PL176907B1 - Sposób wytwarzania arylopiperydynokarbinoli - Google Patents

Abstract

1. Sposób wytwarzania arylopiperydynokarbinoli o wzorze (I) w którym R 3 oznacza wodór, C1 -6 alkil lub C1 - 6 alkiloaryl, na drodze redukcji zwiazków o wzorze (II): w którym R 3 ma znaczenie podane dla wzoru (I), a R 4 oznacza C 1 -6 alkil, znamienny tym, ze czynnikiem redukujacym zwiazek (II), w którym podstawniki maja wyzej podane znaczenie, jest diboran. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania arylopiperydynokarbinoli.

W patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki 4 007 196 ujawniono pewne związki, które opisano jako posiadające działanie przeciwdepresyjne.

W wytwarzaniu wyżej wymienionych związków produktem przejściowym jest związek o wzorze (A):

R (A) w którym R¹ oznacza wodór, trifluoro(C1-t)alkil, alkil lub alkinyl, a X oznacza wodór, alkil o 1-4 atomach węgla, alkoksyl, trifluoroalkil, hydroksyl, chlorowiec, grupę metylotio lub aralkiloksyl.

Ujawniono, że związki o wzorze (A) posiadają właściwości farmakologiczne, które czynią je użytecznymi jako środki przeciwdepresyjne.

Stwierdzono, że jeden ze związków o wzorze (A) ma szczególnie skuteczne działanie przeciwdepresyjne. Związek ten jest znany jako paroksetyna i ma następujący wzór:

W patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki 4 902 801 opisano wytwarzanie związków o wzorze (B):

Ar

I CH₂OH (B)

N'

I

R w którym Ar oznacza grupę arylową lub podstawioną arylową, a R oznacza wodór, grupę alkilową lub aralkilową; przez redukcję związku o wzorze (C):

R w którym Ar i R mają znaczenia jak określone dla wzoru (B), A R⁴ oznacza grupę alkilową.

Sposób ten opisano jako odpowiedni do wytwarzania związków o wzorze (B) stanowiących prekursory paroksetyny.

Jako konkretne środki redukujące do prowadzenia sposobu opisanego w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki 4902801 i opisach patentowych EP 374675, EP 223334, ujawniono jedynie wodorek litowoglinowy lub wodorek glinu. Te środki redukujące są kosztowne, trudne do manipulowania, a towarzysząca im duża egzotermiczność stwarza problemy w przeprowadzaniu sposobu, gdy reakcję prowadzi się na dużą skalę. Z publikacji E. Campaigne i G. M. Shutske J. Heterocycl. Chem. (12) strony 317-319 (1975) wiadomo, że diboran redukuje grupy estrowe estrów piroli do grup alkilowych, nie do grup alkoholowych.

Nieoczekiwanie wynalazek niniejszy przezwycięża bądź zmniejsza powyższe problemy, dzięki zastosowaniu diboranu jako środka redukującego. Daje to również lepszą wydajność i większą ekonomiczność.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania arylopiperydynokarbinolili o wzorze (I).

(I) ^R3 w którym R3 oznacza wodór, C1-6 alkil lub C1-6 alkiloaryl, charakteryzujący się tym, że przy użyciu diboranu poddaje się redukcji związek o wzorze (II)

R3 w którym R 3 ma znaczenie określone we wzorze (I), a R4 oznacza Cb.6alkil.

Korzystnie R3 oznacza metyl.

Korzystnie R4 oznacza etyl lub metyl lub mieszaninę etyl/metyl.

Reakcję prowadzi się odpowiednio w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub dimetoksyetan (DME).

176 907

Diboran korzystnie wytwarza się in situ przez dodanie eteratu trifluorku boru do borowodorku sodu w obecności związku o wzorze (II), w obniżonej temperaturze, takiej jak -10 do 20°C, a korzystnie 0 do 5°C. Alternatywnie i bardziej korzystnie ze względu na bezpieczeństwo i uproszczenie procesu, diboran wytwarza się przez dodanie do borowodorku sodu gazowego chlorowodoru (który korzystnie może być rozpuszczony w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak DME), w obecności związku o wzorze (II), w obniżonej temperaturze, takiej jak -10°C do 20°C, korzystnie 0 do 5°C.

Natychmiast po zakończeniu dodawania eteratu trifluorku boru lub gazowego chlorowodoru, mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ogrzania do temperatury otoczenia lub podwyższonej, na przykład 20 do 60°C, a bardziej korzystnie 20 do 40°C.

Następnie reakcję można prowadzić dalej lub wygasić, dodając mieszaninę reakcyjną do kwasu mineralnego, takiego jak wodny roztwór kwasu solnego lub też dodając do mieszaniny reakcyjnej kwas mineralny, takijak wodny roztwór kwasu solnego. Wytworzoną substancję stałą można następnie odsączyć, a produkt o wzorze (I) można oddzielić przez oddestylowanie z rozpuszczalnika reakcyjnego, zastępując go odpowiednim rozpuszczalnikiem, z którego produkt może być wytrącony, takim jak toluen, i wytrącając produkt dodatkiem odpowiedniego rozpuszczalnika strącającego, takiego, jak n-heptan, korzystnie po zatężeniu roztworu produktu.

Związki wytworzone sposobem według wynalazku mają zastosowanie w sposobie wytwarzania paroksetyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, szczególnie hemihydratu chlorowodorku, który to sposób obejmuje wytworzenie związku o wzorze (I) jak opisano powyżej, i następpie przzkształccnie gg w paroosetynę luu w j ee farmaccetycznie ddppszzzzlną sól, z zastosowaniem koąweącjonsląyzh technik, a zwłaszcza tskizh esk opisane w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki 4 902 801 i 4 721 723.

Wynalazek ilustruje następujący przykład:

Przykład I. (+)-traąs-4-(4'-fluoroaenylo)-3-hydroktymetylo-N-metylo-pipnrydyna

Produkty wyjściowe *15,3 g próbka (+)-traąs-3-etpkzn/metoktykarbonylo-4-(4'-fluoroaeąylo)-N-metylopiaerydyno-2,6-dionu, 93,7%

6,3 g borowodorku sodu ml eteratu trifluorku boru ml tetrshydrofuraąu (THF)

200 ml toluenu ml 3 N HCl ml heptanu ml 40% roztworu wodorku sodu

Sposób - Przeprowadzono następujące czynności:

1) Do 50 ml THF dodano 6,3 g borowodorku sodu.

2) Roztwór oziębiono do 0-5°C.

3) W 25 ml THF rozpuszczono 15,3 g (+)-trant-3-etokty/metoksyksrboąylo-4-(4'-fluorofennlo)-N-metnlopipnrndyno-2,6-dionu. Po około 5 minutach mieszaninę dodano do roztworu borowodorku sodu, utrzymując temperaturę 0-5°C.

4) Do roztworu przez około 15 minut dodawano powoli 18 ml eteratu, utrzymując temperaturę 0 do 5°C.

5) Pozostawiono na około 1 godz. do ogrzania do 20°C.

6) Ogrzewano roztwór do 35-40°C przez 2 godziny.

7) Oziębiono roztwór do 0-5°C.

8) Roztwór powoli dodano do 40 ml 3 N HCl, pozwalając aby temperatura wzrosła do 20-25°C.

9) Roztwór oziębiono do 5°C i odsączono substancję stałą w postaci kwasu bornego.

*)

Wytworzony zgodnie ze sposobami opisanymi w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 902 801.

176 907

10) Przesącz przemyto 20 ml wody.

11) Roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w 65°C, aby zebrać THF.

12) Temperaturę roztworu podniesiono do 100°C.

13) Dodano 50 ml wody/75 ml toluenu, aby oziębić roztwór do 60°C.

14) Oddzielono dolną warstwę wodną.

15) Do toluenu dodano jeszcze 50 ml wody utrzymując temperaturę 60°C.

16) Frakcje wodne oddzielono i zebrano.

17) Do frakcji wodnych dodano 75 ml toluenu. Wartość pH doprowadzono do 12-12,5 i oddzielono warstwy.

18) Dodano jeszcze 50 ml toluenu i oddzielono warstwy wodne.

19) Połączono fazy toluenowe i odparowano do objętości około 20 g.

20) Dodano 50 ml heptanu, oziębiono do 5°C i odsączono.

21) Przesącz przemyto 20 ml heptanu.

22) Wysuszono w piecu próżniowym przez noc w 40°C.

Wydzielono 9,6 g produktu Próbka 97%

Wydajność 85%

Próbki poddano obróbce stosując wysoko wydajną chromatografię cieczową.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (6)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania arylopiperydynokarbinoli o wzorze (I) r₃ w którym R3 oznacza wodór, C1-6 alkil lub C1-6 alkiloaryl, na drodze redukcji związków o wzorze (U):

   r₃ w którym R3 ma znaczenie podane dla wzoru (I), a R4 oznacza C1-6 alkil, znamienny tym, że czynnikiem redukującym związek (II), w którym podstawniki mają wyżej podane znaczenie, jest diboran.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się redukcji związek o wzorze (II), w którym R 3 oznacza metyl.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że poddaje się redukcji związek o wzorze (II), w którym R4 oznacza etyl lub metyl.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcje redukcji przeprowadza się w tetrahydrofuranie lub dimetoksyetanie.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że diboran jest wytwarzany przez dodanie eteratu trifluorku boru do borowodorku sodu w obecności związku o wzorze (II).
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że diboran jest wytwarzany przez dodanie gazowego chlorowodorku do borowodorku sodu w obecności związku o wzorze (II).

   176 907