PL174909B1 - Podstawione 4-azacykliczne pochodne fenylo-5-amidometylo-oksazolidynonu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne oksazolidynonu zawierające podstawioną resztę diazynową związaną z pierścieniem N-arylowym. Związki te są nowe i użyteczne jako środki przeciwbakteryjne, które są skuteczne wobec wielu ludzkich i zwierzęcych patogenów, obejmujących wielolekoopome gronkowce i paciorkowce, jak również organizmy beztlenowe, takie jak rodzaju bakteroidów i Clostridium oraz organizmy kwasoodpome, takie jak Mycobacterium tuberculosis i Mycobacterium avium.

Związki są szczególnie użyteczne, ponieważ są skuteczne wobec organizmów wymienionych jako ostatnie, które są odpowiedzialne za zakażenia występujące u pacjentów z AIDS.

W zgłoszeniu PCT/US89/03548 ujawnione są 5'nKiolmyk)-5p-ami<jometylooksazolidynony, 3-/podstawione skondensowanym pierścieniem/fenylo-5p-amidometylooksazolidynony i 3-/podstawione azotem/fenylo-5-amidomety'looksazolidynony, które sąużyteczne jako środki przeciwbakteryjne.

Inne publikacje, w których ujawnione są różne oksazolidynony obejmują patenty USA nr nr 4 801 600,4 921 869, W. A. Gregory i in., J. Med. Chem., 32,1673-81 (1989); W. A. Gregory i in., J. Med. Chem., 33,2569-78 (1990); C. Wang i in., Tetrahedron, 45,1323-26 (1989) i Brittell i in., J. Med. Chem., 35, 1156 (1992).

Z publikacji patentu europejskiego nr 352 781 znane sąfenylooksazolidynony podstawione fenylem i pirydylem.

Z publikacji patentu europejskiego nr 316 594 znane są3-podstawione styrylooksazolidynony.

Z publikacji patentu europejskiego nr 312 000 znane sąfenylooksazolidynony podstawione fenylometylem i pirydynylometylem.

Przedmiotem wynalazku są podstawione 4-azacykliczne pochodne fenylo-5-amidometylooksazolidynonu o wzorze strukturalnym I:

X V lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze: Y oznacza

a) atom wodoru,

b) Cn^alkil, benzyl lub aryl, przy czym aryl oznacza fenyl, lub naftyl, ewentualnie podstawione jednym lub więcej atomami F, Cl, Br, I, grupami OR1 CO2R¹, CN, SR1 lub C_Malkilowymi, gdzie R1 oznacza atom wodoru lub grupę C_Malkilową,

c) -OH, -O-C1.₆alkil, -O-winyl, -O-fenyl, -O-C(O)-C1_₆alkil, -O-C(O)-fenyl (fenyl może być podstawiony jednym do trzech F, Cl, -OCH₃, -OH, NH2 lub C_Malkilem), lub -O-C(O)-O-CH₃,

d) -S-C^alkil,

174 909

e) -SO₂-C,-alkil, fenylosulfonyl, p-toluenosulfonyl, -SO2-N(R³)2 (przy czym R³ oznacza niezależnie atom wodoru, C|-alkil, fenyl lub benzyloksykarbonyl, który może być podstawiony jednym do trzech następującymi podstawnikami F, Cl, OCH3, OH, NH2 lub C|-alkil),

f) -C(O)-C| ₆alkil, benzoil, 2-benzyloksyetoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, -C(O)-O-C,-alkil, -C(O)-N(R3)₂, -C(O)-CH(R⁴)N(R3)2 lub -C(O)-CH(R⁴)NH-C(NH)-NH2, przy czym R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a R3 ma wyżej podane znaczenie.

g) -N(R3)2, pirydyl, -N(CH2)_m (m oznacza 2-6 a łańcuch (CH2)_m tworzy strukturę cykliczną z atomem azotu, w której jeden lub więcej atomów węgla może być zastąpionych przez atom tlenu, lub .—, ^R5 (w której R⁵ oznacza OCH3, CH₂OH, CH₂OCH3, CO₂CH lub CO₂C₂H₅),

(w której R⁷ oznacza CH2 lub C(O) a R⁸ oznacza -H lub =(O), (p oznacza 1 lub 2) (R7 oznacza O, S, S(O), SO2, CH2, NH, NCH3, NC₂H₅, NCHO, NCOCH3 lub NCO₂CH3);

i w którym kaźmy występujący Cą₆alkil może myć podstawionyjeony m lub więcej F, Cl, Br, J, ORi, CO₂R|, CN, SR¹ lub Ri, przy czym R¹ oznacza atom wodoru lub C|-alkil;

pierścień A zawiera 6-7 atomów, w którym (i) każde n oznacza ido 2, a X i Z oznaczająniezależnie grupę C|-alkilową, C3-2cykloalkilowąlub atom wodom, albo X i Z tworzą grupę mostkową Co₃; (ii) gdy pierścień A posiada więcej niż 6 atomów, to może być bicźżlicznź, lub (iii) gdy pierścień A posiada 6 atomów, to może stanowić pierścienie o wzorach:

T-H tfU, V i W niezależnie oznaczająC|-alkil, F, Cl, Br, atom wodoru lub C|-alkil podstawiony jednym lub więcej F, Cl, Br lub J. R oznacza atom wodoru, Ci^alkil, C3_|2cykloalżil, C|-alkoksyl, C|-alkil podstawiony jednym lub więcej F, Cl, Br, J lub OH; i q oznacza 0 do 4 włącznie.

Korzystnie, w powyższym wzorze I podstawniki U i V oznaczająF, a podstawnik W oznacza atom wodoru lub podstawnik U oznacza F, a V i W oznaczają atom wodoru. Korzystne znaczenia podstawnika Y są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, etyl, izopropyl, tert-butyl, benzyl, fenyl, pirydyl, acetyl, difluoroacetyl, hydroksyacetyl, benzoil, wetoksźkarbćnyl, etćksźkareonyl, 2-chloaoetożsyżaabćnźl, 2-hydroksyetoksźkarbonźl, 2-benzożsź'etożsź'żarbonyl, 2-wetćżsyetożsyżarbonźl, 2,2,2-tafluoaoetoksźkarbćnźl, cyjanometyl, 2-cyjanoetyl, karbometoksymetyl, 2-żarbometoż.sźetźl, 2-flućroetćżsźkaabćnyl, eenzźlożsyżaabćnźl, tert-butoksykar6

174 909 bonyl, metylosulfonyl, fenylosulfonyl, lub para-toluenosulfotiyl; bardziej korzystnie Y oznacza metoksykarbonyl lub cyjanometyl. Korzystnie także R oznacza metyl atom wodoru metoksyl lub CHCl2, a n stanowi 1. Korzystnie związki o wzorze I są optycznie czystymi enancjomerami o konfiguracji S przy C5 pierścienia oksazolidynonowego.

Korzystne związki według wynalazku są przedstawione poniżej :

(a) kwas 4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1piperazynokarboksylowy, ester metylowy, (b) kwas 4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1piperazynokarboksylowy, ester etylowy, (c) kwas 4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]fenylo]-1-piperazynokarboksylowy, ester metylowy, (d) N-3-[4-(4-benzoilo-1 -piper£uzynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]-acetomid, (e) N-[[3-[4-[3-fluoro-4-[4-(2-cyjanoetylo)-1 -pipeiyzyuydo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]-acetamid, (f) N-[[3-[4-[3f fluoro-4-[4-(2-hydiOksyetylo)karbonyło-1 -piperazynylo]]fenylo]-2-okso-5 -oksazolidynylo]metylo] -acetamid, (g) N-[[3-[4-[3-fluoro-4-(benzoilo-1-pipera2ynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]-acetamid, (h) kwas 4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1piperazynokarboksylowy, ester 2-metoksyetylowy, (i) 4-[4-[5-(acetyloamlno)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1-piperazynoacetonitryl, (j) (S)-N- [[3 - [3 -fluoro-4- [4-(2-metoksyetylo)-1 -piperazynylo]fenylo] -2-okso-5 -oksazolidynylo]metylo]acetamid;

lub (k) (S)-N-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-(2-metoksyetylo)-l-piperazynylo]fenylo]-2-okso-5oksazolidynylo]metylo]-acetamid.

Bardziej korzystne są związki (a) kwas 4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1-piperazynokarboksylowy, ester metylowy, oraz (i)

4-[4-[5-(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1-piperazynoacetonitryl.

Związki według wynalazku wykorzystuje się przy leczeniu zakażeń drobnoustrojami u zwierząt ciepłokrwistych przez podawanie im w razie potrzeby skutecznej ilości związku o wzorze I opisanym powyżej. Korzystnie związek podaje się w ilości od około 0,1 do około 100 mg/kg wagi ciała/dzień, bardziej korzystnie od około 3,0 do około 50 mg/kg wagi ciała/dzień.

Wynalazek niniejszy ujawnia diazynylooksazolidynony o wzorze strukturalnym I określonym powyżej. Związki te są użyteczne jako środki przeciw drobnoustrojom, skuteczne wobec kilku patogenów ludzkich i zwierzęcych, w tym wielolekoopomych gronkowców i paciorkowców, jak również organizmów beztlenowych, takich jak rodzaju bakteroidów i Clostridium oraz bakterii kwasoodpornych, takich jak Mycobacterium tuberculosis i Mycobacterium avium.

W odniesieniu do powyższej definicji C,.₆ lub C_bl2 alkil oznacza metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, heksyl itd., i ich postacie izomeryczne.

Cykloalkil ma 3 do 12 atomów węgla, które tworzą cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl itd. i ich postacie izomeryczne.

Alkoksyl zawiera 1 do 6 atomów węgla połączonych z atomem tlenu, tworząc takie grupy jak metoksyl, etoksyl, butyloksy itd. i ich postacie izomeryczne. Ponadto, w niektórych przypadkach grupy są opisane jako alkoksykarbonyl, które w nomenklaturze chemicznej określane są jako alkiloestrowe (takie jak metoksykarbonyl i metyloestrowe).

Aryl jest określony jako reszta fenylowa łub naftylowa, która ewentualnie może być podstawionajednym lub więcej F, Cl, Br, J, OR¹, CO2R¹, CN, SR¹ lub R¹ (przy czym R¹ oznacza atom wodoru lub C ^alkil).

174 909

Farmaceutycznie dopuszczalne sole oznaczają sole nadające się do podawania związków według wynalazku i obejmują chlorowodorek, bromowodorek,jodowodorek, siarczan, fosforan, octan, propionian, mleczan, mesylan, maleinian, jabłczan, bursztynian, winian, kwas cytrynowy,

2-hydroksyetylosulfonian, fumaran itp. Sole te mogą być w postaci uwodnionej.

Pierścień A może być 6-7 członowy, a większe pierścienie mogą mieć 2 lub 3 atomy węgla między atomami azotu, np:

y-N' r

•N—

W przypadku większego pierścienia, pierścień może być mostkowy i tworzy się układ bicykliczny, jak przedstawiony w przykładzie poniżej:

y-N N\_y

Gdy pierścień A ma 6 atomów, wówczas może być ewentualnie podstawiony w pozycjach X i Z grupami alkilowymi, cykloalkilowymi, fluorem lub mostkującymi grupami alkilowymi, jak przedstawione przykładowo poniżej:

a y-N n— y-N

CH,

CH-3

CH₂)n

N- y-N n— y-N v_y

Oprócz powyższych przykładów, jako inny przykład mógłby służyć alternatywny układ bicykliczny:

Pierścień B, oprócz tego, że jest nienasycony, może być podstawiony jednym lub więcej atomami chlorowców z serii fluor, chlor lub brom. Zatem, grupy U, V i W w pierścieniu B mogą niezależnie oznaczać albo atom wodoru albo atomy chlorowców w różnych pozycjach podstawienia.

Grupę Y przy atomie azotu w pierścieniu A można wprowadzić standardowymi metodami syntezy (opisanymi dalej) wychodząc z handlowo dostępnych reagentów. Korzystnie, Y jest wybrany z grupy obejmującej H, metyl, etyl, izopropyl, tert-butyl, benzyl, fenyl, pirydyl, acetyl, difluoroacetyl, hydroksyacetyl, benzoil, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2-chloroetoksykarbonyl, 2-hydroksyetoksykarbonyl, 2-benzyloksyetoksykarbonyl, 2-metoksyetoksykarbonyl,

2,2,2-trifluoroetoksykarbonyl, cyjanometyl, 2-cyjanoetyl, karbomctoksymetyl, 2-karbometoksyetyl,

2-fluoroetoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, metylosulfonyl, fenylosulfonyl lub para-toluenosulfonyl, bardziej korzystnie oznacza metoksykarbonyl lub cyjanometyl.

Podstawnik R korzystnie oznacza metyl, ale może też oznaczać H, metoksyl lub CHCU

Najkorzystniejsze związki z serii byłyby wytwarzane jako optycznie czyste enancjomery o konfiguracji S przy C5 pierścienia oksazolidynonowego.

Optycznie czysty materiał można byłoby otrzymać albo jednąz kilku asymetrycznych syntez albo alternatywnie przez rozszczepienie z mieszaniny racemicznej przez selektywnąkrystali8 ,74 909 zację soli, z np. przejściowej aminy Π (jak opisano w przykładzie I i przedstawiono na schemacie Γ) z odpowiednim optycznie czynnym kwasem, takim jak winian dibenzoilu lub kwas 10-kαmforosułfonawy, po której prowadzi się obróbkę zasadą w celu otrzymania optycznie czystej aminy.

Inna droga wytwarzania optycznie czystego materiału różniłaby się od opisanych na schematach. Działanie handlowo dostępnym maślanem (R)-glicydylowym na handlowo dostępny izocyjanian 3-fluorofenylu w warunkach Herweha i Kauffmanna (Totrafodroy Letters, ,97,, 809) pro wadziłaby do odpowiedniego oksazolidyyoyu w optycznie czystej postaci z wymaganą konfiguracją S w pozycji 5 pierścienia oksazolidynonowogo. Usunięcie grupy maślanowej przez działanie węglanem potasu w metanolu lub metanolanem sodu w metanolu dałoby odpowiedni alkohol, z którego można byłoby wytworzyć pochodną standardowymi metodami, taką jak mesylan, następnie zastąpić azydkiem sodu i otrzymać azydomotylooksazolidyyon. Redukcja azydku przez uwodornienie, po której następuje acylowanie wytworzonej aminy przez działanie bezwodnikiem octowym i pirydyną dałaby kluczowy optycznie czynny acetyloaminometylooksazolidyyoy. Mając αcetyloαmiyamotylooksαzolidynon należy wprowadzić resztę piperazynową. Nitrowanie pochodnej -luorooksαzolidynonowoj prowadziłoby głównie do grupy nitrowej w pozycji para w stosunku do atomu azotu pierścienia oksazolidyyoyowego i orto w stosunku do atomu fluoru w pierścieniu. Redukcja grupy nitrowej przez uwodornienie daje odpowiednią pochodną anilinową, która po potraktowaniu chlorowodorkiem bis/2-chlorootylo)aminy w obecności węglanu potasu we wrzącym eterze dimetylowym glikolu dimetyloyowego prowadzi do optycznie czynnej pochodnej piperazynowej -N-//3-/4-/3-fluoro-4-/1-piperazynylo/fenylo-2-okso-5-oksazolidynylo/motylo/-acotamldu /22/, która może być wykorzystana, do wytwarzania kilku przykładowych związków w tym ujawnieniu.

Związki te nadają się do leczenia zakażeń drobnoustrojami u ludzi i innych zwierząt ciepłokrwistych, przy podawaniu zarówno pozajelitowym, jak i doustnym. Spośród związków o wzorze I najaktywniejsze, a zatem korzystne są: kwas 4-[4-[5-[(aootyloamiyo)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1-piporazynokarboksylowy w postaci estru metylowego (23) i 4-[4[5[-(acetyloamizo)metylo]-2-okso-3-oksazolidyyylo]-2-fluorofenylo]-1-piporazyyoaoetonitryl. Sąto przykłady związków o wzorze I, w którym pierścień A stanowi ugrupowanie piperazyny.

Środki farmaceutyczne zawierające związki według wynalazku jako substancje czynne może wytwarzać przez łączenie związków o wzorze I według wynalazku ze stałym lub ciekłym farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i, ewentualnie, z farmaceutycznie dopuszczalnymi adiuwantami, stosując zwyczajowe i typowe techniki. Środki w postaci stałej obejmują proszki, tabletki, granulki nadające się do dyspergowania, kapsułki, opłatki i czopki. Stałym nośnikiem może być co najmniej jedna substancja, która może działać jako rozcieńczalnik, środek zapachowo-smakowy, solubilizó'r, substancja smarująca, środek zawieszający, wiążący, rozsadzający i kapsułkujący. Obojętne stałe nośniki obejmują węglan magnezu, stearynian magnezu, talk, cukier, laktozę, pektynę, dekstrynę, skrobię, żelatynę, materiały celulozowe, yiskotopliwe woski, masło kakaowe itp. Ciekłe środki obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje. Na przykład mogą to być roztwory związków według wynalazku rozpuszczonych w wodzie i w układach woda-glikol propylenowy i woda-glikol polietylenowy, ewentualnie zawierające odpowiednie koywoycJonalne środki barwiące, zapachowe, stabilizatory i środki zagęszczające.

Korzystnie, środek fαrmacoutyczzy wytwarza się jako jednostkowe postacie użytkowe zawierające skuteczną lub odpowiednią ilość substancji czynnej, tzn. związku o wzorze I według wynalazku, stosując typowe metody.

Ilość substancji ozyyyoj, którą jest związek o wzorze I według wynalazku, w środku farmaceutycznym i w dawce jednostkowej jego postaci użytkowej może być zmieniana i dostosowywana w szerokim zakresie, w zależności od konkretnego zastosowania, aktywności danego związku i żądanego stężenia. Na ogół, ilość substancji czynnej będzie w zakresie 0,5% - 90% wagowych środka.

174 909

W zastosowaniu terapeutycznym do leczenia lub zwalczania zakażeń bakteryjnych u zwierząt ciepłokrwistych, związki lub środki farmaceutyczne podaje się doustnie i/lub pozajelitowo w takiej dawce, aby otrzymać i utrzymać stężenie, tj. ilość łub poziom substancji czynnej we krwi leczonego zwierzęcia, która będzie skuteczna przeciwbakteryjnie. Zwykle, taka skuteczna przeciwbakteryjna ilość substancji czynnej w dawce jest w zakresie około 0,1 do około 100, bardziej korzystnie około 3,0 do około 50 mg/kg wagi ciała/dzień. Należy rozumieć, że dawki mogą zmieniać się w zależności od wymagań pacjenta, stopnia zaawansowania zakażenia bakteryjnego, które ma być leczone i konkretnego stosowanego związku. Należy rozumieć także, że początkową dawkę można zwiększyć powyżej górnego poziomu, aby szybko osiągnąć żądany poziom we krwi lub też początkowa dawka może być mniejsza niż optymalna i w czasie leczenia można ją stopniowo zwiększać, w zależności od konkretnej sytuacji. W razie potrzeby, dawkę dzienną można także podzielić na wiele dawek i podawać np. dwa do czterech razy dziennie.

Związki o wzorze I według wynalazku podaje się pozajelitowo, tj. przez iniekcję, np. przez iniekcję dożylną lub innymi drogami pozajelitowymi. Środki farmaceutyczne do podawania pozajelitowego zwykle zawierają farmaceutycznie dopuszczalną ilość związku o wzorze I w postaci rozpuszczalnej soli (sól addycyjna z kwasem lub sól z zasadą) rozpuszczonej w farmaceutycznie dopuszczalnym ciekłym nośniku, takim jak np. woda do iniekcji i bufor, który pozwala na uzyskanie buforowego izotonicznego roztworu, np. o pH około 3,5-6. Odpowiednie środki buforujące obejmują np. ortofosforan trójsodowy, wodorowęglan sodu, cytrynian sodu, N-metyloglukaminę, L(+)-lizynę i L(+)-argininę. Związek o wzorze I zwykle rozpuszcza się w nośniku i w ilości wystarczającej do uzyskania farmaceutycznie dopuszczalnego stężenia odpowiedniego do iniekcji w zakresie około 1 mg/ml do około 400 mg/ml roztworu. Otrzymany ciekły środek farmaceutyczny podaje się tak, aby otrzymać wyżej określonąprzeci\vbakteryjnie skuteczną ilość w dawce. Związki o wzorze I według wynalazku korzystnie podaje się doustnie w postaci stałych i ciekłych form użytkowych.

Aktywność przeciw drobnoustrojom badano in vivo, stosując procedurę Testu Mysiego. Grupom myszy samic (6 myszy o wadze 18-20 g każda) wstrzyknięto dootrzewnowo bakterie, które rozmrożono tuż przed użyciem i zawieszono w infuzji mózgowo-sercowej z 4% drożdży browarnianych (Staphylococcus aureus) lub infuzji mózgowo-sercowej (rodzaje Streptococeus). Po 1 godzinie i 5 godzinach po iniekcji rozpoczęto leczenie antybiotykiem stosując sześć poziomów dawek dla leku i podając przez doustną intubację lub drogą podskórną. Obserwowano dzienne przeżycie przez sześć dni. Obliczono wartości ED₅₀ w oparciu o wartości śmiertelności, stosując analizę probitową. Badane związki porównywano z dobrze znanymi antybiotykami kontrolnymi. Dane są przedstawione w tablicy 1.

Tablica 1

Aktywność in vivo związków z przykładów I-V

Organizm	nr UC	ED50, PO (mg/kg)	Kontrolna, ED50,	SC (mg/kg)
S. aureus	9213	Przykład I	3,8	Wankomycyna	1,8
		Przykład III	10,4	Wankomycyna	1,8
		Przykład V	10,0	Wankomycyna	4,2
		Przykład VI	12,0	Wankomycyna	2,5
		Przykład VII	12,0	Wankomycyna	0,9
		Przykład XXXVI	7,9	Wankomycyna	1,7
		Przykład XXXVII	12,6	Wankomycyna	1,9
S. aureus	9271	Przykład I 4,0	Wankomycyna 5,9
S. aureus	6685	Przykład I 4,0	Cyprofloksacyna 6,6
S. pyogenes	152	Przykład I 2,3	Klindamycyna 2,6

174 909

Tabela 1

Aktywności in vitro: Minimalne stężenia hamujące (MICs) wyrażone w pg/mL dla dalszych przykładów

Wzór strukturalny związku	SAUR9213 MIC	SEPII 2084 MIC	F.FAE9217 MIC	SPNE9912 MIC	Nr przykładu
1	2	3	4	5	6
0 h,c o n η »A Λ '-C-C·*·	4	1	2	1	2
Λ=Λ Jl 0	16		8		4
0 XU Λ	8	4	4	2	8
XV. λ ΧΧκ CH·	16	4	8	2	9

174 909 cd. Tabeli nr 1

1	2	3	4	5	6
o U ho^^Cn^| 1 \_l ^CH,	32	4	16	4	13
/O V F o AA-© 1_L 8 ^ch2-nh-c-ch3	8	1	2	0,5	14
0 II ,Λλ 8	4	1	4	1	15
wcZ^O MCzS <*·	8	2	4	1	17
^AA, ° fAA Λθ v-©'K CH>	4	1	2	0,5	18

174 909 ca Tabeli nr 1

1	2	3	4	5	6
Γ A/A”.	32	4	16	4	19
XU. i	64	8	32	1	21
0 οη,ο'^'ν'^ ^ΝχΠ 0 λν. 8 M/K 'C“·	4	1	2	1	23
0 π ΟΗ,Ο^Ν'^ ρ Ϋι ° ΑΑΖο 8	2	1	2	0,5	24
^θτι ° ΛΛΖο λ '-Μ“·	8	2	4	2	25
0 Μα = Μ,	8	2	4	1	27

174 909 cd Tabeli nr 1

1	2	3	4	5	6
0 XV, Λ	16	4	8	2	30
qXp i ρΧλΝΛ0 ©-Η II 0	4	1	2	1	31
Oa_/VV-A Η^Π'γ'0 3 0	32	4	8	2	32
CZ/NV_ 7—K /Ά X \—/ V—ó F ^Nx. ^-CHj H C ii O	>64	16	32	4	33
/ \ 0 o Z N—\ /—\ /=>. X ' N N—Z /)— N O F xNx ^CH, H II O	64	8	16	4	34
H3C-\ O N—\ / y /=\ Hac—j \-n^ Z N~X _P F Λ-0· ll 0	>64	16	32	4	35

174 909 cd Tabeli nr 1

1	2	3	4	5	6
o HO^ —t/ Z ' hNVCH’ 0	32	4	8	1	38
H°—\ /-y νγ/νζ F II 0	8	2	4	0,5	39

SAUR9213=Staphylococcus aureus UC9213; SEPU2084=Staphylococcus epidermidis UC12084;

EFAE9217=Enterococcus faecalis UC9217; SPNE9912=Streptococcus pneumoniae UC9912 (wszystkie bakterie są aerobowymi bakteriami Gram-dodatnimi)

W tablicy 1 przedstawione są następujące związki z przykładów·’:

Przykład I: kwas 4-/4-/5-//acetyloamino/metylo/-2-okso-3-oksazolidynylo/-2-fluorofenylo/-1-piperazynokarboksylowy, ester metylowy /23/;

Przykład III: kwas 4-/4-/5-//aeetyloamino/metylo/-2-okso-3-oksazolidynylo/fenylo/-1piperazynokarboksylowy, ester metylowy,

Przykład V: N-//3-/4-/3-fluoro-4-/4-/2-cyjanoetylo/-1-piperazynylo//fenylo/-2-Okso-5oksazolidynylo/metylo/-acetamid;

Przykład VI: kwas 4-/4-/5-//acetyloamino/metylo/-2-okso-3-oksazolidynylo/-2-fluorofenylo/-1-piperazynokarboksylowy, ester 2-hydroksyetylowy,

Przykład VII: N-//3-/4-/3-fluoro-4-//fcnylokarbonylo/-1-pipetyzynylo//fcnylo/-2-okso-5oksazolidynylo/metylo/-acetamid;

Przykład XXXVI: /S/-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-/2-metoksyetylo/-1-piperazynylo]fenylo]2-okso-5-oksazolidynylo]-rnetylo]acetamid; oraz

Przykład XXXVII: /S/-N-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-/2-metoksyetylo/-1-piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylojmetylo]acetamid.

Ogólna metoda syntezy estru metylowego kwasu 4-/4-/5-,/acetyloamino/metylo/-2-okso-3-oksazolidynylo/-2-fluorofenylo)-1-piperazynokarboksylowego /23/ i estru etylowego kwasu 4-/4-/5-//acetyloamino/metylo/-2-okso-3-oksazolidynylo/-2-fluorofenylo/-1-piperazynokarboksylowego /24/jest opisana w przykładzie I i II, odpowiednio, i przedstawiona jest strukturalnie na schematach 1 i 2. (Stosowane związki są zidentyfikowane nazwą chemiczną, po której następuje numerowe oznaczenie ze schematów dla uproszczenia). Handlowo dostępny difluoronitrobenzen (2) traktowano nadmiarem piperazyny i otrzymano produkt zastąpienia 3. Po zabezpieczeniu produktu grupą tert-butoksykarbonyyową (BOC) otrzymano pochodną 4 i przeprowadzono redukcję grupy nitrowej, stosując układ reagentów mrówczan amonu-Pd/C i otrzymując pochodną aniliny 5. Pochodną zabezpieczono grupą benzykkrykarbonykwwUCFIZ) i otrzymano pochodną 6, którą allilowano, jak przedstawiono, do produktu 7. Osmylowanie produktu 7 metodą Kelly i VanRheenen’a Tetrahedron Letters, 1973 (1976) dało diol S, który, cyklizowany po obróbce węglanem potasu we wrzącym acetonitrylu daje oksazolidynon 9. Mesylowanie 9 w klasycznych warunkach prowadzi do mesylanu 10, który ulega reakcji zastąpienia z azydkiem sodu z powstaniem azydku 11. Redukcja azydku 11 przez uwodornienie

174 909

Pd/C dała aminę 12, którą acylowano in situ bezwodnikiem octowym i pirydyną, otrzymując przejściowy oksazolidynon zabezpieczony BOC, kwas 4-/4-/5-//acetźloawino/metylo/-2-okso-3-oksazolidynylć/-2-flcorofenylo/-i-piperazźnćkarboksylćWź w postaci estru 1,1-1^ιϊζloetylowego (21).

Usunięcie grupy ochronnej za pomocą kwasu taifluorooctowegć dało kluczowy półprodukt do wytwarzania analogu, N-//3-/4-/3-fluoro-4-/i-piperazynylo/fenylo/-2-okso-5-ćksazćliSźnźlć/metylo/-acetαmid /22/. W wyniku działania na związek /22/ chloromrówczanem metylu lub chloromrówczanem etylu, korzystnie w warunkach Schotten-Baumanna /NaHCO3/aceton-woda/ otrzymano ester metylowy kwasu 4-/4-/5-//αcetźloamino/wetylć/-2-okso-3-oksazćlidźnylo/-2-fluorofenylo/-i-piperazynokarboksytowego /23/ i ester etylowy kwasu 4-/4-/5-//acetźloamino/metylo/-2-okso-3-oksazoliSynylo/-2-fluorofenyto/-1-piperαzynokaaboksylowego /24/, odpowiednio.

Aczkolwiek sposób wyjaśniony powyżej i opisany w przykładzie I może być stosowany do wytworzenia wszystkich związków, które są przedmiotem wynalazku, można stosować mniej wydajny sposób wytwarzania związków przejściowych, które prowadzą do innych związków według wynalazku, takich jak N-//2-okso-3-/4-/4-//fenylokarbonyto/-i-piperazynylo/-fenylć/-5-ożsazoliSynźΊo/mlj’tyloαcetαwiS /20/ i ester metylowy kwasu 4-/4-/5-//acetyloamino/metylo/-2-okso-3-oksazoliSynylo/fenylo-1 -piperαzynokarbokżytowego /19/.

Na przykład, diol 13, wytworzony z piperazyny i p-fluoronitrobenzenu, sposobem identycznym, jak opisany dla diolu 8 na schemacie 1, poddaje się reakcji z 1 równoważnikiem chlorku mesylu lub chlorku tosylu, otrzymując związek 14, który jest mono-pochodną, razem z niezmienionym materiałem wyjściowym i podwójną pochodną. Po chromatograficznym wydzieleniu mesylanu 14a lub tosylanu 14b, działanie na każdy z tych związków azydkiem sodu dało azydoalkohol 15. Działanie na 15 zasadą wywołuje cyklizację i tworzenie się oksazolidynonu 16,któryż kolei można przeprowadzić w pochodną acetamidową 17 przez jednoetapową redukcję - acylowanie opisane w przykładzie I. Jak przedstawiono, po usunięciu ze związku 17 grup ochronnych metodą solwolityczną, otrzymano N-//2-okso-3-/4-/l-pipeaazynylo/fenylo/-5-oksazolidźnylo/metylo/-acetamid /18/, który następnie może być acylowany do dwóch niefluorowanych analogów, estru metylowego kwasu 4-/4-/5-//acetyloamino/metylo/-2-okso-3-ożsazolldźnylo/fenylo/-i-pipeaazynokarbokżytowego /19/ i N-//2-okso-3-/4-/4-/fenylożarbonylo/-1-pipera:zynylo/fenylo/-5-oksazolidynźlo/wetylo/-acetamidu /20/.

Analogi: ester metylowy kwasu 4-/4-/5-//acetźloawmo/wetyIo/-2-okso-3-oksazćlidźnylo/-2-fluoaofenylo/-1-piperazynokarboksylowego /23/ i ester etylowy kwasu 4-/4-/5-//acetyloamino/metylo/-2-ożso-3-oksazolidynylo/-2-fluoaofenylo/-i-piperazynokarboksytowego /24/ można wytwarzać zastępując piperazynę innymi cyklicznymi aminami oraz związek 2 innymi pochodnymi nitrobenzenu lub działając na N-//3-/4-/3-fluoao-4-/i-piperazynylo/fenylo/'-2-ćżso-5-ożsαzoliSynylo/-metylo/-αcetawiS /22/ /lub jego analogi/ innymi środkami acylującymi lub alkilującymi.

Przykład I. Ester metylowy kwasu 4-/4-/5-//acetźloαmino/metźlo/-2-ożso-3-oksazolidynźlo/-2-flcoaofenylo/-1 -piperazynokarboksylowego /23/ /a/ Wytwarzanie 1-/2-fluoro-4-nitrofenylo/piperazyny /3/

Roztwór 12,0 g /75,42 mmoli/ 3,4-diflcć)ronltaobenzenc /2/ w 150 ml acetonitrylu zadano

16,24 g /188,6 mmoli/ piperazyny, następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodn^^i^^zwrot^iąp^^ez 3 godziny. Roztwór oziębiono do temperatury otoczenia i zatężono pod próżnią. Pozostałość rio^zcieńczono 200 ml wody i ekstrahowano octanem etylu /3x250 ml/. Połączone warstwy organiczne ekstrahowano wodą /200 ml/ i nasyconym roztworem NaCl /200 ml/, po czym suszono /Na2SO₄/. Roztwór zatężono pod próżnią do pomarańczowego oleju, który poddano chromatografii na 450 g żelu żazemionżowegd 230-400 mesh i eluowano początkowo dichlorometanem aż do momentu, gdy nie wyeluowano polarnych frakcji, następnie prowadzono elucję 2% /obj./obj./ układem metanol-chloroform, a potem 10% /obj/obj./ metanol-chloroform. W wyniku tej procedury otrzymano 13,83 g /81 %/ żądanej pochodnej piperazynowej 3 o temperaturze topnienia = 68,5 - 71°C.

Τ6

Γ74 909 /b/ Wytwarzania l-/tert-huiok.s^^-kcaJbor^J(O^l-^-^-^/2-fl'uor()-4-nilmf<^^en^J(o^/iPiP^^.riizyny /4/

Do roztworu ,2,0 g /53,29 mmoli/ pochodnej nitrowej 3 w U0 ml tetrahydrofuranu wkroplono roztwór L4,53 g /66,6, mmoli/ dikarb^nianu di-tert-butylu w U0 ml totrahydro-uranu. Po dodaniu roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Roztwór zatężono pod próżnią, a pozostałość poddano chromatografii na 450 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh eluując 20% /obj./obj./ octanem etylu w heksanie, 30% /obj./obj./ octanem etylu w heksanie i w końcu 50% /obj./obj./ octanem etylu w heksanie. W wyniku takiego postępowania otrzymano ,6,6 g /96%/ pochodnej zabezpieczonej BOC 4 w postaci żółtego ciała stałego o temperaturze topnienia = ,5, - ,53,5°C.

/c/ Wyitwarzanie l-/tert-butoksykarbonylo/-4-/2fluoro-4-aminofenylo/piperazyny /5/

Roztwór ,,73 g /5,32 mmole/ nitrozwiązku 4 w 30 ml metanolu, 20 ml tetrahydrofuranu i , 0 ml octanu etylu zadano , ,68 g /26,59 mmoli/ mrówczanu amonu i 200 ml , 0% palladu na węglu. Bezpośrednio po tym rozpoczęło się wydzielanie gazu, które ustało po około 30 minutach. Mieszaninę mieszano przez noc, po czym przesączono przez celit, placek filtracyjny przemyto metanolem. Przesącz zatężono pod próżnią, rozpuszczono w 50 ml octanu etylu i ekstrahowano wodą/2 x 30 ml/ i nasyconym roztworem NaCl /30 ml/. Po wysuszeniu /Na2SO4/ i zatężeniu pod próżniąotrzymayo , ,6 g /około , 00%/ aminy 5 w postaci brązowego ciała stałego, wystarczająco czystego, aby je zastosować w następnym etapie.

/d/ Wywarzanie l-/tert-butoksykarbonylo/-4-/2fluoro-4-benzyloksykarbonyloamino/piperazyny /6/

Do roztworu ,,57 g /5,32 mmoli/ aminy 5 i 806 mg /0,84 ml, 6,65 mmoli/ dimetyloayiliyy w 25 ml tetrahydrofuranu w -20°C wkoplono ,,0 g /0,84 ml, 5,85 mmoli/ chloromrówczanubenzylu. Roztwór mieszano w -20°C przez 30 minut, następnie ogrzano do temperatury otoczenia. Mieszaninę rozcieńczono ,25 ml octanu etylu i ekstrahowano wodą/2 x 50 ml/ i nasyconym roztworem NaCl /50 ml/. Po wysuszeyiu/Na2SO4/ i zatężeniu pod próżni potrzymano niejednorodny materiał, który zaadsorbowano na żelu erzemlozeowym i chromatografowam na U5 g żelu k[zemlozeowogo 230-400 mesh, ol·uowayo , 8% /obj./obj./ octanem etylu w heksanie, następnie 25% /obj./obj./ octanem w etylu w heksanie i w końcu 30% /obj./obj./ octanem etylu w heksanie. W wyniku tej procedury otrzymano ,,,5 g /50%/ pochodnej CBZ 6 w postaci białego ciała stałego o temp. topn. = ,50 - ,53°C.

/e/ Wytwarzanie l-/tert-butoksykarbonylo/-4-/2-fluoro-4-benzyloksykarbonyloalliloamino/piperazyny /7/

Do roztworu ,,,5 g /2,68 mmoli/ pochodnej CBZ 6 w ,0,2 ml dimetyloformamidu dodano porcjami 77 mg wodorku sodu A29 mg 60% w oleju, 3,2, mmoli/, po czym mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 minut. Do roztworu dodano 356 mg /0,26 ml, 2,95 mmoli/ bromku allilu, następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez , 8 godzin. Do roztworu ostrożnie dodano 75 ml wody i ekstrahowano eterem dietylowym ll x ,00 ml/. Połączone warstwy organiczne ekstrahowano nasyconym roztworem chlorku sodu /,00 ml/ i suszono /Na2SO4/. Niejednorodny materiał otrzymany po zatężeniu pod próżnią rozpuszczono w dichlorometanie i suszono /Na2SO4/. Po zatężeniu pod próżnląotrzymazo bursztynowy olej, który poddano chromatografii na 60 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh i eluowano 25% /obj./obj./ octanem etylu w heksanie. Otrzymano U2 g /90%/ pochodnej allilowej 7 w postaci oleju.

/f/ Wytwarzanie 1 -/tert-butoksykarbonylo/-4-[2-fluoro-4-benzyloksykarbonylo/2,3-dihydroksyprop-1 -ylo/am inofenylo]piperazyny /8/

Do roztworu 2J8 g /4,64 mmoli/ związku allilowego 7 i 3,26 g /27,86 mmoli/ N-tlenku N-metylomorfoliny w 2, ml acetonu i 6,4 ml wody dodano 5 ml 2,5% /wag./obj./ roztworu czterotlenku osmu w alkoholu tert-butylowym. Wytworzony roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny, po czym oziębiono do 0°C i dodano 25 ml nasyconego roztworu NaHSO31 mieszano w 0°C przez , 5 minut, następnie ogrzewano do temperatury otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono 50 ml wody i 50 ml zαsyooyego roztworu NaCl i ekstrahowano octanem etylu /5 x ,00 ml/. Połączone warstwy orgayiozno wysuszono /Na2SO4/ i zatężono pod próżnią i otrzymano brązowy olej. Otrzymany materiał poddano chromatografii na ,50 g

174 909 żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluowano 10% /obj./obj./ metanolem w chloroformie. Otrzymano 2,0 g /86%/ diolu 8 w postaci białawej higroskopijnej sztywnej piany.

/g/ WyPoai-zurne 3-[3-fluoro-4-/4-tert-butoksykarbo^^lopiperazyn^1-(ylo/fenylo]-5-hydroksymetylo-2-oksazolidynonu /9/

Roztwór 2,0 g /4,01 mmole/ diolu 8 w 20 ml acetonitrylu zadano 1,1 g /8,02 mmoli/ węglanu potasu, po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 3 godziny. Roztwór oziębiono i zatężono pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w 100 ml octanu etylu i ekstrahowano wytworzony roztwór wodą /2 x 50 ml/ i nasyconym roztworem NaCl /50 ml/. Po wysuszeniu /Na2SO4/ i zatężeniu pod próżnią otrzymano olej, który poddano chromatografii na 80 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh i eluowano 20% /obj./obj./ acetonem w dichlorometanie. Otrzymano 1,6 g /100%/ oksazolidynonu 9 w postaci białego ciała stałego o temp. topn. = 144 146,5°C.

/h/ Wytwarzanie 3-[3fluoro-4-/4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo/fenylo]-5-metan()sulfonyloksy>netyi()-2-oksazolidynonu /10/

Do roztworu 375 mg /0,95 mmola/ oksazolidynonu 9 i 144 mg /0,20 ml, 1,42 mmola/ trietyloaminy w 3,8 ml dichlorometanu w 0°C wkroplono 130 mg /0,09 ml, 1,14 mmola/ chlorku metanosulfonylu i mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Roztwór rozcieńczono 30 ml dichlorometanu i ekstrahowano wodą/2 x 25 ml/ i nasyconym NaHCOj /25 ml/. Po wysuszeniu i zatężeniu pod próżnią otrzymano 440 mg /98%/ mesylanu 10 w postaci białego ciała stałego, które było wystarczająco czyste, by można było zastosować je w następnym etapie.

/i/ Wywarzanie /-[ffhiomA-^-tert-butoksykarbonylcyiperazyn-l-ylo/fenylo]-5-azydometylo-2-oksazolidynonu /11/

Roztwór 440 mg /0,93 mmola/ mesylanu 10 w 22 ml acetonu zadano roztworem 604 mg /9,29 mmoli/ azydku sodu w 6,4 ml wody. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin. Mieszaninę oziębiono i dodano roztworu 600 mg azydku sodu w 6 ml wody, następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez dodatkowe 18 godzin. Mieszaninę oziębiono i dodano roztworu 1,2 g azydku sodu w 12 ml wody, następnie ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Mieszaninę oziębiono i rozcieńczono 60 ml wody i ekstrahowano octanem etylu /3 x 75 ml/. Połączone warstwy organiczne ekstrahowano 100 ml nasyconego roztworu NaCl, po czym wysuszono /Na2SO4/. Po zatężeniu pod próżnią otrzymano 358 mg /92%/ azydku 11 w postaci białego ciała stałego o temp. topn. = 130,5°C 132,5°C, które było dostatecznie czyste dla zastosowania w następnym etapie.

/j/ 3-[3-fluoro-4-/4-tert-butcksykarbonylopiperazyn-1-ylc/fenylo]-5-aminoetylo-2-oksazolidynonu /12/ i 3-[3-flucro-4-/4-tert-butcksykarbonylcpiperazyn-1-ylo/fenylc]5-acetyloaminometylo-2-cksazclidyncnu /21/

Roztwór 1,42 g/3,38 mmoli/azydku 11 w 200 ml octanu etylu zadano 400 mg 10% palladu na węglu, po czym przez 48 godzin prowadzono uwodornienie pod ciśnieniem atmosferycznym. Wytworzony roztwór związku 12 w octanie etylu potraktowano 1,34 g/1,37 ml, 16,9 mmoli/pirydyny i 870 mg /0,80 ml, 8,5 mmoli/ bezwodnika octowego, po czym mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Roztwór zadano 1,37 ml pirydyny i 0,8 ml bezwodnika octowego i mieszano w temperaturze otoczenia przez następne 48 godzin. Roztwór przesączono przez celit, placek filtracyjny przemyto octanem etylu. Przesącz przemyto wodą/4 x 50 ml/, 1,0 M roztworem CuSO4 /50 ml/ i ponownie wodą/50 ml/. Po wysuszeniu /Na2SO4/ i zatężeniu pod próżnią otrzymano pianę, którą rozcieńczono dichlorometanem i mieszano przez 1 godzinę z nasyconym roztworem NaHCOj. Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem, a połączone warstwy organiczne wysuszono /Na2SO4/ i zatężono pod próżnią i otrzymano bursztynowy olej, który poddano chromatografii na 74 g żelu krzemionkowego 230-400 mesh, eluując 2% /obj./obj./ metanolem w dichlorometanie, a następnie 5% /obj./obj./ metanolem w dichlorometanie. Otrzymano 1,19 g /81%/ 3-/3-fluoro-4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1-ylo/-5-acetyloaminometylo-2-oksazolidynonu /21/ w postaci sztywnej piany w kolorze kości o temp. topn. = 162 - 164°C.

174 909 /k/ IW^^yt^w^nrzanie N-//3-/4-/3-fluoro-4-/1-piperazynylo/fenylo/-2-okso-5-oksazolidynylo/metylo/acetamidu /22/

Roztwór 1,19 g /2,73 mmoli/ pochodnej BOC 3-/3-fluoro-4-tert-butoksykarbonylopiperazyn-1 -ylo/fenylo/-5-aeety4oaminometylo-2-oksaz.olidy'nonu /21/ w 40 ml dichlorometanu w 0°C zadano 15 ml kwasu trifluorooctowego. Roztwór mieszano w 0°C przez 30 minut, po czym ogrzano do temperatury otoczenia i w tym momencie reakcja była zakończona. Roztwór zatężono pod próżnią, a pozostałość rozcieńczono octanem etylu i nasyconym roztworem NaHCO₃. Wodną warstwę ekstrahowano octanem etylu i okazało się, że duża część produktu pozostała w warstwie wodnej. pH warstwy wodnej doprowadzono do 14 dodatkiem 50% roztworu NaOH. Po ekstrakcji octanem etylu i suszeniu /Na2SO4/ i zatężeniu pod próżnią otrzymano 179 mg bursztynowego oleju. Materiał ten poddano chromatografii krążkowej na 2 mm płytce, eluowano 10% /obj./obj./ metanolem w chloroformie, następnie 15% /obj./obj./ metanolem w chloroformie. Otrzymano 125 mg /79%/ N-//3-/4-/3-flnoro-4-/1-plperazynylo//fenylo/'-2-okso-5-))ksazolidynylo/metylo/-acetamidu /22/ w postaci sztywnej piany o kolorze kości.

/l/ Wywarzanie estru metylowego kwasu 4-/4-/5-//acetylυamino/met^tl))/-2-okso-3-oksazolidynylo/-2fluorofenylo/-1-piperazynokarboksylowego /23/

Roztwór 120 mg /0,36 mmola/ N-//3-/4-/3-fluoro-4-/1-piperazynylo//fenylo/-2-okso-5-oksazolidynylo/metylc^/^a^c^^t^amidu i 60 mg /0,71 mmola/ stałego NaHCO₃ w 1,5 ml acetonu i 0,7 ml wody w 0°C zadano 37 mg /30 ul, 0,39 mmola/ chloromrówczanu metylu. Roztwór mieszano w 0°C w ciągu 1 godziny, następnie rozcieńczono 20 ml wody. Mieszaninę ekstrahowano 30 ml octanu etylu i następnie warstwę organiczną ekstrahowano wodą/2 x 10 ml/ i nasyconym NaHCO3 /10 ml/. Roztwór wysuszono /Na2SO4/ i zatężono pod próżnią i otrzymano 95 mg surowego produktu. Produkt ten poddano chromatografii krążkowej stosując 2 mm płytkę i eluując 33% /obj./obj./ acetonem w dichlorometanie, następnie 50% /obj./obj./ acetonem w dichlorometanie. Otrzymano 81 mg /57%/ estru metylowego kwasu 4-/4-/5-//aeetyloamlno/metylo/-2-okso-3-oksazolidynylo/-2-fluorofenylo/-1-piperazynokarboksylowego /23/ w postaci białego ciała stałego o temp. topn. = 177 - H9°C.

Przykład II. Ester etylowy kwasu 4-/4-/5 -//acetyloamino/metylo/-2-okso-3 -oksazolidynylo/-2-fluorofenylo/-1 -piperazynokarboksyłowego /24/

Przeprowadzono postępowanie takie samo, jak w przykładzie I, etapy a-k. Następnie roztwór 100 g /0,30 mmola/ N-//3-/4-/3-fluoro-4-/1-piperazynylo/fenylo/-2-okso-5-oksazolidynylo/metylo/-acetamidu /23/ /produkt z powyższego etapu k/ i 50 mg /0,59 mmola/ stałego NaHCO3 w 2 ml acetonu i 1 ml wody w 0°C zadano 35 mg /31 pl, 0,33 mmola/ chloromrówczanu etylu. Roztwór mieszano w 0°C przez 2 godz., następnie ogrzewano do temperatury otoczenia przez 18 godz. Roztwór rozcieńczono 30 ml wody i ekstrahowano 40 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 30 ml wody i 30 ml nasyconego roztworu NAHCO3. Po wysuszeniu /Na2SO4/ i zatężeniu pod próżnią otrzymano białe ciało stałe. Poddano je chromatografii krążkowej na 2 mm płytce i eluowano 2% /obj./obj./ metanolem w chloroformie. Otrzymano 70 mg /58%/ estru etylowego kwasu 4-/4-/5-//acetyloamino/metylo/-2-okso-3-oksazolidynylo/-2-fluorofenylo/-1-piperazynokarboksylowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia = 224 - 226°C.

Przykład III. Ester metylowy kwasu 4-/4-/5-//acetyloamino/metylo/-2-okso-3-oksazolidynylo/fenylo/-1 -plperazynokarboksylowego

Postępując sposobem według przykładu I otrzymano żądany związek zastępując wyjściowy 3,4-difluoronitrobenzen /2/ 4-fluoronitrobenzenem,Dane fizyko-chemiczne związku:

temperatura topnienia 176-179°C, widmo HRMS (widmo masowe o wysokiej rozdzielczości) znaleziono: 376.1747

Przykład IV. N-//2-okso-3-/4-/4-/fenylokarbonylo/1-piperazynylo/fenylo/-5-oksazolidynylo/metylo/-acetamid

Postępując sposobem według przykładu II wytworzono żądany związek zastępując wyjściowy 3,4-difluoronitrobenzen, /2/ 4-fluoronitrobenzenem.

174 909

Dane fizyko-chemiczne związku:

temperatura topnienia 163-165°C, widmo HRMS (widmo masowe o wysokiej rozdzielczości) znaleziono: 423.2024

Przykład V. N-//3-/4-/3-fluoro-4-/4-/2-cyjanoetylo/1-pipcrazynylo//fenylo/-2-okso-5-oksazolidynylo/metylo/-acetamid

Roztwór 75 mg /0,22 mmoli/ N-//3-/4-/3-fluoro-4/1-pipera;zynylo//fenylo/-2-okso-5-oksazolidynylo/metylo/acetamidu /22/ /przykład I, część k/ w 5 ml metanolu zadano 13 mg /17 μΐ, 0,25 mmola/ akrylonitrylu, po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 3 godziny. Roztwór oziębiono i zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii krążkowej na 4 mm płytce i eluowano 5% /obj./obj./ metanolem w chloroformie. Otrzymano 84 mg /97%/ żądanego nitrylu, N-//3-/4-/3--luoro-4-/4-/2-eyjanoetylo/-1-piperazynylo//fenylo/-2-okso-5-oksazolidynylo/metylo/-acetamidu, w postaci białego ciała stałego o temp. topn. = 125 - 130°C.

Przykład VI. Ester 2-hydr<^l^^^^1t^ll^]^ kwasu 4-/4-/5-///aeetyloamino/metylo/-2-okso-3-oksazolidynylo/-2-fluoro fe ny Io/- 1 -piperazynokarboksylowego

Roztwór 208 mg /0,25 mmola/ N-//3-/4-/3-fluoro-4/1-pipcra;zynylo//fenylo/-2-oksoMoksazolidynylo/metylo/acetamidu / 22/ /przykład I, część k/ w 3 ml acetonu i 2 ml wody zadano 21 mg /0,25 mmola/ wodorowęglanu sodu, po czym oziębiono do 0°C. Do mieszaniny dodano roztworu 54 mg /0,25 mmola/ chloromrówczanu 2-benzyloksyetylu w 2 ml acetonu. Roztwór pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia przez 22 godziny, po czym rozcieńczono 30 ml octanu etylu i ekstrahowano wodą/3 x 30 ml/ i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu /20 ml/. Roztwór wysuszono /Na2SO₄/ i zatężono pod próżnią i otrzymano białe ciało stałe. Poddano je chromatografii krążkowej na 4 mm płytce, eluowano 20% /obj./obj./ acetonem w dichlorometanie. Otrzymano 113 mg /około 100%/ chloromrówczanu, estru 2-hydroksyetylowego kwasu 4-/^ί4-/5-//acetyloamino/metylo/-2-okso-3-oSsazohdynylo/-2--uorolenylo/-1-piperazynokarboksylowego w postaci białego ciała stałego o temp. topn. = 121-123°C. Do roztworu produktu w 5 ml metanolu dodano 35 mg 10% palladu na węglu, po czym przeprowadzono hydrogenolizę pod ciśnieniem 1 atm w ciągu 1 godziny. Mieszaninę przesączono przez celit i placek filtracyjny przemyto metanolem. Przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano białe ciało stałe, które poddano chromatografii krążkowej na 2 mm płytce i eluowano 5% /obj./obj./ metanolem w chloroformie, następnie 10% /obj./obj./ metanolem w chloroformie. Otrzymano 76 mg /82%/ chloromrówczanu hydroksyetylowego, estru 2-hydrt]^:s;yιcttyl(^]^vcgo kwasu 4-/4-/5-//acetyloamino/-mctylo/-2-okso-3-oksazolidynylo/-2--luorofenylo/-1 -piperazynokarboksyyowcgo, w postaci białego ciała stałego o temp. topn. = 203 - 206°C.

Przykład VH. N-//3-/4-/3-fluoro-4-//benzoilo/-1-piperazynylo/fenylo/-2-okso-5-oksazolidynylo/metylo/-acetamid

Sposobem według przykładu I wytworzono żądany związek ze 100 mg /0,297 mmola/ N-//3-/4-/3-fhloro-4-/1-piperazyny]o/fcnykl/-2-oks()-5-oksazolldynylo/nlCtyl]l/-aectamidu /22/ /przykład I, część k/, zastępując wyjściowy chloromrówczan metylu chlorkiem benzoilu. Otrzymano 73 mg /56%/ N-//3-/4-/3-fluoro-4-//fenylokarbonylo/-1-piperazynylo/fenylo/-2-okso-5-oksazolidynylo/metylo/-acetamidu w postaci drobnego białego proszku o temp. topn. = 184- 187°C.

Przykład VIII. Ester 2-metoksyetylowy kwasu 4-[4-[5-[/acetyloamino/metylo]-2-okso-3-oksazolidy ny 1o]-2-—uoroferny lo] -1 -piperazynokarboksylowego

Roztwór 75 mg /0,22 mmola/ pochodnej piperazynowej 22 w 4 ml acetonu i 2 ml wody zadano 21 mg /0,25 mmola/ wodorowęglanu sodu, po czym oziębiono do 0°C i dodano roztworu 35 mg /0,25 mmola/ chloromrówczanu 2-metoksyetyłu w 0,5 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę ogrzewano do temperatury otoczenia przez 22 godziny. Mieszaninę rozcieńczono 30 ml octanu etylu i ekstrahowano wodą /3 x 20 ml/ i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu /20 ml/. Połączone warstwy wodne ekstrahowano octanem etylu /2 x 20 ml/, a połączone warstwy organiczne suszono /Na2SO₄/ i zatężono pod próżnią i otrzymano białe ciało stałe, które poddano chromatografii krążkowej na 4 mm płytce i eluowano początkowo 20% /obj./obj./ acetonem w dichlorometanie, następnie 30% /obj./obj./ acetonem w dichlorometanie. Otrzymano 92 mg /96%/ żądanego związku w postaci białego ciała stałego.

174 909

Przykład IX. 4-[4-[5-,'aee^tylc^amino/metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1-piperazynoacetonitryl ¹

Roztwór 75 mg /0,22 mmola/ pochodnej piperazynowej 22 w 4 ml acetonu i 2 ml wody zadano 21 mg /0,25 mmola/ wodorowęglanu sodu, po czym oziębiono do 0°C. Do mieszaniny dodano 226 mg /190 pl, 3,0 mmole/ świeżo destylowanego chloroacetonitrylu, następnie ogrzewano do temperatury otoczenia przez 60 godzin. Roztwór rozcieńczono 35 ml octanu etylu i ekstrahowano wodą/3 x 20 ml/ i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu /20 ml/. Połączone warstwy organiczne ekstrahowano octanem etylu /3 x 20 ml/, połączone warstwy organiczne wysuszono /Na₂SO4/ i zatężono pod próżnią i otrzymano białe ciało stałe. Poddano je chromatografii krążkowej na 4 mm płytce i eluowano 5% /obj./obj./ metanolem w chloroformie. Otrzymano 80 mg /96%/ żądanego nitrylu w postaci intensywnie białego ciała stałego.

Przykład X. /+/-/-N-[[3-[4-[4-/1,4-dioksopentylo/l-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid/Y=MeCO/CH₂/₂CO-, monoF, mieszanina racemiczna/

Do związku z powyższego przykładu I /k/ /0,104 g/ dodano 0,041 g kwasu lewulinowego, 0,083 g 1-etylo-3-/3-dimetyloaminopropylo/'karbodiimidui 0,005 g N,N-dimetylc^aminopirydyny w 2 ml pirydyny i mieszano mieszaninę przez 2 dni w 20°C. Po przeprowadzeniu wodnej ekstrakcyjnej obróbki z użyciem chlorku metylenu otrzymano 0,139 g pozostałości, którą oczyszczono metodąciekłej chromatografii średniociśnieniowej na żelu krzemionkowym z elucją5% metanolem w octanie etylu /obj./obj./. Otrzymano 0,118 g białego ciała stałego o temp. topn. = 148 - 150°C.

Przykład XI. N-[[3-[4-[4-/1,4-diok.sopt^tU;^dlo'-1-pipera/^^^^'nylo]-3,5-diiluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metyIo]acetamid, /S/- /Y = jak wyżej, diF, optycznie czynny/

Stosując ogólny sposób jak w powyższym przykładzie X, ale wychodząc z soli trifluorooctanowej piperazyny U-99472, wytworzonej jak poniżej, otrzymano 0,291 g soli, z której po ciekłej chromatografii średniociśnieniowej i przeprowadzonej następnie preparatywnej TLC /1000 pm, 20% aceton w chlorku metylenu, obj./obj./ otrzymano 0,103 g spienionego białego ciała stałego o temp. topn. = 52 - 56°C.

Przykład XII. /+/-/-N-[[3-[4-[4-[/1-okso-6-oksa-7-fenylo/heptylo]-1-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid /Y = IPiCd kO/CI·!,/.©'O-/

Postępując sposobem według powyższego przykładu X, ale zastępując kwas lewulinowy kwasem 5-benzyloksywalerianowym /0,074 g/, z 0,101 g związku z przykładu I k, powyżej otrzymano po ciekłej chromatografii średniociśnieniowej /10% metanol w octanie etylu/ 0,130 g związku tytułowego, TLC R_f = 0,24 /10% metanol w octanie etylu, obj./obj./.

Przykład XIII. /•3-/-N-[[33-[4-[4-/1-okso-5-hydroksypentyko'-1-piperazynylo'|-3f'lu-orofenylo]-2-okso-5-oksazołidynylo]metyło]acetamid /Y = HO/CH2/4CO-/

Związek z przykładu XII /66 mg/ rozpuszczono w 5 ml metanolu, kolbę odpowietrzono i wypełniono 3 razy azotem. Do mieszaniny dodano 0,034 g palladu na węglu, kolbę odgazowano i wypełniono wodorem 3 razy. Mieszaninę mieszano pod wodorem przez 3 godziny, po czym przesączono przez ziemię okrzemkową i przemyto metanolem, a przesącz odparowano. Pozostałość roztarto z chloroformem i wytrąciło się białe ciało stałe, które zebrano otrzymując związek tytułowy, TLC Rf = 0,07 /10% metanol w octanie etylu, obj./obj./temp. topn. 171 - 172°C.

Przykład XIV. N-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-[5-R,S-metylo-[/1,3-dioksa-2-okso/cyklopentylo]]]-1-piperazynylo]fenylo/-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo/acetamid, -/5S//Y = cykliczny karbonian, optycznie czynny przy oksazolidynonie ale racemiczny przy cyklicznym karbonianie, diF/

Optycznie czynny związek, BOC-piperazyna, diF, /0,094 g/ zadano 1,0 ml kwasu trifluorooctowego w 1,5 ml chlorku metylenu w 0°C przez 50 min., po czym pozostawiono do ogrzania się do 20°C, substancje lotne usunięto pod próżnią i otrzymano czerwony olej /trifluorooctan U-99472/, do którego dodano 0,036 g karbonianu chlorometyloetylenu i 0,069 g węglanu potasu w acetonitrylu. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez jeden dzień. Mieszaninę przesączono i odparowano pod próżnią i otrzymano żółty olej. Pozostałość oczysz174 909 czono metodąciekłej chromatografii średniociśnieniowej na żelu krzemionkowym /gradient eluenta 5% - 10% metanol w chlorku metylenu /obj./obj./, następnie preparalywną TLC /7% metanol w chlorku metylenu/ i otrzymano 0,022 g białego ciała stałego o temp. topn. 106 -111 °C.

Przykład XV. N-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-/1-okso-2-metoksyetylo/-1-piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid, /S/- /Y = MeOClfCO- optycznie czynny, diF/

Do roztworu soli triiluorooctanowej piperazyny /0,192 g/ w 3 ml chlorku metylenu i 1,0 ml trietyloaminy pod azotem w 0°C dodano 0,071 g chlorku metoksyacetylu. Mieszaninę mieszano w 0°C, po czym poddano wodnej ekstrakcji stosując chlorek metylenu. Warstwę organiczną wysuszono /MgSO4/ i zatężono do 5-10 ml, oziębiono, zebrano ciało stałe i rekrystallzowano z octanu etylu i otrzymano 44 mg białego ciała stałego o temperaturze topn. 239 - 241°C.

Przykład XVI. /+/-/-N-[[3-[4-[4-/N-karbobenzyloksy/-2-amino-1 -okso-etylo/-1 -piperazynylo]]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid /Y = PhCIfCLCNHClfCOmieszanina racemiczna, monoF/

Do związku z przykładu I k /0,115 g/ dodano 0,085 g N-karbobenzyloksyglicyny w 4 ml tetrahydrofuranu i 2 ml wody, następnie pH doprowadzono do około 4 dodatkiem 3 N kwasu solnego i dodano 0,203 g 1-etylo-3^/3^-cim^ey^lkaammcp^ioą^ylo/k^itrbodiimidu. Mieszaninę mieszano w 20°C przez 1 godzinę, po czym dodano dodatkowe 0,101 g N-karbobenzyloksyglicyny i 0,225 g 1-etylo-3-/3-dimetyloaminopropylo/karbodiimidu, pH doprowadzono do wartości od 3 do pomiędzy 4 i 5 dodatkiem 2 N roztworu wodorotlenku sodu i mieszano mieszaninę przez noc. Po wodnej ekstrakcyjnej obróbce z użyciem octanu etylu, warstwy organiczne zatężono a pozostałość oczyszczono przez zatężenie z chlorku metylenu i metanolu, po czym rozcieranie z metanolem dało 0,042 mg białego ciała stałego o temp. topn. = 189 - 191°C.

Przykład XVII. /S/-N-[[3-[4-[4-/cyjanometylo/-1-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid /U-97665/

Następujące etapy przedstawiają sposób wytwarzania monopodstawionego fluorem produktu według wynalazku /a/ Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu /S/-4-[4-[5-/hydroksymetylo/-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1-piperazynokarboksylowego /2/:

Roztwór 7,5 g /17,5 mmoli/ pochodnej CBz 1 w 240 ml tetrahydrofuranu w -78°C zadano 12,0 ml /1,6 M, 19,25 mmoli/ n-butylolitu w heksanie wkraplając przez około 3 minuty. Roztwór mieszano w -78°C przez 30 minut, po czym dodano 2,78 g /2,73 ml, 19,25 mmoli/ czystego maśłanu /R/-/-/-glicydylu wkraplając przez około 5 minut, następnie ogrzano roztwór do 0°C i następnie ewentualnie do temperatury otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem i ekstrahowano wodąi nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono /Na2SO4/ i zatężono pod próżnią i otrzymano żywicowatą pozostałość, którą poddano rekrystalizacji z gorącego octanu etylu z dodatkiem niewielkiej ilości heksanu i otrzymano 6,4 g /93%/ żądanego produktu o temp. topn. 130,5 - 133°C.

/b/ Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu /S/-4-[4-[5-/metanosulfonyloksymetylo/-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]- 1-piperazynokarboksylowego /3/:

Roztwór 2,88 g /7,28 mmoli/ alkoholu 2 w 32 ml dichlorometanu w 0°C zadano 1,29 g /1,77 ml, 12,7 mmoli/ trietyloaminy, następnie dodano 1,04 g /0,70 ml, 9,10 mmoli/ chlorku metanosulfonylu. Roztwór mieszano w 0°C przez 15 minut, następnie rozcieńczono dichlorometanem i ekstrahowano wodą. Roztwór wysuszono /Na2SO4/ i zatężono pod próżnią, otrzymując

3,4 g /98%/ mesylanu 3 w postaci jasnoróżowego ciała stałego /widmo masowe o wysokiej rozdzielczości: obliczono dla C2()H2₈FN₃O₇ S: 473,1632 znaleziono: 473,1631, dostatecznie czystego do zastosowania w następnym etapie.

/c/ Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu /S/-4-[4-[5-/azydometylo/-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1-piperazynokarboksylowego /4/:

Roztwór 16,8 g /35,5 mmoli/ mesylanu 3 w 400 ml dimetyloformamidu zadano 11,5 g /177,5 mmoli/ azydku sodu, po czym ogrzewano utrzymując 60°C przez 16 godzin. Roztwór rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą. Warstwę organiczną wysuszono /Na2SO4/ i zatę22 ,74 909 żono pod próżnią i otrzymano M,9 g /,00%/ azydku 4 w postaci Jasyożółtogo ciała stałego o temperaturze topnienia ,0, - ,04°C, wystarczająco czystego do dalszego użycia.

/d/ Ester l,l-dimetyloetylowy kwasu /S/-4-[4-[5-[/acetyloami.no/metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1 -piperazynokarboksylowego /5/:

Roztwór H,92 g /35,5 mmoli/ azydku 4 w 2000 ml octanu etylu zadano 2 g , 0% palladu na węglu, po czym prowadzono uwodornienie pod ciśnieniem , atm. przez 24 godziny. Kolbę przepłukano azotem, następnie kolejno dodano ,4,0 g /,4,4 ml, Γ77,5 mmoli/ pirydyny i 9J g /8,4 ml, 88,8 mmoli/ bezwodnika octowego. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 72 godziny, następnie przesączono przez celit. Przesącz ekstrahowano wodą, , N roztworem siarczanu miedzi, wysuszono i zatężono pod próżnią i otrzymano brązowe ciało stałe. Oczyszczono je metodą chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymano ,2,7 g /82%/ produktu 5 w postaci białego proszkowatego ciała stałego o temp. topn. ,53 - ,59°C.

/e/ /S/-N-[[3-[4-[3-fluoro-4-/l-piperazynylo/fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid:

ml kwasu trifluoroootowego w 0°C potraktowano 5,0 g /H,46 mmoli/ pochodnej Boc, po czym ogrzewano do temperatury otoczenia przez , godzinę. Roztwór zatężoya pod próżnią i otrzymano pozostałość, którą rozpuszczono w wodzie i mieszano ze ,25 ml żywicy jonitowej AG,-X8 /w postaci OH’/ przez 2,5 godziny. Żywicę usunięto przez odsączenie, przemyto wodą, połączone przesącze liofilizowano i otrzymano 2,7 g /69%/ żądanego związku tytułowego w postaci białego Maczkowatego ciała stałego o temp. topn. 73 - 76°C.

/f/ /S/-N-[[3-[4-[4-/cyjanometylo/-l-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo-acetamid:

Roztwór 2,42 g /7,2 mmoli/ powyższego związku /o/ w 242 ml acetonu i 74 ml wody oziębiono do 0°C i zadano L20 g /,4,4 mmoli/ wodorowęglanu sodu, po czym dodano 26,2 g /22,0 ml, 0,35 mola/ ohloroaceton1trylu. Następnie roztwór ogrzewano do temperatury otoczenia przez 36 godzin, po czym mioszayiyę rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu /Na2SO4/ i zatężeniu pod próżnią otrzymano ciało stałe koloru kości, które oczyszczano ofιromatografίczzio na żelu erzemiozeowym z elucją układem rozpuszczalników metayol-ofloroform. Otrzymano 2,2 g /82%/ związku tytułowego w postaci kłaczkowatego białego ciała stałego o temp. topn. ,66-,67^.

Przykład XVIII. /S/-N-[[3-[4-[4-/oyJanometylo/-1-piporazynylo]3,5-d1fluorofonylo]-2-okso-5-oksαzalidynylo]me1ylo]-acetamid

Sposobem według przykładu XVII, ale zastępując monafluorową pochodną z przykładu XVII e/ pochodną difluoropiperazyzową - //S/-N-[[3-[3,5-difluoro-4-/1-piperazynylo/-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]mletyloj-acetamidem, otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku o temp. topn. ,50 - ,54°C.

Przykład XIX. /±-N-[[3-[4-[4-/2-oyJαnoetylo/-1-p1pera;zynylo]-3-fluorofoyylo]-2-oeso-5-oesαzolldynylo]metyla)]-aoetamld

Roztwór 75 mg /0,22 mmola/ mieszaniny racemicznej z przykładu XVII /e/ w 5 ml metanolu zadano , 3 mg / ,7 pl, 0,25 mmola/ acetonitrylu, po czym ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Roztwór zatężono pod próżnią. Pozostałość poddano chromatografii krążkowej eluując 5% /obj./obj./ motαyolom w chlarofarmie. Otrzymano 84 mg /97%/ związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temp. topn. ,25 - ,30°C.

Przykład XX. /±-N-[[3-[4-[4-/2-cyjano-2-propylo/-1-pipera:tynylo]-3-fluorafoyylo]-2-okso-5-^ksaz^^^ć^y^^y^^o]nietylo]-acetamid

Roztwór 75 mg /0,22 mmola/ mieszaniny racemicznej z przykładu XVII /e/ w , ml suchego acetonitrylu zadano kolejno 5 mg /0,03 mmola/ bezwodnego chlorku cynku, 26 mg /33 ml, 0,45 mmola/ suchego acetonu i 44 mg /59 pl, 0,45 mmola/ cyjanku trimetylosililu. Roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez , 8 godzin, po czym rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą. Po wysuszoziu/Na2SO4/ i zatężeniu pod próżnią otrzymano brązowe ciało stałe, które poddano chromatografii krążkowej. Eluowano 5% /obj./obj./ metanolem w di174 909 chlorometanie. Otrzymano 36 mg /40%/ związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temp. topn. 139- 143°C.

Przykład XXI./S/-N-[[3-[4-[4-44-cyjanotetrahydropiran-4-ylo/-1-piperazynylo]-3-fluorofenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo-acetamid

Roztwór 50 mg /0,15 mmola/ produktu z przykładu XVII /e/ w 2 ml suchego acetonitrylu zadano kolejno 3 mg /0,02 mmola/ bezwodnego chlorku cynku, 30 mg /28 μΐ, 0,30 mmola/ tetrahydropiran-4-onu i 29 mg /40 ul, 0,30 mmoli/ cyjanku trimetylosililu. Roztwór ogrzewano do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 godzin, po czym rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą. Po wysuszeniu /Na2SO4/ i zatężeniu pod próżnią otrzymano bladożółte ciało stałe, które poddano chromatografii krążkowej, eluując układem rozpuszczalników metanol-dichlorometan. Otrzymano 24 mg /36%/ związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temp. topn. 134 - 137°C.

Przykład XXII. /±^/-N-[[3-[3-fkioro-4-/4-formylo-1-piperazynylo/łenylo]-2-okso-5-oksazolidynylojmetylo]-aeetamid

Roztwór 0,250 mg /0,267 mmola/ mieszaniny racemicznej z przykładu XVII /e/ w 4 ml THF i 2 ml wody zadano 11 mg /9 pl, 0,243 mmola/ kwasu mrówkowego i pH doprowadzono do

4,5 stosując 0,1 N wodny roztwór kwasu solnego. Następnie mieszaninę dodano od razu do 153 mg /0,80 mmola/ chlorowodorku 1-etylo-3-/3-dimetyloaminopropylo/karbodiimidu 1 ml wody mieszając w temperaturze otoczenia i pH mieszaniny nastawiono na 4,5 stosując 2N wodorotlenek sodu i 0,1 N kwas solny. Po mieszaniu w ciągu około 1 godziny dodano dodatkowy karbodiimid /100 mg, 0,53 mmola/ i kwas mrówkowy /30 mg, 0,80 mmola/, mieszając w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną ekstrahowano kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono /Na2SO4/ i zatężono pod próżnią. Otrzymano białe ciało stałe, które poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluując układem rozpuszczalników metanol-chlorek metylenu. Otrzymano 0,094 g /97%/ związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topn. 190 - 193,5°C.

Przykład XXIII. Ester metylowy kwasu /S/-4-[4-[5-[/acetyloamino/metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo/]-2-fluorofenylo]- 1 -piperazynokarboksylowego

Roztwór produktu z przykładu XVII /e/ w 22 ml acetonu i 11 ml wody zadano 150 mg /1,80 mmoli/ wodorowęglanu sodu i oziębiono do 0°C, po czym dodano 0,170 g /0,14 ml, 1,80 mmola/ chloromrówczanu metylu. Po 2 godzinach mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu /Na2SO4/ i zatężeniu pod próżnią otrzymano białe ciało stałe, które oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, eluując układem rozpuszczalników aceton-chlorek metylenu. Otrzymano 0,494 g /77%/ związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temp. topn. 179,5 - 182°C.

Przykład XXIV. Ester metylowy kwasu /S/-4-[4-[5-[/acetyloamino/metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2,6-difluorofenylo]-1-piperazynokarboksylowego

Sposobem według przykładu XXIII, zastępując produkt z przykładu XVII /e/ difluoropiperazyną7, otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku o temp. topn. 175 - 178°C.

Przykład XXV. /±/-N-[[3-[4-[3-fluoto-4-[/fenylokarbonylo/-1-piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metyloj-acetamid

Sposobem według przykładu XXIII /stosując mieszaninę racemicznąz przykładu XVII /e// i zastępując chloromrówczan metylu chlorkiem benzoilu otrzymano związek tytułowy w postaci białego proszku o temp. topn. 184 - 187°C.

Przykład XXVI. Ester 2-metoksyetylowy kwasu /±/-4-[4-[5-[/acetyloamino/metylo] -2-okso-3 -oksazolidynylo/] -2-fluorofenylo] -1 -piperazynokarboksylowego

Roztwór 75 mg /0,22 mmola/ pochodnej monofluoropiperazynowej z przykładu XXV w 4 ml acetonu i 2 ml wody zadano 21 mg /0,25 mmola/ wodorowęglanu sodu, po czym oziębiono do 0°C. Roztwór potraktowano roztworem 35 mg /0,25 mmola/ chloromrówczanu 2-metoksyetylu w 0,5 ml tetrahydrofuranu. Następnie roztwór ogrzewano do temperatury otoczenia przez 22 godziny'. Roztwór rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą, nasyconym roztworem

174 909 wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Warstwę organiczną wysuszono /Na2SO4/ i zatężono pod pr^óżniiąi otrzymano białe ciało stałe. Poddano je chromatografii krążkowej eluując 30% /obj./obj./ acetonem w dichlorometanie. Otrzymano 92 mg /96%/ związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temp. topn. 166 - 167°C.

Przykład XXVII. Ester 2-metoksyetylowy kwasu /S/-4-[4-[5-[/acetyloamino/metylo]-2-okso-3-oksazolidyno/]-2,6-difluorofenylo]-1-piperazynokarboksylowego

Sposobem według przykładu XXVI, zastępując produkt z przykładu XVII /e/ difluoropiperazyną7, otrzymano związek tytułowy w postaci białego ciała stałego o temp. topn. 154,5 - 156°C.

Przykład XXVIII. Ester 2-/fenylometoksy/etylowy kwasu /±/-4-[4-[5-[/acetyloamino/metylo]-2-okso-3-oksazolinylo-2-fluorofenylo]-1-piperazynokarboksylowego

Roztwór 208 g /0,25 mmola/ produktu z przykładu XXV w 3 ml acetonu i 2 ml wody zadano 21 mg /0,25 mmola/ wodorowęglanu sodu, po czym oziębiono do 0°C. Mieszaninę zadano roztworem 54 mg /0,25 mmola/ ehloromrówezanu 2-/fenylometoksy/etylu w 2 ml acetonu. Roztwór ogrzewano do temperatury otoczenia przez 24 godziny, po czym rozcieńczono octanem etylu i ekstrahowano wodą i nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Po suszeniu /Na2SO4/ i zatężeniu pod próżnią otrzymano białe ciało stałe, które poddano chromatografii krążkowej eluując 20%/obj./obj ./acetonem w dichlorometanie. Otrzymano 113 mg/100%/ związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temp. topn. 121 - 123°C.

Przykład XXX. Ester 2-hydroksyetylowy kwasu /bM-^-^-^acetyloamino/metylo]-2-okso-3-oksazolinylo-2,6-monofluorofenylo)-1-piperazynokarboksylowego

Roztwór 113 mg produktu z przykładu XXVIII5 ml metanolu zadano 35 mg 10% palladu na węglu, po czym w ciągu 1 godziny prowadzono uwodornienie pod ciśnieniem atmosferycznym. Mieszaninę przesączono przez celit, placek filtracyjny przemyto metanolem. Przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano białe ciało stałe o temp. topn. 203 - 206°C.

Przykład XXXI. [S-[(R)]-N-[[3-[7\5-dilliKHO-4l[41[/tc^^ah'^ydłro-2-furanylo_; ^/ka^rbonylo]-l-piperazynylo]fenylo]2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]-aeetamid

Roztwór 100 mg /0,28 mmoli/ pochodnej difluoropiperazynowej [/S/-N-[[3-[3,5-difluoro-4-/1-piperazynylo/fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]-acetamidu] i 144 mg /1,25 mmola/ kwasu /R/-2-te1rahydrofuranowego w 4 ml /etrahydrofuranu i 2 ml wody doprowadzono do wartości pH 4,5 dodatkiem 2 N roztworu NaOH. Do roztworu tego dodano roztworu 324 mg /1,69 mmola/ chlorowodorku 1 -e/ylo-3-/3-dimetyloammo-propylo/karbodiimidu w 2 ml wody. pH roztworu utrzymywano na poziomie 4,6 dodatkiem 2 N roztworu NaOH podczas mieszania w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Roztwór rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono /Na2SO4/ i zatężono pod próżnią, i otrzymano brązowe ciało stałe, które poddano chromatografii krążkowej eluując układem rozpuszczalników metanol-dichlorometan. Otrzymano 106 mg /83%/ tytułowego amidu w postaci białego ciała stałego o temp. topn. 198 - 200°C.

Przykład XXXII. /S/-N-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-[2-/1 -piperydynylo/etylo]-1 -piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]aeetamid

Poniżej przedstawione są etapy wytwarzania przejściowych związków difluorowych według wynalazku.

/a/ Trifluorometanosulfoman 2,6-difluoro-4-nitrobenzenu

2,6-dlfluoro-4-nl/rofenol /31,55 g, 180,19 mmoli/ połączono z CH2O2 /300 ml/ i pirydyną /29,15 ml, 360,38 mmoli/. Wytworzoną zawiesinę oziębiono do 0°C w łaźni lodowej, po czym wkroplono bezwodnik kwasu /ri-luorometanosulfonowego /31,8 ml, 189,2 mmoli/ w ciągu 45 minut. Mieszaninę reakcyjnąmieszano w 0°C przez 2 godziny, po czym przechowywano w lodówce /5°C/ przez noc. Zakończenie reakcji określono metodąTLC /15% EtOAc/heksan, krótkie fale UV/. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym zadano H2O /50 ml/ i EtOAc /50 ml/. Mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza zawierającego E/OAc /100 ml/ i przemywano 1 N HCl, aż popłuczyny miały odczyn kwaśny /2 x 100 ml/. Fazy wodne poddano ekstrakcji odwrotnej stosując E/OAc /2 x 200 ml/. Ekstrakty E/OAc połączono i ponownie przemyto 1N HCl /400 ml/ i jeden raz solanką/400 ml/. Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym

174 909

Na2SO4, przesączono i zatężono i otrzymano 54,092 g czerwono-złotego oleju. Chociaż olej był czysty, jak wykazał NMR, połączono go z surowymi produktami z dwóch innych syntez i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym /550 g/ wypełnionym 5% EtOAc. Po elucji 21 każdorazowo 5% EtOAc i 10% EtOAc otrzymano związek tytułowy w postaci bladożółtego oleju z ogólną wydajnością 95%, HRMS/M+/ obliczono dla C₇H2F5NO5S 306,9574

Znaleziono 306,9590.

/b/ 1-/tert-butoksykarbonylo/-4-/2,6-dfluoro-4-nitrofenylo/piperazyna

Roztwór trifluorometanosulfonianu 2,6-difluoro-4-nitrobenzenu /55 g, 179 mmoli/ w suchym DMF/275 ml/zadano 1-/tert-butoksykarbonylo/piperazyną/45,71 g, 250 mmoli/⁷. Wytworzony przezroczysty żółty roztwór zmieniał barwę na pomarańczową. po dodaniu N,N-diizopropyloetyloaminy /47 ml, 269 mmoli/. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chło^i^i^i^zwrotnąp^^ez 15 godzin podN₂. Koniec reakcji określono metodąTLC /30% EtOAc/heksan, krótkie fale UV/. Mieszaninę reakcyjną zatężono do suchości i połączono z surowym produktem innej reakcji w celu oczyszczenia. Surowy materiał rozpuszczono w gorącym CH₂Cl₂ /420 ml; pewna część ciała stałego niezwiązana z produktem nie rozpuściła się/ i chromatografowano na 3 oddzielnych kolumnach /2 kolumny z 750 g żelu krzemionkowego wypełnione CH2Cl₂, załadowane 180 ml materiału i eluowano 11 każdorazowo 1-5%EtOAc/CH2Cl₂; 1 kolumna z 250 g żelu krzemionkowego, wypełniona CH2O2, załadowana 60 ml związku i eluowana

2,5 i 55/0 ΕίΟΑζΟΕΟ,/ i oorzyynano zzwiązzk tyyułow-y vw postaci pomarańccowego ciała stałego z wydajnością 87%; HRMS/M⁺/ obliczono dla C|₅H,₉F₂N₃O4 343,1343

Znaleziono 343,1358.

/c/ 1-/tert-butoksykarbonylo/-4-[2,6-dfluoro-4-/benzyloksykarbonylo/aminofenylo]piperazyna

1-/tcrt-bułoksykaradnylo//4-/2,6-diflusao-4-mtaofenyls/pipeacyynę /44,7, 130 mmoli/ rozpuszczono w 20% THF/MeOH /600 ml/ w 2 1 kolbie. Dodano porcjami mrówczanu amonu /41 g, 651 mmoli/, następnie 10% Pd-C /1,12 g, 2,5% wag./ oziębiając w łaźni lodowej. Po zakończeniu dodawania usunięto łaźnię lodową. Kolba powoli ogrzewała się i znikał żółty kolor. MetodąTLC /30% EtOAc/heksan, krótkie fale UV/ stwierdzono zakończenie reakcji po 1,5 godzinie. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit /placek filtracyjny przemyto 500 ml MeOH/. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano ciało stałe, które następnie potraktowano 1 1 EtOAc i 500 ml H2O. Warstwy rozdzielono, po czym warstwę organiczną przemyto znów H2O /500 ml/ i jednokrotnie solanką/500 ml/. Wodne części poddano ekstrakcji odwrotnej dodatkową ilością EtOAc /2 x 300 ml/. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężono i otrzymano żółte ciało stałe /40,8 g/, które od razu rozpuszczono w suchym DMF /500 ml/ i oziębiono do -20°C /łaźnia lód/MeOH/ pod N2. Roztwór zadano N,N-dimetyloaniliną/20,6 ml, 163 mmole/, następnie wkroplono chloaomaówczan benzylu /21,5 ml, 143 mmoli/. Łaźnię pozostawiono na noc do osiągnięcia temperatury otoczenia. Zakończenie reakcji określono metodąTLC /30% EtOAc/heksan, krótkie fale UV/. Mieszaninę zatężono do żółtego oleju, rozpuszczono w 1 1 EtOAc i przemyto H2O /500 ml/ i solanką /500 ml/. Wodne części poddano ekstrakcji odwrotnej dodatkową ilością EtOAc /2 x 300 ml/. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężono otrzymując żółte ciało stałe. Surowy materiał rekr;^'st^^lizowano z gorącego EtOAc/heksanu i otrzymano 39,11 g /67%/ związku tytułowego w postaci bladożółtego ciała stałego o temp. topn. 171 - 172°C.

/d/ [3-[3,5-difluoro-4-[4-/tert-biitoksykarbonylo/-1-piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylojmetanol

1-/tcat-butoksykarbonylo/-4-[2,6-dlflusro-4-/benyylsksykarbonyls/aminofgnyls]plpeaczynę /14,05 g, 31 mmoli/ rozpuszczono w suchym FHF /150 ml/, po czym oziębiono do -78°C /suchy lód/aceton/. Następnie do mieszaniny reakcyjnej w-kroplono przez 25 minut n-BuLi /21,6 ml, 35 mmoli/. Mieszaninę mieszano w -78°C przez 30 min., następnie przez 7 minut wkro26

174 909 plono maślan /R/-/-/-glicydylu /4,89 ml, 35 mmoli/. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w -78°C przez dalsze 15 minut, następnie usunięto łaźnię pozostawiając mieszaninę reakcyjną przez noc do powolnego ogrzania się do temperatury pokojowej. Zakończenie reakcji określono metodą TLC /5% MeOH/CHCU krótkie fale UV/. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 500 ml CH2Cl2, po czym przemyto wodą/3 x 300 ml/ i solanką/300 ml/. Wodne części poddano ekstrakcji odwrotnej większą ilością CH2O2 /3 x 400 ml/. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad Na₂SO₄, przesączono i zatężono i otrzymano kremowo-żółte ciało stałe. Surowy produkt oczyszczono przez rekrystalizację z gorącego EtOAc/heksan i otrzymano 11,063 g /85%/ związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temp. topn. 164-166°C.

/c/p-toluenosulfonian [[3-[3,5-difluoro-4-[4-/tert-butoksykarbonylo/-1-piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu

3-[3,5-difluoro-4-[4-/tert-butoksykaabonylo/-1-piperazynylo]fenylo]-2-ożso-5-oksazolidynylojmetanol /24,2 g, 59 mmoli/ rozpuszczono w pirydynie /110 ml/, po czym oziębiono do 0°C /łaźnia lodowa/. Dodano świeżo przekiystallzowanego chlorku p-toluenosulfonylu /13,4 g, 70 mmoli/ i mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2,5 godziny pod N2. Następnie kolbę zamknięto i przez noc przechowywano w lodówce /5°C/. Mieszanina reakcyjna stała się bladoróżową zawiesiną. TLC wykazała pozostałość pewnej ilości alkoholu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano jeszcze chlorku p-toluenosulfonytu /1,12 g, 5,85 mmoli/, katalitycznej 4-/dimetyloamino/piaźdźny i 20 ml suchego C^C^ w celu ułatwienia mieszania. Po 4 godz. w 0°C stwierdzono metodą TLC, że reakcja skończyła się /5% MeOH/CH₂Cl3, krótkie fale UV/. Mieszaninę dodano do 750 ml wody z lodem, wytrącony produkt wyizolowano przez odsączenie na filtrze próżniowym, przemyto go wodą/11/ i eterem /500 ml/. Po wysuszeniu pod próżnią otrzymano 29,21 g /90%/ związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temp. topn. 150,5 151,5°C.

/f/ Metanosulfonian [[3-[3,5-difluoro-4-[4-/tert-butoksykarbonylo/-1-piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylu [3-[3,5-dif1uoao-4-[4-/teat-butoksykarbbćyk0/--pίperazynyto]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylojmetanol /3,831 g, 9,27 mmoli/ rozpuszczono w CH₂Cl₂ /40 ml/, oziębiono do 0°C, i zadano Metyloaminą/1,74 g, 2,4 ml, 17,22 mmoli/ pod N₂. Chlorek metanosulfonylu /1,48 g, 1 ml, 12,92 mmoli/ dodawano powoli w ciągu 1 minuty. Analiza TLC /20% aceton/CH₂Cl₂/ po 0,5 godzinie wykazała zakończenie reakcji. Mieszaninę reakcyjnąrozcieńczono CH2O2 /200 ml/ i przemyto wodą/3 x 50 ml/ i solanką/50 ml/, wysuszono nad Na2SO₄, przesączono i zatężono pod próżnią. Otrzymano związek tytułowy w postaci ciała stałego w kolorze kości; HRMS /M+/ obliczono dla C20H2₇F2N₃O₇S 4914538;

Znaleziono 4914543.

/g/ [[3-[3,5-difluoro-4-[4®tert-butokkykkrbonylo/-I-pipee-azynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]azydek p-toluenosulfonian [[3-[3,5-dif1uorΌ-4-[4-/teat-^ct0Żsyżarbonylιć^/- 1 -piperazynylojfenj1o]-2-okso-5-oksαzo1iSźnź1o]metź1u /29,661 g, 52 mmole/ rozpuszczono w suchym DMF /125 ml/, po czym dodano stałego NaN3 /10,19 g, 156 mmoli/ w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjnąogrzewano do 60°C przez 3 godziny, po czym pozostawiono przez noc do oziębienia do temperatury pokojowej pod N₂. Metodą TLC stwierdzono, że reakcja została zakończona /30% EtOAc/heksan, dwie próby, krótkie fale UV/. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymano ciało stałe w kolorze śmietankowym. Surowy produkt rozpuszczono w 600 ml EtOAc, po czym przemyto H₂O /2 x 500 ml/ i solanką/500 ml/. Wodne części poddano ekstrakcji odwrotnej większą ilością EtOAc /2 x 400 ml/. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad Na2SO₄, przesączono i zatężono pod próżnią i otrzymano 22,41 g /91%/ związku tytułowego w postaci bladożółtego ciała stałego o temp. topn. 115 - 117°C.

Stosując zasadniczo takie same warunki, odpowiedni mesylan przeprowadzono w taki sam azydek.

174 909 /h/ N-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-/tert-butoksykarbonylo/~ 1 -piperazynylo]fenylo]-2-okso-5oksazolidynylo]metylo] acetamid [[3-[3,5-difluoro-4-[4-/tert-butoksykarbonylo/-1-pipera2zynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]azydek /22,4 g, 51 mmoli/ rozpuszczono w 11 EtOAc, po czym trzy razy odgazowano azotem. Następnie dodano 10% Pd-C /4,48 g, 20% wag./ i znów odgazowano trzy razy /za pomocą N2/ przed wypełnieniem atmosfery H2 /balon/. Po 3 godzinach metodą TLC stwierdzono, że reakcja została zakończona /20% MeOH/ CHCl₃, krótkie fale UV/. W tym momencie dodano pirydyny /8,26 ml, 102 mmole/, po czym dodano bezwodnika octowego /9,64 ml, 102 mmole/. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Za pomocą TLC stwierdzono koniec reakcji /20% MeOH/CHCl₃, krótkie fale UW. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit /placek filtracyjny przemyto 500 ml EtOAc/, przesącz zatężono do około 600 ml i przemyto H2O /2 x 500 ml/ i solanką/500 ml/. Wodne części poddano ekstrakcji odwrotnej większą ilościąEtOAc /2 x 500 ml/. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężono i otrzymano żółte ciało stałe. Po rekrystalizacji surowego produktu z gorącego CHCl₃ i heksanu otrzymano 19,167 g /83%/ związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temp. topn. 177 - 179°C.

/i/ N-[[3-[3,5-difluoro-4-/1 -piperazynylo/fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

N-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-/tert-butoksykarbonylo/-1-piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]-acetamid /1,00 g, 2,20 mmoli/ rozpuszczono w C©Cl2 /6 ml/ i oziębiono do 0°C w łaźni lodowej. Dodano kwasu trifluorooctowego /20 ml usunięto łaźnię oziębiającą i pozostawiono mieszaninę reakcyjną do ogrzania się do temperatury otoczenia przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i rozpuszczono pozostałość w wodzie /15 ml/. Wytworzony roztwór dodano do żywicyjonitowej BioRad AG-1 -Xb /12 ml, forma OH', przemyta wodą do zobojętnienia/, dodano jeszcze wody /5 ml/ i mieszano przez 10 minut. Następnie mieszaninę przesączono i przemyto żywicę dodatkową ilością wody /3 x 5 ml/. Wodny przesącz poddano liofilizacji i otrzymano 0,559 g /72%/ związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temp. topn. 108 - 112°C /z rozkładem/.

/j/ /S/-N-[[3-[3,5-difuoro-4-[4-[2-/1-piperydynylo/-etylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2okso-5-oksazoIidynylo] metylo] acetamid

Mieszaninę /S/-N-[[3-[3,5-difluoro-4-/1-piperazynylo/fenylo]-2-okso-5-oksazo1idynylo]metylo]acetamidu/0,200 g, 0,565 mmola/, monochlorowodorku 1-/2-chloroetylo/piperydyny /0,125 g, 0,678 mmola/ i węglanu potasu /0,478 g, 3,39 mmola/ w acetonitrylu /10 ml/ ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godz. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury otoczenia i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto z dichlorometanem, odsączono ciało stałe, a przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano ciało stałe koloru kości /0,248 g/. Otrzymany surowy materiał poddano chromatografii na żelu krzemionkowym /5 g/, eluowano 5%, następnie 10% metanolem w chloroformie i po zatężeniu odpowiednich frakcji otrzymano 0,137 g /52%/ związku tytułowego w postaci ciała stałego koloru kości, o temp. topn. 198 - 200°C.

Przykład XXXIII. /S/-N-[[3-[3-f1uoro-4-[4-[2-/1-piperydynylo/etylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Mieszaninę /S/-N-[[3-[3-f1uoro-4-/1-pipera2zynylo/fenylo]-2-okso-5-oksazolidyny1o]metylo]acetamidu /0,200 g, 0,595 mmola/ monochlorowodorku 1-/2-chloroetylo/pipoydyny /0,131 g, 0,714 mmola/ i węglanu potasu /0,493 g, 3,57 mmoli/ w acetonitrylu /12 ml/ ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1,0 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury otoczenia i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto z dichlorometanem i odsączono ciało stałe i zatężono przesącz pod próżnią i otrzymano surowy produkt /0,308 g/, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym / 5 g/. Eluowano 5%, a następnie 10% metanolem w chloroformie i otrzymano, po zatężeniu odpowiednich frakcji, 0,192 /72%/ związku tytułowego w postaci ciała stałego w kolorze kości o temp. topn. 169 - 170°C.

Π4 909

Przykład XXXIV. /S/-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-[2-/4-morfolinylo/etylo]-1-piperαzyyylo] feyylo]-2-okso-5 -oksazolidyzylo]metylo] acetamid

Mieszaninę /S/-N-[[3-[3-fluoro-4-/1-piperazynyloafenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu /0,200 g, 0,595 mmola/, chlorowodorku 4-/2-chloroetylo/morfoliyy /0,T33 g, 0,7,4 mmola/ i węglanu potasu /0,493 g, 3,57 mmola/ w acetonitrylu /, 2 ml/ ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu , godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury otoczenia i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto z dichlorometanem, odsączono ciało stałe, przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano bursztynową żywicę /0,20, g/. Taki surowy materiał poddano chromatografii na żelu krzemionkowym /5 g/ i eluując 5%, a następnie , 0% metanolem w chloroformie otrzymano, po zatężeniu odpowiednich frakcji, 0,,29 g /48%/ związku tytułowego w postaci ciała stałego w kolorze kości o temp. topn. L50 - ^^C.

Przykład XXXV. /S/-N-[[3-[4-[4-[2-dietylaamino/etylo]-1-p1perazynylo]-3-fluorofeyylo]-2-okso-5~oksazalidynylo]metylo]acetamid ,

Mieszayiyę /S/-N-[[3-[3-fluoro-4-/1-pipera;z/nylo/fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]aoetamidu /0,200 g, 0,595 mmola/, chlorowodorku chlorku 2-dietyloam1nootylu /0,^3 g, 0,7 M mmola/ i węglanu potasu/0,493 g, 3,58 mmola/ w acetonitrylu /,2 ml/ ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu , ,0 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury otoczenia i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto z dichlorometanem, odsączono ciało stałe, a przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano lepkie ciało stałe /0,24, g/. Taki surowy materiał poddano chromatografii na żelu erzom1ozeowym /5 g/ i eluując 5%, a następnie , 0% metanolem w chloroformie otrzymano, po zatężeniu odpowiednich frakcji, 0,,59 g /6P%/ związku tytułowego w postaci ciała stałego w kolorze kości o temperaturze topn. ,3, - f33°C.

Przykład XXXVI. /S/-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-/2-metoksyetylo/-1-piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Mieszaninę /S/-N-[[3-[3-fluaro-4-/, -piperaίtynylo/fenyloi-2-okso-5-oksazol1dyyylo]metylo]αoetamidu /0,450 g, f34 mmola/, eteru 2-cfloroetylowo-metylowego H ,220 ml, ,3,40 mmoli/ i węglanu potasu / LW g, 8,04 mmoli/ w acetonitrylu /25 ml/ ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotnąprzez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury otoczenia i zatężono pod próżnią. Pozostałość roztarto z dichlorometanem, odsączono ciało stałe, a przesącz zatężono pod próżnią i otrzymano żółte spIo-Iozo ciało stałe /0,326 g/. Taki surowy materiał poddano chromatografii na żelu krzemionkowym /25 g/ i eluując , %, 3%, a następnie 5% metanolem w chloroformie otrzymano, po zatężeniu odpowiednich frakcji, 0,296 g /56%/ związku tytułowego w postaci ciała stałego w kolorze kości o temp. topy. ,44,5 - M6°C.

Przykład XXXVII. /S/-N-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-/2-metoksyetylo/-, -piperazyn ylo]feyylo]-2-okso-5-oksazalidynylo]metylo]acetam1d

Roztwór /S/-N-[[3 - [3,5-d-fluoro-4-[4/ttert-butoksykαrbonyloa-, -piperazynylo]fenylo]-2okso-5-oksazolidyzylo]metylo]acetamidu/0,200 g, 0,44, mmol^w dichlorometanie// ml/poddano reakcji z kwasem trifluorooctowym /4 ml/ w temperaturze pokojowej w ciągu , godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżniąa otrzymanąpozostałość połączono z eterem 2-chloraotylowo-metylowym /403 pl, 4,4, mmoli/, węglanem potasu /0,730 g, 5,28 mmoli/ i acetozitrylem /9 ml/ i ogrzewano mieszazizę do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez ,5 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury otoczezia i zatężozo pod próżnią. Pozostałość roztarto z dichlorometanem, odsączono ciało stałe, a przesącz zatężono i otrzymano surowy produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym / ,0 g/ i eluując ,%, 3%, a następnie 5% metanolem w chloroformie, otrzymano, po zatężeniu odpowiednich frakcji, 0,097 g /53%/ związku tytułowego w postaci ciała stałego w kolorze kości o temp. topn. ,62 - ,64°C.

Przykład XXXVIII. /S/-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-/3-hydroksypropylo/-, -piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidyzylo]metylo]acetamid

Mieszaninę /S/-N-[[3-[3--^uora-4-/1-piperazynyloafenylo]-2-okso-5-oksazol1dynylo]metyla]acetamidu /0,200 g, 0,595 mmola/, 3^^0-, -propanolu /299 pl, 3,57 mmoli/ i węglanu potasu /0,493 g, 3,57 mmoli/ w acetonitrylu /,2ml/ ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 7 godziz. Mieszazizę reakcyjną oziębiono do temperatury otoczezia i zatężono pod próż174 909 nią. Surowy materiał rozpuszczono w 10% metanolu w chloroformie i zaabsorbowano na żelu krzemionkowym /2 g/. Po chromatografii tego materiału na żelu krzemionkowym /10 g/i elucji 1%, 3%, a następnie 6% metanolem w chloroformie otrzymano, po zatężeniu odpowiednich frakcji, 0,096 g /41%/ związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temp. topn. 154 155,5°C.

Przykład XXXIX. /S/-N-[[3-[3,5-d—luoro-4-[4-/2-hydroksyetylo/-1-piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Roztwór /S/-N-[[3-[3,5-d-fluoro-4-[4-ttert-butoksykarbonylo/-1-piperazynylo]fenylo]2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu /0,400 g, 0,881 mmola. w dichlorometanie /3 ml/ poddano reakcji z kwasem trifluorooctowym /7 ml/ w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i otrzymany bursztynowy syrop połączono z

2-chloroetanolem /354 μΐ, 5,27 mmoli/ węglanem potasu /0,730 g, 5,27 mmoli/ i acetonitrylem /20 ml/ i ogrzewano mieszaninę do wrzenia pod chłodnicązwrotnąprzez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury otoczenia i zatężono pod próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym /Dg/i eluując 1%, 3%, a następnie 6% metanolem w chloroformie, otrzymano, po zatężeniu odpowiednich frakcji, 0,067 g/l 9%/ związku tytułowego w postaci ciała stałego w kolorze kości o temp. topn. 172 - 174°C.

Przykład XL./S/-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-[3-/4-morfolinylo/-1-oksopropylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid

Kwas 3-/4-morfolinylo/propionowy /0,600 g, 2,11 mmoli/ wytworzony przez kondensację morfoliny z akrylanem etylu /3 równoważniki/ we wrzącym etanolu, następnie destylację, zmydlanie /1 N wodny roztwór wodorotlenku sodu, tetrahydrofuran, ogrzewanie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną/, zobojętnienie /1 N HCl/ i liofilizację, połączono z 1,3-dicykloheksylokarbodiimidem /0,434 g, 2,11 mmoli/, 4-/dimetyloamino/pirydyną /13 mg, 0,11 mmola/, /S/-N-[[3-[3-fluoro-4-/l-pprerazynylo/fenylo]-2o)kso-5-oksazolidynylo]metylo]acetanudem /0,354 g, 1,05 mmola/ i układem tetrahydrofuran/dichlorometan 1: 1 /50 ml/ w temperaturze pokojowej. Po 3 dniach mieszaninę reakcyjną przesączono, aby usunąć wytrącony 1,3-dicykloheksylomocznik, a przesącz zatężono pod próżnią. Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym /20 g/ i eluując gradientem stężeń 1-6% metanolu w chloroformie otrzymano 0,466 g /95%/ związku tytułowego w postaci białego ciała stałego o temp. topn. 209-210°C.

Przykład XLI. N-[[3-[4-[3-fluoro-4-[4-(2-hydroksyetylo)karbonylo- 1-piperazynylo]]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]-acetamid

Mieszaninę 0,749 g (S)-N-[[3-[4-[3-fluoro-4-(l-piperazynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamidu - związku wytworzonego w etapie (e) przykładu 17, w 10 ml pirydyny potraktowano 0,014 g 4-dimetyloaminopirydyny. Następnie dodano 0,904 g rozpuszczalnego w wodzie karbodiimidu [1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu], a potemjeszcze dodano w temperaturze pokojowej 0,824 g kwasu 3-(benzyloksy)propionowego. Mieszanina powoli stawała się jednorodna i poddawano jąmieszaniu w temperaturze pokojowej przez trzy dni. Mieszaninę reakcyjną zatężano pod próżnią, a pozostałość poddawano chromatografii na żelu krzemionkowym (kolumna 4,5 x 25 cm), wymywając octanem etylu i następnie gradientem metanol/octan etylu (5,10,15 i 20%). Połączono odpowiednie frakcje i zatężano pod próżnią otrzymując 0,760 g N-[[3-[4-[3-fluoro-4-[4-[2((benzy(oksy)hydroksyety(okarbonylu]-l.-pipetazynylo]feny'lo]-2-okso-5-oksazoiidynylo]metylo]acctamidu w postaci białej substancji stałej o temperaturze topnienia 134-136°C.

Mieszaninę 0,557 g tego związku i 0,116 g 10% palladu na węglu w 20 ml dichlorometanu/metanolu (1:3) poddawano mieszaniu w atmosferze wodoru (z balona) przez całąnoc, filtrowaniu przez ziemię okrzemkową (placek filtracyjny przemywano 20 ml 25% dichlorometanu/metanolu, i zatężano filtrat pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując nieoczyszczoną pozostałość. Tę substancję oczyszcza się na drodze chromatograficznej na żelu krzemionkowym (kolumna 2,5 cm x 12,5 cm), wymywając najpierw octanem etylu, a następnie gradientem metanol/octan etylu (250 ml roztworu 10%, i następnie 500 ml roztworu 20%).

174 909

Połączono odpowiednie frakcje i zatężano pod próżnią otrzymując 0,445 g pienistej substancji stałej. Poddawano j ą rozcieraniu w gorącym octanie etylu, a następnie schłodzono w kąpieli z lodem, uzyskując po filtrowaniu i suszeniu, 0,361 g N-[[3-[4-[3-iluoro-4-|4-(2--hydroksyetylo)karbonylo-1-piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-kksazolldynylo]metylo]acetamldu w postaci białej substancji stałej o temperaturze 167-169°C;

IR (próba w zawiesinie) 3299, 1742, 1631, 1519, 1450, 1244 cm')

HNMR(CDCl₃,300MHz)ó 7,46; 7,09; 6,91; 6,18; 4,78; 4,03; 3,91; 3,76-3,60; 3,42; 3,04;

2,59; 2,03;

MS(EI) m/e 408 (M+), 390, 364, 306, 56.

174 909

SCHEMAT 1

174 909

SCHEMAT 1 /ciąg dalszy/ ciąg ddsyy ze strony poprzedniej

174 909

SCHEMAT 2

ciąg dalszy na strome następnej

174 909

SCHEMAT 2/ciąg dalszy/ ciąg dalszy ze strony poprzedniej

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (10)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Podstawidne 4-azac4kliczne pozno cPiefedylo-e-anu-k-nm^dlo-oltyloolidyzond o wzu rze struetuirarn^du I:

   lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym to wzorze: Y oznacza

   a) atom wodoru,

   b) C,-alkil, benzyl lub aryl, przy czym aryl oznacza fenyl, lub naftyl ewentualnie podstawione jednym lub więcej atomami F, Cl, Br, I, grupami OR¹, CO2R’, CN, SR¹ lub CMalkilowymi, gdzie R, oznacza atom wodoru lub grupę C-alkilową.

   c) -OH, -O-C,-alkil, -O-winyl, -O-fenyl, -O-C(O)-C,-alkil, -O-C(O)-fenyl (fenyl może być podstawiony jednym do trzech F, Cl, -OCH3, -Oh, NH₂ lub Ci-alkilem) lub -O-C(O)-O-CH₃,

   d) -S-C,-alkil,

   e) -SO2-C,-alkil, fenylosulfonyl, p-toluenosulfonyl, -SO₂-N(R³)₂ (przy czym R³ oznacza niezależnie atom wodoru, C,-alkil, fenyl lub beyzyloksyearboyyl, który może być podstawiony jednym do trzech następującymi podstawnikami F, Cl, OCH3, Oh, NH2 lub C,-alkil),

   f) -C(O)-C, ₆alkil, benzoil, 2-benzyloksyetoesyearbonyl, benzyloksykarbonyl, -C(O)-O-C,-alkil, -C(O)-N(R³)2, -C(O)-CH(R⁴)N(R3)2 lub -C(O)-CH(R⁴)NH-C(NH)-NH2, przy czym R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, a R3 ma wyżej podane znaczenie,

   g) -N(R3)2, pirydyl, -N(CH2)_m (m oznacza 2-6 a łańcuch (CH2)_m tworzy strukturę cykliczną z atomem azotu, w której jeden lub więcej atomów węgla może być zastąpionych przez atom tlenu -O, lub (w której R⁵ oznacza OCH3, CH₂OH, CH2OCH3, CO2CH3 lub CO2C2H5), (w której R⁷ oznacza CH2 lub C(O) a R⁸ oznacza -H lub =O), (p oznacza 1 lub 2)

   j)

   -7^

   V o

   174 909 (R⁷ oznacza O, S, S(O), SO₂, CH₂, NH, NCH₃, NC₂H₅, NCHO, NCOCH3 lub NCO2CH3);

   i w którym każdy występujący C, _₆alkil może być podstawiony jednym lub więcej F, Cl, Br, J, OR¹, CO2R¹, CN, SR¹ lub R¹, przy czym R¹ oznacza atom wodoru lub C,.₄alkil;

   pierścień A zawiera 6-7 atomów, w którym (i) każde n oznacza 1 do 2 pod warunkiem, że oba n nie oznaczają2, a X i Z oznaczająniezależnie grupę C ^alkilową, Cf.iicykloalkilowąlub atom wodoru, albo X i Z tworzą grupę mostkową C₀.₃; (ii) gdy pierścień A posiada więcej niż 6 atomów, to może być bicykliczny, lub (iii) gdy pierścień A posiada 6 atomów, to może stanowić pierścienie o wzorach:

   U, V i W niezależnie oznaczająC^alkil, F, Cl, Br, atom wodoru lub C,₆alkil podstawiony jednym lub więcej F, Cl, Br lub J.

   R oznacza atom wodoru, Ci^alkil, C₃. ^cykloalkil, C^alkoksyl, C^alkil podstawiony jednym lub więcej F, Cl, Br, J lub OH; i q oznacza 0 do 4 włącznie.
2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym X i Z oznaczają atom wodoru.
3. 3. Związek według zastrz. 1, wktórymU i V oznaczająatomfluoru, aW oznacza atom wodoru.
4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym U oznacza atom fluoru, a V i W oznaczają atom wodoru.
5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym Y jest wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, etyl, izopropyl, tert-butyl, benzyl, fenyl, pirydyl, acetyl, difluoroacetyl, hydroksyacetyl, benzoil, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, 2-chloroetoksykarbonyl, 2-hydroksyetoksykarbonyl, 2-benzoloksyetoksykarbonyl, 2-metoksyetoksykarbonyl, 2,2,2-trifluoroetoksykarbonyl, cyjanometyl, 2-cyjanoetyl, karbometoksymetyl, 2-karbometoksyetyl, 2-fluoroe.toksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, tcrt-butoksykarbonyl, metylosulfonyl, fenylosulfonyl lub para-toluenosulfonyl.
6. 6. Związek według zastrz. 4, w którym Y oznacza metoksykarbonyl lub cyjanometyl.
7. 7. Związek według zastrz. 1, w którym R oznacza metyl, atom wodoru, metoksyl lub CHCf.
8. 8. Związek według zastrz. 1, który jest optycznie czystym enancjomerem o konfiguracji S przy C5 pierścienia oksazolidynonowego.
9. 9. Związek według zastrz. 1, w którym n oznacza 1.
10. 10. Związek według zastrz. 1, którym jest kwas 4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorQfenylo]-1-piperazynokarboksylowy, ester metylowy, kwas 4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenyloj-1-piperazynokarboksylowy, ester etylowy, kwas 4-[4-[5-[(acetydoamiiK))mctylo]-2-okso-3-oksazolidyuo]ieny]o)-1 -piperazynokarboksylowy, ester metylowy,

    N-[[3-[4-(4-benzoilo---pipera;ynylo)-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid,

    N-[[3-[4-[3-fluoro-4-[4-(2-cyjanoetylo)-1-piperazynylo]]-fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]-acetamid,

    N-[[3-[4-(3ffluoro-4-[4-(2-hydroksyetylo)karbonylo-1-piperazynylo]]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]-acetamid;

    N-[[3-[4-[3-fluoro-4-benzoilo-1-pipera:rynylo)fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]-acetamid;

    174 909 kwas 4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2-okso-3-oksazolidynylo]-2-fluorofenylo]-1-piperazynokarboksylowy, ester 2-metoksyetylowy,

    4-[4-[5-[(acetyloamino)metylo]-2 oro fenylo]-1-piperazynoacetonitryl ;

    (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-[4-(2-metoksyetylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]acetamid; lub (S)-N-[[3-[3,5-difluoro-4-[4-(2-metoksyetylo)-1-piperazynylo]fenylo]-2-okso-5-oksazolidynylo]metylo]-acetamid.