PL175679B1

PL175679B1 - Nowe związki, pochodne 4-chinolinylowe, środek farmaceutyczny o działaniu przeciw bakteriom Helicobacter i sposób wytwarzania pochodnych 4-chinolinylowych

Info

Publication number: PL175679B1
Application number: PL93308550A
Authority: PL
Inventors: Marc G. Venet; Jérôme E.G. Guillemont; Daniel F.J. Vernier; Franck Ch. Odds
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1992-10-27
Filing date: 1993-10-19
Publication date: 1999-01-29
Also published as: RU2130933C1; JPH08502503A; FI951996A7; DE69304930D1; PL308550A1; NZ256871A; AU675087B2; FI951996A0; HU9501207D0; LV10951A; ATE143013T1; GR3021690T3; EP0666855B1; HUT71895A; BG99566A; WO1994010164A1; NO951588L; KR950704297A; LV10951B; DK0666855T3

Abstract

1. Nowe zwiazki, pochodne 4-chinolinylowe o wzorze (I) ( I ) w którym -A- oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze: ....... R 1 oznacza atom wodoru, grupe C 1-4-alkilowa, nitrowa albo aminowa; R2 , R3 i R4 oznaczaja niezaleznie od siebie atom wodoru, atom chlorowca, grupe C 1 -4-alkilowa; grupe trifluorometylowa lub grupe C 1-4-alkoksylowa; R5 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe C 1-4-alkilowa, grupe hydroksylowa, grupe mono- lub di-(C1-4-alkilo)ami- nowa lub grupe C 1 -4-alkoksylowa; R6 i R7 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe C 1-4-alkoksylowa lub grupe trifluorometylowa, albo ich dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe, izomery stereochemiczne lub pochodne czwartorzedowe tych zwiazków. 6 . Nowe zwiazki, pochodne 4-chinolinylowe o wzorze (I), w którym -A- oznacza dwuwartosciowy rodnik o w zorze:.......R1 oznacza atom wodoru, grupe C 1 -4-alkilowa, grupe aminowa lub grupe nitrowa; R2, R3 i R4 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru lub chlorowca, grupe C 1 -4-alkilowa, trifluorometylowa lub alkoksylowa; R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe C 1 -4-alkilowa, grupe hydroksylowa, grupe mono- lub di-(C1 -4-alkilo)aminowa albo grupe C 1 -4-alkoksylowa; R6 i R7 niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe C 1 -4-alkoksylowa lub grupe trifluorometylowa lub ich dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe, izomery stereochemiczne lub pochodne czwartorzedowe tych zwiazków. P L 175679 B 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sq nowe zwiqzki, pochodne 4-chinolinylowe, srodek farmaceutyczny o dzialaniu przeciw bakteriom Helicobacter i sposób wytwarzania pochodnych 4-chinolinylowych

W opisie patentowym EP-0.371.564 (opublikowanym 6 czerwca 1990) ujawniono pochodne lH-azol-ilometylowe chinoliny, które powstrzymujq eliminacj? plazmy przez kwasy retinowe. Zwiqzki wedlug wynalazku rózniq si? od powyzej cytowanych zwiqzków tym, ze reszta chinoliny jest podstawiona w pozycji 4 grupq fenyloazolilometylowq oraz ich nieoczekiwanq aktywnosciq wobec Helicobacter.

Choroby przewodu zolqdkowo-jelitowego sq szeroko rozpowszechnione, Wspólczesna medycyna ciqgle jeszcze nie potrafi leczyc wielu z nich, szczególnie takich, które sq zwiqzane

175 679 z w blonie Sluzowej zolqdka bakterii Helicobacter, np. takich jak chroniczny niezyt zolqdka, wtzód dwunastnicy i nawtacajqcy wtzód dwunastnicy. Podwójne terapie wobec Helicrbactet, prlegajξce na oddzielnym podawaniu dwóch leków antybirtycznych. nie sq jak dotychczas zadrwalajqce z jednego lub kilku nast^pujqcych powodów; maly stopien wyniszczenia bakterii, wiele dzialan ubrcznych otaz natastanie rpornrsci Helicobactet na lek.

PmOjna terapia polegajqca na podawaniu dwóch antybiotyków i zwiqzku bizmutowego okazala si? byc efektywna, ale jest bardzo wymagajqca dla pacjentów i jest takze komplikrwana ptzez wyst^powanie dzialan ubrcznych.

Ptzedmiotem wynalazku sq nowe zwiqzki chinolinowe, któte sq silnymi czynnikami ptzeciw bakteriom Helicobacter i któte mogq byC stosowane w mrnrtetapii ptzeciw Helicobacter pytoti i pokrewnym gatunkom.

Wynalazek dotyczy nowych zwiqzków, prchrdnych 4-chinobnyirwe o wzorze (I)

(I) w któtym -A- oznacza dwuw-rtrscirwy rodnik o wzorze:

-N=CH-CH=CH-	(a),
-CH=N-CH=CH-	(b),
-N=N-CH=CH-	(c),
-N=CH-N=CH-	(d),
-N=CH-CH=N-	(e),
-CH=N-N=CH-	(f),
-N=N-N=CH-	(g).
-N=N-CH=N-	(h), lub
-CH=CH-CH=CH-	(i);

R¹ oznacza atom w^o-u, grup? Ci^-alkilowq, nittowq albo aminow^^; R², R³ i R⁴ oznaczajq niezaleznie od siebie atom w^mi atom chlorowca, gtup? Cl-4-alkilrwq; grup? trifluorometylowq lub gtup? C^4-aikrksylowq; R⁵ oznacza atom wOdoru atom chlorowca, grup? Cl-4-aikiirwq grup? hydroksylowq, grup? mono- lub di-(Cl4-alkilo)aminrwq lub grup? Cl-4-aikrksyirwq; R⁶i R ⁷ niezaleznie od siebie oznaczajq atom w^o-u, atom chiorowca, grup? Cl-4-alkoksylrwq lub grup? trifluorometyiowq, albo ich dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe, izomery steteochemiczne lub prchodne czwartotz?dowe tych zwiqzków.

Korzystne sq to zwiqzki o wzorze (I), w którym Ri, r2, R³, R⁵ i R⁶ oznaczajq atom wodrtu, r4 i R⁷ oznaczajq niezaleznie od siebie atom ^Odoru lub chlorowca, a A ma wyzej zdefiniowane znaczenie.

Korzystnie, -A- oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -N=N-CH=CH- (c) lub -N=CH-N=CH- (d), r4 oznacza atom chlorowca w pozycji 3, a Ri, r2, r3, r5, r6 i r7 majq wyzej zdefiniowane znaczenie.

Szczególnie kotzystna jest 4-[(3-chlorofenylo)(1H-1,2,4-triazol-1-iio)-metylrchmohna, jej dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe, izomety stereochemiczne i formy czwattor^dowe tych zwiqzków.

Krmprzycja farmacertyczna o dzialaniu przeciw b-ktetiom Hebcobactet zawierajqca substanci? czynnq, znane noSniki i/lub substancìe pomocnicze, wedlug wynalazku jako substancj? czynnq zawiera tetapeutycznie skutecznq iloSc pochrdnej 4-chinrlinyirwej o wzorze (I),

175 679

w którym -A- oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze:

R¹ oznacza atom wodoru, grup? Ci4-alkilowq, nitrowq albo aminowq; R², R³ i R⁴ oznaczajq niezaleznie od siebie atom wodoru, atom chlorowca, grup? Ci-4-alkilowq; grup? trifluorometylowq lub grup? Ci-4-alkoksylowq; R⁵ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grup? Ci-4-alkilowq. grup? hydroksylowq, grup? mono- lub di-(Ci-4-alkilo)aminowq lub grup? Ci-4-alkoksylowq; R⁶i Rniezaleznie od siebie oznaczajq atom wodoru, atom chlorowca, grup? Ci4-alkoksylowq lub grup? trifluorometylowq, albo ich dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe, izomery stereochemiczne lub pochodne czwartorz?dowe tych zwiqzków.

Stosowane w opisie okreslenia majq nast?pujqce znaczenie: atomem chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, grupq Ci4-alkilowq jest prosta lub rozgal?ziona, nasycona grupa w?glowodorowa o 14 atomach w?gla, taka jak np. metylowa, etylowa, propylowa, 1 -metyloetylowa, butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa i 1,1-dimetyloetylowa.

Stosowane w opisie okreslenie dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe dotyczy nietoksycznych, aktywnych terapeutycznie addycyjnych soli, jakie mogq tworzyc zwiqzki o wzorze (I). Zwiqzki o wzorze (I) o wlasciwosciach zasadowych mozna przeksztalcac w odpowiednie aktywne terapeutycznie, nietoksyczne addycyjne sole kwasowe, poddajqc wolnq zasad? reakcji z odpowiedniq ilosciq odpowiedniego kwasu, i stosujqc znane metody. Przykladem odpowiednich kwasów sq kwasy nieorganiczne, takie jak chlorowcowodorowe, np. chlorowodór, bromowodór i podobne, kwas siarkowy, azotowy, fosforowy, itp.; albo kwasy organiczne, takie np. jak kwas octowy, propionowy, glikolowy, mlekowy, 2-ketopropionowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jablkowy, winowy, 2-hydroksy1,2,3-propanotrikarboksylowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4metylobenzenosulfonowy, cykloheksylosulfamowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy, itp.

W zakres okreslenia addycyjne sole kwasowe wchodzq takze solwaty, jakie zwiqzki o wzorze (I) mogq tworzyc, np. hydraty, alkoholaty, itp.

Okreslenie izomeryczne stereochemicznie formy odnosi si? do zwiqzków o identycznym wzorze czqsteczkowym, ale rózniqcych si? ulozeniem atomów w przestrzeni. Jesli nie podano inaczej, nazwy chemiczne zwiqzków dotyczq mieszaniny wszystkich mozliwych izomerycznych stereochemicznie form. które to mieszaniny zawierajq równe ilosci wszystkich diastereoizomerów i enancjomerów o podstawowej budowie czqsteczki. Mieszaniny zawierajqce równe ilosci enancjomerów sq nazywane mieszaninami racemicznymi. Czyste enancjomerycznie formy lub mieszaniny zawierajqce rózne ilosci enancjomerów mogq byc charakteryzowane wartoéciq ich

175 679 czynnosci optycznej. Optycznie czynna substancja moze byc opisanajako prawo- lub lewoskr?tna i nazywana odpowiednio izomerem (+) lub izomerem (-). Wszystkie izomeryczne stereochemicznie formy zwiqzków o wzorze (I), zarówno w postaciach czystych jak w mieszaninach, wchodzq w zakres wynalazku.

Z wzoru (I) wynika, ze zwiqzki wedlug wynalazku zawierajq co najmiej jeden asymetryczny atom w?gla, a mianowicie atom w?gla zawierajqcy podstawnik chinolinowy, fenylowy i azolowy. Konfiguracja bezwzgl?dna przy tym centrum moze byC opisanajako R lub S.

Niektóre zwiqzki wedlug wynalazku mogq wyst?powac w róznych odmianach tautomerycznych i wszystkie te odmiany wchodzq w zakres wynalazku.

Jak podano uprzednio, wynalazek dotyczy takze czwartorz?dowych postaci zwiqzku o wzorze (I) reprezentowanych ponizszym wzorem:

(la)

X ’ w którym A, R, r2, r3, R⁴, r5, R⁶ i R⁷ majq znaczenie podane uprzednio, a R⁸ oznacza grup? C1-4-alkilowq przylqczonq do atomu azotu dwuwartosciowego rodnika -A-. W ten sposób, na atomie azotu zawierajqcym podstawnik r8 jest zlokalizowany ladunek dodatni. X jest organicznym lub nieorganicznym anionem, korzystnie grupq hydroksylowq, alkoksylowq lub anionem wywodzqcym si? z kwasu, takiego jak fluorowodór, chlorowodór, bromowodór, jodowodór, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas chlorowodorowy, kwas nadchlorowy, kwas fosforowy, kwas dialkilofosforowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorometylosulfonowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas benzoesowy, kwas chlorooctowy, kwas ftalowy, kwas maleinowy, kwas malonowy, kwas cytrynowy, i podobne.

Interesujqce sq zwiqzki o wzorze (I), w którym -A- oznacza dwuwartosciowq grup? o wzorze -N=CH-CH=CH- (a) lub -CH=N-CH=CH- (b).

Dalszymi interesujqcymi zwiqzkami sq zwiqzki o wzorze (I), w którym -A- oznacza dwuwartosciowq grup? o wzorze -N=N-CH=CH- (c), -N=CH-N=CH- (d), -N=CH-CH=N- (e) lub -CH=N-N=CH- (f).

Innq grupq interesujqcych zwiqzków sq zwiqzki o wzorze (I), w którym -A- oznacza dwuwartosciowq grup? o wzorze -N=N-N=CH- (g) lub -N=N-CH=N- (h).

Dalszq grupq interesujqcych zwiqzków sq zwiqzki o wzorze (I), w którym -A- oznacza dwuwartosciowq grup? o wzorze -CH=CH-CH=CH- (i).

Jeszcze innq grupq interesujqcych zwiqzków sq zwiqzki o wzorze (I), w którym r5, r6 i R' oznaczajq atom wodoru.

Szczególnymi zwiqzkami sq zwiqzki o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru.

Innq grupq szczególnych zwiqzków sq zwiqzki o wzorze (I), w którym r2 i r3 oznaczajq atom wodoru, a r4 oznacza atom chlorowca, w szczególnosci chloru lub fluoru, korzystnie Rt jest przylqczony w pozycji 3 reszty fenylowej.

Korzystniejsze sq takie korzystne zwiqzki, w których R1 r2, r3, r5 i Rt oznaczajq atom wodoru, a r4 i r' oznaczajq niezaleznie od siebie atom wodoru lub chlorowca.

Jeszcze bardziej korzystne sq takie korzystniejsze zwiqzki, w których -A- oznacza dwuwartosciowq grup? o wzorze -N=N-CH=CH- (c) lub -N=CH-N=CH- (d), a r4 oznacza atom chlorowca w pozycji 3.

175 679

Najkorzystniejszym zwiqzkiem jest 4-[(3-chlorofenylo)(iH-i,2,4-triazol-i-ilo)metylo]chinolina, jej dopuszczalna w farmacji addycyjna sól kwasowa, stereochemiczny izomer lub czwartorz?dowa postaé.

Wynalazek dotyczy równiez sposobu wytwarzania pochodnej 4-chinolinylowej o wzorze (I)

w którym -A- oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze:

niezaleznie od siebie atom wodoru, atom chlorowca, grup? Ci-4-alkilowq; grup? trifluorometylowq lub grup? Ci-4-alkoksylowq; R⁵ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grup? Ci-4-alkilowq. grup? hydroksylowq, grup? mono- lub di-(Ci-4-alkilo)aminowq lub grup? Ci-4-alkoksylowq; R⁶i Rniezaleznie od siebie oznaczajq atom wodoru, atom chlorowca, grup? Ci-4-alkoksylowq lub grup? trifluorometylowq, albo ich dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe, izomery stereochemiczne lub pochodne czwartorz?dowe tych zwiqzków, który polega na tym, ze azol o wzorze (II) poddaje si? N-alkilowaniu zwiqzkiem posrednim o wzorze (III) w oboj?tnym rozpuszczalniku:

R¹ ?CA

N·

H

(III) (II)

w których to wzorach A i R‘-R⁷ majq wyzej podane znaczenie, a W oznacza reaktywnq grup? odszczepialnq; i nast?pnie, w razie potrzeby, przeksztalca si? zwiqzki o wzorze (I) nawzajem w

175 679 siebie stosujqc znane reakcje przeksztalcania grup funkcyjnych, a ponadto, w razie potrzeby, przeksztalca si? zwiqzki o wzorze (I) w aktywne terapeutycznie, nietoksyczne addycyjne sole kwasowe w reakcji z kwasem, lub odwrotnie, przeksztalca si? sól w wolnq zasad? w reakcji z zasadq; i/lub otrzymuje si? izomeryczne stereochemicznie postaci i/lub formy czwartorz?dowe tych zwiqzków. We wzorze (II) i dalej W oznacza odpowiedniq grup? odszczepialnq, takq jak atom chloru, bromu, jodu itp. albo grup? sulfonylooksylowq, takq jak np. metanosulfonylooksylowq, 4-metylobenzenosulfonylooksylowq, itp.

Powyzszq reakcj? N-alkilowania mozna dogodnie prowadzic w oboj?tnym rozpuszczalniku, takim jak aromatyczny w?glowodór, np. benzen, metylobenzen, dimetylobenzen i podobne; alkanol, np. metanol, etanol, 1-butanol i podobne; keton, np. 2-propanol, 4-metylo2-pentanol i podobne; eter, np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, 1,1'-oksybisetan, 1,1’-oksybis(2-metoksyetan) i podobne; dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy, np. N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, dimetylosulfotlenek, nitrobenzen, 1-metylo-2-pirolidynon, acetonitryl i podobne; chlorowcow?glowodór, np. chlorek metylenu, 1,2-dichloroetan i podobne; albo mieszanina powyzszych rozpuszzalników. Mozna dodawac dla zwiqzania kwasy wydzielajqcego si? w reakcji odpowiedniq zasad?, takq jak w?glan, wodorow?glan, alkoksylan, wodorek, amidek, wodorotlenek lub tlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. w?glan sodowy, wodorow?glan sodowy, w?glan potasowy, metoksylan sodowy, etoksylan sodowy, tert-butoksylan potasowy, wodorek sodowy, amidek sodowy, wodorotlenek sodowy, w?glan wapniowy, wodorotlenek wapniowy, tlenek wapniowy, itp.; albo zasad? organicznq, takq jak amina, np. N,N-dietyloetanoamina, N-(1-metyloetylo)-2-propanoamina, 4-etylomorfolina, pirydyna i podobne. W niektórych przypadkach moze byc potrzebne dodawanie soli jodu, korzystnie jodku metalu alkalicznego. Czasami podwyzszenie temperatury i mieszanie mogq przyspieszyc reakcj?. W niektórych przypadkach moze byc korzystne stosowanie nadmiaru azolu (II) lub przeksztalcanie azolu najpierw w odpowiedniq sól, np. metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych, w reakcji azolu (II) z odpowiedniq zasadq, wymienionq uprzednio, i nast?pnie poddawanie tej soli reakcji z czynnikiem alkilujqcym o wzorze (III). Ponadto, moze byc korzystne prowadzenie powyzszej reakcji N-alkilowania w atmosferze gazu oboj?tnego, np. wolnego od tlenu argonu lub azotu. Alternatywnie N-alkilowanie mozna prowadzic stosujqc znane reakcje z katalizatorem przeniesienia fazy.

W tej i w opisanych dalej metodach, produkty reakcji mogq byc wyodr?bnione ze srodowiska i, w razie potrzeby, dodatkowo oczyszczane znanymi sposobami, takimi jak np. ekstrakcja, krystalizacja i chromatografia.

Enancjomerycznie czyste formy zwiqzków o wzorze (I) mozna otrzymywac drogq przeksztalcania racemicznych mieszanin przy pomocy odpowiednich rozdzielajqcych czynników, takich jak chiralny kwas, np. kwas winowy, jablkowy i migdalowy, w mieszanin? diastereoizomerycznych soli. Mieszanin? rozdziela si? fizycznie, np. drogq selektywnej krystalizacji lub podobnie, i nast?pnie przeksztalca si? rozdzielone sole diastereoizomeryczne w odpowiednie enancjomery zwiqzków o wzorze (I) drogq hydrolizy w zasadowym, wodnym srodowisku, ewentualnie w podwyzszonej temperaturze.

Alternatywnie, czyste enancjomery mozna otrzymywac z enancjomerycznie czystych form odpowiednich zwiqzków wyjsciowych, zakladajqc, ze kolejne reakcje zachodzq stereospecyficznie.

W innej alternatywie, enancjomery mozna rozdzielac za pomocq chromatografii cieczowej z zastosowaniem chiralnej fazy stacjonarnej.

Zwiqzki o wzorze (I) mozna przeksztalcac wzajemnie jeden w drugi, stosujqc znane sposoby transformacji grup funkcyjnych.

Wiele pólproduktów i zwiqzków wyjsciowych, stosowanych w opisywanych syntezach, jest znanymi zwiqzkami, które mozna wytwarzac metodami znanymi w syntezie tych lub podobnych zwiqzków. Procedury stosowane dla wytwarzania innych pólproduktów sq bardziej szczególowo przedstawiowe w dalszej cz?sci opisu.

Pólprodukty o wzorze (III) mozna otrzymywac w reakcji odpowiednich alkoholi o wzorze (IV) z reagentem zdolnym do przeksztalcania grupy hydroksylowej w odpowiedniq grup? odszczepialnq, np. takim jak chlorek tionylu, chlorek fosforylu, tribromek fosforu, chlorek metanosulfonylu, chlorek 4-metylobenzenosulfonylu, itp.

175 679

Powyzszq reakcj? przeksztolcenia mozna prowadziC w oboj?tzym rozpuszczelniku, takim j ak chlorowcow?glowodór, np. chlorek metylenu, chloroform i podobny. Dodaje si? ewentuelzie odpowiedniq zasad?, tokqjak trzeciorz?dowa amina, np. N,N-dietylzetazoamino, N,N-di-( 1-metyloetylo)etazoemize, itp.

Alkohole o wzorze (IV) mozna otrzymyweC poddajqc zwiqzek przejsciowy o wzorze (IX) reakcji z magnezem w oboj?tzym rozpuszczelziku, takim jak eter, np. 1,1’-oksybisetez, tetrehydrofuraz i podobny, ewentuαlzie w obecnosci katalizatora, np. 1 ©-bromoetanu, jodu, itp. Otrzymany zwiqfek Grignarde poddaje si? reakcji ze zwiqdkiem o wzorze (X).

Mg eter

Metody syntezy chinolizokarboksyeldehydów sq wyczerpujqco opisane w pracy Quinolines (Part III), wydawca G. Jones, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, tom 32, Wiley & Sons, Chichester (1990). W szczególzosci, pólprodukty o wzorze (X) mogq byC otrzymywane drogq mleniamo fwiqdku przejsciowego o wzorze (XI) w oboj?tnym rozpuszczalziku, takim jak aromatyczny w?glowodór, np. benzen, metylobezden, chlorobenzen, bromobezden, itp.

utlenianie

Odpowiedzim czyzzikiem utleziajqcym w powyzszej reakcji jest np. dwutlenek selenu, dichlorodioksochromiaz, itp.

175 679

Alternatywnie, zwiqzki przejsciowe o wzorze (X) mogq byc otrzymywane drogq redukcji odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze (XII).

(XII)

Zwiqzki przejsciowe o wzorze (XII) i metody ich wytwarzania sq znane i np. opisane w Quinolines (Part I)’, wydawca G. Jones, The Chemistry of Heterocyclic Compunds, tom 32, Wiley & Sons, London (1977). W powyzszej pracy opisane jest takze otrzymywanie 4-metylochinolin o wzorze (XI).

4-metylochinoliny o wzorze (XI) mozna np. otrzymywac poddajqc zwiqzek przejSciowy o wzorze (XTTI) reakcji ze zwiqzkiem o wzorze (XIV-a) lub (XIV-b) w oboj?tnym rozpuszczalniku w w obecnosci kwasu.

O R⁵

I I I

H₃C-C-C—CH₂ (XIV-a) o ^or II h₃c-c-ch=:chr⁵ (XIV-b)

Powyzszq reakcj? prowadzi si? korzystnie w obecnosci kwasu, korzystnie kwasu Lewisa, takiego np. jak chlorek cynku, chlorek zelaza (III), tlenek glinu, chlorek glinu, itp. Odpowiednim oboj?tnym rozpuszczalnikiem jest np. alkohol, taki jak etanol, metanol i podobny.

Zamiast zwiqzków o wzorze (XIV-a) lub (XlV-b) mogq byc stosowane równiez zwiqzki o wzorach:

R⁵ 0

I i I

Z-CH₂—CH-C-CH₃ (XV-a) lub

R⁵ 0

Z-CH—CH₂—C-CH₃ (XV-b)

R⁵ OR⁹

Z-CH₂—CH-C-CH₃ (XVÌ-a)

OR¹⁰

R⁵ OR⁹

Z-CH — CH₂—C—CH₃ (XVl-b) OR¹⁰ w których Z oznacza grup? hydroksylowq, atom chlorowca, grup? Ci4-alkoksylowq lub grup? di-(Ci4-alkilo)aminowq, a R9i R¹⁰ oznaczajq grup? Ci-4-alkilowq lub R⁹ i R™ razem oznaczajq grup? C ₂.6-alkanodiylowq.

Zwiqzki przejsciowe o wzorze (IV) mozna takze otrzymywac z odpowiednich ketonów o wzorze (XVII), stosujqc znane metody redukcji. Powyzsze ketony wytwarza si? dogodnie w

175 679 reakcji kwasu karboksylowegr o wzorze (XII) z odpowiednim teagentem fenyiolitrwym o wzorze (XVIII).

Pon-dm, przejsciowe zwiqzki o wzorze (IV) mogq byc .ptzeksztalcane jeden w drugi ptzy zastosowaniu znanych metod ttansformacji grup funkcyjnych. Np., zwiqzki przejsciowe o wzorze (IV), w któtym r5 oznacza atom chlorowca, gtup? Cl-4-alkrksylowq, aminowq albo mono- lub di-(Ci-4--lkiloaminowq, mogq byC otrzymywane z rdpowiednich zwiqzków ptzejscirwych o wzorze (IV), w któtym R^y oznacza grup? hydrrksylowq. Zwiqzki przejsciowe o wzorze (IV)

R³ utlenianie

-

Odpowiednie powyzsze zwiqzki o wzorze (IV), w którym r5 oznacza grup? hydtoksyirwq najpietw utlenia si? do zwiqzków karbonylrwych o wzorze (XIX), w którym Ri oznacza grup? hydroksyiowq. Zwiqzki te poddaje si? reakcji z odpowiednim srodkiem chlrtowcujqcym, np. chlorkiem fosfotylu, 2,4,6-triflurtottiazynq, itp. i otrzymuje si? zwiqzki przejsciowe o wzorze (XIX), w którym R, oznacza atom chlorowca. W celu orz^-nia zwiqzków ptzejscirwych o wzorze (XIX), w któtym r5 ozn-oza grup? Cl.4-aikrksyiowq, opisane powyzej prchrdne chlrtrwcowe poddaje si? reakcji ze zwiqzkiem o wzorze Ci^-alkil-O-M, w któtym M ozii-ozk-tion metalu alkalicznego, np. sodu, potasu, itp. Reakcj? prowadzi si? w ^powieónim alkanolu, stosujqc np. metoksylan sodowy w metanolu. W celu rtrzym-ni- zwiqzków przejsciowych o wzorze (XIX), w któtym r5 oznacza grup? -minrwq albo mono- lub di-(Cl-4--lkilr)-minrwq, pochobne chirrowcowe poddaje si? te-kcji z amoniakiem albo mono- lub di-(Cl-4--ikilr)-minq w ob^tnym rrzpuszcz-iniku, np. w acetonitrylu. Zwiqzki karbonylowe o wzorze (XIX) moina n-st?pnie tedukow-C do ^powiedmoh po^od^^ hydtoksyirwych o wzorze (IV), stosujqc ^powicdme srodki tedukujqce, np. brrowrdrtek sodow' w ob^tnym rozpuszcz-iniku, np. w met-nrlr.

Zwiqzki o wzorze (I), ich dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe, izomety steteoizrmeryczne, pochodne czw-rtrtz?drwe i N-tlenki, wykazujq uzytecznq aklyw^sc f-rm-krirgicznq wobec Helicrò-cter spp., np. Helicobacter pylori, Helicobactet mustel-e, Helicnb-ctet felis, Helicob-cter muridarum, Helicrò-cter nemesttin-e, i podobnych, w szczególnosci wobec Helicobacter pylori.

Szczególnie w-zne w tym kontckscie jest odkrycie, ze om-wi-ne zwiqzki wykazujq -kiywnosc h-mujqcq wzrost Helicobacter, - takze aktywnosc b-kteriobójczq in vitro wobec tych

175 679 bakterii. Dzialanie bakteriobójcze wobec· Helicobacter oznaczano stosujqc zawiesin? hodowli metod? opisanq w Antimicrob. Agents Chemother., 1991, tom 35, str. 869-872.

Interesujqcq cechq zwiqzków wedlug wynalazku jest ich wysoko specyficzna aktywnosc wobec Helicobacter. Stwierdzono, ze zwiqzki o wzorze (I) nie wykazujq podczas testowania w st?zeniach do 10’⁵ M zadnej aktywnosci wobec nast?pujqcych gatunków: Campylobacter jejuni, Campylobacter coli, Campylobacter fetus, Campylobacter sputorum, Vibrio spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli.

Waznq zaletq zwiqzków wedlug wynalazku jest utrzymywanie si? aktywnosci wobec H. pylori przy pH nizszym od normalnego oboj?tnego pH. Aktywnosc in vitro przy niskim pH moze wskazywac, ze zwiqzek nie podlega szkodliwemu oddzialywaniu kwasnego srodowiska zolqdka in vivo.

W zwiqzku z powyzszym, omawiane zwiqzki sq uwazane za cenne srodki terapeutyczne w leczeniu zwierzqt cieplokrwistych, w szczególnosci ludzi, cierpiqcych na choroby lub cierpienia wywolywane przez Helicobacter. Przykladem takich chorób lub cierpien jest niezyt zolqdka, wrzody zolqdka, wrzody dwunastnicy i nowotwory zolqdka.

Z uwagi na ich uzytecznq aktywnosc wobec Helicobacter, omawiane zwiqzki mogq byc formulowane w rózne farmaceutyczne postaci do podawania. W celu przygotowania kompozycji farmaceutycznych wedlug wynalazku, efektywnq ilosc wybranego zwiqzku, w postaci zasady lub addycyjnej soli kwasowej, miesza si? dokladnie z dopuszczalnym w farmacji nosnikiem. Kompozycje mogq mieó wiele róznych postaci w zaleznosci od potrzeb podawania. Takie kompozycje farmaceutyczne majq korzystnie postac dawek jednostkowych, przeznaczonych do podawania doustnego, doodbytniczego lub pozajelitowego. Np., do sporzqdzania kompozycji do podawania doustnego mozna wykorzystywac dowolne zwykle substancje farmaceutyczne, takie np. jak woda, glikole, oleje, alkohole, itp., w przypadku cieklych doustnych preparatów, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory. W przypadku proszków, pigulek, kapsulek i tabletek mozna stosowac stale nosniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, srodki smarujqce, srodki wiqzqce, srodki rozpraszajqce i podobne. Ze wzgl?du na latwosc podawania, tabletki i kapsulki sq najlepszq doustnq postaciq jednostkowq, w którym to przypadku stosuje si? oczywiscie stale farmaceutyczne nosniki. W przypadku kompozycji pozajelitowych nosnikiem jest zwykle jalowa woda, co najmniej w duzej cz?sci, chociaz mogq byc obecne takze inne skladniki, np. wspomagajqce rozpuszczalnosc. Mozna np. wytwarzac roztwory do iniekcji, w których nosnikiem jest roztwór soli, roztwór glukozy lub mieszanina roztworów soli i glukozy. Mozna tez wytwarzac zawiesiny, w którym to przypadku mogq byc stosowane odpowiednie ciekle nosniki, srodki zawieszajqce i podobne.

Gdy kompozycja farmaceutyczna ma postac roztworu wodnego, zwiqzki o wzorze (I), które wykazujq malq rozpuszczalnosc mogq byc stosowane w postaci soli lub mozna dodawaó wspólrozpuszczalnik, mieszajqcy si? z wodq i dopuszczalny fizjologicznie, np. dimetylosulfotlenek, lub tez zwiqzki o wzorze (I) mogq byc solubilizowane odpowiednim nosnikiem, np. cyklodekstrynq (CD) lub w w szczególnosci pochodnymi cyklodekstryny opisanymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3.459.731, EP-A-149.197 (24 lipca 1985), EP-A-197.571 (15 pazdziernika 1986), Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4.535.152 i WO 90/12035 (18 pazdziernika 1990). Typowo, do takich . pochodnych nalezq α-, β- lub γ-CD, w których jednq lub wi?cej grup hydroksylowych jest podstawionych grupq C1-,-alkiiowq, w szczególnosci metylowq, etylowq lub izopropylowq; grupq hydroksy-C1-6--dkiiowq, w szczególnosci hydroksyetylowq, hydroksypropylowq lub hydroksybutylowq; grupq karboksy-C1--6-dkilowq, w szczególnosci karboksymetylowq lub karboksyetylowq; grupq Cl---aaldlokίarbowylowq, w szczególnosci acetylowq; grupq C^6-alkaksykarbonylo-C^-,-alkilowq; grupq karboksy-Cn-alkoksy-C1-6-aakìlowq, w szczególnosci karboksymetoksypropylowq lub karboksyetoksypropylowq; lub grupq C1--—aalnokarbonylooksy-C1-6--akìlowq, w szczególnosci 2-acetylooksypropylowq. Szczególnie warte uwagi jako srodki kompleksujqce i/lub solubilizatory sq β-CD, 2,6-dimetylo-e-CD- i w szczególnosci 2-hydroksypropylo-3-CD, 2-hydroksyetylo-eCD, 2-hydroksyetylo-Y-CD, 2-hydroksypropylo-Y-CD i (2-karboksymetoksy)propylo-[5-CD. W powyzszych pochodnych cyklodekstryny, wartosc DS (stopien podstawienia, to znaczy przeci?tna ilosc podstawionych grup hydroksylowych w jednostce glukozy) wynosi korzystnie od

175 679 okolo 0,i25 do 3, w szczególnosci 0,2 do 2 lub 0,2 do i,5. Korzystniej, DS wynosi od okolo 0,2 do okolo 0,7 w szczególnoSci od okolo 0,35 do okolo 0,5, najkorzystniej wynosi okolo 0,4. Wartosé MS (molarny stopien podstawienia, to znaczy srednia ilosé moli czynnika podstawiajqcego w jednostce glukozy), wynosi 0,i25 do i0, w szczególnosci 0,3 do 3 lub 0,3 do i,5. Korzystniej, MS wynosi od okolo 0,3 do okolo 0,8, w szczególnosci od okolo 0,35 do okolo 0,5 najkorzystniej okolo 0,4. Najkorzystniejszq pochodnq cyklodekstryny do stosowania w kompozycjach wedlug wynalazku jest hydroksypropylo-^-cyklodekstryna majqca MS od 0,35 do 0,50 i zawierajqca mniej niz i,5% niepodstawionej β-cyklodekstryny. Ilosé cyklodekstryny lub jej eterowej pochodnej w koncowej kompozycji wynosi od okolo i% do okolo 40%, w szczególnosci od 2,5% do 25%, a zwlaszcza od 5% do 20%.

Szczególnie korzystne jest formulowanie omówionych powyzej kompozycji farmaceutycznych w dawki jednostkowe, w celu ulatwienia i jednorodnego podawania. Okreslenie dawka jednostkowa stosowane w opisie i zastrzezeniach dotyczy oddzielnych porcji odpowiednich do pojedynczego dawkowania, przy czym kazda jednostka zawiera okreélonq ilosé substancji czynnej, obliczonq dla wywolania pozqdanego efektu terapeutycznego, razem z pozqdanym farmaceutycznym nosnikiem. Przykladem takich dawek jednostkowych sq tabletki (dzielone lub powlekane), kapsulki, pigulki, pakieciki z proszkiem, oplatki, roztwory lub zawiesiny do iniekcji, itp., a takze ich wielokrotnosci.

Ze wzgl?du na uzytecznosé omawianych zwiqzków w leczeniu chorób wywolywanych przez Helicobacter mogq one byé stosowane jako leki w tych chorobach. Zwiqzki wedlug wynalazku mogq byé wykorzystywane w metodzie leczenia zwierzqt cieplokrwistych, w szczególnosci ludzi, cierpiqcych na choroby wywolywane przez Helicobacter. Metoda powyzsza polega na podawaniu doukladowym efektywnej farmakologicznie ilosci zwiqzku o wzorze (I), albo dopuszczalnej w farmacji addycyjnej soli, czwartorz?dowej pochodnej lub N-tlenku tego zwiqzku, w mieszaninie z farmaceutycznym nosnikiem. Przyjmuje si? na ogól, ze skuteczna dzienna ilosé powinna wynosié od 0,05 do i00 mg/kg ci?zaru ciala, korzystnie od 0,i do 50 mg/kg ci?zaru ciala, korzystniej od 0,5 do 5 mg/kg ci?zaru ciala. Jest oczywiste, ze powyzsza efektywna ilosé dzienna moze byé zmniejszana lub zwi?kszana w zaleznosci od reakcji pacjenta i/lub w zaleznosci od rozeznania lekarza przepisujqcego zwiqzki wedlug wynalazku. Efektywne dawki dzienne podane powyzej sq tym samym jedynie wskazówkq i nie ograniczajq w zadnym przypadku zakresu lub stosowania sposobu wedlug wynalazku.

Ewentualnie, inne aktywne zwiqzki stosowane dla zwalczania Helicobacter mogq byé podawane w kombinacji ze zwiqzkami chinolinowymi wedlug wynalazku. Podawanie moze byé oddzielne (to znaczy równoczesne, nast?pujqce lub wspólbiezne) albo rózne leki mogq byé kombinowane w jednej dawce. Korzystnymi zwiqzkami do kombinowanej terapii sq zwiqzki bizmutu, np. podcytrynian bizmutu, podsalicylan bizmutu i podobne oraz inhibitory pompowania protonów, np. omeprazol, lansoprazol i podobne.

Czesc doswiadczalna A. Otrzymywanie pólproduktów

Przyklad i. Mieszanin? 0,308 mola chlorowodrku 2,3-dichlorobenzenoaminy, 0,52 mola chlorku zelaza(III) i 0,0308 mola chlorku cynku w 800 ml etanolu ogrzewano w ciqgu 30 minut w temperaturze 65°C. Do mieszaniny wkroplono w temperaturze 65°C, w ciqgu i godziny, 0,308 mola 3-butenonu w 200 ml etanolu, a nast?pnie calosé mieszano i ogrzewano w ciqgu nocy w temperaturze wrzenia. Mieszanin? nast?pnie ozi?biono do pokojowej temperatury i odparowano. Pozostalosé rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano za pomocq NH4OH, przesqczono i ekstrahowano octanem etylu. Warstw? organicznq ekstrahowano 3N kwasem solnym. Warstw? wodnq zalkalizowano NH4OH i ekstrahowano octanem etylu. Waarstw? organicznq suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 38 (58%) 7,8-dichloro-4-metylochinoliny (pólprodukt i).

W podobny sposób otrzymano takze 5,8-dichloro-4-metylochinolin? (pólprodukt 2) oraz

4-metylo-8-(trifluorometylo)chinolin? (pólprodukt 3).

Przyklad 2. Mieszanin? 0,i4i mola pólproduktu (i) i 0,28 mola denku selenu(IV) w 300 ml bromobenzenu mieszano w temperaturze wrzenia w ciqgu 2 godzin. Mieszanin? przesqczono, przesqcz odparowano i do pozostalosci dodano cykloheksanu. Wytrqcony osad odsqczono i

175 679 suszono na powietrzu. Otrzymano 23 g (71%) 7,8-dichloro-4-chinolinokarboksyaldehydu (pólprodukt 4). W podobny sposób otrzymano takze 6-bromo-4-chinolinokarboksyaldehyd (pólprodukt 5), 5,8-dichloro-4-chinolinokarboksyaldehyd (pólprodukt 6), 6-(trifluorometylo)-4chinolinokarboksyaldehyd (pólprodukt 7) oraz 8-(trifluorometylo)-4-chinolinokarboksyaldehyd (pólprodukt 8).

Przyklad 3. Do mieszaniny 0,15 mola magnezu w 100 ml 1,1 ’-oksybisetanu wkroplono w ciqgu 20 minut 0,15 mola 1-bromo-3-chlorobenzenu. Calosc mieszano w ciqgu 30 minut w pokojowej temperaturze, po czym ochlodzono do temperatury 0°C i wkroplono w ciqgu 1 godziny roztwór 0,075 mola pólproduktu (4) w 200 ml tetrahydrofuranu. Mieszanin? wlano do lodowatej wody z NHCl i ekstrahowano octanem etylu. Warstw? organicznq suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostalosc krystalizowano z mieszaniny 1,1’ -oksybisetanu i octanu etylu i otrzymano 18 g (70%) (±)-7,8-dichloro-a-(3-chlorofenylo)-4-chinolinometanolu (pólprodukt 9).

Powtarzajqc powyzsze post?powanie otrzymano nast?pujqce zwiqzki:

Tabela 1

Pólprodukt nr	r²,r³,r⁴	R⁵	R⁶,R7	Temperatura topnienia
10	3-Cl	H	H	164,0°C
11	4-F	H	H	150,0°C
12	4-Cl	H	H	130,8°C
13	2-Cl	H	H	190,6°C
14	3-F	H	H	130,4°C
15	3-CF3	H	H	-
16	3,5-Cl	H	H	210°C
17	3,4-Cl	H	H	156°C
18	4-OCH3	H	H	114°C
19	3-Cl	2-OH	H	250°C
20	3-Cl	H	6-Cl	190°C
21	3-Cl	H	6-OCH3	185°C
22	3-Cl	H	8-Cl	155°C
23	3-Cl	H	5,8-OCH3	180°C
24	3-Cl	H	6-Br	170°C
25	3-Cl	H	8-OCH3	188°C
26	3-Cl	H	5,8-Cl	102°C
27	3-Cl	H	6-CF3	-
28	3-Cl	H	8-CF3	-
53	3-Cl	2-CH3	H	146,2°C

175 679

Przyklad 4. Do 0,05 mola pólproduktu 9 w 200 ml chlorku metylenu wkroplono w temperaturze 0-5°C 17 ml chlorku tionylu. Celosc mieszαzo w ciqgu zocy w pokojowej temperaturze, po czym odperowano do sucha. Pozostalosé rzopuszczono w chlorku metylenu i premyrn wodnym roztworem wodzrow?glazu sodowego. Werstw? orgoziczzq suszono nad siarczazem magnezu i odperowano. Otrzymano 17,8 g (99,7%) (±)-7,8-dichloro-4-[chloro(3chloro(enylo)metylo]chizolizy (pólprodukt 29).

Stosujqc takie same post?powanie otrzymano nast?pujqce zwiqzki:

Pólprodukt nr	r²,r³,r⁴	R⁵	R’.R⁷	Temperature topnienia
30	3-Cl	H	H	66,4°C
31	4-F	H	H	-
32	4-Cl	H	H	-
33	H	H	H	-
34	3-F	H	H	-
35	3-CF3	H	H	-
36	2-Cl	H	H	-
37	3,5-Cl	H	H	112,1°C
38	3,4-Cl	H	H	-
39	3-Cl	2-OH	H	-
40	3-Cl	H	6-Cl	-
41	3-Cl	H	6-OCH3	-
42	3-Cl	H	6,8-Cl	-
43	3-Cl	H	8-Cl	-
44	3-Cl	H	8-F	-
45	3-Cl	H	6-F	-
46	3-Cl	H	5,8-OCH3	-
47	3-Cl	H	6-Br	-
48	3-Cl	H	8-OCH3	-
49	3-Cl	H	5,8-Cl	-
50	3-Cl	H	6-CF3	-
51	3-Cl	H	8-CF3	-
54	3-Cl	2-CH3	H	-
61	3-Cl	2-N(CH3)2	H	-

Przyklad 5. Do mieszαzizy 0,026 mola pólproduktu (18) i 0,065 mola N,N-dietylzetanamizy w 70 ml chlorku metylenu wkroplono pod ozotem w temperoturze 0°C 0,052 mola chlorku metazzsul(onylu i celosc mieszαzo w ciqgu czterech godziz w temperature 0°C.

175 679

Nast?pnie dodano w temperaturze 0° nasycony roztwór wodny wodorow?glanu sodowego i mieszanin? ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstw? organicznq suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Produkt stosowano bez dalszego oczyszczania. Otrzymano 13 g estru metanosulfonianowego (±)-a-(4-metoksyi'enylo)-4-chinolino-metanolu (pólprodukt 52).

Przyklad 6. (a) Do chlodzonej w temperaturze 0°C mieszaniny 0,118 mola pólproduktu (19) w 350 ml acetonu wkroplono roztwór 0,267 mola tlenku chromu(VI) w 77 ml wody i 23 ml 36N kwasu siarkowego (odczynnik Jonesa). Calosc mieszano w pokojowej temperaturze w ciqgu nocy. Mieszanin? zalkalizowano stalym w?glanem potasowym, odsqczono wytrqcony osad, przemyto go wodq i ekstrahowano mieszaninq chlorku metylenu i kwasu octowego. Przesqcz odparowano, do pozostalosci dodano roztwór NaHCO3, przesqczono i osad przemyto wodq. Po wysuszeniu na powietrzu otrzymano 21,6 g (64%) 4-(3-chlorobenzoilo)-2(1H)-chinoliny (pólprodukt 55).

(b) Mieszanin? 0,07 mola pólproduktu (55) w 60 ml tlenochlorku fosforu mieszano w ciqgu 4 godzin w temperaturze 60°C, po czym odparowano i dodano roztwór NaHCO₃. Osad odsqczono, przemyto wodq i suszono na powietrzu. Otrzymano 20 g (94%) (3-chlorofenylo)-(2-chloro4-chinolino)metanolu (pólprodukt 56).

(c) Mieszanin? 0,04 mola pólproduktu (56) w 150 ml dimetyloaminy i 100 ml acetonitrylu mieszano w ciqgu 24 godzin w temperaturze 50°C, a nast?pnie odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc dodano do wody i ekstrahowano mieszanin? chlorku metylenu i octanu etylu. Warstw? organicznq ekstrahowano 3N kwasem solnym, ekstrakt wodny zalkalizowano wodorotlenkiem sodowym i ekstrahowano mieszaninq chlorku metylenu i octanu etylu. Warstw? organicznq suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymano 10,5 g (84%) 3-chlorofenylo-(2-dimetyloamino-4-chinolino)metanolu (pólprodukt 57).

(d) Do roztworu 0,032 mola pólproduktu (57) w 100 ml metanolu dodano porcjami w temperaturze 0°C 0,036 mola borowodorku sodowego i calosc mieszano w pokojowej temperaturze w ciqgu 12 godzin. Mieszanin? wlano do lodowatej wody, odsqczono osad, przemyto wodq i suszono na powietrzu. Produkt stosowano bez dodatkowego oczyszczania. Otrzymano 9,27 g (92%) (±)-a-(3-chlorofenylo)-2-(dimetyloamino)-4-chinolinometanolu (pólprodukt 58).

W podobny sposób otrzymano (±)-a-(3-chlorofenylo)-2-metoksy-4-chinolinometanol (pólprodukt 59) oraz (±)-O'-(3-chlorofenylo)-2-fluoro-4-chinolinometanol (pólprodukt 60).

Przyklad 7. Do roztworu 0,033 mola pólproduktu (56) w 100ml metanolu dodano w pokojowej temperaturze 0,152 mola metoksylanu sodowego, po czym mieszano w temperaturze wrzenia w ciqgu 24 godzin. Mieszanin? odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc dodano do octanu etylu. Warstw? organicznq suszono nad siarczanem magnezu, przesqczono i odparowano. Pozostalosc oczyszczano chromatograficznie na kolumnie' z zelem krzemionkowym (35-75 gm), stosujqc do elucji mieszanin? 50:50 cykloheksanu i chlorku metylenu. Frakcje . zawierajqce czysty produkt zebrano i odparowano. Otrzymano 6,8 g (69%) 3 -chlorofenylo- (2-metoksy-4-chinolinylo)metanolu (pólprodukt 62).

Przyklad 8. Mieszanin? 0,0423 mola pólproduktu (55) i 0,0634 mola 2,4,6-trifluoro-1,3,5-triazyny ogrzewano w autoklawie w temperaturze 175°C w ciqgu 2 godzin, po czym odparowano. Pozostalosc dodano do octanu etylu, przesqczono i przesqcz przemyto 3N roztworem wodorotlenku sodowego. Produkt ekstrahowano octanem etylu, ekstrakt suszono nad siarczanem magnezu, przesqczono i odparowano. Pozostalosc oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z zelem krzemionkowym, eluujqc chlorkiem metylenu. Zebrano frakcje zawierajqce czysty produkt i odparowano. Produkt rekrystalizowano z eteru etylowego i otrzymano 1,4 g (12%)

3-chlorofenylo-(2-ffuoro-^-chinolinylo)metanolu o temperaturze topnienia 93,2°C (pólprodukt 63).

Przyklad 9. (a) Mieszanin? 0,02595 mola pólproduktu (10), 0,0009 mola tris-[2-(2metoksyetoksy)etylo] aminy i 0,02076 mola nadmanganianu potasowego w 200 ml chlorku metylenu mieszano w ciqgu 12 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszanin? przesqczono przez ziemi? okrzemkowq i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Osad rekrystalizowano z mieszaniny 2,2’-oksybispropanu i cykloheksanu, otrzymujqc 6 g (87%) (3-chlorofenylo)-(4-chinolinylo)metanonu o temperaturze topnienia 92,7°C (pólprodukt 64).

(b) Mieszanine 0i0e9 mola polprpdukto (6^)5 0,4)5 mola formamidu i 16 m1 kwa5u mrówkowego ogrzewano w ciqgu 24 godzm w temperaturze 130°C. Mieszanin? ochlodzono do

175 679 pokojowej temperatury, wlano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Warstw? octanowq ekstrahowano 3N kwasem solnym i nast?pnie wodny ekstrakt zalkalizowano wodorotlenkiem amonowym i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostalosc oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z zelem krzemionkowym (70-200 qm), eluujqc mieszaninq 98:2 chlorku metylenu i metanolu. Frakcje zawierajqce czysty produkt zebrano i odparowano. Otrzymano 6 g pozostalosci, którq krystalizowano z mieszaniny octanu etylu i 2,2’-oksybispropanu. Otrzymano 2,7 g (30%) (±)-N-[(3-chlorofenylo)-4-chinolinylometylo]formamidu o temperaturze topnienia 136,3°C (pólprodukt 65).

(c) Mieszanin? 0,0707 mola pólproduktu (65), 250 ml 6N kwasu solnego i 400 ml

2-propanolu mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciqgu nocy. Mieszanin? nast?pnie ochlodzono do pokojowej temperatury, wlano do lodowatej wody, zalkalizowano wodorotlenkiem amonowym i ekstrahowano octanem etylu. Warstw? organicznq przemyto wodq, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostalosc przeksztalcono w szczawian (2:3) i rekrystalizowano z acetonem. Otrzymano 2,5 g hemihydratu szczawianu (2:3) (±)-a-(3-chlorofenylo)-4-chinolinometanaminy o temperaturze topnienia 196,1°C (pólprodukt 66).

(d) Do roztworu 0,0857 mola pólproduktu (66) w postaci zasady w tetrahydrofuranie dodano w pokojowej temperaturze 0,257 mola 1, Γ-karbonylobis-lH-imidazolu i calosc mieszano w ciqgu 1 godziny. Otrzymano 25 g (99%) (±)-4-[(3-chlorofenylo)izocyjanianometylo]chinoliny (pólprodukt 67). Produkt ten stosowano bez dodatkowego oczyszczania.

(e) Do roztworu 0,0856 mola pólproduktu (67) w tetrahydrofuranie dodano w pokojowej temperaturze 0,428 mola hydrazyny i calosc mieszano w ciqgu 1 godziny. Mieszanin? odparowano pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodano chlorku metylenu i przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego. Warstw? organicznq suszono nad siarczanem magnezu, przesqczono i odparowano. Pozostalosc oczyszczano chromatograficznie na kolumn? z zelem krzemionkowym, eluujqc mieszanin? 96:4:0,2 chlorku metylenu , metanolu i wodorotlenku amonowego. Frakcje zawierajqce czysty produkt zebrano i odparowano Pozostalosc rekrystalizowano z mieszaniny chlorku metylenu, metanolu i octanu etylu i otrzymano 1,3 g (4,6%) (±)-N-[(3-chlorofenylo)-4-chinolinylometylo]hydrazynokarboksyamidu o temperaturze topnienia 187,1°C (pólprodukt 68).

B. Wytwarzanie koncowych zwiqzków

Przyklad 10. Mieszanin? 0,0427 mola pólproduktu (30), 0,217 mola 1,2,4-triazolu, 0,214 mola w?glanu potasowego i 200 ml acetonitrylu mieszano w temperaturze wrzenia w ciqgu 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, surowq pozostalosc mieszano w wodzie i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny suszono nad siarczanem magnezu, przesqczono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostalosc (15 g) oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z zelem krzemionkowym (300 g, 70-200 qm), eluujqc mieszaninq 98:2 chlorkiem metylenu i metanolu. Zebrano dwie pozqdane frakcje. Pierwszq frakcj? odparowano, pozostalosc (4,8 g) przeksztalcono w szczawian (1:1) i otrzymanq sól rektystalizowano z mieszaniny metanolu, acetonu i eteru etylowego. Krystaliczny osad odsqczono, wysuszono i otrzymano 3,1 g (17,7%) szczawianu (1:1) 4-[(3-chlorofenylo)-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]chinoliny o temperaturze topnienia 165,8°C (zwiqzek 1).

Drugq frakcj? z kolumny odparowano i pozostalosc krystalizowano z acetonu i 2,2’-oksybispropanu. Krystaliczny osad odsqczono, wysuszono i otrzymano 0,9 g (6,6%) 4-[(3-chlorofenylo)(4H-1,2,4-triazol-4-ilo)metylo]chinoliny o temperaturze topnienia 203,3°C (zwiqzek 2).

Przyklad 11. Mieszanin? 0,018 mola pólproduktu (34), 0,092 mola 1H-imidazolu, 0,05 mola w?glanu potasowego oraz 80 ml 1,1 ’ -oksybis(2-metoksyetanu) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciqgu 4 godzin). Mieszanin? ochlodzono do pokojowej temperatury, wlano do wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt organiczny suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostalosc oczyszczano chromatograficznie na zelu krzemionkowym (35-70 qm), eluujqc mieszaninq 98:2 chlorku metylenu i metanolu. Frakcje zawierajqce czysty produkt zebrano i odparowano. Pozostalosc (7,5 g) krystalizowano z 2-butanonu i otrzymano 1,2 g (21%) (±)-4-[(3-fluorofenylo)(1H-imidazol-1-ilo)metylo]chinoliny o temperaturze topnienia 140,3°C (zwiqzek 48).

175 679

Przyklad 12. Mieszanin? 0,033 mola pólproduktu (33), 0,16 mola 1H-imid-zrlr i 130 ml 1,1’-oksybis(2-metoksyetanu) ogrzewano w ciqgu 4 godzin w temperaturze wrzenia. Mieszanin? rchlrdzrno do prkojowej temperatury, wlano do wody i eksttahowanr oct-nem etylu. Eksttakt rtganiczny suszono nad si-rcz-nem magnezu, ^p-roMano i p^ost-losé oczyszcz-no chtrm-togt-ficznie na zelu krzemionkowym (35-70 μm), eluujqc mieszaninq 98:2 chloru metylenu i met-nolu. Zebtane frakcje zawierajqce czysty produkt rdparowano i ottzymano 7,2 g przrst-lrSci, któtq krystalizowanr z 2-butanonu. Otr/ymano 2,9 g (30%) (±)-4-[( lHimidazrl-1-ilo)fenylometylr]chinoliny o temperaturze topnieni- 143,0°C (zwiqzek 59).

Przyklad 13. Do N,N-dimetylrformamidu dodano prtcjami 0,1 mola 80% z-wiesiny wrdrrkr srdowegr, po czym w^-oplmo 0,1 mola 1H-1,2,3,4-tett-zoiu w N,N-dimetylrfrrm-midzie w temperaturze 0°C i calosc mieszano w ciqgu 15 minut w temperaturze pokrjowej. Do powyzszej miesz-niny w^-oplmo w pokojrwej temperaturze 0,034 mola pólprodukm (30) w N,N-dimetylrfrtm-midzie i c-losc ogtzewanr w temperaturze 100°C w ciqgu 8 grdzin. Miesz-nin? wlano do k)dow-tej wody i ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt org-niczny ekstt-how-no 3N kwasem solnym, kwasnq wodnq warstw? zaikabzow-nr wodorotienkiem -monowym i okstt-howano octanem etylu. Ekstt-kt organiczny suszono n-d si-rczanem magnezu i odp-row-no. PrzostalrSé rczyszcz-nr chtom-togt-ficznie n- totaiie z zelem krzemionkowym (35-70 μm), eluujqc mieszaninq 98:2 chlotku metylenu i Ft-kcje zawierajqce czysty produkt zebrano i odp-rowanr. Fr-kcj? 1 (2,2 g) krystabzrw-nr z acetonu i eteru etylowegr i rttzym-nr 2,26 g (20%) szczawianu ^^-[Q-chlorofeny^^H-tettazol^-il^metylolchinDliny (1:1) o temperaturze topnienia 181,8°C (zwiqzek 65). Ft-kcj? 2 (4,3 g) krystaiizow-nr z eteru etylrwegr i oto'm-no 3,47 g (31 %) (±)-4- [(3-chlorofenylo)( 1 H-tetrazol-1 -ikrimetylojchinoliny o temperaturze topnienia 131,5°C (zwiqzek 66).

Przyklad 14. Mieszanin? 0,02 mola pólproduktu (30), 0,1 mola 1H-pirazriu, 0,06 mol- w?glanu pot-s^ego i 60 ml N,N-dimetyloform-midu rgtzewanr w ciqgu 2 dni w temperaturze 80°C. Miesz-nin? ochlrdzono do pokojrwej temperatury, wlano do wody i okstt-how-no oct-nem etylu. W-rstw? rtganicznq suszono nad siatczanem magnezu i odp-rowano. Przost-lrsc oczyszcz-no chromatograficznie n- zelu krzemionkowym (35-70 μιη), eluujqc miesz-ninq 98:2 chlorku metylenu i 2-propanolu. Frakcje zawierajqce czysty zwiqzek zebrano i rdp-rowanr. Pozrst-lrsc (2,3 g) przeksztalconr w sól kw-su szczawirwego ( 1:1),którq kryst-iizrwanr z acetonu i ottzymanr 1,4 g (21%) szcz-wianu (±)-4-[(3-chlrrofenylo)-1H-pitazrl-1-ilometylr]chinrbny (1:1) o temperaturze topnienia 168,0°C (zwiqzek 67).

Przyklad 15. Do roztwrtr 0,0186 mola pólproduktu (66) w 50 ml kwasu octrwegr w^-optono 0,0214 mola 2,5-dimetoksytettahydrofrranr i miesz-nin? ogtzew-no w ciqgu 10 minut w temperaturze wtzeni-. Miesz-nin? odparowanr, do pozost-lrSci dod-no oct-nu etylu i ptzemyto roztwrrem w?glanu potasowego. Warstw? organicznq suszono n-d siarczanem m-gnezu, przesqczrnr i odp-rowano do sucha. Pozostalosc rczyszcz-no chtomatograficznie nkolumnie z zelem krzemionkrwym (15-40 μm), eluujqc mieszaninq 98,5:1,5 chiorkr metylenu i metanolu. Czyste frakcje prlqczono i rdp-rowano. Produkt przekszt-lcono w szcz-wian (1:1) i krysta-lxowano z acetonu, o1^t^^^r^iu^^<c 2,5 g (33%) szczawiimu i±))4--[3-chlororeny'oT-H-pirol-1-iirmetyir]chinrliny (1:1) o temperaturze topnienia 177,4°C (zwiqzek 79).

Przyklad 16. Do roztworu 0,0169 mola pólproduktu (60), 0,0174 mola 1,2,4-triazrir i 0,0174 mol- trifenylofosfiny w 70 ml tetrahydrofuranu dodano w temperaturze 0°C 0,0174 mol- azrdikatbrksyl-nu dietylu w 15 ml tett-hydtofrranu i calosc mieszano w ciqgu 4 grdzin w prkojrwej temperaturze. Mieszanin? rdparowanr pod zmniejszrnym cisnieniem, pozost-losc rozprszczonr w octanie etylu i ptzemyto roztwrrem w?gl-nu prtasowegr. Warstw? organicznq suszono nad siarcz-nem magnezu, ptzesqczrnr i rdparowano do sucha. Przrst-losC rczyszczano chromatogt-ficznie n- kolumnie z zelem krzemionkowym (15-40 (^m), eluujqc miesz-ninq 98:2 chìn'ku metylenu i met-nolu. Zebtane czyste frakcje rdp-rowano i przrst-lrsC (1,9 g) krystabzrwanr z etylu etylrwego. Otrzymano 1,35 g (23%) (±)-4-[(3-chlrrofenylr)-1H-1,2,4ttiazrl-1-ilrmetylo]-2-fluorochinoliny o temperaturze topnieni- 139,8°C (zwiqzek 80).

Przyklad 17. Do roztwrru 0,0306 mola pólproduktu (68) w 100 ml etanolu dod-no w prkojrwej tempet-tutze 0,0918 mola oct-nu metanimidr-midu i calosc ogtzewano w ciqgu 3 godzin w temperaurrze wrzen-a, Mieszanin? odparowano pod zmntjjszonym cisntentem, pozostalosc rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto nasyconym roztworem wodnym chlorku sodowego. Warstw? organicznq suszono nad siarczanem magnezu, przesqczono i odparowano. Pozostalosc oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z zelem krzemionkowym, eluujqc mieszaninq 97:3:0,1 chlorku metylenu, metanolu i wodorotlenku amonowego. Zebrano i odparowano czyste frakcje, po czym pozostalosc rekrystalizowano z mieszaniny acetonu i eteru etylowego. Otrzymano 1,25 g (16%) (±)-4-[(3-chlorofenylo)-4-chinoliwylometylo]-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-owu o temperaturze topnienia 244,3°C (zwiqzek 82).

Przyklad 18. Mieszanin? 0,00625 mola zwiqzku (49) i 0,01375 jodometanu w 30 ml acetonu mieszano w ciqgu nocy w pokojowej temperaturze. Wytrqcony osad odsqczono, przemyto acetonem i suszono na powietrzu. Otrzymano 2,2 g (76,4%) jodku (±)-1-[(3-chlorofewylo)-4-chinolinylometylo]-3-metylo-1H-imidazohowego o temperaturze topnienia 231,3°C (zwiqzek 68).

Przyklad 19. 0,0012 mola zwiqzku (1) uwolniono w wodzie w reakcji z NH4OH, po czym ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstw? organicznq suszono, przesqczono i odparowano. Pozostalosc oczyszczano na Chiracell OD, eluujqc mieszaninq 60:40 heksanu i etanolu. Zebrano i odparowano odpowiednie frakcje. Frakcj? 1 oczyszczano powtómie na filtrze szklanym z zelem krzemionkowym, eluujqc mieszaninq 95:5 chlorku metylenu i metanolu. Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymujqc 0,16 g (+)-4-[(3-chlorofenylo)-(1H-1,2,4-triazol-1ilo)metylo]chiwoliny o skr?calnosci [α]ο = 100,35° (c=0,114, metanol) (zwiqzek 70). Frakcj? 2 oczyszczano powtórnie na filtrze szklanym z zelem krzemionkowym, eluujqc mieszaninq 95:5 chlorku metylenu i metanolu. Czyste frakcje zebrano i odparowano, otrzymujqc 0,073 g (-)-4-[(3-chlorofenylo)(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)metylo]chiwoliny (zwiqzek 69).

Przyklad 20. Do 0,03127 mola zwiqzku (49) w 200 ml chlorku metylenu dodano porcjami w ciqgu 10 minut 0,06254 mola kwasu 3-chloronadbenzoesowego i calosc mieszano w pokojowej temperaturze w ciqgu 4 godzin. Nast?pnie dodano nasycony roztwór wodny NaHCO3 i mieszanin? ekstrahowano chlorkiem metylenu. Warstw? organicznq suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Pozostalosc oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z zelem krzemionkowym, eluujqc mieszaninq 96:4 chlorku metylenu i metanolu. Czyste frakcje zebrano, odparowano i pozostalosc krystalizowano z 2-butanonu i eteru etylowego. Otrzymano 1,4 g (64%) 1-tlenku (±)-4-[(3-chlorofenylo)-(1H-imidazol-1-ilo)metylo]chinoliwy o temperaturze topnienia 184,1°C (zwiqzek 83).

Wszystkie zwiqzki zestawione w tabelach 3 i 4 otrzymano stosujqc metody wytwarzania opisane w przykladach 10-20, jak to podano w odpowiedniej kolumnie.

Tabela 3

Zwiqzek nr	Przyklad nr	A-R¹	r2,r3,r4	R5	R⁶,r7	Dane fizyczne
1	2	3	4	5	6	7
1	10	-N=CH-N=CH-	3-Cl	H	H	t.t. 165,8°C/*(1:1)
2	10	-CH=N-N=CH-	3-Cl	H	H	t.t. 203,3°C
3	10	-N=CH-N=CH-	4-F	H	H	t.t. 85,6°C/ 1/2 H2O

175 679 cd. tabeli 3

i	2	3	4	5	6	7
4	i0	-CH=N-N=CH-	4-Cl	H	H	t.t. i95,2°C/* (2:3)
5	i0	-CH=N-N=CH-	H	H	H	t.t. 207,6°C/* (i:i)
6	i0	-N=CH-N=CH-	H	H	H	t.t. i35,9°C/ i/2 H2O
7	i0	-N=CH-N=CH-	3-F	H	H	t.t. i62,7°C/* (i:i)
8	i0	-CH=N-N=CH-	3-F	H	H	t.t. i89,5°C
9	i0	-N=CH-N=CH-	3-CF3	H	H	t.t. i20,5°C
i0	i0	-N=CH-N=CH-	2-C1	H	H	t.t. i42,9°C
ii	i0	-N=CH-N=CH-	4-Cl	H	H	t.t. i27,2°C
i2	i0	-N=CH-N=CH-	3,5-Cl	H	H	t.t. i35,6°C
i3	i0	-N=CH-N=CH-	3,4-Cl	H	H	t.t. i35,8°C
i4	i0	-N=CH-N=CH-	3-OCH3	H	H	t.t. i34,i°C
i5	i0	-CH=N-N=CH-	3-Cl	H	6-Cl	t.t. i63,9°C/H2O
i6	i0	-N=CH-N=CH-	3-Cl	H	6-Cl	t.t. i53,9°C
i7	i0	-N=CH-N=CH-	3-Cl	H	6-OCH3	t.t. i32,0°C
i8	i0	-N=CH-N=CH-	3-Cl	H	6,8-Cl	t.t. 2i7,4°C
i9	i0	-N=CH-N=CH-	3-Cl	H	8-Cl	t.t. i3i,5°C
20	i0	-N=CH-N=CH-	3-Cl	H	7,8-Cl	t.t. i75,7°C
2i	i0	-CH=N-N=CH-	3-Cl	H	7,8-Cl	t.t. 240,7°C
22	i0	-CH=N-N=CH-	3-Cl	H	6,8-Cl	t.t.2ii,l°CHl2O
23	i0	-N=CH-N=CH-	3-Cl	H	8-F	t.t. ii3,i°C
24	i0	-CH=N-N=CH-	3-Cl	H	6-F	t.t. 228,5°C
25	i0	-CH=N-N=CH-	3-Cl	H	5,8-OCH3	t.t. i79,9°C
26	i0	-CH=N-N=CH-	3-Cl	H	8-F	t.t. i^C,^°<^C'i/2 H2O
27	i0	-CH=N-N=CH-	3-Cl	H	6-Br	t.t. i3i,3°C/H2O
28	i0	-N=CH-N=CH-	3-Cl	H	6-Br	t.t. i6i,0°C
29	i0	-CH=CH-N=N-	3-Cl	H	H	t.t. i45,9°C
30	i0	-CH=N-CH=CH-	3-Cl	H	8-OCH3	t.t. i74,4°C
3i	i0	-N=CH-N=CH-	3-Cl	H	5,8-OCH3	t.t. i89,6°C
32	i0	-N=CH-N=CH-	3-Cl	H	5,8-Cl	t.t. i87,2°C
33	i0	-CH=N-N=CH-	3-Cl	H	5,8-Cl	t.t. 2ii,4°C
34	i0	-N=CH-N=CH-	3-Cl	H	8-OCH3	t.t. i74,8°C
35	i0	-N=CH-N=CH-	3-Cl	2-OH	H	t.t. 249,4°C
36	i0	-N=CH-N=CH-	3-Cl	H	6-F	t.t. 95,4°C/l/2 H2O
37	i0	-CH=N-CH=CH-	3-Cl	H	8-F	t.t. i54,5°C
38	i0	-CH=N-CH=CH-	3-Cl	H	6-CF3	t.t. ii5,i°C/i/2 H2O
39	i0	-CH=N-CH=CH-	3-Cl	H	8-CF3	t.t. i6i,9°C
40	i0	-N=C(NH2)-N=CH-	3-Cl	H	H	t.t. 232,7°C
4i	i0	-N=CH-N=C(NH2)-	3-Cl	H	H	t.t. 25i,8°C
42	i0	-CH=N-CH=CH-	3-Cl	H	6-Br	t.t. 208,7°C/ * (2:3) i/2 H2O
43	i0	-CH=N-CH=CH-	3-Cl	H	6,8-Cl	t.t. i98,7°C
44	i0	-CH=N-CH=CH-	3-Cl	H	5,8-Cl	t.t. i68,i°C
45	i0	-N=CH-CH=N-	3-Cl	H	H	t.t. i28,i°C

175 679

cd. tabeli 3
1	2	3	4	5	6	7
46	10	-CH=N-CH=CH-	3-Cl	H	6-F	t.t. 144,5°C
47	10	-N=CH-N=CH-	3-Cl	H	H	t.t. 103,4°C/1/2 H2O
48	11	-CH=N-CH=CH-	3-F	H	H	t.t. 140,3°C
49	11	-CH=N-CH=CH-	3-Cl	H	H	t.t. 121,0°C
50	11	-CH=N-C(NO2)=CH-	3-Cl	H	H	t.t. 194,5
51	11	-CH=N-CH=CH-	3-Cl	2-OH	H	t.t. >260°C
52	11	-CH=N-CH=CH-	4-OCH3	H	H	t.t. 111,6°C
53	11	-CH=N-CH=CH-	3-CF3	H	H	t.t. 172,5°C
54	11	-CH=N-C(CH₃)=CH-	3-Cl	H	H	t.t. 182,7°C/ * (2:3)
55	11	-CH=N-CH=CH-	3-Cl	H	6-Cl	t.t. 134,4°C
56	11	-CH=N-CH=CH-	3-Cl	H	6-OCH3	t.t. 177,3°C/ * (2:3)
57	11	-CH=N-CH=CH-	3-Cl	H	7,8-Cl	t.t. 202,9°C
58	11	-CH=N-CH=CH-	3-Cl	H	5,8-OCH3	t.t. 106,7°C/*( 1:2)/H2O
59	12	-CH=N-CH=CH-	H	H	H	t.t. 143,0°C
60	12	-CH=N-CH=CH-	2-Cl	H	H	t.t. 122,9°C
61	12	-CH=N-CH=CH-	4-F	H	H	t.t. 139,2°C
62	12	-C(CH3)=N-CH=CH-	3-Cl	H	H	t.t. 160,2°C
63	12	-CH=N-CH=CH-	3,5-Cl	H	H	t.t. 194,9°C
64	12	-CH=N-CH=CH-	4-Cl	H	H	t.t. 88,2°C/l/2 H2O
65	13	-N=N-CH=N-	3-Cl	H	H	t.t. 181,8°C/ *(1:1)
66	13	-N=N-N=CH-	3-Cl	H	H	t.t. 131,5°C
67	14	-N=CH-CH=CH-	3-Cl	H	H	t.t. 168,0°C/ *(1:1)
68	18	-CH=N⁺(CH₃)CH=CH-	3-Cl	H	H	t.t. 231,3°C/T
69	19	-N=CH-N=CH-	3-Cl	H	H	-/(-)
70	19	-N=CH-N=CH-	3-Cl	H	H	[a]D=+100,35° (c=0,114,MeOH)
71	19	-CH=N-CH=CH-	3-Cl	H	H	t.t. 136,3°C/ (+),[a]D=+102,32° (c=0,496,MeOH)
72	19	-CH=N-CH=CH-	3-Cl	H	H	t.t. 141,4C/(-),ìa]D103,29,(c=0,492,MeOH
74	10	-CH=CH-N=CH-	3-Cl	2-N(CH3)2	H	t.t. 155,5°C
75	10	-CH=CH-N=CH-	3-Cl	H	8-Cl	t.t. 161,5°C/ HNO3
76	10	-N=CH-N=CH-	3-Cl	H	6-CF3	t.t. 110,9°C/ HNO3H2O
77	10	-CH=CH-N=CH-	3-Cl	2-CH3	H	t.t. 157,8°C
78	10	-N=CH-N=CH-	3-Cl	2-CH3	H	t.t. 205,8°C*
79	15	-CH=CH-CH=CH-	3-Cl	H	H	t.t. 177,4°C*
80	16	-N=CH-N=CH-	3-Cl	2-F	H	t.t. 139,8°C
81	16	-N=CH-N=CH-	3-Cl	2-OCH3	H	t.t. 191,4°C
82	17	-CH-N-NH-C(=O)-	3-Cl	H	H	t.t. 244,3°C

* szczawian

175 679

Zwiqzek nr	Przyklad nr	a-r1	r²,r³,r⁴	R⁵	R⁶,R⁷	Dane fizyczne
83	20	-CH=CH-N=CH-	3-Cl	H	H	t.t. 184,1°C
84	20	-N=CH-N=CH-	3-Cl	H	H	t.t. 150,8°C

C. Przyklad farrakologic&iy

Aktywnosc omawianych zwiqzków wobec Helicobacter badano stosujqc nast?pujqce post?powanie testowe in vitro

Aktywnosc testowanych zwiqzków -wobec Helicobacter

Testowane zwiqzki rozpuszczono w DMSO w st?zeniu 10'3 M. Przygotowano równiez rozcienczenie 10- M w DMSO. Porcje po 10 gl powyzszych roztworów nanoszono pipetq w studzienki plytek Repli-Dishes (Sterilii). W kazdej plytce Repli-Dish znajdowaly si? studzienki zawierajqce jako kontrol? sam DMSO. W kazdej serii testów jako zwiqzki porównawcze stosowano ampaicylin? (trihydrat kwasu (+)-6-[(2-amino-2-fenyloacetylo)amino]-3,3-climetylo-7-okso-4-tia-1-azabicykl()13.2.0]heptano-2-karbok.sylowego oraz metronidazol (2-metylo-5-nitro-1H-imidazolo-1-etanol), oba te zwiqzki w koncowych st?zeniach 105, 10'6, KT⁷ i 10‘8 M. Testowe plytki przetrzymywano przed uzyciem w temperaturze 4°C.

Pi?c izolatów H. pyroli hodowano w 10% agarze krwawym co kazde 2 lub 3 dni. Bakterie hodowano w temperaturze 37°C w mikroaerofilnej atmosferze zawierajqcej 5% tlenu, 10% CO2 i a/.(.ou. ZawiesinQ Ηο1ίοο0Η(Ζοΐ' pyroh dia sporzqidtenia inokulum przygotowywano w pozywce mózgowo-sercowej i rozcienczono do adsorpcji 1,5±0,3 przy 530 nM.

Swiezo przygotowany 10%o agar krwawy o temperaturze 45°C dodawano w porcjach po 1 ml do studzienek testowych plytek, rozcienczajqc testowane zwiqzki do 10’5 i 10-⁵ M. Pozywk? pozostawiono do ochlodzenia, a nast?pnie na powierzchni? agaru podawano pipetq po 10 gl zawiesiny bakterii. Plytki inkubowano w ciqgu 48 godzin w temperaturze 37°C, w opisanej powyzej mikroaerofilnej atmosferze. Dla ulatwienia odczytu plytek i zapewnienia, ze wzrost w pozywce jest rzeczywiscie H. pylori, wykorzystano silnq aktywnosc ureazy, unikalnq dla tych gatunków, po 48 godzinach inkubowania do kazdej studzienki plytek Repli-Dihs dodano ostroznie po 1ml pozywki z ureazq i plytki inkubowano w temperaturze 37°C w ciqgu 2 godzin. Porcje 100 gl plynu z kazdej studzienki przeniesiono pipetq do studzienek 96-miejscowych plytek do mikrorozcienczania. Purpurowq barw? interpretowano jako wzrost, natomiast zólto-pomaranczowq jak brak wzrostu H. pylori. W ten sposób otrzymywano wyrazny punkt koncowy, na podstawie którego mogly byó oznaczone efekty hamujqce. Wszystkie zwiqzki, które wykazywaly aktywnosc w obu testowanych st?zeniach testowano powtórnie w dalszych rozcienczeniach dla ustalenia MIC oraz sprawdzano aktywnosó wobec szerszego spektrum bakterii.

W tabeli 5 zestawiono wartosci MIC (gM) oznaczone wobec 5 szczepów H. pylori dla grupy zwiqzków wedlug wynalazku.

175 679

Tobelo 5

	Sdcdepy H.pyroli
nr	11916	6553	6548	6544	4326
1	2	3	4	5	6
1	1	1	1	1	1
3	10	10	10	10	10
6	10	10	10	10	10
7	1	1	1	1	1
8	10	10	10	10	>10
10	NO	1	1	10	10
19	10	10	10	10	10
23	1	1	1	1	1
29	1	1	1	1	1
36	1	1	1	10	1
37	1	1	1	1	1
40	10	10	10	10	10
41	10	10	10	10	10
45	10	10	10	10	10
46	10	10	10	10	10
48	1	1	0,1	0,1	1
49	1	0,1	0,1	0,1	1
55	10	10	10	10	10
59	1	1	0,1	0,1	1
60	10	10	10	10	10
61	10	10	10	10	10
62	10	10	10	10	>10
65	1	1	1	1	1
66	1	1	1	1	10
67	1	1	1	1	1
68	10	10	10	NO	10
69	0,1	0,1	0,1	0,1	0,1
71	1	1	1	NO	1
72	0,1	0,1	0,1	NO	0,1
74	>10	>10	>10	10	>10
75	1	1	10	1	1
77	10	10	10	10	10
78	10	10	10	10	10
79	1	1	1	1	1
80	10	10	10	10	10
84	1	1	10	1	1

NO - nie oznacdanz

D. Przyklady kompozycji

Okreslenie substancja czyzzα (S.C.) stosowane w ponizszych przykladach odnosi si? do fwiqzku o wzorze (I), jego dopuszczalzej w farmacji addycyjnej soli kwαszwej lub izomerycznej stereochemicznie odmiazy.

175 679

Przyklad 21: Krople doustne

500 g S.C. rozpuszczono w 0,5 l kwasu mlekowego i 1,5 l glikolu polietylenowego w temperaturze 60-80°C. Roztwór ochlodzooo do temperatury 30-40°C, dodano 35 l glikolu polietylenowego i dobrze wymieszano. Nast?pnie dodano roztwór 1750 g sacharynianu sodowego w 2,5 l oceyszczonej wody i podczas mieszania 2,5 l oleju kakaowego i glikol polietylenowy do 50 litrów. Otrzymaoo w ten sposób roztwór kropli doustnych zawierajqcy 10mg/ml

S.C. Roztwór ten rozlano do odpowiedoich pojemoików.

Przyklad 22: Kapsulki

Mieszanin? 20 g S.C., 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutleoku krzemu i 1,2 g stearyoiaou magnezu dokladnie razem wymieszaoo. Mieszaoio? roedozowaoo nastepnie do 1000 odpowiednich twardych kapsulek w porcjach po 20 mg substaocji czynnej.

Przyklad 23: Tabletkipowlekanefilmowo

Przygotowanie rdzenia tabletki. 100 g S.C., 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze wymieszaoo i oast?poie zwilzono roztworem 5 g dodecylosiarczaou sodowego i 10 g poliwioylopirolidonu w okolo 200 ml wody. Mieszaoio? mokrego proszku przesiano, wysuszono i powtómie przesiano, a oast?pnie dodano 100 g mikrokrystaliczoej celulozy i 15 g 6wodoroiooego oleju roslionego. Calosc wymieszpoo i wytloczooo 10.000 tabletek zawierajqcych po 10 mg substaocji czyooej.

Powlekanie. Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml denaturowaoego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml chlorku metylenu, a nast?pnie jeszcze 75 ml chlorku metylenu i 2,5 ml gliceryny. Stopiono 10 g glikolu polietylenowego i rozp6szczooo go w 75 ml chlorku metylenu. Roztwór ten dodano do poprzedoiego, a oast?pnie dodano 2,5 g soli magnezowej kwasu oktadekanowego, 5 g poliwioylopirolidoou i 30 ml st?zooej zawiesiny barwnika. Mieseanin? zhomogeoizowano i powlekano oiq rdzeoie tabletek w aparacie do powlekaoia.

Przyklad 24: Roztwór do iniekcji

1,8 g estru 4-hydroksybenzoespou metylu i 0,2 g 4-hydroksybenzoesaou propylu rozpuszczono w okolo 0,51 wrzqcej wody do ioiekcji. Po ochlodzeniu do temperatury okolo 50°C dodano podczas mieszania 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g S.C.. Roztwór ochlodzooo do pokojowej temperatury, dodano wody do 1 litra i otrzympoo roztwór zawierajqcy 4 mg/ml S.C.. Roztwór sterylizowanrn drogq filtracji i rozlewano do jalowych pojemników.

Przyklad 25: Czopki

3g S.C. roep6szczooo w roztworze 3 g kwasu winowego w 25 ml glikolu polietylenowego 400. Osobno stopiono razem 12 g surfaktanta i triglicerydy w ilosci dopelniajqcej do 300 g. Mieszanin?· t? emieszpoo z. poprzedoim roztworem. Otrzymanq mieszanin? wlano do form w temperaturze 37-38°C. Otrzymano 100 czopków zawierajqcych po 30 mg/ml S.C.

Przyklad 26: Preparat zawierajqcy cyklodekstrynQ

Do 1100 ml glikolu propylenowego dodano 3,76 ml st?zonego kwasu soloego i lagodoie ogrzano, po czym dodano 10 g S.C. i mieszano az do uzyskania jednorodnosci. W osobnym naczyniu roepuseczooo 400 g hydroksypropylo-e-cyklodekstryoy w 400 ml destylowanej wody. Do powyzszego roztworu dodano powoli podczas mieszania substancj? czyooq, a nast?pnie 190 ml roztworu sorbitolu i mieszano do uzyskania jednorodnosci. W 50 ml destylowanej wody rozpuszczooo 0,6 g sacharyoy i dodano do poprzedniej mieszaoioy. Kolejoo, dodano srodki aromatyzujqce i pH mieszaniny (okolo 1,7) doprowadzono do 2,0±0,1 za pomocq 10N roztworu wodorotleoku sodowego. Otrzymany roztwór uzupelniono wodq do obj?tosci 1 litr, przesqczono i rozlano dio odpowiednich pojemników, np. 100 mi szklanych bi^u^teliek z zakrpcanym korkiem.

175 679

Departament Wydawnictw UP RP. Naklad 90 egz. Cena 4,00 zl

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Nowe zwiqzki, pochodne 4-chinolinylowe o wzorze (I) (I) w którym -A- oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze:

R¹ oznacza atom wodoru, grup? Ci-4-alkilowq, nitrowq albo aminowq; R², R³ i R⁴ oznaczajq niezaleznie od siebie atom wodoru, atom chlorowca, grup? Ci-4-alkilowq; grup? trifluorometylowq lub grup? C i---alkoksylowq; R⁵ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grup? Ci-4-alkiiowq, grup? hydroksylowq, grup? mono- lub di-(Ci-4-alkilo)aminowq lub grup? Ci..--alkoksylowq; R⁶ i R⁷ niezaleznie od siebie oznaczajq atom wodoru, atom chlorowca, grup? Ci-4-alkoksylowq lub grup? trifluorometylowq, albo ich dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe, izomery stereochemiczne lub pochodne czwartorz?dowe tych zwiqzków.

2. Zwiqzki wedlug zastrz. 1, o wzorze (I), w którym R , R, R, R i R oznaczajq atom wodoru, R4 i r7 oznaczajq niezaleznie od siebie atom wodoru lub chlorowca, a A ma zdefiniowane w zastrz. 1 znaczenie.
3. Zwiqzki wedlug zastrz. 2, o wzorze (I), w którym -A- oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -N=N-CH=CH- (c) lub -N=CH-N=CH- (d), r4 oznacza atom chlorowca w pozycji 3, a Ri R², R³, R⁵, R⁶ i R7 ma zdefiniowane w zastrz. 3 znaczenie.
4. Zwiqzek wedlug zastrz. 4, którymjest4-[(3-chlorofenylo)(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)-metylochinolina, jej dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe, izomery stereochemiczne i formy czwartorz?dowe tych zwiqzków.

5. Kompozycja farmaceutyczna o dzialaniu przeciw bakteriom Helicobacter zawierajqca substancj? czynnq, znane nosniki i/lub substancje pomocnicze, znamienna tym, ze jako substancj? czynnq zawiera terapeutycznie skutecznq ilosc pochodnej 4-chinolinylowej o wzorze (I),

175 679 (I) w którym -A- oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze:

,2 r.3 · niezaleznie od siebie atom wodoru, atom chlorowca, grup? Ci-4-alkilowq; grup? trifluorometylowq lub grup? Ci-4-alkoksylowq; R⁵ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grup? Ci-4-alkilowq, grup? hydroksylowq, grup? mono- lub di-(Ci-4-alkilo)aminowq lub grup? Ci-4-alkoksylowq; R i Rniezaleznie od siebie oznaczajq atom wodoru, atom chlorowca, grup? Ci-4-alkoksylowq lub grup? trifluorometylowq, albo ich dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe, izomery stereochemiczne lub pochodne czwartorz?dowe tych zwiqzków.

6. Nowe zwiqzki, pochodne 4-chinolinylowe o wzorze (I) (I) w którym -A- oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze:

-N=CH-CH=CH- (a), -CH=N-CH=CH- (b), -N=N-CH=CH- (c), -N=CH-N=CH- (d), -N=CH-CH=N- (e), -CH=N-N=CH- (f), -N=N-N=CH- (g), lub -N=N-CH=N- (h);

175 679

R¹ oznacza atom wodoru, grup? Ci-4-alkilowq, grup? aminowq lub grup? nitrowq; R², R³ i R⁴niezaleznie od siebie oznaczajq atom wodoru lub chlorowca, grup? Ci-4-alkilowq, trifluorometylowq lub alkoksylowq; R⁵ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grup? Ci4-alkilowq, grup? hydroksylowq, grup? mono- lub di-(Ci_4-alkilo)aminowq albo grup? Ci-4-alkoksylowq; R^? i R* niezaleznie od siebie oznaczajq atom wodoru, atom chlorowca, grup? Ci-4-alkoksylowq lub grup? trifluorometylowq lub ich dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe, izomery stereochemiczne lub pochodne czwartorz?dowe tych zwiqzków.
7. Kompozycja farmafeut.yczna o dzialadiuprzeciw biditeriom Helicobecter zawierajqce substancj? czyzzq, zirane nosniki i/lub substmcie pomocnicze, znomienno tym, ze jako substancj? czynnq zawiere terapeutycdnie skutecznq ilosc pochodnej 4-chinolinylowej o wzorze (I), w którym -A- ozzoczo dwuwartoSciowy rodnik o wzorze:

-N=CH-CH=CH- to, -CH=N-CH=CH- to, -N=N-CH=CH- to, -N=CH-N=CH- to, -N=CH-CH=N- to, -CH=N-N=CH- (0, -N=N-N=CH- (g), lub -N=N-CH=N- to;

Ri ozzacfa atom wodoru, grup? Cl-4-elkilowq, grup? aminowq lub grup? nitrowq; r2, r3 i r4 niezaleznie od siebie oznaczajq atom wodoru lub chlorowca, grup? Ci-4-alkilowq, trifluorometylowq lub alkoksylowq; r5 ozzoczo atom wodoru, atom chlorowca, grup? Ci-4-alkilowq, grup? hydroksylowq, grup? mono- lub di-(Ci-4-alkilo)aminowq albo grup? Ci-4-alkoksylowq; R'’ i r7 niezaleznie od siebie oznaczajq atom wodoru, atom chlorowca, grup? C i..-4alkoksyio wq lub grup? trifluorometylowq lub ich dopuszcdalze w farmacji eddycyjze sole kwasowe, izomery stereochemiczze lub pochodne czwortorz?dowe tych zwiqdków.

8. Sposób wytwarzania pochodnej 4-chinolinylowej o wzorze (I),

175 679 w którym -A- oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze:

R¹ oznacza atom wodoru, grup? Ci-4-alkilowq, nitrowq albo aminowq; R², R³ i R⁴ oznaczajq niezaleznie od siebie atom wodoru, atom chlorowca, grup? Ci-4-alkilowq, grup? trifluorometylowq lub grup? Ci4-alkoksylowq; R⁵ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grup? Ci-4-alkilowq. grup? hydroksylowq, grup? mono- lub di-(Ci-4-alkilo)aminowq albo grup? Ci4-alkoksylowq; R⁶i r6 niezaleznie od siebie oznaczajq atom wodoru, atom chlorowca, grup? Ci-4-alkoksylowq lub grup? trifluorometylowq, albo ich dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe, izomery stereochemiczne lub pochodne czwartorz?dowe tych zwiqzków, znamienny tym, ze azol o wzorze (II) poddaje si? N-alkilowaniu zwiqzkiem posrednim o wzorze (III) w oboj?tnym rozpuszczalniku:

w których to wzorach A i R -R majq wyzej podane znaczenie, a W oznacza reaktywnq grup? odszczepialnq; i nast?pnie, w razie potrzeby, przeksztalca si? zwiqzki o wzorze (I) nawzajem w siebie stosujqc znane reakcje przeksztalcania grup funkcyjnych, a ponadto, w razie potrzeby, przeksztalca si? zwiqzki o wzorze (I) w aktywne terapeutycznie, nietoksyczne addycyjne sole kwasowe w reakcji z kwasem, lub odwrotnie, przeksztalca si? sól w wolnq zasad? w reakcji z zasadq; i/lub otrzymuje si? izomeryczne stereochemicznie postaci i/lub formy czwartorz?dowe tych zwiqzków.

9 Sposób wytwarzania pochodnej 4-chinolinowej o wzorze (I) (I)

175 679 w którym -A- oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze:

-N=CH-CH=CH- (a,, -CH=N-CH=CH- (b), -N=N-CH=CH- O, -N=CH-N=CH- (d,, -N=CH-CH=N- (e\ -CH=N-N=CH- (f), -N=N-N=CH- (g), lub -N=N-CH=N- (h);

R¹ oznacza atom wodoru, grup? Ci-4-alkilowq, grup? aminowq lub grup? nitrowq; R², R³ i R⁴niezaleznie od siebie oznaczajq atom wodoru lub chlorowca, grup? Ci4-alkilowq, trifluorometylowq lub alkoksylowa; R⁵ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grup? Ci4-alkilowq, grup? hydroksylowq, grup? mono- lub di-(Ci4-alkilo)aminowa albo grup? Ci-4-alkoksylowq; R.⁵ i R⁷niezaleznie od siebie oznaczajq atom wodoru, atom chlorowca, grup? Cia-alkoksylowqlub grup? trifluorometylowq lub ich dopuszczalne w farmacji addycyjne sole kwasowe, izomery stereochemiczne lub pochodne czwartorz?dowe tych zwiqzków, znamienny tym, ze azol o wzorze (II) poddaje si? N-alkilowaniu zwiqzkiem posrednim o wzorze (III), przy czym reakcj? prowadzi si? w oboj?tnym rozpuszczalniku,

NH (II) w których to wzorach A i R^R⁷ majq wyzej podane znaczenie, a W oznacza reaktywnq grup? odszczepialnq i nast?pnie, w razie potrzeby, przeksztalca si? zwiqzki o wzorze (I) nawzajem w siebie stosujqc znane reakcje przeksztalcania grup funkcyjnych, a ponadto, w razie potrzeby, przeksztalca si? zwiqzki o wzorze (I) w aktywne terapeutycznie, nietoksyczne addycyjne sole kwasowe w reakcji z kwasem, lub, odwrotnie przeksztalca si? sòl w wolnq zasad? w reakcji z zasadq; i/lub otrzymuje si? izomeryczne .stereochemicznie postacie i/lub formy czwartorz?dowe tych zwiqzków.