PL175156B1 - Środek farmaceutyczny do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego, doodbytniczego lub w aerozolu zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylo metylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol - Google Patents
Środek farmaceutyczny do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego, doodbytniczego lub w aerozolu zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylo metylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolInfo
- Publication number
- PL175156B1 PL175156B1 PL94311266A PL31126694A PL175156B1 PL 175156 B1 PL175156 B1 PL 175156B1 PL 94311266 A PL94311266 A PL 94311266A PL 31126694 A PL31126694 A PL 31126694A PL 175156 B1 PL175156 B1 PL 175156B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- indole
- ylmethyl
- methylaminosulfonylmethyl
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title description 9
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title 1
- 239000002868 serotonin 5-HT1 receptor antagonist Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- BWQZTHPHLITOOZ-CQSZACIVSA-N n-methyl-1-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C[C@H]1CCCN1C BWQZTHPHLITOOZ-CQSZACIVSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- MUCATPAIVYZION-CYBMUJFWSA-N n-methyl-1-[3-[[(2r)-pyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C[C@H]1CCCN1 MUCATPAIVYZION-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 19
- -1 methylaminosulfonylmethyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 12
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 2
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000427 trigeminal ganglion Anatomy 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 241001269524 Dura Species 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N Methiothepine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2CC1N1CCN(C)CC1 RLJFTICUTYVZDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010047095 Vascular pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXQZVZKGLVBJOM-HXUWFJFHSA-N benzyl (2r)-2-[[5-(methylsulfamoylmethyl)-1h-indol-3-yl]methyl]pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1CC2=CNC3=CC=C(C=C32)CS(=O)(=O)NC)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KXQZVZKGLVBJOM-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000010696 ester oil Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000006261 methyl amino sulfonyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 208000018316 severe headache Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfate decahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O RSIJVJUOQBWMIM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
1. Srodek farmaceutyczny do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego lub doodbytniczego zawierajacy (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-y- lometylo)-1H-indol lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól i farmaceutycznie dopuszcza- lny nosnik, znamienny tym, ze ilosc zwiazku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,1 µ g do mniej niz 0,1 mg. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego, doodbytniczego lub w aerozolu zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol. Środki według wynalazku są przydatne w leczeniu migreny i innych schorzeń.
175 156
Patenty Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4,837,377 i 4,855,314 oraz europejskie zgłoszenie patentowe nr 313397 dotyczą 5-podstawionych 3-aminoalkiloindoli. Związki te wymienione są jako przydatne w leczeniu migreny.
Brytyjskie zgłoszenie patentowe nr 040279 dotyczy 3-aminoalkilo-1H-indolo-5-tioamidów i karboksyamidów i określa te związki jako przydatne w leczeniu nadciśnienia, choroby Raymonda i migreny.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 303506 dotyczy 3-(polihydroksy-pirydylo)-5-podstawionych-1H-indoli. Związki te określone sąjako agoniści receptora 5-HT, posiadające aktywność kurczenia naczyń oraz jako związki przydatne w leczeniu migreny.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 354777 dotyczy pochodnych (N-piperydynylo)indolilo(etylo-alkano sulfonamidowych). Uważa się, że związki te mają aktywność agonistycznąw stosunku do receptorów 5-HT, oraz aktywność kurczenia naczyń i są przydatne w leczeniu bólu głowy/.
Związki te zostały ujawnione ogólnie w publikacji międzynarodowej nr WO 92/06973. Dwa związki stanowiące składniki czynne środka według wynalazku zostały zastrzeżone jako takie w tym wspomnianym wcześniej zgłoszeniu patentowym. Po dokonaniu tego pierwszego zgłoszenia stwierdzono, że właśnie te dwa związki mają dużo silniejsze działanie niż początkowo sądzono. W pierwszym zgłoszeniu najniższą dawką ilościową ujawnioną w opisie było 0,1 mg. Ta dawka, jak stwierdzono obecnie, jest od albo 0,1 pg albo 0,01 pg, w zależności od związku, do mniej niż 0,1 mg. Odpowiednie zakresy dawkowania, będące ważną cechą, nie zauważoną wcześniej, podane są w dalszej części opisu przy omawianiu istoty wynalazku.
Dane farmakologiczne [minimalna dawka skuteczna (MED) dla związków określonych w zastrzeżeniach (przykłady I i II)] i dla związków porównawczych z WO 92/06973 sązamieszczone w załączonej tabeli. Dane te wykazują, że dwa określone związki mają znacznie silniejsze działanie i że to działanie nie jest ani oczywiste ani nie było możliwe do przewidzenia na podstawie WO 92/06973.
Próby dla każdego modelu zostały opublikowane i są następujące:
Metoda świnki morskiej - W. S. Lee & M. A. Moskowitz, (1993). Ograniczone konformacyjnie analogi sumatryptanu*, CP-122,288 i CP-122,638 wykazują poprawioną siłę działania przeciwko zapaleniu neurogenicznemu w oponie twardej. Brain Res., 626, 303-305.
Metoda szczura - M. G. Buzzi & M. A. Moskowitz (1990). Lek antymigrenowy, sumatryptan* (GR43175), selektywnie blokuje wynaczynienie plazmy neurogenicznej z naczyń krwionośnych w oponie twardej. Br. J. Pharmacol., 99, 202-206.
| Związek | Szczur (MED) | Świnka morska (MED) |
| Sumatryptan | 100 pg/kg | 3 pg/kg |
| Przykład 29 wg WO 92/06973 | nie badano | 1 Pg/kg |
| Przykład 32 wg WO 92/06973 | 100 pg/kg | aktywny przy 10 pg/kg |
| Przykład I | 3 ng/kg | 0,3 pg/kg |
| Przykład II | 0,3 ng/kg | 0,03 pg/kg |
| Przykład 34 wg WO 92/06973 | nie badano | 0,3 pg/kg |
* pisownia według Jan K. Podlewski, Alicja Chwalibogowska-Podlewska - Leki współczesnej terapii 1996, wyd. SPLIT TRADING.
Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)- 1H-indol i (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol (nazywanych również odtąd aktywnymi indolami).
17ί5156
Środek farmaceutyczny do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego lub doodbytniczego zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)- 1H-indol lub jego dopuszczalnąfarmaceutycznie sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zgodnie z wynalazkiem ma ilość związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawartą w zakresie od 0,1 pg do mniej niż 0,1 mg.
Korzystnie ilość związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,1 pg do 0,09 mg, albo w zakresie od 0,5 pg do mniej niż 0,09 mg.
Środek farmaceutyczny do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego lub doodbytniczego zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)- lH-indol lub jego dopuszczalnąfarmaceutycznie sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zgodnie z wynalazkiem ma ilość związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawartaw zakresie od 0,01 pg do mniej niż 0,1 mg.
Korzystnie ilość tego związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,01 pg do 0,09 mg, albo w zakresie od 0,05 pg do 0,09 mg.
Środek farmaceutyczny do podawania w aerozolu zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)- 1H-indol lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol lub ich dopuszczalną farmaceutycznie sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, zgodnie z wynalazkiem ma ilość (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu lub ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawartą w zakresie od 0,01 pg do mniej niż 20 pg w odmierzonej dawce.
Korzystnie ilość (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1 H-indolu lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu lub ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,01 pg do mniej niż 19 pg w odmierzonej dawce, albo zawarta jest w zakresie od 0,05 pg do mniej niż 19 pg w odmierzonej dawce.
Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego do leczenia takich schorzeń jak nadciśnienie, depresja, lęk, zaburzenia pokarmowe, otyłość, nadużywanie leków, silny (klasterowy) ból głowy, migrena, ból, chroniczna, napadowa migrena, ból głowy związany z zaburzeniami naczyniowymi, zawierającego pewną ilość związku spośród aktywnych indoli lub jego farmaceutycznie akceptowanej soli skutecznego w leczeniu tych schorzeń oraz farmaceutycznie akceptowany nośnik.
Aktywne indole stosowane w środku według wynalazku można otrzymać metodami ujawnionymi w publikacji międzynarodowej nr WO 92/06973.
Aktywne indole mogą tworzyć z różnymi kwasami nieorganicznymi i organicznymi szeroką rozmaitość różnych soli. Chociaż sole takie muszą być akceptowalne farmaceutycznie do podawania zwierzętom praktyczne jest często początkowe wyizolowanie aktywnych indoli z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli nie akceptowalnej farmaceutycznie i późniejsze proste przekształcenie jej w wolną zasadę przez dodanie do niej odczynnika alkalicznego, a następnie przeprowadzenie wolnej zasady w sól z farmaceutycznie zaakceptowanym kwasem. Sole kwasu z aktywnymi indolami można łatwo otrzymać traktując związek praktycznie równoważną ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w wodnym rozpuszczalniku lub odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takimjak metanol lub etanol. Ostrożne odparowanie rozpuszczalnika prowadzi do otrzymania oczekiwanej stałej soli.
Kwasy, które stosuje się do otrzymania akceptowanych farmaceutycznie soli aktywnych indoli są kwasami tworzącymi nietoksyczne sole, tj. sole zawierające farmakologicznie akceptowane aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek,jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan lub kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian lub kwaśny cytrynian, winian lub kwaśny winian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian i pamonian [tj. 1,1’-metyleno-bis-(2-hydroksy-3-naftoesan)].
Aktywne indole i ich farmaceutycznie akceptowane sole (określane odtąd również jako związki aktywne) są przydatnymi psychoterapeutykami; są one silnymi agonistami serotonino175 156 wymi (5-HT,) i mogąbyć stosowane w leczeniu depresji, lęku, zaburzeń pokarmowych, otyłości, nadużywania leków, silnego bólu głowy, migreny, chronicznej, napadowej migreny, bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi, bólu i innych schorzeń pochodzących z niedostatecznej serotonergicznej neurotransmisji. Związki te mogąbyć również zastosowanejako centralnie działające leki obniżające nadciśnienie i rozszerzające naczynia.
Aktywne związki wchodzące w skład środka według wynalazku ocenia się jako czynniki przeciwmigrenowe testując w jakim stopniu naśladują one sumatriptan w kurczeniu paska wyciętego z żyły psa [P. P. A. Huphrey etal., Br. J. Pharmacol., 94,1128 (1988)]. Efekt ten może być blokowany przez znanego antagonistę serotoniny, czyli methiothepin. Wiadomo, że sumatriptan jest przydatny w leczeniu migreny i powoduje selektywne zwiększenie wytrzymałości naczyniowej tętnicy szyjnej uśpionych psów. Sugeruje się [W. Fenwick et al., Br. J. Pharmacol., 96, 83 (1989)], że to jest właśnie podstawą jego skuteczności.
Aktywne związki można również oceniać jako czynniki przeciwmigrenowe przez hamowanie wylewania białek osocza do opony twardej świnki morskiej jako odpowiedzi na jednostronną elektryczną stymulację trójdzielnego zwoju nerwowego. W tych badaniach określany jest stopień naśladowania sumatriptanu do oceny zarówno siły jak i skuteczności związków. Badania przeprowadza się na samcach świnki morskiej (Hartley guinea pig, 200-250 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA, USA) jak to opisano w pracy Markowitz i in., J. Neurosci., 7 (12), 4129-4136 (1987) oraz Lee i in., Brain Research 626,303-306 (1993). W skrócie procedura ta polega na unieruchomieniu zwierząt uśpionych pentobarbitonem w stereotropowym urządzeniu. Wstrzykuje się im do żyły udowej albuminę z surowicy wołu !?'I-BSA (50 gCi/kg'1), a następnie po 5 minutach lek lub samo podłoże (rozczynnik leku). Następnie podłącza się dwubiegunowe elektrody do trójdzielnego zwoju nerwowego i prawy zwój stymuluje się przez 5 minut (1,2 nA, 5 Hz, 5 msec). Następnie przepłukuje się zwierzę solanką przez lewą komorę sercową, zabija i preparuje się oponę twardą świnki morskiej, waży ją i mierzy jej radioaktywność. Wyznacza się wartości cpm/mg wilgotnej masy dla lewej i prawej opony i określa się stosunek w części stymulowanej i niestymulowanej dla każdego zwierzęcia. Do statystycznego porównywania stosunku tych wartości odpowiednio w grupach, którym podawano samo podłoże i lek zastosowano niesparowany test t-Studenta. Wartość M.E.D. (minimalna dawka skuteczna) dla danego związkujest najniższą dawką, przy której średnia wartość tego stosunkujest wyraźnie niższa niż oznaczona w grupie, w której podawano samo podłoże. Efekt działania leków w tych badaniach może być częściowo blokowany przez metargolinę, znanego antagonistę serotoniny.
Preparaty środka według wynalazku mogąbyć przygotowane sposobami konwencjonalnymi przy użyciu jednego lub więcej farmaceutycznie akceptowanych nośników·. Tak więc aktywne związki mogą być przygotowywane w formie odpowiedniej do podawania doustnego, policzkowego, donosowego, pozajelitowego (np. dożylnego, domięśniowego lub podskórnego) lub doodbytniczego oraz w formie odpowiedniej do inhalacji i wdmuchiwania.
Forma do podawania doustnego może być przygotowana metodami konwencjonalnymi w postaci tabletek lub kapsułek z farmaceutycznie akceptowanymi rozczynnikami, takimi jak środki wiążące (np. wstępnie żelatynowana skrobia kukurydzy, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza); wypełniacze (np. laktoza, mikrokrystaliczna celuloza lub fosforan wapniowy); środki smarujące (np. stearynian magnezowy, talk lub krzemionka); rozdrabniacze (np. skrobia ziemniaczana lub skrobiowy glikolan sodowy) lub czynniki zwilżające (np. siarczan laurylosodowy). Tabletki można pokrywać metodami dobrze znanymi w dziedzinie. Mieszanki ciekłe do podawania doustnego mogą być przygotowane w formie np. roztworów, syropów lub zawiesin, albo mogą być dostarczane jako produkty suche do mieszania przed użyciem z wodą lub innymi odpowiednimi nośnikami. Takie ciekłe mieszanki można przygotowywać konwencjonalnymi metodami z farmaceutycznie akceptowanymi dodatkami, takimi jak czynniki zawieszające (np. syrop sorbitowy, metyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne); czynniki emulgujące (np. lecytyna lub żywica akacjowa); nośniki niewodne (np. olej migdałowy, olejki estrowe lub alkohol etylowy) i środki konserwujące (np. p-hydroksybenzoesany metylowy lub propylowy albo kwas sorbowy).
Do podawania policzkowego mieszanki mogą mieć formę tabletek lub pigułek przygotowanych sposobem konwencjonalnym.
Aktywne związki mogą być przygotowane w formie odpowiedniej dla podawania pozajelitowego przez iniekcję, konwencjonalne techniki cewnikowania lub infuzję. Formy do iniekcji mogą być dostarczane w postaci jednostkowej dawki, np. w formie ampułek lub wielodozowych pojemników z dodanymi środkami konserwującymi. Mieszanki mogą przybierać formę zawiesin, roztworów lub emulsji w nośniku olejowym lub wodnym i mogą zawierać takie czynniki tworzące formę, jak substancje zawieszające, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik aktywny może mieć postać proszku do zmieszania przed użyciem z odpowiednim rozczynnikiem, np. z jałową, wolną od pirogenu, wodą.
Aktywne związki mogą być przygotowane w formie środków doodbytniczych, takich jak czopki lub środki podawane lewatywą, zawierających np. podłoża czopkowe, takie jak masło kokosowe lub inne glicerydy.
Dla podawania donosowego lub na drodze inhalacji aktywne związki dostarczane sąw wygodnej formie roztworów lub zawiesin w pojemniku z pompką ciśnieniową, który może być ściskany lub pompowany przez pacjenta lub w aerozolowym pojemniku ciśnieniowym lub nebulizerze wypełnionym odpowiednim gazem, m. in. dichlorodifluorometanem, trichlorofluorometanem, dichlorotetrafluoroetanem, dwutlenkiem węgla lub innym odpowiednim gazem. W przypadku aerozoli pod ciśnieniem można, używając odpowiedni zawór, podawać określoną, zmierzoną dawkę. Pojemnik ciśnieniowy lub nebulizer może zawierać roztwór lub zawiesinę związku aktywnego. Kapsułki i pojemniki stosowane do inhalacji lub wdmuchiwania (zrobione np. z żelatyny) mogą stanowić formę zawierającą zmiksowany proszek związku i inny odpowiedni proszek, jak laktozę lub skrobię.
Proponowana dawka związku (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu do podawania doustnego, pozajelitowego lub policzkowego dla przeciętnej osoby dorosłej w leczeniu wymienionych wyżej schorzeń (np. migreny) wynosi 0,1 pg do mniej niż 0,1 mg czynnika aktywnego na jednostkę dawki, która mogłaby być podawana przykładowo, 1 do 4 razy dzienni e. W pewnym rozwiązaniu środek farmaceutyczny składa się z 0,1 pg do mniej niż 0,1 mg czynnika aktywnego na jednostkę dawki, w innym od 0,1 pg do 0,09 m g czynnika aktywnego na jednostkę dawki, w jeszcze innym rozwiązaniu środek farmaceutyczny zawiera od 0,5 pg do 0,09 mg czynnika aktywnego na jednostkę dawki.
Proponowana dawka związku (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu do podawania doustnego, pozajelitowego lub policzkowego dla przeciętnej osoby dorosłej w leczeniu wymienionych wyżej schorzeń (np. migreny) wynosi 0,1 pg do mniej niż 0,1 mg czynnika aktywnego na jednostkę dawki, która mogłaby być podawana przykładowo, 1 do 4 razy dziennie. W pewnym rozwiązaniu środek farmaceutyczny składa się z od 0,01 pg do mniej niż 0,1 mg czynnika aktywnego na jednostkę dawki, w innym od 0,01 pg do 0,09 mg czynnika aktywnego na jednostkę dawki, w jeszcze innym rozwiązaniu środek farmaceutyczny zawiera od 0,05 pg do 0,09 mg czynnika aktywnego na jednostkę dawki.
Korzystne jest, aby dawki formy aerozolowej dla leczenia wymienionych wyżej schorzeń (np. migreny) dla osób dorosłych kształtowały się tak, żeby każda zmierzona porcja lub jedno naciśnięcie (“puff”) aerozolu zawierała od 0,01 pg do mniej niż 20 pg (R)-5-(metyloaminosulfony]ometylo)-3-(N-melylopirolidyn-2-ylometyio)-1H-mdoiu lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu. W pewnym rozwiązaniu każda zmierzona porcja lub jedno naciśnięcie (“pufff’) aerozolu zawiera od 0,01 pg do mniej niż 20 pg składnika aktywnego, w innym rozwiązaniu każda zmierzona porcja lub jedno naciśnięcie (“puff”) aerozolu zawiera od 0,01 pg do 19 pg składnika aktywnego, w jeszcze innym rozwiązaniu każda zmierzona porcja lub jedno naciśnięcie (“puff”) aerozolu zawiera od 0,05 pg do 19 pg składnika aktywnego. Całodobowa dawka w aerozolu powinna zawierać się w przedziale od 0,05 pg do 10 mg. W pewnym rozwiązaniu całodobowa dawka w aerozolu będzie zawierać się w przedziale od 0,05 pg do mniej niż 100 pg czynnika aktywnego, w innym rozwiązaniu całodobowa dawka w aerozolu będzie zawierać się w przedziale od 0,05 pg do 99 pg czynnika aktywnego. Lek można
156 podawać kilka razy dziennie, na przykład 2,3,4 lub 8 razy, dostarczając za każdym razem 1,2 lub 3 dawki.
We wszystkich omówionych poprzednio sposobach przygotowywania postaci farmaceutycznych środka według wynalazku stosuje się przyjęte i znane fachowcom metody, które w każdym przypadku zależą od wybranej postaci preparatu farmaceutycznego.
Następujące przykłady ilustrują otrzymywanie związków aktywnych wchodzących w skład środka według wynalazku. Temperatury topnienia podano nie korygowane. Dane NMR podano w częściach na milion (8) i odnoszono do sygnału deuteru z rozpuszczalnika w próbce. Skręcalność właściwą mierzono w temperaturze pokojowej przy długości fali odpowiadającej linii sodowej D (589 nm). Stosowano reagenty handlowe bez dalszego oczyszczania. Termin chromatografia oznacza rzutową chromatografię kolumnową wykonaną na żelu krzemionkowym o średnicy 32 - 63 pm pod ciśnieniem azotu. Termin temperatura pokojowa oznacza 20 - 25°C.
Przykład I. (R)-5-(Metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol.
Do mieszaniny wodorku litowo-glinowego (0,221 g, 5,82 mmoli, 2 równoważniki) w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 ml) dodano szybko z mieszaniem, w temperaturze 0°C, roztwór (R)-3-(N-benzyloksykarbonylopirolidyn-2-ylometylo)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-1H-indolu (2,97 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (5 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąw atmosferze azotu przez 3 godziny. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej dodano do niej dziesięciowodny siarczan sodu (5 g) i wodę (0,5 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano w 25°C przez 8 godzin, sączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (około 50 g), stosując jako eluent układ chlorek metylenu:metanol:wodorotlenek amonu [9:1:0.1], otrzymując tytułowy związek w postaci białego osadu (340 mg, 78%): t.t. 213,0 214,0°C; Ή NMR (DMSO-d6) δ 10,9 (szeroki s, NH od indolu), 7,51 szeroki d, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 (szeroki d, 1H), 7,08 (szeroki dublet dubletów, J = 8,3Hz, 1h), 6,82 (szeroki q, NH sulfonamidu), 4,35 (s, 2H), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,54 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 2,52-2,38 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,10 (szeroki q, J = 8,2 Hz, 1H), 175-1,40 (m, 4H); [α] =+89° (DMSO-d^ c = 1,0). Analiza dla wzoru C6H23N3SO2 Obliczono: C 59,79; H 7,21; N 13,07, Znaleziono: C 59,66; H 7,29; N 12,81.
Przykład Π. (IO-MMetyloamirK)sulfonyk)metyk))-3-(pirolidyn-2-ylomety.lo)- 1H-indol.
Mieszaninę (R)-3-(N-benzyloksykarbonylopirolidyn-2-ylometylo)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-1H-indolu (0,62 g, 1,40 mmoli) i 20% Pd(Om na węglu (0,63 g) w absolutnym etanolu wytrząsano w atmosferze wodoru (3 atm) przez 16 godzin. Uzyskaną mieszaninę reakcyjnąprzesączono przez ziemię okrzemkowąi przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (około 50 g), stosuj ąc j ako eluent układ chlorek metylenu :metanol: wodorotlenek amonu (8:2:0,2), otrzymuj ąc tytułowy związek w postaci białawej gumy (0,216 g, 44%). 13C NMR (DMSO-d6) δ 135,9,127,5, 123,8, 123,7, 120,9, 119,7, 112,4, 111,1, 59,2, 55,6, 45.7, 31,1, 31,0, 29,0, 24,6; [α^ = +4° (DMSO-d6, c = 1,0); [α^ = -14° (EtOH/CHC^ (1:1), c = 1,0); HRMS: Obliczono dla (C15H21N3O2S.H+): 308,1433; Znaleziono: 308,1467.
Przykład III. Badanie in vivo odpowiedzi wylewania białek osocza w oponie twardej świnek morskich.
Opisaną poprzednio w tym zgłoszeniu procedurę pochodzącą z prac: Markowitz i in., J. Neurosci., 7(12), 4129-4136 (1987), oraz Lee i in., Brain Research 626,303-306 (1993) wykonano dla (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-met^lopirolidy:n-:2-;yli^i^(^lt^l^o)^1H-indolu i (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-mdolu. Wyniki wynosiły: dla (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu ED50 = 166, a dla (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu ED50 = 0,09 pmola/kg.
175 156
Przykład IV. Roztwór do wstrzykiwania zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)- 1H-indol.
Przygotowano roztwór do wstrzykiwania (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu, dostarczający 62,5 mikrograma/mililitr zawierający następujące składniki:
| Składnik | mg/ml | |
| 1. | (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2- ylometylo)- 1H-indol | 0,085 |
| 2. | Trometamina (bufor) | 0,150 |
| 3. | Kwas chlorowodorowy, stężony | 0,100 |
| 4. | Chlorek sodowy | 9,000 |
| 5. | Woda do iniekcji | do 1,000 |
| Ogółem | 1,000 |
Uwagi (a) Odpowiednik 62,5 mikrogramów (R)-5-(.metyloaminosulfonylomelylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu w stosunku do teoretycznej aktywności 73,5%.
(b) W stosunku do stężenia roztworu 35% wagowo/wagowych, docelowy zakres pH 6,5 do 7,8.
Przykład V. Roztwór do wstrzykiwania zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3 -(pirolidyn-2-ylometylo)-1 H-indol.
Można przygotować roztwór do wstrzykiwania (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu dostarczający 62,5 mikrograma/mililitr zawierający następujące składniki:
| Składnik | mg/ml | |
| 1. | (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol | 0,085 |
| 2. | Trometamina (bufor) | 0,150 |
| 3. | Kwas chlorowodorowy, stężony | 0,100 |
| 4. | Chlorek sodowy | 9,000 |
| 5. | Woda do iniekcji | do 1,000 |
| Ogółem | 1,000 |
Uwagi (a) Odpowiednik 62,5 mikrogramów (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(p:rolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu w stosunku do teoretycznej aktywności 73,5%.
(b) W stosunku do stężenia roztworu 35% wagowo/wagowych, docelowy zakres pH 6,5 do 7,8.
Przykład VI. Roztwór do wstrzykiwania zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol.
Przygotowano roztwór do wstrzykiwania (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(Nmetylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu dostarczający 60 nanogramów/mililitr zawierający następujące składniki:
175 156
| Składnik | mg/ml | |
| 1. | (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylomety- lo)-1H-indol | 8,163 x 10'5 |
| 2. | Trometamina (bufor) | 0,030 |
| 3. | Kwas chlorowodorowy, stężony | 0,020 |
| 4. | Chlorek sodowy | 9,000 |
| 5. | Woda do iniekcji | do 1,000 |
| Ogółem | 1,000 |
Uwagi (a) Odpowiednik 60 nanogramów (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylomety lo)-1H-indolu w stosunku do teoretycznej aktywności 73,5%.
(b) W stosunku do stężenia roztworu 35% wagowo/wagowych, docelowy zakres pH 6,5 do 7,8.
Przykład VII. Roztwór do wstrzykiwania zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3 -(pirolidyn-2-ylornetylo)-1H-indol.
Można przygotować roztwór do wstrzykiwania (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1 H-indolu dostarczający 60 nanogramów/mililitr zawierający następujące składniki:
| Składnik | mg/ml | |
| 1. | (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol | 8,163 x 10‘5 |
| 2. | Trometamina (bufor) | 0,030 |
| 3. | Kwas chlorowodorowy, stężony | 0,020 |
| 4. | Chlorek sodowy | 9,000 |
| 5. | Woda do iniekcji | do 1,000 |
| Ogółem | 1,000 |
Uwagi (a) Odpowiednik 60 nanogramów (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu w stosunku do teoretycznej aktywności 73,5%.
(b) W stosunku do stężenia roztworu 35% wagowo/wagowych, docelowy zakres pH 6,5 do 7,8.
Claims (9)
1. Środek farmaceutyczny do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego lub doodbytniczego zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że ilość związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,1 pg do mniej niż 0,1 mg.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że ilość związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,1 pg do 0,09 mg.
3. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że ilość związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,5 pg do mniej niż 0,09 mg.
4. Środek farmaceutyczny do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego lub doodbytniczego zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1 H-indol lub jego dopuszczalną farmaceutycznie sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że ilość związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawartajest w zakresie od 0,01 pg do mniej niż 0,1 mg.
5. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że ilość związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,01 pg do 0,09 mg.
6. Środek według zastrz. 4, znamienny tym, że ilość związku lub jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,05 pg do 0,09 mg.
7. Środek farmaceutyczny do podawania w aerozolu zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol lub ich dopuszczalną farmaceutycznie sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że ilość (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometyk))^1H-indolu lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)- 1H-indolu lub ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,01 pg do mniej niż 20 pg w odmierzonej dawce.
8. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że ilość (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu lub ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,01 pg do mniej niż 19 pg w odmierzonej dawce.
9. Środek według zastrz. 7, znamienny tym, że ilość (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu lub ich dopuszczalnej farmaceutycznie soli zawarta jest w zakresie od 0,05 pg do mniej niż 19 pg w odmierzonej dawce.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5393093A | 1993-04-27 | 1993-04-27 | |
| PCT/IB1994/000079 WO1994025023A1 (en) | 1993-04-27 | 1994-04-26 | Use of indole derivatives as 5ht1 antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL311266A1 PL311266A1 (en) | 1996-02-05 |
| PL175156B1 true PL175156B1 (pl) | 1998-11-30 |
Family
ID=21987528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94311266A PL175156B1 (pl) | 1993-04-27 | 1994-04-26 | Środek farmaceutyczny do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego, doodbytniczego lub w aerozolu zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylo metylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0696194B1 (pl) |
| JP (1) | JP2922307B2 (pl) |
| KR (1) | KR960701636A (pl) |
| CN (3) | CN1515252A (pl) |
| AP (1) | AP486A (pl) |
| AT (1) | ATE222492T1 (pl) |
| AU (1) | AU689469B2 (pl) |
| BG (1) | BG61898B1 (pl) |
| BR (1) | BR9406435A (pl) |
| CA (1) | CA2161533C (pl) |
| CO (1) | CO4230093A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ290416B6 (pl) |
| DE (1) | DE69431201T2 (pl) |
| DK (1) | DK0696194T3 (pl) |
| ES (1) | ES2180573T3 (pl) |
| HU (1) | HU222488B1 (pl) |
| IL (1) | IL109376A (pl) |
| MX (1) | MX9403088A (pl) |
| NO (1) | NO308236B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ263614A (pl) |
| OA (1) | OA10189A (pl) |
| PL (1) | PL175156B1 (pl) |
| PT (1) | PT696194E (pl) |
| RO (1) | RO117760B1 (pl) |
| RU (1) | RU2132683C1 (pl) |
| SG (1) | SG43951A1 (pl) |
| SK (1) | SK283353B6 (pl) |
| WO (1) | WO1994025023A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA942805B (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5559129A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5607951A (en) * | 1990-10-15 | 1997-03-04 | Pfizer Inc | Indole derivatives |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5559246A (en) * | 1990-10-15 | 1996-09-24 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| US5578612A (en) * | 1990-10-15 | 1996-11-26 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| CZ59996A3 (en) * | 1993-08-31 | 1996-06-12 | Pfizer | 5-arylindole derivatives per se and for treating diseases, intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions based thereon |
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| WO1996011923A1 (en) * | 1994-10-12 | 1996-04-25 | Pfizer Limited | Indole derivative for the treatment of migraine |
| GB9424471D0 (en) * | 1994-12-03 | 1995-01-18 | Pfizer Ltd | Treatment of emesis |
| GB9510223D0 (en) * | 1995-05-20 | 1995-07-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agent |
| US5945118A (en) * | 1995-09-29 | 1999-08-31 | Pfizer Inc | Indole derivative for the treatment of migraine |
| US5773015A (en) * | 1996-11-27 | 1998-06-30 | Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. | Method for controlling skin oils and grease |
| GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| US5994352A (en) * | 1998-11-13 | 1999-11-30 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
| ES2199086B1 (es) * | 2002-07-31 | 2005-06-01 | Cepa Schwarz Pharma Sl | Nuevos derivados de cicloalcanodionas, procedimiento para su preparacion y sus aplicaciones farmacologicas. |
| MX2022009528A (es) * | 2020-02-04 | 2022-11-14 | Mindset Pharma Inc | Derivados de 3-pirrolidina-indol como agentes psicodélicos serotoninérgicos para el tratamiento de trastornos del snc. |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0179053B1 (ko) * | 1990-10-15 | 1999-03-20 | 알렌 제이.스피겔 | 인돌 유도체 |
| GB9102579D0 (en) * | 1991-01-24 | 1991-03-27 | Glaxo Group Ltd | Compositions |
| GB9103770D0 (en) * | 1991-02-22 | 1991-04-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1994
- 1994-04-07 AP APAP/P/1994/000633A patent/AP486A/en active
- 1994-04-21 IL IL10937694A patent/IL109376A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-04-22 ZA ZA942805A patent/ZA942805B/xx unknown
- 1994-04-25 CO CO94016790A patent/CO4230093A1/es unknown
- 1994-04-26 HU HU9503089A patent/HU222488B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 KR KR1019950704678A patent/KR960701636A/ko not_active Ceased
- 1994-04-26 AT AT94912048T patent/ATE222492T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 NZ NZ263614A patent/NZ263614A/en unknown
- 1994-04-26 WO PCT/IB1994/000079 patent/WO1994025023A1/en not_active Ceased
- 1994-04-26 CZ CZ19952802A patent/CZ290416B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 DE DE69431201T patent/DE69431201T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-26 SG SG1996006766A patent/SG43951A1/en unknown
- 1994-04-26 JP JP6524076A patent/JP2922307B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-26 AU AU64360/94A patent/AU689469B2/en not_active Ceased
- 1994-04-26 EP EP94912048A patent/EP0696194B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-26 CN CNA021506892A patent/CN1515252A/zh active Pending
- 1994-04-26 DK DK94912048T patent/DK0696194T3/da active
- 1994-04-26 SK SK1332-95A patent/SK283353B6/sk unknown
- 1994-04-26 BR BR9406435A patent/BR9406435A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-04-26 RO RO95-01860A patent/RO117760B1/ro unknown
- 1994-04-26 CA CA002161533A patent/CA2161533C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-04-26 CN CNA011046600A patent/CN1509713A/zh active Pending
- 1994-04-26 ES ES94912048T patent/ES2180573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-04-26 RU RU95120093/14A patent/RU2132683C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-04-26 PT PT94912048T patent/PT696194E/pt unknown
- 1994-04-26 CN CN94191935A patent/CN1121689A/zh active Pending
- 1994-04-26 PL PL94311266A patent/PL175156B1/pl unknown
- 1994-04-27 MX MX9403088A patent/MX9403088A/es unknown
-
1995
- 1995-10-25 BG BG100093A patent/BG61898B1/bg unknown
- 1995-10-26 NO NO954287A patent/NO308236B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-10-27 OA OA60728A patent/OA10189A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL175156B1 (pl) | Środek farmaceutyczny do podawania doustnego, pozajelitowego, policzkowego, doodbytniczego lub w aerozolu zawierający (R)-5-(metyloaminosulfonylo metylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol lub (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(pirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol | |
| US6512002B2 (en) | Methods of treatment for premature ejaculation in a male | |
| KR100191973B1 (ko) | 5-아릴인돌 유도체 | |
| US6255306B1 (en) | 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists | |
| KR900006853B1 (ko) | 약리학적으로 활성인 피라졸로/4,3-c/피리딘의 제조방법 | |
| PT533280E (pt) | Novas utilizacoes medicas para antagonistas de taquiquinina | |
| CZ288351B6 (en) | Nitrogenous heterocyclic compound, process of its preparation and use as well as a medicament containing thereof | |
| PL184843B1 (pl) | Nowe skondensowane pochodne tropanu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie oraz kompozycje farmaceutyczne | |
| PL172388B1 (pl) | Pochodne indolu PL PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| PT91417B (pt) | Processo para a preparacao de derivados indolicos | |
| WO1994025023A9 (en) | Use of indole derivatives as 5ht1 antagonists | |
| JP4740152B2 (ja) | 末梢性５−ｈｔ受容体の修飾因子 | |
| JP2003160508A (ja) | 成長ホルモン分泌促進薬を含む治療方法及びキット | |
| AU685881B2 (en) | 5-heteroarylindole derivatives as benzodiazepine receptor site agonists and antagonists | |
| WO1998027089A1 (en) | 5-alkyl indole compounds as 5-ht1d-like ligands | |
| US5770611A (en) | Indole derivatives as 5HT1 -like agonists | |
| CA2213241C (en) | Indole derivative for the treatment of migraine | |
| US5945118A (en) | Indole derivative for the treatment of migraine | |
| JPS59500718A (ja) | 静細胞作用を有する医薬組成物 | |
| PL166799B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych Indolu | |
| IE83785B1 (en) | Indole derivatives as 5-HT1 like agonists |