617D1; DE69329617T2; NO943045L

Abstract

1 . Srodek terapeutyczny w postaci zelu zawierajacy nadtlenek benzoilu, antybiotyk, skladnik zelujacy i farmaceutycznie dopuszczalny plynny nosnik, znamienny tym, ze ma pH ponizej 7 i zawiera nadtlenek benzoilu w ilosci od 1 do 20% wagowych, antybiotyk w postaci soli lub estru klindamycyny w ilosci od 0,2 do 4% wagowych, a jako srodek zelujacy korzystnie zawiera 0,1 do 5% wagowych polimeru karboksywinylowego i jest trwaly w temperaturze pokojowej przez co najmniej jeden miesiac. P L 1 7 1 1 2 7 B 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek terapeutyczny w postaci żelu do leczenia trądziku W szczególności wynalazek dotyczy kompozycji zawierających nadtlenek benzoilu i klindamycynę do leczenia trądziku na drodze stosowania miejscowego. Trądzik jest znaną chorobą skóry charakteryzującą się obecnością zaskórników, tłuszczaków, grudek, krost, torbieli oraz guzków i blizn o różnej wielkości, które w zapalnym stanie zaburzenia zanieczyszczone są bakteriami takimi jak Propionibacterium acnes. Zaburzenie obejmuje obszary skóry, na których najaktywniejsze są gruczoły łojowe, a infekcja bakteryjna może występować w gruczołach łojowych.

Opracowano wiele sposobów leczenia trądziku, w tym ustrojowe lub miejscowe stosowanie antybiotyków, miejscowe stosowanie nadtlenków organicznych, zwłaszcza nadtlenku benzoilu itp. Szczególnie interesujące z uwagi na wynalazek jest miejscowe stosowanie kompozycji antybiotyków oraz innych składników aktywnych takich jak nadtlenek benzoilu.

Szczególnie skuteczną kompozycję do stosowania miejscowego do leczenia trądziku stanowi kombinacja erytromycyny, antybiotyku do stosowania miejscowego oraz nadtlenku benzoilu, opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 497 794. Kompozycje wytworzone ogólnie w sposób opisany w tym opisie patentowym dostępne są pod nazwą Benzamycin® z firmy Dermik Laboratories, Inc., Collegeville, Pennsylvania. Benzamycin® jest powszechnie przypisywany w leczeniu uądziku, pizy czym stwieidzono, ze w pewnych przypadkach podawanie tego leku jest bardziej skuteczne niż stosowanie samej erytromycyny lub samego nadtlenku benzoilu.

Zastosowanie produktów zawierających erytromycynę i nadtlenek benzoilu wykazuje jednak pewne wady. Kombinacja erytromycyny i nadtlenku benzoilu jest nietrwała i wymaga przechowywania w lodówce. Konieczność trzymania w lodówce jest nie tylko niewygodna dla pacjenta (trudno jest np. przechowywać schłodzony produkt w czasie podróży), ale stosowanie zimnego lekarstwa na twarz jest często nieprzyjemne i zmniejsza zdyscyplinowanie pacjenta. Konieczność przechowywania produktu w lodówce może również zmniejszyć zdyscyplinowanie pacjenta, gdyż produkt jest niewidoczny.

W przypadku leku Benzamycin® istnieją problemy przy jego przyrządzaniu. W celu wykonania produktu farmaceuta musi rozpuścić proszek erytromycyny w alkoholu pobranym z magazynu aptecznego. Wahania w jakości dostępnych alkoholi mogą doprowadzić do zmian w przyrządzanym produkcie. Ponadto możliwe jest niewłaściwe przyrządzanie preparatu przez farmaceutę z uwagi na wahania w rozpuszczaniu się erytromycyny w alkoholu, co może doprowadzić do powstania częściowo rozpuszczonych lub nierozpuszczonych agregatów leku. W efekcie zmieniać się może skuteczna dawka uzyskanego środka, a pewni pacjenci donieśli, że przy nanoszeniu na twarz lek sprawia wrażenie chropowatego.

Z tych względów pożądane byłoby uzyskanie ulepszonych kompozycji do leczenia trądziku. W szczególności pożądane byłoby uzyskanie produktów, które wykazywałyby aktywność antybiotyku i aktywność nadtlenku benzoilu, nie wykazując lub wykazując w minimalnym stopniu opisane wyżej wady kombinacji erytromycyn i nadtlenku benzoilu. Takie kompozycje powinny być skuteczne w leczeniu trądziku, a korzystnie powinny być co najmniej tak skuteczne jak kompozycje erytromycyna/nadtlenek benzoilu, a jeszcze korzystniej powinny być bardziej skuteczne niż kompozycje erytromycyna/nadtlenek benzoilu. W przypadku kompozycji tych powinny również zostać wyeliminowane problemy związane z przyrządzaniem i stabilnością występujące w przypadku kompozycji erytromycyna/nadtlenek benzoilu. Oznacza to, że kompozycje powinno się łatwo przyrządzać, powinny one mieć gładką konsystencję po przyrządzeniu, powinny być odpowiednio stabilne i powinny wykazywać wystarczająco dużą trwałość, nawet bez konieczności przechowywania w lodówce.

W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 497 794 opisano kompozycje zawierające erytromycynę i nadtlenek benzoilu. Do innych opisów patentowych ujawniających kombinacje erytromycyny z nadtlenkiem benzoilu do leczenia trądziku należą opisy patentowe St. Zjedn. Am. nr 4 411 893 i 4 692 329 oraz brytyjski opis patentowy nr 1 594 314. Kombinację erytromycyny z innymi nadtlenkami organicznymi do leczenia trądziku opisano w brytyjskim opisie patentowym nr 2 088 717. Inne preparaty do leczenia trądziku, zawierające nadtlenek benzoilu opisano w opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr 3 535 422, 4 056 611, 4 318 907,4 923 900,4 387 107 i 4 228 163. Inne preparaty nadtlenkowe do leczenia trądziku opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4 607 101. Zastosowanie klindamycyny i innych antybiotyków linkomycynowych do leczenia trądziku opisano w opisach patentowych St. Zjedn. Am. nr 3 969 516. Hirschmann (1988), Arch, Dermatol. 124:1691-1700 oraz Fulton, Hr. i inni (1-9-74), Arch. Dermatol. 110:83-86, opisują miejscowe zastosowanie antybiotyków do leczeniatrądziku.

Według wynalazku środek terapeutyczny w postaci żelu zawierający nadtlenek benzoilu, antybiotyk, składnik żelujący i farmaceutycznie dopuszczalny płynny nośnik, charakteryzuje się tym, że ma pH poniżej 7 i zawiera nadtlenek benzoilu w ilości od 1 do 20% wagowych, antybiotyk w postaci soli lub estru klindamycyny w ilości od 0,2 do 4% wagowych, a jako środek żelujący korzystnie zawiera 0,1 do 5% wagowych polimeru karboksywinylowego i jest trwały w temperaturze pokojowej przez co najmniej jeden miesiąc.

Korzystnie środek ma pH w zakresie 4,5 do 5,5, a lepkość w zakresie 7 x 10¹ do 12 x 10^lNs/m². Korzystnym antybiotykiem wchodzącym w skład środka jest fosforan klindamycyny.

Dodatkowo stwierdzono, że kompozycje według wynalazku są zasadniczo bezzapachowe, nawet pizy przechowywaniu w temperaturze pokojowej przez dłuższy okres czasu. Jest to o tyle nieoczekiwane, że w czasie starzenia roztwory klindamycyny często wydzielają silny nieprzyjemny zapach. Występowanie takiego zapachu jest nie do zaakceptowania w środkach do stosowania miejscowego, które stosuje się na twarz pacjenta.

Wytwarzanie środka do stosowania miejscowego w wyniku połączenia dwóch odrębnie przechowywanych składników ma szereg zalet. Jakkolwiek sama kompozycja do stosowania miejscowego zachowuje przez kilka miesięcy stabilność w temperaturze pokojowej, poszczególne składniki wykazują znacznie większą trwałość, zazwyczaj co najmniej dwa lata lub dłużej. W związku z tym składniki można wstępnie opakować tak, że będą one wykazywać dopuszczalną trwałość po rozprowadzeniu do aptek. Poszczególne składniki łatwo łączy się przed użyciem. Nadtlenek benzoilu występuje w postaci stabilnej zawiesiny, a klinadamycyna jest w postaci trwałego roztworu, tak że ich połączenie wymaga jedynie prostego wymieszania, bez potrzeby rozpuszczania suchych składników. Ponadto nie ma potrzeby dodawania innych składników takich jak alkohol w postaci podstawowych roztworów farmaceutycznych, w związku z czym zmniejsza się wahania w składzie produktu. Na dodatek odpowiednio dobierając środek żelatynizujący uzyskać można względnie niską wyjściową lepkość zawiesiny nadtlenku benzoilu (przy pH zawiesiny), podczas gdy lepkość ostatecznego produktu (przy pH produktu) może być względnie wysoka, tak aby uzyskać odpowiednią konsystencję żelu. W związku z tym składniki te może łatwo połączyć farmaceuta uzyskując żel o takiej konsystencji i teksturze, aby zadowoliły one pacjenta.

Korzystnie środek jest w postaci zestawu 2-składnikowego, który charakteryzuje się tym, że zawiera oddzielnie jako pierwszy składnik zawiesinę nadtlenku benzoilu w wodnym środku żelującym o pH w zakresie od 3,5 do 7,0 umieszczoną w jednym pojemniku, i jako drugi składnik wodny roztwór soli lub estru klindamycyny o pH w zakresie od 3,5 do 7,0, umieszczony w drugim pojemniku, przy czym kompozycja powstała po zmieszaniu obu składników zawiera 1 do 20% wagowych nadtlenku benzoilu i 0,2 do 4% wagowych soli lub estru klindamycyny.

Szczególnie korzystny jest środek w postaci zestawu dwuskładnikowego, w którym zawiesina nadtlenku benzoilu jako środek żelujący zawiera polimer karboksywinylowy, a pH zawiesiny wynosi od 4,0 do 5,0, zaś lepkość zawiesiny wynosi poniżej 9 x 1 ()i Ns/m2, natomiast wodny roztwór soli lub estru klindamycyny ma pH od 6,0 do 6,5, a ilość zawiesiny nadtlenku benzoilu w pierwszym pojemniku i ilość roztworu soli lub estru klindamycyny w drugim pojemniku jest tak dobrana, że po połączeniu w całość zawartości obydwu pojemników środek ma pH w zakresie od 4,5 do 5,5 i lepkość w zakresie od 7 x 10^o 12 x 10 ^rNs/m2.

Korzystnie stężenie wodnej zawiesiny nadtlenku benzoilu wynosi od 1 do 20% wagowych, a stężenie roztworu soli lub estru klindamycyny wynosi od 2 do 15%. Stosunek objętościowy roztworu klindamycyny do zawiesiny nadtlenku benzoilu korzystnie wynosi 1 - 2 do 9. Środek korzystnie zawiera zawiesinę nadtlenku benzoilu w ilości od 2,5 do 100 g i roztwór klindamycyny w ilości od 0,5 do 60 g.

Leczenie trądziku polega na wykorzystaniu kompozycji do stosowania miejscowego na zainfekow ane obszary na skórze pacjenta.

Na figurze 1 pokazano zestaw według wynalazku. Na figurze 2 pokazano ubytek klindamycyny w doświadczalnym preparacie według wynalazku po wymieszaniu składników i przyspieszonym starzeniu przez 1 miesiąc w temperaturze 40°C. Według wynalazku korzystne kompozycje do stosowania miejscowego do leczenia trądziku zawierają zarówno klindamycynę jak i nadtlenek benzoilu w ciekłym nośniku lub rozczynniku, które przyrządza się tak, aby zwiększyć stabilność, skuteczność i dopuszczalność kompozycji pod względem estetycznym. Składnik klindamycyny stanowi sól lub ester o czystości dopuszczającej stosowanie w farmacji, a zazwyczaj fosforan klindamycyny. Fosforan klindamycyny (ester) jest korzystniejszy niż chlorowodorek klindamycyny (sól) z uwagi na jego większą kompatybilność ze środkami zelatynizującymi, a ponadto jego zastosowanie do leczenia trądziku ma znacznie dłuższą historię. Wytwarzanie odpowiedniej klindamycyny i równoważnych związków Imkomycynowych opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 969 516. Fosforan klindamycyny do stosowania w farmacji jest dostępny od handlowych dostawców takich • i χ-, ΖΊ _ , · Z~\ TZ - .1.11 Γ5___ .1·! ·* K » , r\ r\ i 'i r\ jak oenzyme Coipufauon, one Kenuait Squaie, camuriuge, Massachusetts 02139.

Stosowany nadtlenek benzoilu jest również składnikiem o czystości farmaceutycznej. Może być on w postaci zawiesiny silnie rozdrobnionego proszku, zazwyczaj o średniej wielkości cząstek 35 μm lub poniżej, albo w postaci uwodnionego granulowanego materiału, którego wielkość cząstek będzie zmniejszać się w czasie obróbki sposobem wytwarzania preparatu według wynalazku. Wytwarzanie odpowiednich preparatów nadtlenku benzoilu jest opisane w literaturze medycznej i patentowej. Patrz np. opisy patentowe St. Zjedn. Am. nr 3 535 422, 4 056 611,4 378 107 i 4 923 900. Odpowiednie surowce typu nadtlenku benzoilu dostępne są od handlowych dostawców takich jak Norac Company, Azusa, California.

Obydwa składniki, klindamycynę i nadtlenek benzoilu, łączy się w odpowiednim ciekłym nośniku lub rozczynniku, zazwyczaj w nośniku wodnym, a ponadto korzystnie łączy się również z wodnym środkiem żelatynizującym takim jak obojętny, anionowy i kationowy polimer oraz ich mieszaniny. Do przykładowych polimerów należą polimery karboksywinylowe, korzystnie karboksypolimetylen (CAS Registery No. 9007-209), dostępny w handlu pod nazwą handlową Carbopol® z B. F. Goodrich Chemcial Company, Cleveland, Ohio 44138. Najkorzystniejszym środkiem żelatynizującym jest Carbopol ®. Do innych odpowiednich środków zelatynizujących należą polimery celulozowe takie jak guma arabska, żywica tragakant, żywica ze strąków grochodrzewu, żywica guar, żywica ksantanowa, hydroksypropyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza.

Jak to dokładniej opisano niżej, środek żelatynizujący zazwyczaj wstępnie łączy się z wodną zawiesiną nadtlenu benzoilu uzyskując pierwszy składnik dwuskładnikowego zestawu do wytwarzania kompozycji do stosowania miejscowego. Idealny środek żelatynizujący powinien być tak dobrany, aby uzyskać niską lepkość przy pH pierwszego składnika oraz zwiększoną lepkość w stadium produktu finalnego, po połączeniu obydwu składników.

Do innych składników, które mogą ewentualnie wchodzić w skład kompozycji, do stosowania miejscowego należą środki nawilżające takie jak glikol propylenowy; rozpuszczalniki takie jak alkohol; oraz przeciwdrobnoustrojowe środki konserwujące takie jak metyloparaben i propyloparaben. Kompozycje do stosowania miejscowego będą również zawierać zasadę nieorganiczną lub organiczną taką jak wodorotlenek potasowy, który stosuje się do nastawiania pH wyjściowych składników i produktu finalnego, jak to dokładniej opisano poniżej.

W tabeli 1 podano przykłady receptur kompozycji do stosowania miejscowego według wynalazku, a w tabeli 2 podano korzystną recepturę.

Tabela 1

Składnik	Procent wagowy
szeroki zakres	korzystny zakres
Khndamycyna	0,2-4%	1-2%
Nadtlenek benzoilu	2-20%	2,5-10%
Środek żelatynizujący	0,1-5%	0,5-2%
Środek nawilżający	0-30%	5-15%
Przeciwdrobnoustrojowy środek konserwujący	0-2%	0,1-0,5%
Rozpuszczalnik	0-50%	0-20%
Bufor, kwas lub zasada, pH	4-<7	4,5-5,5

W stosunku do całkowitego ciężaru w oczyszczonej wodzie lub innym odpowiednim ciekłym nośniku

Tabela 2

Składnik	%wag.^! J
Klindamycyna	1,0
Nadtlenek benzoilu	5,0
Polimer karboksywinylowy	1,25
Glikol propylenowy	10,0
Metyloparaben	0,2
Propyloparaben	0,05
pH	5,0

¹ W stosunku do całkowitego ciężaru w oczyszczonej wodzie

Dwuskładnikowy zestaw będzie zawierać wodny roztwór klindamydcyny o stężeniu w zakresie 2-15% wag., korzystnie w zakresie 8-12% wag. Istotne znaczenie ma to, aby pH roztworu utrzymać w zakresie od 3,5 do 7, korzystnie w zakresie 6-6,,5, aby zapobiec w;y trącaniu się klindamycyny z roztworu, zwłaszcza wtedy, gdy w czasie przechowywania roztwór znajdzie się w niskich temperaturach. Wartość pH wodnego roztworu fosforanu klindamycyny wynosi zazwyczaj około 3,5, z tym że pH składnika klindamycynowego można podwyższyć do poziomu w pożądanym zakresie stosując farmaceutycznie dopuszczalny bufor lub zasadę taką jak wodorotlenek potasowy.

Składnik dwuskładnikowego zestawu w postaci nadtlenku benzoilu będzie stanowiła wodna zawiesina (trwała dyspersja) nadtlenku benzoilu o stężeniu w zakresie od 1 do 20% wag., korzystnie w zakresie od 5 do 10%o wag. Składnik zawierający nadtlenek benzoilu będzie również zawierać środek żelatynizujący, jeśli środek żelatynizujący stosuje się w połączonej kompozycji do stosowania miejscowego. Odpowiednio dobierając charakter środka żelatynizującego oraz pH składnika w postaci nadtlenu benzoilu uzyskać można składnik zawierający nadtlenek benzoilu o względnie niskiej lepkości, podczas gdy lepkość ostatecznej kompozycji do stosowania miejscowego (o innym pH) będzie względnie wyższa. Dzięki temu ułatwia się wymieszanie dwóch składników w celu uzyskania ostatecznej kompozycji do stosowania miejscowego (gdyż niższa lepkość składnika zawierającego nadtlenek benzoilu ułatwia połączenie i wymieszanie ze składnikiem klindamycynowym), podczas gdy ostateczna kompozycja do stosowania miejscowego może w dalszym ciągu wykazywać pożądaną konsystencję żelu o wysokiej lepkości.

Korzystnie lepkość składnika zawierającego nadtlenek benzoilu wynosi poniżej około 9 x 1(0Ns/m² zazwyczaj od 5 x 10i do 9 x 10'Ns/m² a jeszcze korzystniej od 6,5 x 10¹ do 8,5 x 10’Ns/m² podczas gdy lepkość ostatecznej kompozycji do stosowania miejscowego będzie wynosić od 7 do 10 do 12 x 10 a jeszcze korzystniej od 8 x 10ido 10 x lO^JNs/m2. Lepkości takie uzyskać można stosując polimerowe środki żelatynizujące, takie jak opisane powyżej oraz składnik zawierający nadtlenek benzoilu o pH w zakresie od 3,5 do 7,0, korzystnie w zakresie od 4,0 do 5,0. pH można nastawiać dodając farmaceutycznie dopuszczalny bufor lub zasadę taką jak wodorotlenek potasowy. Gdy składnik zawierający nadtlenek benzoilu łączy się ze składnikiem klindamycynowym, uzyskany połączony produkt będzie wykazywać wyższe pH, na skutek czego nastąpi wzrost lepkości do podanego wyżej zakresu.

Zmiany lepkości korzystnego środka żelatynizującego Carbopol® wraz z pH podano poniżej w tabeli 3.

Tabela 3

Wpływ pH na _ lepkość 0,5% wag. roztwoiów Carbopol ^w 940

pII pil	T μ_λ/~ 2 lApMML·, ns>/Ul
4,0	23,5
4,5	38,5
5,0	48,5
6,0	56,8
6,5	57,8
7,0	57,9

Jak z tego wynika, korzystny wzrost lepkości uzyskać można podwyższając pH ostatecznego (połączonego) produktu w stosunku do wyjściowego pH składnika nadtlenku benzoilu, zawierającego środek żelatynizujący.

Dodatkowe komponenty takie jak środki przeciwdrobnoustrojowe, rozpuszczalniki, środki nawilżające itp., dodawać można do składnika klindamycynowego, do składnika nadtlenku benzoilu lub do obydwu składników. Takie komponenty będą znajdować się w poszczególnych składnikach wchodzących w skład zestawu w takich stężeniach, które zapewniają uzyskanie wymaganych ostatecznych stężeń w kompozycji do stosowania miejscowego, takiej jak kompozycja o składzie podanym powyżej w tabeli 1.

Składnik klindamycynowy i składnik zawierający nadtlenek benzoilu przechowuje się w odrębnych zamkniętych pojemnikach takich jak butelki, słoiki, ampułki, tubki, poduszeczki itp, przy czym obydwa pojemniki są zazwyczaj opakowane razem tworząc zestaw zawierający zazwyczaj instrukcje podające jak należy wymieszać produkt końcowy oraz ewentualnie łopatkę do wymieszania. W taki sposób zestawy można wytwarzać, rozprowadzać i przechowywać w odległych miejscach, tam, gdzie się je stosuje, np. w aptekach, szpitalach, gabinetach lekarskich itp. Zestawy wykazują zwiększoną żywotność wynoszącą zazwyczaj co najmniej 2 lata lub więcej, przed wymieszaniem składnika klindamycynowego ze składnikiem nadtlenku benzoilu w sposób opisany powyżej.

Dogodnie, jeśli stosuje się wspólne opakowanie 10 (Fig. 1), składnik zawierający nadtlenek benzoilu będzie przechowywany jako żel o małej lepkości w słoiku lub innym pojemniku umożliwiającym wymieszanie. Instrukcje do zestawu (nie pokazane) będą podawać, aby wlać zawartość pojemnika ze składnikiem klindamycynowym, zazwyczaj ampułki 14, do pojemnika z nadtlenkiem benzoilu 12, a następnie dokładnie wymieszać składniki w celu uzyskania kompozycji o jednorodnej konsystencji.

Zestaw 10 może ewentualnie zawierać łopatkę jednorazowego użytku 16 w celu wymieszania składników, tak ze użytkownik lub farmaceuta nie musi stosować obcych materiałów, aby przygotować ostateczną kompozycję do stosowania miejscowego.

Względne ilości kompozycji nadtlenku benzoilu i kompozycji klindamycyny w każdym z pojemników dobiera się tak, aby uzyskać wymaganą ostateczną objętość kompozycji do stosowania miejscowego, a także osiągnąć wymagane ostateczne stężenia składników aktywnych. Korzystnie stosunek składnika w postaci roztworu klindamycyny do składnika w postaci zawiesiny nadtlenku benzoilu wynosi od 1-2:9. Stosować można większe ilości roztworu klindamycyny, np. takie, że stosunek składników będzie wynosić 1:1, z tym że taki stosunek jest mniej korzystny, gdyż zwiększa się czas mieszania niezbędny do osiągnięcia równomiernej mieszaniny. Tak np. czas mieszania przy proporcji składników 1:1 jest dwukrotnie dłuższy niż przy korzystnej proporcji 1-2:9. Zdolność do utrzymania korzystnej proporcji jest co najmniej częściowo związana z wprowadzeniem względnie dużych ilości klindamycyny i uzyskania stabilnego składnika klindamycynowego w korzystnym zakresie pH od 6 do 6,5.

Zazwyczaj całkowity ciężar kompozycji do stosowania miejscowego uzyskanej z pojedynczego zestawu wynosić będzie od 5 do 120 g, a jeszcze częściej od 15 do 45 g. Gdy składnik klindamycynowy dodaje się do składnika zawierającego nadtlenek benzoilu, waga nadtlenku benzoilu będzie zazwyczaj większa, np. od 2,5 do 100 g, a jeszcze częściej od 12 do 40 g. Waga składnika klindamycynowego wynosić będzie zazwyczaj od 0,5 do 60 g, a jeszcze częściej od 1,5 do 7 g. Dokładne wagi, objętości, stężenia komponentów, wielkości pH itp., są ze sobą ściśle powiązane i muszą być dobrane tak, aby zapewnić wymaganą charakterystykę ostatecznego wymieszanego produktu. Receptury poszczególnych składników może łatwo ustalić specjalista.

Gotowe (wymieszane) kompozycje do stosowania miejscowego według wynalazku można przechowywać w temperaturze pokojowej, przy czym pozostają one stabilne, to znaczy nie następuje spadek skuteczności działania lub niedopuszczalny spadek zawartości klindamycyny w dłuzszym okresie czasu, wynoszącym zazwyczaj co najmniej 1 miesiąc, często 2 miesiące lub dłużej, a jeszcze częściej 3 miesiące lub dłużej.

Kompozycje do stosowania miejscowego według wynalazku stosuje się do leczenia trądziku nanosząc cienką warstewkę kompozycji na zainfekowany obszar skóry. Zazwyczaj jednorazowo stosuje się od 0,1 do 1 g kompozycji do stosowania miejscowego, przy czym nanoszenie wykonuje się co najmniej raz dziennie, zazwyczaj co najmniej 2 razy dziennie, a czasami nawet 3 razy dziennie lub częściej.

Poniższe przykłady podane w celu zilustrowania wynalazku.

Część doświadczalna.

Przykłady I - IV. Przygotowano następujące roztwory klindamycyny (Genzyme Corp.):

Składnik	% wag.
Przykład
I	II	III	IV
Ester fosforanowy klindamycyny	10,58	2,38	14,28	0
Chlorowodorek klindamycyny	0	0	0	7,50
Metyloparaben	0,10	0,10	0	0,10
Propyloparaben	0,02	0,02	0	0,02
Imid mocznika	0	0	0,3	0
10% wodny roztwór wodorotlenku potasowego (ile potrzeba)	pH 6,2	pH 4,5	pH 6,5	pH 6,9
Woda oczyszczona (ile potrzeba do)	100,00	100,00	100,00	1(0000

Metyloparaben i propyloparaben oraz imid mocznika najpierw rozpuszczono w około 75% całkowitej ilości wody. Następnie dodano i wymieszano składnik klindamycynowy. Po rozpuszczeniu większości klindamycyny dodano porcjami roztwór wodorotlenku potasowego (z mieszaniem) aż do uzyskania wymaganego pH. Na koniec dodano wodę uzupełniając kompozycję do 100%.

Przykłady V - VIII. Wodne zawiesiny nadtlenku benzoilu przygotowano w następujący sposób-

Składnik	% wag.
Przykład
V	VI	VII	VIII
1	2-----		4	5
Uwodniony nadtlenek benzoilu USP (70%)	8,67	17,34	5,00	8,56
Imid mocznika	0	0	0,3	0
Metyloparaben	0,23	0,18	0	0,20

cd przykładów V - VIII)

1	2	3	4	5
Propyloparaben	0,06	0,06	0	0,05
Sjilkui IV 11V* V* J	11,56	7,50	0	15,00
Polimer karboksywinylowy	1,45	2,0	1,0	1,45
10% wodny roztwór wodorotlenku potasowego (ile potrzeba)	pH 4,5	pH 4,3	pH 4,7	0
Tiolamina NF (ile potrzeba)	0	0	0	6.5
Woda oczyszczona (ile potrzeba do)	100,00	100,00	100,00	100,00

Imid mocznika, metyloparaben, propyloparaben i/lub glikol propylenowy najpierw rozpuszczono w około 65% całkowitej ilości wody. Następnie powoli dodano polimer karboksywinylowy przy intensywnym mieszaniu dyspersji. Kontynuując mieszanie dodano porcjami do dyspersji polimeru karboksywinylowego wodorotlenek potasowy lub trolaminę aż do uzyskania wymaganego pH. Nadtlenek benzoilu wymieszano z częścią dyspersji polimeru karboksywinylowego i przepuszczono szereg razy przez homogenizator lub młynek aż do uzyskania średniej wielkości cząstek poniżej 25 pm. Na koniec dyspersję nadtlenku benzoilu i resztę wody dodano do zawiesiny i całość wymieszano do ujednorodnienia.

Przykład IX. Inną wodną zawiesinę nadtlenku benzoilu przygotowano ze wstępnie rozdrobnionego nadtlenku benzoilu w sposób następujący:

Składnik	% wag.
Uwodniony nadtlenek benzoilu 40%, rozdrobniony	15,17
Glikol propylenowy	11,5
Metyloparaben	0,20
Propyloparaben	0,05
Polimer karboksy winylowy	1,45
10% wodny roztwór wodorotlenku potasowego, (ile potrzeba)	pH 4,5
Woda oczyszczona (ile potrzeba do)	100,00

Metyloparaben, propyloparaben i glikol propylenowy najpierw rozpuszczono w około 60% całkowitej ilości wody. Następnie powoli dodano polimer karboksywinylowy przy intensywnym mieszaniu dyspersji. Kontynuując mieszanie dodano porcjami do dyspersji polimeru karboksywinylowego wodorotlenek potasowy aż do uzyskania wymaganego pH. Nadtlenek benzoilu wymieszano z resztą wody. Na koniec zawiesinę nadtlenku benzoilu dodano do zawiesiny i całość wymieszano do ujednorodnienia.

Przykład X. Przygotowano zestaw zawierający (a) 4 g wodnego roztworu klindamycyny z przykładu I w 4 ml fiolce z bursztynowego szkła, z nakrętką, (b) 26 g wodnej zawiesiny nadtlenku benzoilu z przykładu V w 29 gramowym słoiku z szerokim otworem oraz (c) łopatkę jednorazowego użytku.

Składniki zestawu wymieszano w sposób następujący:

1. Całą zawartość fiolki z roztworem klindamycyny wlano do słoika zawierającego zawiesinę nadtlenku benzoilu; oraz

2. Za pomocą łopatki jednorazowego użytku mieszankę wymieszano aż do uzyskania jednorodnego żelu (około 1 minutę).

Uzyskano przyjemnie wyglądający biały żel zawierający około 5,26% nadtlenku benzoilu i około 1,2% klindamycyny (1,4% w przeliczeniu na fosforan).

Przykład XI. Przygotowano zestaw zawierający (a) 12 g wodnego roztworu klindamycyny z przykładu I w 15 ml fiolce z bursztynowego szkła, z nakrętką (b) 78 g wodnej zawiesiny nadtlenku benzoilu z przykładu VI w 120 gramowym słoiku z szerokim otworem oraz (c) łopatkę jednorazowego użytku.

Składniki zestawu zmieszano w sposób następujący:

Uzyskano przyjemnie wyglądający biały żel zawierający około 10,5% nadtlenku benzoilu i około 1,2% klindamycyny (1,4% w przeliczeniu na fosforan).

. Przykład XII. Przygotowano zestaw zawierający (a) 7,5 g wodnego roztworu klindamycyny z przykładu II w 8 ml fiolce z bursztynowego szkła, z nakrętką, (b) 7,5 g wodnej zawiesiny nadtlenku benzoilu z przykładu V w 15 gramowym słoiku z szerokim otworem oraz (c) łopatkę jednorazowego użytku.

Składniki zestawu wymieszano w sposób następujący:

Uzyskano przyjemnie wyglądający biały żel zawierający około 6,07% nadtlenku benzoilu i około 1,0% klindamycyny (1,18% w przeliczeniu na fosforan).

Przykład XIII. Przygotowano zestaw zawierający (a) 8 g wodnego roztworu klindamycyny z przykładu I w 8 ml fiolce z bursztynowego szkła, z nakrętką, (b) 22 g wodnej zawiesiny nadtlenku benzoilu z przykładu VII w 29 gramowym słoiku z szerokim otworem oraz (c) łopatkę jednorazowego użytku.

Składniki zestawu wymieszano w sposób następujący:

Uzyskano przyjemnie wyglądający biały żel zawierający około 2,56% nadtlenku benzoilu i około 2,3% klindamycyny (2,8% w przeliczeniu na fosforan).

Przykład XIV. Zbadano stabilność fizyczną i chemiczną wodnych roztworów klindamycyny przy różnych pH. W tabeli 4 zestawiono zmiany zawartości klindamycyny w czasie przy różnym pH, podczas starzenia w 40°C. W tabeli 5 zestawiono zmiany rozpuszczalności w czasie przy różnym pH, podczas starzenia w temperaturze pokojowej.

Tabela 4

Próbka nr	pH	wyjściowy	1 miesiąc	2 miesiące	3 miesiące
1	4,95	9,75	9,91	-	9,19
2	5,93	11,29	11,40	11,12	-
3	6,01	8,54	-	-	7,83
4	6,29	8,81	-	-	7,88

Tabela 5

Próbka nr	pH	wyjściowy	1 miesiąc	2 miesiące	3 miesiące
1	2	3	4		6
1	4,95	klarowny roztwór	znaczny osad	znaczny osad	znaczny osad
2	5,69	klarowny roztwór	osad	osad	osad

171 127 cd. tabeli 5

-1	2	3	-4 -----	3	6
3	5,93	klarowny roztwór	klarowny	klarowny	klarowny
4	6,01	klarowny roztwór	klarowny	klarowny	klarowny
5	6,20	klarowny roztwór	klarowny	klarowny	klarowny
6	6,29	klarowny roztwór	klarowny	klarowny	klarowny

Zbadano stabilność fizyczną i chemiczną wodnych zawiesin nadtlenku benzoilu przy różnych pH w 40°C. W tabeli 6 podano stabilność fizyczną oraz wyniki oznaczeń miana nadtlenku benzoilu.

Tabela 6

pH	Pomiar	wyjściowo	1 miesiąc	2 miesiące	3 miesiące
6,23	miano nadtlenku benzoilu	6,36	-	6,42	6,60
	Stabilność fizyczna	jednorodny biały żel	bez zmian	bez zmian	bez zmian
5,80	miano nadtlenku benzoilu	8,19	8,19	8,39	8,16
	Stabilność fizyczna	jednorodny biały żel	bez zmian	bez zmian	bez zmian
4,31	miano nadtlenku benzoilu	6,04	6,22	6,02	5,89
	Stabilność fizyczna	jednorodny biały żel	bez zmian	bez zmian	bez zmian
4,22	miano nadtlenku benzoilu	5,91	5,96	-	-
	Stabilność fizyczna	jednorodny biały żel	bez zmian	bez zmian	bez zmian

Przykład XVI. Stabilność chemiczną kompozycji zawierającej zarówno klindamycynę jak i nadtlenek benzoilu, jako składników zestawu, po wymieszaniu przez farmaceutę przed dawkowaniem, zbadano w próbie przyspieszonego starzenia. Wpływ pH na stabilność klindamycyny w obecności nadtlenku benzoilu przedstawiono w tabeli 7 i na Fig. 2.

Tabela 7

Ubytek po upływie 1 miesiąca

Próbka	pH	Ubytek po starzeniu przez 1 miesiąc w 40°C
1	6,96	43,3
2	6,55	35,3
3	5,99	25,5
4	5,71	30,0
5	5,66	33,3
6	5,57	27,9
7	5.54	24,0
8	5,49	24,7
9	- 5,32	21.6
10	5,08	22,3
11	4,97	20,7
12	4,85	20,5
13	4,47	14,9
14	4,25	17,3
15	4,03	15,9

171 127

Przykład XVII. Stwierdzono, że zarówno klindamycyna jak i nadtlenek benzoilu w mieszance w postaci żelu, wykazują okres półtrwania szereg miesięcy w temperaturze pokojowej, co ilustruje tabela 8.

	Wyjściowo	1 miesiąc	2 miesiące	3 miesiące
Klindamycyna	1,,20%	-	1,08%	1,01%
Nadtlenek benzoilu	5,87%	-	5,83%	5,97%
Wygląd fizyczny	przyjemnie pachnący, jednorodny biały żel	bez zmian	bez zmian	bez zmian

Przykład XVIII. Pięciu pacjentom z umiarkowanym trądzikiem pospolitym stosowano miejscowo żel z przykładu X przez 6 tygodni. Każdemu pacjentowi lub pacjentce stosowano żel na twarz dwa razy dziennie. Wyniki oceniał dermatolog po 2, 4 i 6 tygodniach, w porównaniu ze stanem wyjściowym, przed leczeniem.

U każdego pacjenta w wyniku leczenia wystąpiło znaczne zmniejszenie liczby zmian trądzikowych, co wynika z tabeli 9.

Tabela 9

Wiek (łata)	20	16	17	18	22
Płeć	kobieta	kobieta	mężczyzna	kobieta	kobieta
Liczba zmian zapalnych przed leczeniem	29	14	14	12	14
Po leczeniu	6	8	7	7	0
Liczba zmian niczapalnych przed leczeniem	26	126	28	41	8
Po leczeniu	12	102	14	36	3
Ocena dermatologa	E	G	VG	G	E

E = doskonała VG = bardzo dobra G = dobra

Dermatolog stwierdził, że żel do stosowania miejscowego skutecznie zmniejsza liczbę zapalnych i niezaplanych zmian trądzikowych. Dermatolog stwierdził ponadto, że działanie kosmetyczne żelu do stosowania miejscowego według wynalazku (w porównaniu z preparatami przeciwtrądzikowymi stosowanym uprzednio przez pacjentów) również przyczyniło się przestrzegania przez pacjentów stosowania leku dwa razy dziennie, co przyczyniło się do stwierdzonej wysokiej skuteczności. Każdy z pięciu pacjentów ocenił kosmetyczne działanie żelu do stosowania miejscowego według wynalazku jako doskonałe lub dobre, a ponadto każdy ocenił jego działanie kosmetyczne jako lepsze niż w przypadku uprzednio stosowanych środków do stosowania miejscowego w leczeniu trądziku.

Przykład XIX. Materiał z przykładu X porównano z dostępnym w handlu środkiem Benzamycin® (produkt handlowy według opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 4 497 794), przy czym każdy ze środków wymieszano zgodnie z zaleceniami. Oceniano wygląd preparatu i właściwości fizyczne. Stwierdzono, że kompozycje według wynalazku przewyższają Benzamycin® pod względem wyglądu, co wynika z tabeli 10.

Tabela 10

Jakość	Żel do stosowania miejscowego z przykładu X	00 Benzamycin partia nr 89449
Wygląd	Miękki, błyszczący biały żel	matowy, kauczukowaty biały żel
Jednorodność	jednorodny	gruzełkowaty, synereza

Przykład XX. Przeprowadzono doświadczenie w celu ustalenia czasu niezbędnego do przygotowania (wymieszania) przez farmaceutę zestawu z przykładu X. Dla porównania w podobny sposób przygotowano Benzamycin® zgodnie z instrukcjami producenta. Wynalazek według zgłoszenia znacznie oszczędza czas farmaceuty. Wyniki podano w tabeli i 1.

Tabela 11

	Zestaw z przykładu X	Benzamycin partia nr 89449
Czas przygotowania ciekłego składnika	Os	1 min 15 s
Czas całkowitego wymieszania składników (wzrokowa ocena punktu końcowego)	32 s	1 min 20 s
Łączny czas zużyty przez farmaceutę	32 s	2 min 35 s

Przykład XXI. 13 ochotników uczestniczyło w ślepej próbie równoczesnego symetrycznego dwustronnego porównywania żelu do stosowania miejscowego z przykładu X i środka Benzamycin® Żel z przykładu X nanoszono na jedną połowę twarzy w zwykły sposób. Środek Benzamycm® nanoszono na drugą połowę twarzy w taki sam sposób. Pacjentom dano kwestionariusz w celu notowania oceny wyników. Żel do stosowania miejscowego według wynalazku wypadł zdecydowanie korzystnie w odniesieniu do wszystkich właściwości podanych w tabeli 12 i z tego względu jest znacznie korzystniejszy niż Benzamycm®. Uwagi ochotników świadczą o dodatkowych zaletach żelu według wynalazku. Patrz tabela 13.

Tabela 12

	Kompozycja korzystna (liczba ochotników)
Właściwość kosmetyczna	Żel z przykładu X	Benzamycin partia 89449	Bez preferencji
Rozprowadzanie	13	0	0
Wrażenia/struktura podczas nanoszenia	13	0	0
Wcieranie	13	0	0
Zapach	8	4	1
Wrażenie skóry po zastosowaniu	10	1	2
Ogólna skuteczność	13	0	0

Tabela 13

Opisowa ocena właściwości kosmetycznych

	Typowe uwagi ochotników
Benzamycin partia nr 893449	zimny, ostry, trudny do rozprowadzania, skłonność do zbijania się, zostawia ślady, powoli wysycha
Przykład X	estetyczny, przyjemny w użyciu, łatwo rozprowadza się, wciera się szybko, schnie szybko, w całości wchłaniany przez skórę

Jakkolwiek wynalazek został opisany z pewnymi szczegółami, z uwzględnieniem ilustracji i przykładów, w celu dokładniejszego przedstawienia, zrozumiałe jest, że wprowadzić można zmiany i modyfikacje w zakresie objętym załączonymi zastrzeżeniami.

171 127

% ubytku klindamycyny po 1 miesiącu w 40°C zel klmdamycyna/nadtlenek benzoilu

FIG. 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Środek terapeutyczny w postaci żelu zawierający nadtlenek benzoilu, antybiotyk, składnik żelujący i farmaceutycznie dopuszczalny płynny nośnik, znamienny tym, że ma pH poniżej 7 i zawiera nadtlenek benzoilu w ilości od 1 do 20% wagowych, antybiotyk w postaci soli lub estru klindamycyny w ilości od 0,2 do 4% wagowych, a jako środek żelujący korzystnie zawiera 0,1 do 5% wagowych polimeru karboksywinylowego i jest trwały w temperaturze pokojowej przez co najmniej jeden miesiąc.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że ma pH w zakresie 4,5 do 5,5, a lepkość w zakresie 7 x 10’do 12 x 1(0 Ns/m².
3. Środek według zastrz. 1 w postaci zestawu 2-składnikowego, znamienny tym, że zawiera oddzielnie jako pierwszy składnik zawiesinę nadtlenku benzoilu w wodnym środku żelującym o pH w zakresie od 3,5 do 7,0 umieszczoną w jednym pojemniku i jako drugi składnik wodny roztwór soli lub estru klindamycyny o pH w zakresie od 3,5 do 7,0, umieszczony w drugim pojemniku, przy czym kompozycja powstała po zmieszaniu obu składników zawiera 1 do 20% wagowych nadtlenku benzoilu i 0,2 do 4% wagowych soli lub estru klindamycyny.
4. Środek według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, że zawiera fosforan klindamycyny.
5. Środek według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiesina nadtlenku benzoilu jako środek żelujący zawiera polimer karboksywinylowy, a pH zawiesiny wynosi od 4,0 do 5,0, zaś lepkość zawiesiny wynosi poniżej 9 x 1(0 Ns/m2, natomiast wodny roztwór soli lub estru klindamycyny ma pH od 6,0 do 6,5, a ilość zawiesiny nadtlenku benzoilu w pierwszym pojemniku i ilość roztworu soli lub estru klindamycyny w drugim pojemniku jest tak dobrana, że po połączeniu w całość zawartości obydwu pojemników środek ma pH w zakresie od 4,5 do 5,5 i lepkość w zakresie od 7 x 10¹ do 12 x 10* Ns/m2.
6. Środek według zastrz. 3 albo 5, znamienny tym, że zawiera wodną zawiesinę nadtlenku benzoilu o stężeniu od 1 do 20% wagowych oraz roztwór soli lub estru klindamycyny o stężeniu od 2 do 15% wagowych.
7. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera roztwór klindamycyny i zawiesinę nadtlenku benzoilu w stosunku objętościowym od 1 - 2 do 9.
8. Środek według zastrz. 6, znamienny tym, że zawiera zawiesinę nadtlenku benzoilu w ilości od 2,5 do 100 g i roztwór klindamycyny w ilości od 0,5 do 60 g.