PL179673B1

PL179673B1 - Sposób wytwarzania nowych estrów bi- i tricyklicznych aminoalkoholi PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL179673B1
Application number: PL92300630A
Authority: PL
Original assignee: Boehringer Ingelheim Kg
Priority date: 1991-03-15
Filing date: 1992-03-05
Publication date: 2000-10-31
Also published as: DE59209907D1; EP0579615B1; DE4108393A1; FI934000A0; FI120235B; AU662128B2; CA2105575A1; SK281511B6; NZ241961A; WO1992016528A1; EP0579615A1; KR100307274B1; SG43037A1; MX9201139A; IL101225A; HUT65132A; AU1345792A; ES2160577T3; CZ281509B6; CA2105575C

Abstract

1 . Sposób wy twarzania nowych estrów bi-tricyklicznych aminoalkoholi o wzorze A-O-CO-Z (I) w którym A oznacza grupe o wzorze II lub II': albo ________ (II) ( 110 która jest w pozycji 3 a przy czym, gdy jeden z rodników R 1 R' oznacza metyl, to drugi oznacza metyl, etyl, n-propyl lub i-propyl X' oznacza równowaznik anionu 1 Z oznacza grupe b) jezeli R 1 oznacza OH i jeden z rodników R2 lub R3 oznacza tienyl, to drugi rodnik R2 lub R3 nie moze oznaczac równo- czesnie tienylu, fenylu, furylu lub cykloheksylu, znam ienny tym, ze: a) transestryfikuje sie ester o wzorze Z-CO-OR" (VII) przy czym Z ma podane znaczenie i R" oznacza rodnik C 1-C4 alkilowy, korzystnie metyl lub etyl, z alkoholem o wzorze VIII lub VIII' PL PL PL PL PL PL

Description

Sposoby otrzymywania pochodnych nortropiny, szczególnie N-podstawionych pochodnych szeregu nortropiny lub pseudonotropiny znane są z opisów patentowych - niemieckiego DE 2026661 przedstawiającego pochodne tropanolu 3 i opisu Stanów Zjenoczonych nr 3145211.

Również z polskiego opisu patentowego nr 70783, europejskiego nr EP-B1-0128437 oraz niemieckiego opisu patentowego DE 2540633 znane sąN-podstawione sole szeregu nortropiny.

We francuskich opisach patentowych nr 2168881 i 2208649 również przedstawiono estry cyklicznych aminoalkoholi.

Nowe związki otrzymane sposobem zgodnym z obecnym wynalazkiem stanowią nowe leki antycholinergiczne o zaskakująco długim działaniu i nieoczekiwanie wysokiej skuteczności.

Nowe związki zgodne z wynalazkiem są bezkonkurencyjne wobec znanych związków ze stanu technik, w tym dostępnego w handlu bromku ipratropium.

Sposób wytwarzania zgodny z wynalazkiem dotyczy wytwarzania nowych związków odpowiadających wzorowi

A - O - CO - Z (I) w którym:

A oznacza grupę II lub ΙΓ:

która jest w pozycji 3α, przy czym:

gdy jeden z podstawników R i R' oznacza metyl, to drugi oznacza metyl, etyl, n-propyl lub izopropyl

X‘ oznacza równoważnik anionu

Z oznacza grupę

R¹

R—Ć — (III) o

w której:

Rj oznacza OH metyl lub CH₂OH,

R₂ i R₃, które mogą być jednakowe albo różne i z których jeden może oznaczać także H, oznaczają:

(a) fenyl, furyl, tienyl, C₅-C₇cykloalkil, pirydyl, C₅-C₇-cykloalkenyl, (b) ewentualnie poprzerywany tlenem alifatyczny rodnik zawierający do 20 atomów C, fenylo-, fenoksy-, tienylo-, furylo-, C₅-C₇-cykloalkiIo- albo fluoropodstawiony rodnik C_rC₆-alkilowy,

179 673 cała grupa III może oznaczać także tricykliczny rodnik o wzorze

(IV) albo

(V) albo rodnik o wzorze

(VI) przy czym B oznacza S albo CH=CH, R\ ma znaczenie takie same jak Rj i dodatkowo oznacza fenyl, tienyl, furyl, tiazolil, tiadiazolil albo metoksyfenyl, Y oznacza pojedyncze wiązanie, atom O albo S albo jedną z grup -CH₂-,-CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -OCH₂- albo -S-CH₂-, zaś q oznacza 1,2 albo 3.

z tym że:

a) Z-CO nie oznacza rodnika kwasu tropowego, jeśli A oznacza

i R i R' oznaczają metyl lub R metyl i R' etyl;

b) jeżeli R, oznacza OH i jeden z rodników R₂ lub R₃ oznacza tienyl, to drugi rodnik R₂lub R₃ nie może oznaczać równocześnie tienylu, fenylu, furylu lub cykloheksylu.

Podstawnikiem R jest korzystnie niższy rodnik alkilowy zwłaszcza CH₃, poza tym również C₂H₅, n-C₃H₇, izo-C₃H₇, R' oznacza korzystnie CH₃.

Odpowiednio do tego grupa A oznacza np. rodniki skopiny, N-etylonorskopiny, N-izopropylonorskopiny, 6,7-dehydrotropiny, N-izopropylo-6,7-dehydronortropiny lub odpowiednie związki czwartorzędowe, przy czym anion oznacza korzystnie Br lub CH₃SO₃'.

Sposób wytwarzania nowych estrów bi- i tricyklicznych aminoałkoholi zgodny z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że

a) transestryfikuje się ester o wzorze VII

Z-CO-OR (VII) przy czym Z ma powyżej podane znaczenie i R oznacza rodnik alkilowy, korzystnie metyl lub etyl, z alkoholem o wzorze VIII lub VIII'

(VIII)

179 673

(ΥΠΌ przy czym Q oznacza NR i R ma podane powyżej znaczenie, przy czym związek występuje w formie 3α w obecności katalizatora transestryfikacji estrowej lub

b) poddaje się reakcji reaktywną pochodną o wzorze IX

Z-CO-OR” (IX) kwasu Z-COOH, w której R oznacza grupę łatwo odszczepialną, szczególnie chlorek kwasowy lub imidazolid, z alkoholem o wzorze VIII, lub VIII'

(VIII)

(VHF) przy czym Q oznacza NR i R ma podane powyżej znaczenie, przy czym związki te występują w pozycji 3α, ewentualnie w nadmiarze lub w obecności trzeciorzędowej aminy jak trietyloamina, i otrzymany związek jeśli Q oznacza NR, czwartorzęduje się reaktywną monopochodną X-R' odpowiedniego alkylenu, przy czym X oznacza grupę odszczepialną.

W korzystnym wykonaniu sposobu reakcji poddaje się związek o wzorze VII lub o wzorze IX, w którym Z oznacza grupę -CR]R₂R₃, przy czym grupa -CR]R₂R₃ oznacza jedną z grup o wzorze IV, V

(IV) (V) lub resztę o wzorze

(VI)

179 673 w którym R_b Rf, Y, B i q mają powyżej podane znaczenie.

Dla terapeutycznego zastosowania nadają się zwłaszcza czwartorzędowe związki o wzorze I.

Związki otrzymywane sposobem zgodnym z wynalazkiem stanowią silne i długo działające leki antycholinergiczne. Przy dozowaniach z zakresie pg osiągane są inhalacyjne okresy działania wynoszące więcej niż 24 godziny. Do tego toksyczność znajduje się w takim samym zakresie jak w przypadku produktu handlowego bromku ipratropium, podczas gdy jednocześnie terapeutyczne działanie jest wyraźnie silniejsze.

Nowe związki nadają się, odpowiednio do ich charakteru, jako leki antycholinergiczne, np. do leczenia przewlekłego zarostowego zapalenia oskrzeli i (lekkiej do średnio-ciężkiej) astmy, jak również do leczenia uwarunkowanego działaniem nerwu błędnego rzadkoskurczu zatokowego.

W przypadku schorzeń dróg oddechowych zaleca się przede wszystkim inhalacyjne stosowanie nowych związków przez co w wysokim stopniu zostają wykluczone działanie uboczne, natomiast w przypadku rzadkoskurczy zatokowych stosowanie następuje korzystnie dożylnie albo doustnie. Przy tym okazuje się jako korzystne, że nowe związki mogą w dużej mierze nie wywierać wpływu na żołądkowo/j elitową czynność ruchową.

W celu zastosowania, związki otrzymane sposobem według wynalazku przerabia się ze znanymi substancjami pomocniczymi i/albo nośnikami na konwencjonalne preparaty galenowe, np. na roztwory do inhalacji, zawiesiny w skroplonych propelentach aerozolowych, preparaty zawierające lipozomy lub prolipozomy, roztwory do wstrzykiwania, tabletki, drażetki, kapsułki, proszki do inhalacji dla zastosowania w zwykłych urządzeniach inhalacyjnych.

Przykłady preparatów (dane w procentach wagowych):

1. Aerozol dawkowany substancja czynna otrzymana sposobem według wynalazku0,005 trioleinian sorbitanu0,1 monofluorotrichlorometan i difluorodichlorometan 2 : 3 do100

Zawiesiną wypełnia się zwykły pojemnik aerozolowy z zaworkiem dozującym. Na uruchomienie oddawane jest korzystnie 50 μΐ zawiesiny. Substancję czynną można w razie po trzeby dozować także wyżej (np. 0,02% wag.).

2. Tabletki substancja czynna otrzymana sposobem według wynalazku0,05 koloidalny kwas krzemowy0,95 cukier mlekowy65,00 skrobia ziemniaczana28,00 poliwynylopirolidon3,00 celulozoglikolan Na2,00 stearynian magnezu1,00

Składniki przerabia się w zwykły sposób na tabletki o 200 mg.

Korzystne właściwości nowych związków okazują się na przykład w hamowaniu broncholizy u królika (skurcz acetylocholino wy i. Po dożylnym podaniu nowych substancji czynnych (dawka 3 pg/k i.v.) maksymalne działanie występuje po 10 do 40 minutach. Również na wyodrębnionym narządzie, np. na jelicie krętym albo odbytnicy świnki morskiej można było wykazać długi okres działania dla licznych związków otrzymanych sposobem według wynalazku.

W sposobie według wynalazku transestryfikację przeprowadza się na ciepło w rozpuszczalniku organicznym, np. toluenie, ksylenie, heptanie, albo w stopie, przy czym jako katalizator służą mocne zasady jak metanolan sodu, etanolan sodu, wodorek sodu, metaliczny sód. W celu usunięcia uwolnionego niższego alkoholu ze stanu równowagi stosuje się obniżone ciśnienie, ewentualnie alkohol oddestylowuje się azeotropowo. Transestryfikacja następuje w temperaturach, które na ogół nie przekraczają 90°C. Często transestryfikacja przebiega korzystniej w stopie.

179 673

Z soli addycyjnych z kwasami trzeciorzędowych amin można w razie potrzeby otrzymać wolne zasady odpowiednimi związkami zasadowymi w zasadzie znanym sposobem. Czwartorzędowanie przeprowadza się w odpowiednich rozpuszczalnikach, jak acetonitrylu albo układzie acetonitryl/chlorek metylenu, korzystnie w temperaturze pokojowej; przy tym jako odczynnik czwartorzędu]ący stosuje się korzystnie odpowiedni halogenek alkilu, np. bromek alkilu, albo także odpowiednią pochodną kwasu sulfonowego, jak pochodną kwasu metano- albo toluenosulfonowego.

Substancje wyjściowe można - o ile nie zostały one już opisane otrzymywać analogicznie do znanych związków.

Przykłady:

ester metylowy kwasu di-(2-tienylo)glikolowego z estru dimetylowego kwasu szczawiowego i bromku 2-tienylomagnezowego;

ester etylowy kwasu di-(2-tienylo)glikolowego z kwasu 2-tienyloglioksylowego i 2-tienylolitu;

ester etylowy kwasu hydroksyfenylo-(2-tienylo)octowego z estru metylowego kwasu fenyloglioksylowego i bromku 2-tienylomagnezowego albo z estru metylowego kwasu 2-tienyloglioksylowego i bromku fenylomagnezowego.

Podobnie można poddać reakcji ester metylowy kwasu 2-tienyloglioiksylowego i bromek cykloheksylo- lub cyklopentylomagnezowy. Również dla wytwarzania aminoalkoholi stoi do dyspozycji kilka sposobów.

Pseudoskopinę można otrzymać według M. Polonovski'ego i współpracowników, Buli, soc. chim. 43, 79 (1928).

Pseudotropenol można wyodrębnić z mieszaniny (frakcjonowana krystalizacja lub destylacja), którą otrzymuje się np. według V. Hayakawa i współpracowników, J. Amer. Chem. Soc. 1978, 100 (6), 1786 lub R Noyori i współpracowników, J. Amer. Chem. Soc. 1974, 96 (10,3336,

N-etylonorskopinę i N-izopropylonorskopinę można wytwarzać przez hydrogenolizę z odpowiednich N-alkilonorskopołamin analogicznie do Banholzefa IE-A P 3215933. 6-metylo-6-azabicyklo/3.2.1/oktan-3-<x-ol można wytwarzać według F. I. Carroffa i współpracowników, J. Med. Chem. 30, 805 (1987), a 7-metylo-7-azabicyklo/2.2.1/heptan-2a-ol według J. R. Pfistefa i współpracowników, J. Pharmac. Sciences 74 208 (1985).

Dalsza droga przedstawia się analogicznie do kondensacji benzoinowej i przegrupowania benzilowego (kwas benzilowy = kwas difenyloglikolowy).

Potrzebne chlorki kwasowe można otrzymać z kwasów i chlorku tionylu, a imidazolidy z kwasów i karbonylodiimidazolu. Następujące przykłady objaśniają wynalazek, nie ograniczając go.

Przykład 1. Metylobromek estru kwasu benzilowego i skopiny

a) Ester kwasu benzilowego i skopiny z chlorku kwasu α-chlorodifenylooctowego i skopiny

Do roztworu 31,0 g (0,2 mola) skopiny w 60 ml bezwodnej pirydyny dodaje się przy 0°C w ciągu 50 minut podczas mieszania 26,5 g (0,1 mola) chlorku kwasu a-chlorodifenylooctowego. Po zakończonym dodawaniu miesza się w ciągu 4 godzin bez chłodzenia i mieszaninę odstawia się potem na 24 godziny. W celu przerobu wytrącony chlorowodorek skopiny odsącza się pod próżnią. Oddzielony roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w mieszaninie złożonej z 600 ml wody i 15 ml stężonego kwasu solnego i przez 10 minut ogrzewa się około 80°C. Przy tremperaturze poniżej 20°C dodaje się węglan sodu, aż do osiągnięcia pH 9. Ester kwasu benzilowego i skopiny ekstrahuje się chlorkiem metylenu, ekstrakty suszy nad siarczanem sodu. Po zatężeniu i potraktowaniu acetonem otrzymuje się białe kryształy, temperatura topnienia 182-3°C (rozkład), wydajność 31,8 g (87% teorii). Analiza elementarna i widma potwierdzają obecność związku tytułowego, który można w zwykły sposób przeprowadzić w chlorowodorek, temperatura topnienia 256°C (rozkład; z etanolu).

179 673

b) Ester kwasu benzilowego i skopiny z imidazolidu kwasu benzilowego i skopiny.

Zawiesinę 7,13 g (0,046 mola) skopiny i 3,2 g (0,0115 mola) imidazolidu kwasu benzilowego w 50 ml acetonu ogrzewa się do wrzenia. Po około 10 minutach dodaje się następnie stopniowo dalsze 9,6 g (0,0345 mola) imidazolidu kwasu benzilowego. Po zakończonej reakcji oziębia się układem lód/sól kuchenna. Wytrącone kryształy odsącza się pod próżnią. Można je przeprowadzić w chlorowodorek, temperatura topnienia 256°C (rozkład; z etanolu). Wydajność 8,9 g (53% teorii).

c) Metylobromek estru kwasu benzilowego i skopiny.

Do zawiesiny 5,48 g (0,015 mola) estru kwasu benzilowego i skopiny w 120 ml acetonitrylu i 20 ml tetrachlorku węgla dodaje się 7,12 g (0,075 mola) bromku metylu rozpuszczonego w acetonie i pod lekkim nadciśnieniem pozostawia się w celu uzupełnienia reakcji. Wytrącone kryształy odsącza się pod próżnią przemywa zimnym acetonitrylem, potem eterem dietylowym i po wysuszeniu (przy 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem) przekrystalizowuje z układem metanol/eter, temperatura topnienia 200°C (rozkład) Analiza elementarna i widmo potwierdzają obecność pożądanego związku.

Przykład 2. Metylobromek estru kwasu migdałowego i skopiny

155,2 g (1,0 mol) skopiny rozpuszcza się w 200 ml absolutnego chlorku metylenu i do tego wkrapla się 116,9 g (0,55 mola) chlorku kwasu acetylomigdałowego rozpuszczonego w 100 ml absolutnego chlorku metylenu (przy 20°C w ciągu 1 godziny). (Chlorek kwasu acetylomigdałowego otrzymuje się z kwasu acetylomigdałowego i chlorku tionylu). Po godzinie oddziela się wytrącony chlorowodorek skopiny, roztwór w chlorku metylenu ekstrahuje wodą i suszy.

Połączone fazy wodne alkalizuje się węglanem sodą ekstrahuje chlorkiem metylenu i fazę chlorku metylenu suszy. Z połączonych roztworów w chlorku metylenu oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałą zasadę przeprowadza się zwykłym sposobem w chlorowodorek. Po przekrystalizowaniu z acetonitrylu otrzymuje się 124,6 g (67,7% teorii) białych kryształów, temperatura topnienia 207°Ć (rozkład).

27,5 g (0,075 mola) tak otrzymanego związku acetylowego w 110 ml 20 procentowego kwasu solnego pozostawia się przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Podczas chłodzenia alkalizuje się roztwór reakcyjny i ester kwasu migdałowego i skopiny ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i oddestylowaniu rozpuszczalnika w zwykły sposób wytwarza się chlorowodorek. Z układu metanol/eter otrzymuje się 22,5 g (92,4% teorii) białych kryształów, temperatura topnienia 141-2°C. 10,7 g (0,037 mola) estru uwolnionego w zwykły sposób z chlorowodorku w acetonitrylu z 17,58 g (0,185 mola) bromku metylu pozostawia się przez 40 godzin przy lekkim nadciśnieniu. Wytrącone kryształy odsącza się pod próżnią przemywa zimnym acetonitrylem i przekrystalizowuje z układu metanol/eter. 10,0 g (70,4% teorii) białych kryształów, temperatura topnienia 223°C (rozkład).

Analiza elementarna i -widma potwierdzają obecność tytułowego związku.

Pr z ykład 3. Metylobromek estru kwasu ksanteno-9-karboksylowego i skopiny

a) Do roztworu 15,5 g (0,1 mola) skopiny w 50 ml acetonu wkrapla się przy 20°Ć jednocześnie roztwór 11,1 g (0,11 mola) trietyloaminy w 20 ml acetonu i 26,9 g (0,11 mola) chlorku kwasu ksanteno-9-karboksylowego (z kwasu ksanteno-9-karboksylowego i chlorku tionylu) w 80 ml acetonu. Po 4 godzinach dodaje się dalsze 1,1 g (0,01 mola) trietyloaminy i 2,69 (0,011 mola) chlorku kwasu ksanteno-9-karboksylowego. Po 4 dniach odsącza się pod p du i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, oddestylowuje rozpuszczalnik. Z pozostałości otrzymuje się w zwykły sposób chlorowodorek powstałego estru kwasu ksanteno-9-karboksylowego i skopiny; białe kryształy z układu acetonitryl/eter, temperatura topnienia 223°C (rozkład); wydajność 21,8 g.

b) Z wystarczającej ilości otrzymanego zgodnie z a) chlorowodorku uwalnia się w zwykły sposób zasadę, 36,3 g (0,1 mola) z tego poddaje się reakcji w ciągu 24 godzin przy lekkim nadciśnieniu w roztworze 47,5 g (0,5 mola) bromku metylu w 49 g acetonitrylu. Powstałe kryształy odsącza się pod próżnią przemywa układem aceton/eter i przekrystalizowuje

179 673 z etanolu. Wydajność 44,0 g (95,8% teorii), białe kryształy, temperatura topnienia 139°C. Kryształy zawierają 0,5 mola etanolu. Analiza elementarna i widma potwierdzają obecność tytułowego związku.

Odpowiednio do powyższych przykładów można otrzymywać również inne zgodne z wynalazkiem związki. Związki topnieją przy rozkładzie.

Tabela I

Związki o wzorze

Nr	Ri	A	Temp. top./°C/
3	H	3a-N-etylo-(6p, 76-epoksy)-nortropanylo-metylobromek	228
4	H	3α-N-propylo-(6β, 7(3-epoksy)-nortropanylo-metylobromek	206-7
5	H	3a-N-izopropylo-(6P, 73-epoksy)-nortropanylo-metylobromek	218
6	H	3α-(6β, 7P-epoksy)-tropanylometylobromek	207
7	H	3α-(6β, 7 β-dehydro)-tropanylornetylobromek	226-8

Tabela II

Związki o wzorze

Nr	R.	A	Temp. top./°C/
5	OH	3a-(6 β, 7β-epoksy)tropanylornetylobromek	200
6	OH	3α-N-etylo-(6β, 7β-epoksy)-nortropanylometylo-metylobromek	220-1
7	OH	3α-(6β, 7β-epoksy)-N-izopropylo-nortropanylo-metylobromek	234-5
10	OH	3α-(6β, 7β-dehydro)tropanylo-metylobromek	207-8
11	H	3α-(6 β, 7 β-dehydro)tropanylo-metylobromek	214-5
12	OH	3α-(6β, 7β-dehydro)-N-izopropylo-nortropanylo-metylobromek	223

179 673

Tabela III

Związki o wzorze

Nr	R>	A	Temp. top. /°C/
1	H	3α-(6β, 7β-epoksy )tropany lo-mety lobromek	213-4
2	H	3α-(6β, 7p-epoksy)tropanylo-propargilochlorek	204-5
3	H	3a-N-etylo-(6P, 7p-epoksy)nortropanylo-metylobromek	201
4	H	3α-(6β, 7p-dehydro)tropanylo-metylobromek	238-9
6	OH	3α-(6β, 7p-epoksy)tropanylo-metylo-metanosulfonian

Tabela V

Związki o wzorze

Nr	R>	R:	W	A	Temp. top./°C/
1	OH	H	H	3α-(6β, 7β-epoksy)tropanylo-metylobromek	223
2	CH₂OH	H	H	3α-(6β- 7β-epoksy)tropanylo-etylobromek	190
3	H	cykloheptyl	H	3α-(6 β, 7 β-epoksy)tropanylo-metylobromek	212
4	H	cykloheptyl	H	3α-(6β, 7β-epoksy)tropanylo-p ropylobromek	215-6
12	OH	c₆h„	H	3a-(6,7-dehydro)tropanylo-metylobromek	233-5

179 673

Wyniki testów farmakologicznych

Korzyści nowych związków są pokazane przykładowo przy zahamowaniu zapalenia oskrzeli u królika (skurcz acetylochiolinowy/dożylnię).

Po podaniu dożylnym nowych składników aktywnych (dawka 3 pg/kg dożylnie), maksymalny efekt pojawił się po 10 do 40 min. Po 5 godzinach w większości przypadków działanie hamujące nie zostało zredukowane do połowy, tak, że można powiedzieć o efekcie więcej niż założonym w połowie, a w niektórych przypadkach znacznie dłuższym niż 5 godzin. Potwierdzają to resztkowe efekty po 5 godzinach dla następujących związków:

Związek	Efekt resztkowy w %
Przykład 1	74
” 2	53
” 3	67
Tabela I
nr 6	47
nr 7	55
Tabela II
nr 5	60
nr 6	72
nr 10	69
nr 11	43
nr 12	54
Tabela ΙΠ
nr 1	56
Tabela V
nr 1	53
nr 12	63

179 673

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 4,00 zł.

Claims

1. Sposób wytwarzania nowych estrów bi-tricyklicznych aminoalkoholi o wzorze:

A-O-CO-Z (I) w którym A oznacza grupę o wzorze II lub ΙΓ:

X- X' . (Π) (ΙΓ) która jest w pozycji 3α przy czym, gdy jeden z rodników R i R' oznacza metyl, to drugi oznacza metyl, etyl, n-propyl lub i-propyl

X' oznacza równoważnik anionu i

Z oznacza grupę

R¹ r²-c— (III)

R³przy czym, R[ oznacza OH, metyl lub CH₂OH, R₂ i R₃, które mogą być jednakowe lub różne i z których jeden może oznaczać także H, oznaczają

a) fenyl, furyl, tienyl, C₅-C₇-cykloalki, pirydyl,

C₅-C₇-cykloalkenyl lub

b) ewentualnie poprzerywany tlenem alifatyczny rodnik zawierający do 20 atomów C, feny 1ο-, fenoksy-, tienylo-, furylo-, C₅-C₇-cykloalkilo - albo fluoropodstawiony rodnik C_rC₆alkilowy, cała grupa III może oznaczać także tricykliczny rodnik o wzorze IV i V,

(IV) (V)

179 673 lub rodnik o wzorze VI

(VI) przy czym, B oznacza S albo CH=CH, R'] ma znaczenia takie same jak Rj i dodatkowo oznacza fenyl, tienyl, furyl, tiazolil, tiadiazolil lub metoksyfenyl, Y oznacza pojedyncze wiązanie, atom O albo S albo jedną z grup -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH=CH-, -OCH₂- lub -SCH₂-, zaś q oznacza 1, 2 albo 3, z tym, że

a) Z-CO nie oznacza rodnika kwasu tropowego, jeśli A oznacza

i R i R' oznaczają metyl lub R metyl i R' etyl;

b) jeżeli R! oznacza OH i jeden z rodników R₂ lub R₃ oznacza tienyl, to drugi rodnik R₂lub R₃ nie może oznaczać równocześnie tienylu, fenylu, fhrylu lub cykloheksylu, znamienny tym, że:

a) transestryfikuje się ester o wzorze

Z-CO-OR (VII) przy czym Z ma podane znaczenie i R oznacza rodnik C_rC₄ alkilowy, korzystnie metyl lub etyl, z alkoholem o wzorze VIII lub VIII'

(VIII) (VIII') przy czym Q' oznacza NR i R ma podane powyżej znaczenie, przy czym grupa OH występuje w pozycji 3α, w obecności katalizatora transestryfikacji estrowej lub

b) poddaje się reakcji reaktywną pochodną o wzorze IX

Z-CO-OR (IX)

179 673 kwasu Z-COOH, w której R' oznacza grupę łatwo odszczepialną, szczególnie chlorek kwasowy lub imidazolid, z alkoholem o wzorze VIII, lub VIII' lub

(VIII)

(VIII') przy czym θ' oznacza NR i R ma podane powyżej znaczenie, przy czym grupa OH występuje w pozycji 3α, ewentualnie w nadmiarze lub w obecności trzeciorzędowej aminy jak trietyloamina, i otrzymany związek jeśli θ' oznacza NR, czwartorzędu)e się reaktywną monopochodną X-R' odpowiedniego alkenylu, przy czym X oznacza grupę odszczepialną.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddąje się reakcji związek o wzorze VII lub o wzorze IX, w którym Z oznacza grupę -CR^^, przy czym -CRjR^ oznacza jedną z grup o wzorze

(IV) albo resztę o wzorze

(VI) w którym

R_b Rf, Y, B i q mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1.

179 673