[go: up one dir, main page]

PL174487B1 - Nowe związki, pochodne N-(hydroksyetylo)butanodiamidu i sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(hydroksyetylo)butanodiamidu - Google Patents

Nowe związki, pochodne N-(hydroksyetylo)butanodiamidu i sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(hydroksyetylo)butanodiamidu

Info

Publication number
PL174487B1
PL174487B1 PL93308179A PL30817993A PL174487B1 PL 174487 B1 PL174487 B1 PL 174487B1 PL 93308179 A PL93308179 A PL 93308179A PL 30817993 A PL30817993 A PL 30817993A PL 174487 B1 PL174487 B1 PL 174487B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
lower alkyl
butanediamide
dihydroxy
radical
Prior art date
Application number
PL93308179A
Other languages
English (en)
Other versions
PL308179A1 (en
Inventor
Paul C. Anderson
Teddy Halmos
Grace Lorena Jung
Marc-André Poupart
Bruno Simoneau
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Canada
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Canada filed Critical Boehringer Ingelheim Canada
Publication of PL308179A1 publication Critical patent/PL308179A1/xx
Publication of PL174487B1 publication Critical patent/PL174487B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/19—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

1. Nowe zwiazki, pochodne N-(hydroksyetylo)butanodiamidu o wzorze 1 A-N(R1 )C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (1) w którym A oznacza rodnik zawierajacy tlen wybrany z grupy obejmujacej: (a) rodnik HO-CH(R3 )CH2, w którym R3 oznacza wodór, nizszy alkil, nizszy cykloalkil, fenyl, benzyl lub niepodstawiony, monopodstawiony lub dipodstawiony 5- lub 6-czlonowy pierscien heterocykliczny (dalej oznaczony jako "Het") zawierajacy jeden lub dwa heteroatomy wybrane z grupy N, O lub S, w którym kazdy podstawnik jest niezaleznie wybrany z grupy skladajacej sie z nizszego alkilu, nizszego alkoksylu, chlorowca, grupy hydroksylowej, aminowej i nizszej alkiloaminowej, (b) rodnik HO-CH2CH(R4 ), w którym R4 oznacza nizszy alkil, (nizszy cykloalkilo)-(nizszy alkil), fenylo(nizszy)alkil lub a -hydroksyfenylometyl; (c) rodnik HO-CR5(R6 )CH2, w którym kazdy R5 i R6 oznacza nizszy alkil; lub R5 i R6 razem z atomem wegla, z którym sa zwiazane, tworza 1,1 -(nizszy cykloalkanodiyl), 1 ,1-(4-hydroksycykloheksanodiyl)lub 1,1-(4-oksocykloheksanodiyl); (d) rodnik (nizszy alkoksyl)CR5A (R6A )CH2, w którym kazdy R5A i R6A oznacza nizszy alkil; lub R5A i R6A razem z atomem wegla, z którym sa zwiazane, tworza 1,1-(nizszy cykloalkanodiyl) i (e) rodnik (nizszy aIkilo)C(O)CH2; R1 oznacza wodór; rodnik zawierajacy tlen (a), (b) lub (c) jest okreslone powyzej; grupe HO-Alk1-CH2 CH2, w której Alk1 oznacza dwuwartosciowy rodnik alkilowy zawierajacy 1 do 4 atomów wegla; (1-8C)alkil; nizszy alkil monopodstawiony nizszym cykloalkilem, fenylem, 2-(nizszym alkilo)fenylem, 2-(nizszym alkoksy)fenylem, 2-chlorowcofenylem, 4-(nizszym alkilo)fenylem, 4-(nizszym alkoksy)fenylem, 4-chlorowcofenylem, (3,4-metylenodioksy)feny- lem, 1 -naftylem, 2-naftylem lub grupa Het okreslona jak powyzej; Iub oznacza grupe R7 R8 NC(O)CH2, w której (a) R7 oznacza wodór lub nizszy alkil, a R8 oznacza wodór, nizszy alkil lub nizszy alkil monopodstawiony nizszym cykloalkilem, fenylem lub grupa Het okreslona jak powyzej lub (b) R7 oznacza nizszy alkil, a R8 oznacza grupe R9R10N-Alk2, w której R9 i R1 0 , kazdy niezaleznie, oznacza wodór lub nizszy alkil, a Alk2 oznacza dwuwartosciowy rodnik alkilowy otrzymany przez usuniecie dwóch atomów wodoru, kazdego od innego atomu wegla, z prostego lub rozgalezionego lancucha weglowodorowego zawierajacego 2 do 6 atomów wegla lub (c) R7 oznacza nizszy alkil, a R8 oznacza grupe QC(O)(CH2)m, w której Q oznacza reszte piperydynowa, morfolinowa, tiomorfolinowa, piperazynowa lub 4-(nizszy alkil)-1 -piperazynylowa, a m oznacza liczbe calkowita 1 lub 2 lub (d) R7 i R8 razem z atomem azotu, w którym sa zwiazane, tworza reszte pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa, tiomorfolinowa lub 4-(nizszy alkil)- 1 -piperazynylowa; R2 oznacza nizszy alkil, (nizszy cykloalkilo)metyl lub Het-CH2, gdzie Het ma wyzej okreslone znaczenie i B oznacza grupe o wzorze NHCH(R1 1 )CH(OH)-Z, w którym R1 1 oznacza nizszy alkil, (nizszy cykloalkiIo)metyl, benzyl, [4-(nizszy....................... 6 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(hydroksyetylo)butanodiamidu o wzorze 1 A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (I) w którym A oznacza rodnik zawierajacy tlen wybrany z grupy obejmujacej: (a) rodnik HO-CH(R3)CH2, w którym R3 oznacza wodór, nizszy alkil, nizszy cykloalkil, fenyl, benzyl lub niepodstawiony, monopodstawiony lub dipodstawiony 5- lub 6-czlonowy pierscien heterocykliczny (dalej oznaczony jako "Het”) zawierajacy jeden lub dwa heteroatomy wybrane z grupy N, O lub S, w którym kazdy podstawnik jest niezaleznie wybrany z grupy skladajacej sie z nizszego alkilu, nizszego alkoksylu, chlorowca, grupy hydroksylowej,............ P L 174487 B 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne N-1hydroksyjtylo)butanodlamldu i sposób wytwarzania pochodnych N-1hydroksyjtylo)butanodiamidu. Nowe związki według wynalazku wykazują własności hamujące działanie reniny i nadają się do leczenia nadciśnienia zależnego od reniny i niewydolności krążeniowej prawokomorowej.
Fizjologiczną rolą układu renina-angiotensyna jest regulowanie ciśnienia krwi i utrzymywanie homeostazy sodu i objętości. Kluczowe reakcje zachodzące w tym układzie to konwersja polipeptydu angiotensynogenu w dekapeptyd angiotensynę I (Al) i rozszczepienie angiotensyny I z wytworzeniem oktapeptydu angiotensyny II (AU). Angiotensyna II jest silnym czynnikiem zwężającym naczynia i wyzwalającym aldosteron. Dzięki silnemu działaniu podnoszącemu ciśnienie All odgrywa bardzo ważną rolę w nadciśnieniu i w związku z tym jest celem dla badań nad czynnikami obniżającymi ciśnienie.
Jednym ze sposobów poszukiwania takich czynników jest szukanie silnych inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę. Między innymi, enzym ten katalizuje przekształcenie Al w AlI. Zakończyło się to sukcesem i kilka takich czynników stosuje się do leczenia nadciśnienia. Innym podejściem jest znalezienie inhibitorów reniny, proteazy aspartylowej, która rozszczepia angiotensynogen do AI. Ponieważ jedynym znanym naturalnym substratem dla reniny jest angiotensynogen, podejście to kieruje uwagę na potencjalny czynnik przeciw nadciśnieniu o jednym sposobie działania.
W osiągnięciu tego celu wiele uwagi poświęcono opracowaniu inhibitorów reniny, które naśladują substrat, angiotensynogen. Większość wysiłków skupiono na zaprojektowaniu analogicznych substratów, które zawierają nierozszczepialne miejsce naśladujące (tj. analog stanu przejściowego) miejsce rozszczepienia przez reninę (tj. Leu-Val) w ludzkim angiotensynogenie. W wyniku tego w laboratorium zidentyfikowano kilka silnych inhibitorów reniny, których zdolność do obniżania ciśnienia krwi i zmniejszania aktywności reninowej w osoczu wykazano w badaniach klinicznych. Ostatnie doniesienie o inhibitorach reniny - W.J. Greenlee, Medical Research Review, 10, 173 (1990). Niezależnie od tego dalej prowadzi się badania w kierunku otrzymania idealnego inhibitora reniny, z którym nie wiązałyby się takie problemy, jak niska absorpcja przy podaniu doustnym, ograniczona biodostępność i szybka eliminacja, głównie wynikające z peptydowego charakteru inhibitorów obecnie badanych. Dlatego też istnieje potrzeba skutecznego inhibitora reniny, który jest łatwy w stosowaniu.
Inhibitory reniny według niniejszego zgłoszenia należą do klasy inhibitorów reniny typu analogów stanu przejściowego. Charakteryzuje je reszta N-(2-utleniona jtylo)sukcynamoilowa zawarta w ich strukturze. Ta cecha, w połączeniu z niepeptydowym charakterem i stosunkowo niskim ciężarem cząsteczkowym, wyraźnie korzystnie warunkuje stabilność, absorpcję i biodostępność inhibitorów. Inną cechą inhibitorów według wynalazku jest ich specyficzność wobec 'reniny na tle innych proteaz aspartylowych.
Poniżej przedstawiono literaturę, która jest przykładem poszukiwań inhibitorów reniny o poprawionej charakterystyce;
W.J. Greenlee i wsp., Europejskie zgłoszenie patentowe 278 158, opublikowane 17 sierpnia 1988;
A.A. Patchett i wsp., patent USA, wydany 13 czerwca 1989;
DJ. Kempf i wsp., Europejskie zgłoszenie patentowe 402 646, opublikowane 19 grudnia 1990;
P.D. Williams i wsp., patent USA 5 001 113, wydany 19 marca 1991;
H. Heitsch i wsp., kanadyjskie zgłoszenie patentowe 2 025 093, opublikowane 13 marca 1991;
W.J. Greenlee i wsp., patent USA 5 006 511, wydany 9 kwietnia 1991;
P.D. Williams, kanadyjskie zgłoszenie patentowe 2 034 524, opublikowane 20 lipca 1991;
H.N. Weller i D.E. Ryono, patent USA 5 055 466, wydany 8 października 1991; oraz
S.H. Rosenberg i wsp., patent USA 5 063 208, wydany 5 listopada 1991.
174 487
Związki według zgłoszenia przedstawione są wzorem 1: A-N(R')C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (1) w którym A oznacza rodnik zawierający tlen wybrany z grupy obejmującej:
(a) rodnik HO-CH(R3)CH2, w którym R oznacza wodór, niższy alkil, niższy cokloalkil, fenyl, benzyl lub niepodstawiony, monopodst2wiono lub dipodst2wiono 5- lub ó-czSonowy pierścień heterocykliczny (dalej oznaczony jako Het) zawierający jeden lub dwa heteroatomy wybrane z grupy N, O lub S, w którym każdy podstawnik jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z niższego alkilu, niższego alkoksylu, chlorowca, grupy hydroksylowej, aminowej i niższej alkiloaminowej;
(b) rodnik HO-CH2CH(R4), w którym R4 oznacza niższy alkil, (niższy cykloalkilo)-(niżsyy alkil), fenylo(niższy)alkil lub α )hodroksyfenolometol;
(c) rodnik O-CR5(R6)CH2, w którym każdy R5 i r6 oznacza niższy alkil; lub r5 i r6 razem z atomem węgla, z którym są związane, tworzą 1,1 -(niższy hokloa)kanoaiol), 1,1 -(4-hodroksyhokloheksanodiyl) lub 1,1-(4-oksohykloheksanoaiyl);
5A r,6A (d) rodnik (niższy alkoksyl)CR5A(R6A)CH2, w którym każdy R'^ i r6a oznacza niższy alkil; lub R'a i r6a razem z atomem węgla, z którym są związane, tworzą 1, 1 -(niższy hyk)oalkanodiyl) i (z) rodnik (niższy alkilo)C(O)CH2;
R( oznacza wodór; rodnik zawierający tlen (a), (b) lub (c) jak określone powyżej; grupę HO-Alk1-CH2CH2, w której Alk’ oznacza dwuwartościowy rodnik alkilowy zawierający 1 do 4 atomów węgla; (ł^C^lkil; niższy alkil monopoast2wiony niższym ^Ι^-Μ^ζι, fenylem, 2-(niższym 2lkilo)fenylem, 2-(niższym alkoksy)fznolzm, 2-chlorowhofenylem, 4-(niżsyym alkilo)fenylem, 4-(niżsyym -^ksy^eny^z, 4-chlorowhofenylzm, (3,4-metolenodioksy)fznylem, 1-naftylem, 2-n2ftolem lub grupą Het określoną jak powyżej; lub oznacza grupę R7r8nC(O)CH2, w której (a) r7 oznacza wodór lub niższy alkil, a r8 oznacza wodór, niższy alkil lub niższy alkil monopodstawiony niższym cykloalkilem, fenylem lub grupą Het określoną jak powyżej lub (b) R7 oznacza niższy alkil, a r8 oznacza grupę R9R10N-Alk2, w której R9 i R, każdy niezależnie, oznacza wodór lub niższy alkil, a Alk2 oznacza dwuwartościowy rodnik alkilowy otrzymany przez usunięcie dwóch atomów wodoru, każdego od innego atomu węgla, z prostego lub rozgałęzionego łańcucha węglowodorowego zawierającego 2 do 6 atomów węgla lub (c) R7 oznacza niższy alkil, a R8 oznacza grupę QC(0)(CH2),z, w której Q oznacza resztę pipzrodonową, morfolinową, tiomorfolinową, piperayonową lub 4-(niższo alkil)-1-piperayynylową, a m oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2 lub (d) R7 i R8 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą resztę pirolidynową, piperydynową, morfolinową, tiomorfolinową lub 4-(niższo 2lkil)-1-piper2yynylową;
r2 oznacza niższy alkil, (niższy cyklo2lkilo)mztyl lub Het-CH2, gdzie Het ma wyżej określone znaczenie i
B oznacza grupę o wzorze NHCH(R’’)CH(OH)-k, w którym R1’ oznacza niższy alkil, (niższy hoklo2lkilo)metyl, benzyl, ^(niższy alkilojfenylolmetyl, [4-(niższy alkokso)fznololmetyl, lub (4-hhlorowhofznylo)metol, a k oznacza niższy alkil, niższy cykloalkil, (niższy hykloalkilo)metol, grupę C(O)OR , w której R’2 oznacza niższy alkil, rodnik o wzorze 2
N
,14
174 487 w którym R13 ^ηα^α niższy alkil, a każdy R- i R- ^η,^, wodór lub niższy alkil, [()-metzlo-)H-tetrakol-5-ila)tia]metzl lub grupę CH(OH)R-6, w której R16 oznacza niższy alkil lub niższy cy^orlki- z następującymi zastrzeżeniami: (1) asymetryczny atom węgla, z którym związany jest R1 - ma konfigurację (S), (2) gdy Z ^η,^, niższy alkil, niższy cy^orlki- (niższy cpklaaikilo)metyl lub rodnik o wzorze 2 określonym powyżej, wówczas asymetryczny atom węgla, z którym związana jest grupa hydroksylowa w rodniku NHCH(R--)CH(OH) ma konfigurację (S), (3) gdy Z ^0,^, grupę C(O)C)k , w której R-2 ^η,^, niższy alkil lub gdy Z ^ηα^α [(- -metylo-)H-tetrdkai-5-iio)tio]metpl, wówczrs asymetryczny atom węgla z grupą hydroksylową w rodniku NHCH(RU)CH(OH) ma konfigurację (R), (4) gdy Z ^ηα^α grupę CH(OH)r16, w której R16 ^ηα^α niższy alkil lub niższy cyklonlU- mómckrs asymetryczne atomy węgla z grupami hydroksylowymi w rodnikach NHCH(R' i)CH(OH) i Z mają konfigurację (R) i (S), odpowiednio i (5) atom węgla, z którym jest związany r2 ma konfigurację (R), z tym wyjątkiem, że gdy r2 ^η,^, CH2-Het, w którym Het zawiera atom azotu w miejscu przyłączenia i/lub kamiera atom siarki obok atomu łączącego Het z grupą metylenową (CH2), wówczas w przypadku tego wyjątku atom węgla z grupą R2 ma konfigurację (S) lub stanowią je terapeutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.
Korzystna grupa związków według niniejszego zgłoszenia jest przedstawiona wzorem 1, w którym A ^η,^, rodnik zawierający tlen wybrany z grupy obejmującej:
(r) HO-CH(R3)CH2, w którym R3 ^η,^, wodór, niższy alkil, nzkloheksyl, fenyl, benzyl lub Het określony powyżej;
(b) HO-CH2CH(R4), w którym r4 ^η,^, cykiohekspiometyi, benzyl lub a-hydroksyfeορΙ^^Ι, (c) HO-CR5(R6)CH2, w którym krżdy r5 i r6 ^η,^, niższy alkil lub razem z atomem węgla, z którym są związane, tworzą -^^niższy cyklodlkanodiyl), 1,1-(4-hpdrakspcpklaheksanodipl) lub -,1-(4-aksanpkioheksanodipl);
(d) (niższy aikaksy)CR5C(R6C)CH2, w którpm każdy r5a i r6a oznankr niższy alkil lub R5a i R6 razem z atomem węgla, z którym są związane, tworzą -, 1 -(niższy cpkiorikαaodipl) i (e) (niższy alkilo^O^H—;
R- ^ηα^α wodór, rodnik krmierająnp tlen (a), (b) lub (c) jak określone powyżej, rodnik HO-Alk^-C^C^, w którym Alk ma knrckenie jak określone powyżej; (- -SC^lkU; niższy rlkil ^^podstawiony niższym cpkiaaikilrm, fenylem, 2-metpiofrnplrm, 4-metplofenplem, 4metokszfenplem, 4-chiarofenpiem, 4-fiuorofenplem, (3,4-metpieaodioksp)fenplrm, 1-naftylem, 2-nkftplrm lub Het określonym powyżej Iub Μη^η r7r8NC(O)CH2, w którym (r) R7 oznacza niższy alkil, a R8 ^ηα^α niższy rlkil lub niższy rlkil ^^podstawiony fenylem Iub Het określonym jak powyżej; lub (b) R7 Μη^υ niższy alkil, r r8 ^η,^, R9RION-Alk2, w którym każdy R9 i R10 οίκη niższy rlkil, r Alk2 ma znaczenie jak określone powyżej lub (c) r7 ^η,^, niższy alkil, r r8 ^ηα^α 2-morfohna-2-oksoetpi, 3-marfolina-3-aksopropyl, lub 3-(4-metylo-)-piperαkpnpia)-3-aksoproppi lub (d) R7 i RSrrzem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą resztę pirolidpnową, piperpSpnową, morfaliaową, tiomarfoiiaamą lub 4-(niżskp αikiio)-piperrkpnpiową;
12^0,^, niższy alkil, (niższy cpkiaaikiia)metpl, 1H-imidrzai-2-iiometpi, lH-imidazol·
4-ilomrtpl, (1 -metyla--H-imidrzol-4-ila)metpl, 2-tienpiometpi, 2-aksrkoliiometpl, 4-oksαkalilomety- 2-tirkoiiiometpi, 4-tirkaliiametpi, (2-metpla-4-tiαzaiilo)metpl, (2-αmiaa-4-tiαzoiiio)metpl, [2-(mrtplormino)-4-tiakoiilo]metpl, 2-pirpdpnpiometpi lub 3pirpdpnplometpl, a
B ma knrckenie jak określone w ostatnim przypadku;
z zastrzeżeniem, że gdy A ^0,^, rodnik zawierający tlen (niższy alkoksplo)CR5C(R6C)CH2, w którym r5a i Rf’A mają knackenir jak określone powyżej, wówczas R^ηα^α rodnik R7r8nC(O)CH2, w którym r7 i r8 mają znaczenia jrk określone w ostatnim przypadku lub obejmuje ich terapeutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.
Bardziej korzystna grupa związków przedstawiona jest mkorem 1, w którym A ^0,^, 2-hpdrakspetpl, (R)- lub (S)-2-hpdrokspproppl, (R)- lub (S)-2-cpklaheksplo-2-hpdrokspetpl, (R)- lub (R,S)-2-hpdroksp-2-fenzloetpi, (R) lub (S)-2-npklaheksylo---(hpdrokspmetpio)etpl,
174 487 (R)- lub (S)-( 1 -hdnroksymetylo)-2-fenyloetyl, (1S ^S^-hydroksy-1 -(0dnroksdmety1o)-2-feπdloetyl, 2-0ddrokyd-2-(2-pirydynylo)etyl; rodnik HO-CR5(r6)cH2, w którym każdd R5 i R6 oznacza πΐ^' alkil lub R5 i r6 razem z atomem węgla, z którym są związane, tworzą 1,1-cyklopentanodidl, 1,1-cyklo0eksaπodiyl, 1,1-cykloheptanodiyl, 1,1-hdklooktaπoniyl, 1,1(4-okso-Cdklo0eksaπodiyl) lub 1,1-(4-0ydroksdhyk1o0ekyanodiy1); (niżyzd alkoksy1o)CR5A(R°a)CH2, w którym ka/dd r5a i r6a oznacza niższy alkil lub r5a i r6a razem z atomem węgla, z którym są związane, tworzą L1-hy^s1o[ptntaπodid1, 1. 1-cylslo0eksanodid1, 1,1-cdkloheptanodiyl lub 1,1-cyklooktanodiyl; 2-okyopropyl, 2-okyoUutyl lub 3-metdlo-2-oksoUutyl; R1 oznacza wodór; rodnik HO-CH(R3)CH2, w którym R3 oznacza wodór lub ιυ^/Λ' alkil: HOCR5(R6)CH2, w którym R'5 i r6 razem z atomem węgla, z którym są związane, tworzą 1,1 -cykloOekyanodiyl lub 1,1-cykloheptanodidl; 3-Oydroksdpropyl; metyl; etyl; propyl; 2-metylopropdl; 2^ϊ'^^ι1; 1-propylobutyl; 2-propdlopentyl; cyklopropdlometdl; hyklopeπtdlometyl; cdkloOeksdlometyl; cdkloheptdlometyl; cyklooktylometdl; benzyl; 2-feπyloetdl; 3-feπy1opropd1, [(3,4-metylenodioksy)fenylo]metyl; 1-naftylometd 1; 2-pirolilometyl; 1H-imidazol-2-ilometyl; 1H-iminazol-4-ilometdl; 2-furanylometyl; (2-metdlofenylo)metyl; 2-tienylometyl; 2oksazolilometdl; 2-tiawolilometyl; 4-tiawolilometyl; (2-amino-4-tiazolilo)metyl; (4-amino-2-tiazolilo)metdl; 2-piryddndlometyl; 3-pirydynylmetyl; 4-pirydyndlometdl; 2-piryddnoloetyl; lub rodnik RkNC(O)CH2 w którym r7 oznacza metyl lub etyl, a R8 oznacza metyl, etyl, 2-(dimetdloamino)etdl, 2-(dietdloamino)etyl lub Het-(CH2)n, w którym Het oznacza 2-pirolil, 2-furanyl,
2- tienyl, 1H-imidazol-2-il, 1H-imidazol-4-il, 2-izoksazolil, 2-tiazolil, 4-tiazolil, 2-pirydyndl,
3- piryddnyl, 4-pirddynyl, morfolinyl, 4-metylo-1-piperawyny 1 lub 2-pirdmidy1, a n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2; lub R7 oznacza metyl, a Rd oznacza 3-morfolino-3-oksopropdl lub
3-(4-metylo-1-piperazdndlo)-3-oksopropdl; lub R7 i r8 razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą rodnik pirolidynowy, piperyddnowd,.morfolinowy lub 4-metylo-1 -piperazynylowd; R2 oznacza propyl, 2-metdlopropyl, cdk1opropy1ometd1, cyklopentdlometyl, cykloOeksdlometyl, 1H-imidazol-2-ilometdl, 1H-imidazol-4-ilometdl, (1-metylo-1H-imidawo1-4ilojmetyl, 2-tiendlometyl, 2-oksazolilometyl, 4-okyażolilometyl, 2-tiazolilometdl, 4-tiazolilometyl, (2-metdlo-4-tiazolilo)metdl, (2-amiπo-4-tiazolilo)metdl, ^(metyloamino)-4-tiazolilo]metyl lub 3-pirydyndlometdl; aB oznacza rodnik [1(S)-(2-metdlopropylo)2(S)-hydrokyd-5-metylo0eksdlo]amiπowy, [1 (S)-(hyk1oheksy1omety1o)-2(S)-0ddrokyd-5metyloheksylo]aminowy, {1 (S)-[(4-metoksyfendlo)metylo]-2(S)-0ydrokyy-5-metylo0eksdlo}aminowd, [ 1(S)-(hykloOekydlometylo)-2(S)-Oydroksy-4-metylopentylo]aminowy, [1 (S)(hykloheksylometylo)-2(S)-0ynroksy-(3-cyklopropdlopropylo]aminowy, [ 1 (SH2-metylopropylo)-2(R),3(S)-dil^droksd-5-metylohekyylo]aminowd, [ 1(S.)^(cdkιOOt?k^.syO.mκt.d/O))K^^^')i 3(S)-di0ydroksy-5-metylo0ekydlo]aminowd, {1(S)-[(4-metoksdfenylo)metdlo]-2(R),3(S)-dihydroksd-5-metdlo0ekydlo}aminowy, [1(S)-(2-metdloρropylo)-2(R),3(S)-dihddroksd-(3-cdklopropdlopropdlo)]aminowy, [(S)-(cyk1o0eksy1ometd1o)-2(R),3(S)-dihddrokyd-(3-cdk1oρropdlo)]aminowd, [1(S)-(feπy1omety1o)-2(R),3(S)-ni0ddrokyy-(3-cyk1opropy1opropy1o)]aminowy, {1(S)-[(4-metokydfeny1o)mety1o]-2(R),3(S)-dihynroksy-(3-cyklopropylopropylo)}aminowy, [1(S)(cdkloheksdlometdlo)-2(R)-hydroksy-3-(1-metdloetoksy)-3-oksopropdlo]aminowy, [1(S)-(cyklohekyylometdlo)-2(S)-hddroksd-2-(1,5,5-tI·imetylo-2-oksopilΌliddπ-3(S)-ylo)etdlo]aminowy lub {1(S)-(hdk1o0ekyy1omety1o)-2(R)-hddroksd-3-[( 1-metylo-1H-tetrazo1-5-i1o)tio]propylo} aminowy lub obejmuje ich terapeutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.
Najkorzystniejsza grupa związków jest przedstawiona wzorem 1, w którym A oznacza 2-0ydroksyetdl, (R)- lub (S)-2-0ydroksypropyl, (R)- lub (S)-2-cdkloheksylo-2-hddroksyetyl, (R)-2-0ydrokyy-2-fenyloetdl, (S)-1-(hydroksymetylo)-2-fenyloetyl, (1S,2S)-2 hddrokyy-1(hydroksymetdlo)-2-fendloetyl, 2-hydroksd-2-metdlopropyl, (1 -Oddrokydcyklohekydlo)metyl, (1 -hydrokyycdkloOeptdlo)metyl, (1 -hydrokyycyklooktdlo)metyl. (1 -mietok sycyk)openly)o)metyl, (l-metoksycykloOekydlo)metdl, (1-metokyyhdklo0eptylo)metdl lub (1-metoksycyklooktylo)metyl; R1 oznacza wodór, metyl, etyl, propyl, 2-metdlopropdl, 2^'^^'1, 1-propyloUutdl, 2-propy1opentd1, 2-hddroksyety1, cdk1opropy1ometd1, hyk1opeπty1ometd1, cyk1o0eksy1ometd1, hdk1o0epty1omety1, hyk1ookty1omety1, benzyl, [(3,4-metd1enodiokyy)feπd1o]metd1, 1H-imidazo1-2-i1ometd1, 2-furany1ometd1, (2-mety1ofeπy1o)metd1, 2-piryddnd1omety1, 3-pirdddny1ometyl, 4-pirdddnd1omety1, 2-(2-pirydyny1o)etd 1, 2-(dimety1oamino)-2-okyoety1,
174 487
2-{metylo[^-^('2-jn rydynylo)etylo]amino} -2-oksoetyl lub 2-{metylo[2-(3-pirydynylo)etylo]amino} -2-oksoetyl; R2 oznacza propyl. cyklopropylometyl. 1 H-imidazol-4-ilometyl. (1 -metylo-1Himidazol-4-ilo)metyl, 2-tienylometyl, 2-oksazolilometyl. 4-oksazolilometyl. 2-tiazolilometyl,
4-tiazolilometyl. (2-metylo-4-tiazolilo)metyl lub (2-amino-4-tiazolilo)metyl; aB oznacza rodnik [ 1(S)-(cykloheksylometylo--2(S--hydrkksy-4-reetylocentylo]nminowy, [1)S )(cykloheksylometylo)-2(S)-hydroksy-(3-cyklopropylopropylo)]aminowy. [1(S)-(cykloheksy] lometylo)-2(R).3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo] aminowy. [1 (S)-(cykloheksylometylo)-2(R).3(S)-dihydroksy-(3-cyklopropylopropylo)]aminowy, [ 1 (S)-(cykloheksyo>meiylo)-2(R)-hydroksy-3-(1-metyloetoksy)-3-oksopropylo]aminowy lub [1(S)-(eykloheksylometylo)-2(S)-hydroksy-2-(1.5.5-tΏmetylo-2-oksopirolidyn]3(S)-ylo)etylo]aminowy; lub obejmuje ich terapeutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.
W przypadku. gdy symbole (R) lub (S) stosuje się do oznaczenia konfiguracji rodnika. np. R1 w związku o wzorze 1. jest to oznaczenie w kontekście związku. a nie kontekście samego rodnika.
Stosowany tu termin Alk1 oznacza dwuwartościowy rodnik alkilowy otrzymany przez usunięcie dwóch atomów wodoru z alifatycznego węglowodoru o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającego od 1 do 4 atomów węgla i obejmuje np. -CH2-. -CH2CH2-. -CH2CH2CH2-. -CH(CH3)CH2CH2- i -CH2CH(C2H5)-.
Stosowany tu termin Alk . oznacza dwuwartościowy rodnik alkilowy otrzymany przez usunięcie dwóch atomów wodoru z alifatycznego węglowodoru o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającego od 1 do 6 atomów węgla. np. -CH2CH2-. -CH?CH?CH2-. -CH(CH3)CH2CH2- i -(CH2)6.
Stosowany tu termin niższy alkil. sam albo w kombinacji z innym rodnikiem. oznacza rodnik alkilowy o prostym łańcuchu zawierający 1 do 4 atomów węgla i rodnik alkilowy o rozgałęzionym łańcuchu zawierający 3 do 4 atomów węgla i obejmuje metyl. etyl. propyl. butyl. 1-metyloetyl. 1 -metylopropyk 2-metylopropyl i 1 . 1-dimetyloetyl.
Stosowany tu termin (1-8C)alkil oznacza rodniki alkilowe o prostym i rozgałęzionym łańcuchu zawierające od 1 do 8 atomów węgla i obejmuje etyl. butyl. kmetylopropyl. 1-etylopropyl. ketylobutyl. 2-ctyio-2-metylobutyl, 2-etylobutyl. 1-propylobutyl. 2-propylopentyl itp.
Stosowany tu termin niższy cykloalkil sam albo w kombinacji z rodnikiem. oznacza nasycone cykliczne rodniki węglowodorowe zawierające od 3 do 10 atomów węgla i obejmuje cyklopropyl. cyklobutyl. cyklopentyl. cykloheksyl. cykloheptyl i cyklooktyl.
Termin 1.1-(niższy cykloalkanodiyl) oznacza dwuwartościowy rodnik cykloalkilowy zawierający 3 do 10 atomów węgla. otrzymany przez usunięcie dwóch atomów wodoru od tego samego atomu węgla odpowiedniego nasyconego cyklicznego węglowodoru i obejmuje np. r.1-cyklopentanodiyI, 1. 1-cykleheksanodiyl. 1. 1-eyTloheptanodiyl i 1.1-cyklooktanodiyl.
Stosowany tu termin niższy alkoksyl oznacza rodniki alkoksylowe o prostym łańcuchu zawierające 1 do 4 atomów węgla i rodniki alkoksylowe o rozgałęzionym łańcuchu zawierające 3 do 4 atomów węgla i obejmuje metoksyl. etoksyl. propoksyl. 1-metyloetoksyk butoksyl i 1. kdimetyloetoksyl. Ten ostatni-est znany powsz.ecimie jjiko terttbutcksyi.
Stosowany tu termin chlorowco oznacza rodnik chlorowcowy wybrany spośród bromowego. chlorowego. fluorowego lub jodowego.
Stosowany tu termin Het oznacza jednowartościowy rodnik utworzony przez usunięcie wodoru z 5- lub 6-członowego nasyconego lub nienasyconego związku heterocyklicznego zawierającego od 1 do 2 heteroatomów wybranych spośród atomów azotu. tlenu i siarki. Ewentualnie w pierścieniu heterocyklicznym mogą znajdować się 1 lub 2 podstawniki. np. niższy alkil. niższy alkoksyl. chlorowiec. grupa aminowa lub niższa alkiloaminową. Przykłady odpowiednich związków heterocyklicznych i ewentualnie podstawionych heterocyklicznych obejmują pirolidynę. tetrahydrofuran. tiazolidynę. pirol. 1H-imidazol. r-mety]o-1 H-ίmidazol pirazol. furan. tiofen. oksazol. izooksazol. tiazol. 2-metylotiazol. 2-aminotiazol. 2-(metyloamino)tiazol. piperydynę. 1 -metylopiperazynę. 1.4-dioksam morfolinę. pirydynę. pirymidynę i
2.4-dimetylopirymidynę.
174 487
Stosowany tu termin a-hydroksyfenylometyl oznacza rodnik fenylometylowy zawierający podstawnik hydroksylowy w części metylenowej. Rodnik może być oznaczony symbolem PhCH(OH).
Stosowany tu termin odczynnik sprzęgający oznacza odczynnik, który jest zdolny do przeprowadzenia odwadniającego sprzęgania grupy karboksylowej jednego związku z wolną grupą aminową innego związku z wytworzeniem wiązania amidowego między reagentami. Odczynniki te promują lub ułatwiają sprzęganie z wydzieleniem wody przez aktywowanie grupy karboksylowej. Opisy takich odczynników sprzęgających i grup aktywujących przedstawione są w ogólnych podręcznikach dotyczących chemii peptydów np. E. Schroder and K.L. Llibke, The Peptides, vol. 1, Academic Press, Nowy Jork, N.Y., 1965, str. 2-128 i The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, E. Grass i in., wyd., Academic Press, Nowy Jork, N.Y., USA, 1979-1987, vol. 1 do 9. Przykładem odpowiedniego odczynnika sprzęgającego jest 1,1’-karbonylodiimidazol Iub N,N’-dicykloheksylokarbodiimid. Innym przykładem jest 1-hydroksybenzotriazol w obecności N,N-dicykloheksylokarbodiimidu Iub N-elylo-N-IO-dimjtyloamino)propylokarbodiimidu. Bardzo praktycznym i użytecznym odczynnikiem sprzęgającym jest dostępny w handlu heksafluorofosforan (benzotriazol-1-itoksy)tris1dimjtyloamlno)fosfoniowy, sam Iub w obecności 1-hydroksybenzotriazolu. Jeszcze innym bardzo praktycznym i użytecznym odczynnikiem sprzęgającym, dostępnym w handlu jest tetrafluoroboran2-(1H-benzotriazoll-1-ito)-N,N,N’,N’-tetramjtytouromowy.
Stosowany tu termin farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oznacza nietoksyczne, na ogół obojętne podłoże dla substancji czynnej, które nie ma na nią szkodliwego wpływu.
Stosowany tu termin skuteczna ilość oznacza określoną wstępnie ilość związku o wzorze 1 wystarczającą do obniżenia ciśnienia krwi po podaniu jej ssakom.
Ponieważ związki o wzorze 1 zawierają dwa wiązania amidowe, dogodne i praktyczne podejście do wytwarzania związków jest oparte na stopniowym sprzęganiu odpowiednich fragmentów, tj. prekursorów dla tworzenia wiązania amidowego.
Cechą sprzęgania fragmentów, które obejmuje reakcję wolnej aminowej grupy funkcyjnej z jednego fragmentu z wolną karboksylową grupą funkcyjną drugiego fragmentu, jest ochrona konkurencyjnych miejsc reaktywnych we fragmentach, jeśli występują. Taką ochronę zapewnia się stosując znane grupy ochronne, które będą zapobiegać zachodzeniu reakcji chemicznej w miejscu konkurencyjnym podczas etapu sprzęgania i które można w końcu usunąć po zakończeniu sprzęgania, aby otrzymać żądany produkt. Grupy ochronne i środki do ich usuwania wybiera się zgodnie z konwencjonalną praktyką. Pełny opis grup ochronnych i środków do ich usuwania znajduje się w J.W. Greene i P.G. M. Wuts, Protective Groups In Organie Synthesis, wyd. 2, John Wiley & Sons, Inc., Nowy Jork, NY, USA, 1991.
Opis takich metod sprzęgania znajduje się w publikacjach, takich jak Annual Reports In Organie Synthesis - 1990, K. Turnbull i in., wyd. Academic Press, Inc., San Diego, CA, USA, 1990 (i odpowiednie roczne doniesienia), Vogel’s Textbook Of Practical Organie Chemistry,
B.S. Furniss i in., wyd. Longman Group Limited, Essex, W.Bryt., 1986, i The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology, E. Grass i in., wyd. Academic Press, Nowy Jork, NY, USA, 1979-1987, vol. 1 do 9.
Według wynalazku sposób wytwarzania związków o wzorze 1, który polega na stopniowym sprzęganiu odpowiednich fragmentów (tj. reagentów), w których reaktywne miejsca konkurujące, jeśli występują, są chronione odpowiednimi grupami ochronnymi, obejmuje:
(a) sprzęganie kwasu dikarboksylowego z jedną grupą ochronną o wzorze 2
WI-C1O)CH2CH1R2)G1O)OH (2) o
w którym W oznacza grupę ochronną grupy karboksylowej, a R2 ma znaczenie określone powyżej, z aminą o wzorze H-B, w którym B ma znaczenie określone powyżej, w wyniku którego otrzymuje się odpowiedni chroniony amidokwas o wzorze 3
WI-1O)CH2CH1R2)C1O)-B (3)
2 w którym W , R i B mają znaczenia określone powyżej;
174 487 (b) reakcję związku o wzorze 3 ze środkiem odblokowującym z wytworzeniem odpowiedniego amidokwasu o wzorze 4
HO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-B (4) w którym r2 i B mają wyżej określone znaczenia; i (c) sprzęganie amidokwasu o wzorze 4 z aminą o wzorze ANHfR1), w którym A i R2 mają wyżej określone znaczenia; i, w razie potrzeby usuwanie grup ochronnych z wytworzonego produktu w celu otrzymania odpowiedniego związku o wzorze 1.
Alternatywnie, związki o wzorze 1 można wytwarzać sposobem analogicznym obejmującym:
(d) sprzęganie aminy o wzorze ANH(R!), w którym A i R' mają znaczenia określone powyżej, z kwasem dikarboksylowym z jedną grupą ochronną o wzorze 5
HO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-W2 (5) w którym R ma wyżej określone znaczenie, a W oznacza grupę ochronną grupy karboksylowej z wytworzeniem odpowiedniego chronionego amidokwasu o wzorze 6
A-N(R‘)C(O)CH2CH(r2)C(O)-W2 (6) w którym A, R', r2 i w2 mają znaczenie określone powyżej;
(e) reakcję związku o wzorze 6 ze środkiem odblokowującym z wytworzeniem odpowiedniego amidokwasu o wzorze 7
A-N(r‘)C(O)CH2CH(r2)C(O)-OH (7) w którym A, R 'i R2 mają znaczenie określone powyżej i (f) sprzęganie amidokwasu o wzorze 7 z aminą o wzorze H-B, w którym B mają wyżej określone znaczenie i, w razie potrzeby, usuwanie grup ochronnych z wytworzonego produktu w celu otrzymania odpowiedniego związku o wzorze 1.
Należy podkreślić, że określone zastrzeżenie dotyczące stereochemii B i r2 odnosi się również do odpowiednich atomów węgla powyżej przedstawionych związków o wzorach 2 do 7 włącznie.
Przykładem odpowiedniej grupy ochronnej grupy karboksylowej w powyższych procesach jest grupa fenylometoksy(benzylokss), 14-nitrofnnslo)metoksy, 9-fluorenylomntoksy i tert-butoksy. W celu wytworzenia monochrcnicnych kwasów dikarboksylowych o wzorach 2 i 5 opisanych powyżej można stosować jako grupę ochronną grupy karboksylowej grupę 4-podstawioną-2-cksazolidynonową, co wynika z zastosowania chiralnej pomocy Evansa.
Potrzebne związki wyjściowe o wzorze 2 i 5 można wytwarzać sposobami przeznaczonymi do otrzymywania związków o żądanej stereochemii. Dogodne i praktyczne sposoby wytwarzania materiałów obejmują metodę stnrnoselektywnego alkilowania według D.A. Evans i in., J.Amer. Chem. Soc., 103, 2127 (1981) i J. Amer. Chem. Soc., 104, 1737 (1982). Taki proces jest zilustrowany poniżej na schemacie, który przedstawia wytwarzanie chronionego kwasu karboksylowego o wzorze 2, w którym r2 ma wyżej określone znaczenie, W r oznacza grupę tert-butoksy lub fnnslcmntckss (grupa ochronna grupy karboksylowej), a U oznacza 1-metyloetyl lub benzyl.
174 487
Chir2lno imid o wzorze 8 alkiluje się a-bromooctanem tert-butylu lub a-bromooctanem benzylu i otrzymuje się chroniony imid o wzorze 9. Następnie, reakcja związku o wzorze 9 z układem wodorotlenek litu-nadtlenek wodoru daje monochroniony kwas dikarboksolowo o wzorze 2, w którym r2 i W’ mają zn2hzzni2 jak określone w ostatnim przypadku.
Chiralny imid o wzorze 8 można wytworzyć przez acolow2nie chiralnej pomocy Evansa, (y)-4-(1-metoloeto)o)-2-oks2zo)idynonu lub hy)-4-(fenylometolo)-2-oks2yo)iaononu z odpowiednim kwasem o wzorze R2CH2COOH lub prekursorem kwasu, który może być przekształcony w chiralny imid o wzorze 9.
Analogiczny proces można zastosować do wotw2ryania monochronionych kwasów dikarboksytowych o wzorze 5. Dogodny i praktyczny sposób prowadzi się np. przez proste usunięcie grupy ochronnej grupy karboksylowej W’ z uprzednio opisanego chronionego imidu 9, w wyniku czego otrzymuje się żądany monochroniony kwas dik2rboksylowo o wzorze 5. W tym przypadku pomoc chiralna, np. N-podstawiony 4(y)-(1-mzto)oetolo)-2-oksazo)iaonon przyjmuje nową rolę jako grupa ochronna grupy karboksylowej W2.
Sposoby wytwarzania monohhronionohh kwasów dik2rboksylowoch o wzorach 2 i 5 są zilustrowane dalej w przykładach.
Aminy o wzorze AnH(R*), obejmują (a) aminozt2no)z, tj. aminy o wzorze ANH(R!), w którym A oznacza rodnik zawierający tlen, wybrany z grupy obejmującej HO-CH(r3)CH2, HO-CH2CH(R4) i HO-CR5(R6)CH2, w których r3, R4 R5 i r6 mają znaczenia określone powyżej i r1 ma znaczenie określone powyżej, (b) alkokso2lkilo2minv o wzorze ANH(R1), w którym A oznacza rodnik zawierający tlen (niższy alkokso)-CR5A(R6A)CH2, w którym Ja i r6a mają określone wyżej znaczenia i R’ ma określone wyżej znaczenie i (c) aminoketony, tj. aminy o wzorze ANH(R’), w którym A oznacza (niższy alkilo)-C(O)CH2 a R’ ma wyżej określone znaczenie.
Wymienione wyżej aminoetanole albo są znane albo można je wytworzyć standardowymi metodami wytwarzania (e-aminoalkoholi, np. metodami aminolizy epoksydów opisanymi przez L.E. Overman i L.A. Flippin, Tetrahedron Lett., 22, 195 (1981) i M. Chini i in., Tetrahedron Lett., 31,4661 (1990) lub metodami redukującego aminowania opisanymi przez S.G. Wilkinson Comprehenswe Organie Chemistry, D. Barton i W.D. Ollis, wyd. Pergamon Press, Oxford. W .Bryt., vol. 2, str. 3-11, 1979.
Typowe sposoby wytwarzania różnych amin o wzorze ANH(R') są opisane w przykładach.
Wyżej wymienione alkoksy2lkiloamino można wytwarzać znanymi metodami wytwarzania β-2)koksyalkilo2min takimi jak O-alkilowanie uprzednio wymienionych p-amino-alkoholi lub ich odpowiednich pochodnych z chronioną grupą aminową [np. pochodnych tert-butyloksykarbonylowych (Boc)].
Godną uwagi grupą alkoksyalkiloamin są związki o wzorze (niższy alkoksyl) CG5AR6ACH2N(R1)H, w którym R5a i R6a mają znaczenie określone powyżej, a R’ oznacza rodnik r7r8nC(O)cH2, w którym r7 i R8 mają znaczenia określone powyżej. Są one godne uwagi, ponieważ można je przeprowadzić opisanymi tu sposobami w korzystną grupę związków o wzorze 1, w którym A oznacza (niższy alkoksolo)CR5AR6ACH2 a R’ oznacza R7R8NC(O)CH2 określone powyżej, i r2 i B mają znaczenie określone powyżej. Praktyczna metoda wytwarzania tej grupy alkoksy2lkilo2min obejmuje kondensację β)2lkoksyaminy o wzorze (niższy alkoksy1o)Cr5Ar6acH2NH2, w którym Λ i R6A mają znaczenia jak określone powyżej z bromooctanem benzylu, hydrolizę wytworzonej następnie pochodnej Boc produktu kondensacji z wytworzeniem odpowiedniego kwasu [tj. (niższy 2lkoksylo)CR5AR6ACH2N(Boc)CH2^((0)OH] i następnie sprzęganie wytworzonego kwasu z odpowiednią aminą o wzorze r7r8nH, w którym R7i R8 mają określone wyżej znaczenie, usunięcie grupy Boc i wytworzenie żądanej alkoksyalkilo2miny. Taki sposób wytwarzania tej grupy 2lkokso2lkilo2min jest zilustrowany przykładem 1K.
Podobnie wyżej wymienione aminoketony są znane lub można je wytwarzać standardowymi metodami. Na przykład odpowiednią pochodną 2hetaldzhydu z grupą ochronną Boc, (O)CHN(tert-butyloksykarbonylo)R1 można poddać reakcji z odpowiednim odczynnikiem Grignarda o wzorze A-Mg-X, w którym A oznacza niższy alkil a X oznacza brom lub chlor i otrzymuje się odpowiedni drugorzędowy alkohol żądanego aminoketonu. Dalej utlenienie drugorzędowego
174 487 alkoholu daje aminoketon. Typowy sposób wytwarzania takiego aminoketonu jest opisany w przykładzie 1L.
Aminy o wzorze H-B, w którym B ma wyżej określone znaczenie, są znane i opisane przez
K. Nakano i in. w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 281 316, opublikowanym 7 września 1988 r., przez J.R. Luly i in. w opisie patentowym USA 4 845 079, wydanym 4 lipca 1989, przez B. Quirico i in. w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 332 008, opublikowanym 13 września 1989, przez K. Hemmi i in. w opisie patentowym USA nr 4 963 530, wydanym 16 października P.D. Williamsa i in., J. Med. Chem., 34. 887 (1991) i F. Matsuda i in., Buli. Chem. Soc. Jpn., 65, 360.
W przypadku, gdy dany związek o wzorze 1 zawiera resztę, która funkcjonuje jako zasada, można go otrzymać w postaci terapeutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem. Przykładami takich soli są sole z kwasami organicznymi, np. octowym, mlekowym, bursztynowym, benzoesowym, salicylowym, metanosulfonowym lub p-toluenosulfonowym, oraz z kwasami polimerycznymi takimi jak kwas garbnikowy lub karboksymetyloceluloza, a także sole z kwasami nieorganicznymi takimi jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas solny, lub kwas siarkowy lub fosforowy. W razie potrzeby daną sól addycyjną z kwasem przeprowadza się w inną sól addycyjną z kwasem, taką jak nietoksyczna sól farmaceutycznie dopuszczalna, przez traktowanie odpowiednią żywicą jonowymienną sposobem opisanym przez R.A. Boissonnas'a i in., Helv. Chim. Acta, 42, 1849 (1960).
Na ogół, terapeutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1 są w pełni równoważne samym peptydom pod względem własności biologicznych.
Aspekty biologiczne
Związki o wzorze 1 mają zdolność hamowania aktywności reninowej. Aktywność hamującą reninę i specyficzność związków wobec enzymu można zademonstrować w standardowych testach farmakologicznych takich jak opisane przez J.R. Luly i in., Biochem. Biophys. Res. Comm., 143. 44 (1987).
Aktywność hamowania reniny in vitro można wykazać w próbie na reninę w osoczu, patrz przykład 6.
Gatunkiem korzystnym do demonstrowania in vivo aktywności inhibitorów reniny są naczelne (np. małpeczki z rodzaju Callithrix, Leontocebus itp., małpy cynomolgus i pawiany), ponieważ w sekwencji reniny naczelnych i reniny ludzkiej występuje rzeczywista homologia. W związku z tym, związki według wynalazku wykazywały działanie obniżające ciśnienie krwi, gdy były podawane dożylnie lub doustnie małpom cynomolgus, po ograniczeniu sodu w diecie, którym wcześniej, na 18 godzin przed domięśniową iniekcją (2,5 mg/kg) podano furosemid w celu stymulowania wydzielania endogennej reniny.
Związki wskazane są do stosowania w diagnozowaniu, profilaktyce i leczeniu nadciśnienia związanego z reniną u ssaków, w tym u ludzi, naczelnych, koni i psów. Związki mogą być także stosowane do leczenia niewydolności krążeniowej prawokomorowej u ssaków, w tym u ludzi, naczelnych, koni i psów. W tym przypadku związki można podawać doustnie lub pozajelitowo w podłożu obejmującym jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, w ilości określonej rozpuszczalnością i charakterem chemicznym związków, wybraną drogą podawania i standardową praktyką biologiczną. Do podawania doustnego związki mogą być formułowane w postaci takich form użytkowych jak kapsułki lub tabletki, każda zawierająca określoną ilość substancji czynnej, w zakresie od około 25 do 250 mg, w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku.
W przypadku podawania pozajelitowego, związek o wzorze 1 podaje się przez dożylną, podskórną lub domięśniową iniekcję, w postaci kompozycji z farmaceutycznie dopuszczalnymi podłożami lub nośnikami. Do podawania przez iniekcję korzystnie związek jest w postaci roztworu w jałowym wodnym podłożu, które może także zawierać inne substancje rozpuszczone, takie jak bufory lub środki konserwujące oraz wystarczającą ilość farmaceutycznie dopuszczalnych soli lub glukozy aby nadać roztworowi izotoniczność.
Odpowiednie podłoża lub nośniki do powyższych środków można znaleźć w standardowych publikacjach farmaceutycznych, np. w Remington's Pharmaceutical Science, wyd. 18, Mack Publishing Company, Easton, Penn., 1990.
174 487
Dawka związku zmienia się w zależności od sposobu podawania i konkretnej wybranej substancji czynnej. Zmienia się także w zależności od osobnika poddawanego leczeniu. Na ogół leczenie rozpoczyna się od małych dawek, zasadniczo mniejszych niż optymalna dawka związku. Następnie, dawkę zwiększa się o małe ilości, aż do uzyskania optymalnego efektu w danych warunkach. Ogólnie, związek należy podawać przy takim poziomie stężenia, które obniży ciśnienie krwi nie powodując szkodliwych efektów ubocznych.
Doustnie związek podaje się w ilości w zakresie 1,0 do 50 mg na kg wagi ciała na dzień, a korzystnie w zakresie 1,0 do 30 mg na kg na dzień.
Przy podawaniu systemicznym dawka wynosi 0,1 mg do 5,0 mg związku o wzorze 1 na kg wagi ciała na dzień, z możliwością występowania wyżej wymienionych zmian. Jednak w celu uzyskania skutecznych wyników najbardziej wskazana jest dawka od około 0,1 mg do 1,0 mg na kg wagi ciała na dzień.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek. Temperatury podane są w stopniach Celsjusza. Procentowe stężenia roztworów Iub podane stosunki wyrażają zależność, objętość do objętości, jeśli nie stwierdzono inaczej. Widma NMR otrzymano na spektrometrze Bruker przy 200 MHz Iub 400 MHz (widmo 400 MHz zaznaczano na wstępie opisu widma); przesunięcie chemiczne (8) podane są w częściach na milion. Stężenia dla obrotów optycznych wyrażone są w gramach związku na 100 ml roztworu. W przykładach stosowane są następujące skróty Iub symbole: Boc - t-butyloksykarbonyl, BOP · PFć - heksafluorofosforan 1bjnzotirazo!-1-lloksy)-trlsidimjtyloamino)fosfoniowy; CH2CI2 - dichlorek metylenu; DMAP - 4-1dimetyloamino)pirydyna; DIPEA - diizopropyloetyloamino; DMF - dimetyloformamid; EtOH - etanol; EtOAc - octan etylu; Et2O - eter dietylowy; FAB/MS - spektroskopia masowa z bombardowaniem szybkimi atomami; MeOH - metanol; TFA - kwas trifluorooctowy; THF - tetrahydrofuran, Hc - chromatografia cienkowarstwowa.
Przykład I. Wytwarzanie reprezentatywnych półproduktów aminoetanolowych
A. 1-[1cykloheksylomjtylo)amino]-2-metylo-2-propanol
Do roztworu tlenku izobutylenu (0,2 g, 2,77 mmoli) w bezwodnym acetonitrylu (2 ml) dodano nadchloranu litu (0.29 g, 2,77 mmoli). Po całkowitym rozpuszczeniu substancji stałej dodano 1cykloheksylometylo)aminy (0,33 ml, 2,77 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej (20-22°) przez 18 godzin, po czym rozcieńczono Et2O (25 ml), przemyto jeden raz nasyconą solanką (25 ml) i wysuszono (Na2SO4). Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano żądaną pochodną aminoetanolową. (385 mg, 75%); *H NMR (CDCIa) δ 2,51 (s, 3H), 2,48 (s, 1H), 1,80-1,60 (m, 5H), 1,50-1,08 (m, 6H), 1,16 (s, 6H), 1,00-0,78 (dt, J = 2,2 Hz, 11,8 Hz, 2H).
OSTRZEŻENIE! Nachloran litu jest silnym utleniaczem i donoszono o wybuchach z udziałem tego reagentu (patrz R.A. Silva, Chem. Eng. News 1992, 70, (51) 2. Chociaż przy stosowaniu powyższej procedury nie wystąpiły problemy, reakcję należy prowadzić za ekranem zabezpieczającym i na umiarkowaną skalę. Praktycznie rzecz biorąc, procedura D.P. Getmana i in., i A.K. Ghosa i in., J. Med. Chem., 36 (1993), str. 288 9 292, odpowiednio, jest bezpieczną i wydajną metodą zastępczą dla metody z nadchloranem litu. Procedura doświadczalna jest następująca:
Roztwór tlenku izobutylenu (0,7 ml, 8,32 mmoli) i 1cyklohjksylometylo)aminy (0,72 ml,
5,54 mmoli) w absolutnym etanolu (2,5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Następnie usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, eluent: EtOAc) i otrzymano żądaną pochodną aminoetanolową w postaci bezbarwnego oleju (641 mg, 62%).
B. 1-[(mjtyloamino)mjtylo]cyklohjksanol
Gazową metyloaminę w nadmiarze wprowadzano przez kilka minut do oziębionego roztworu (0°) 1-oksaspiro[2.5]oktanu [2.0 g, 17,8 mmoli, opisanego przez E.J. Corey i M. ChaykowskyYgo, Org. Syn. Coll. Vol. V, 755 (1973)] w toluenie (30 ml), znajdującego się w grubościennej rurce szklanej. Rurkę odpowietrzono, zatopiono, po czym ogrzewano w 120° za ekranem zabezpieczającym przez 3 dni. Rurkę oziębiono i usunięto zawartość. Z zawartości usunięto substancje lotne przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano żądaną
174 487 pochodną αminaetdnolomą w postaci bezbarwnego oleju (2,25 g, 96%); *H NMR CDCl3 δ 2,51 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,40-2,20 (szeroki m, 2H), 1,72-1,22 (m, 10H).
C. (R)-2-amino---fenplaetdnoi
Do roztworu benkpiaaminp (273 μ- 2,5 mmoli) w bezwodnym CH2CI2 (7,5 ml) w temperaturze pokojowej w^aplano przez. 3 minuty 2 M roztwór trimetpiagiinu w toluenie (1,25 ml,
2,5 mmoi). , Mieszaninę mieszano przez 30 min , Przez 3 minuty dodano roztwOru denku (RLstyrenu (284 μ- 2,5 mmoli) w CH2O2 (3 ml). Wytworzony roztwór mieszano przez -8 gods1n. HydroHzowano gllnian grzze gotrożno dddswzαie g M woOnngo IΌa1WΌru NaOH (2 ml, 12 mmoli) i intensywnie mieszkno wytworzoną dwufazową mieszaninę przez 2 godziny. Fazę azgkninkną oddzielono α fazę wodną ekstrahowano CH2CI2 (2 x 10 ml). Połączono materiał organiczny, przemyto nasyconą solanką (20 ml), wysuszono (MgSO4) i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano bladożółte ciało stałe (512 mg), które onzpsknkono metodą chromatografii (Si0>2, eluent: EtCAc-heksan, 1:1) i otrzymano (117 mg, 20%) (R)-2[(fenpklnetρla)an^ino]---fenpiaetanol. Mieszrninę wptwarkanego związku (50 mg, 0,22 mmola) i )^%o ('rnrg./wrg.) Pd(OH)2/C (10 gm) w MeOH (2 ml) poddano działaniu grkamega H2 (1 atmosfera) w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę przesączono, k przesącz przemyto MeOH, Przesącz i popłuczyny połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i atzzpmano (R)-2-kmino-1-fenploerknol w postaci bladożółtego ciała stałego (29 mg, 96%); Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,38-7,26 (m, 5H), 4,67 (dd, J = 3,9, 7,8 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 3,6 Hz, 12,6 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 7,8 Hz, 12,8 Hz, 1H), 1,87 (szeroki s, 3H). Wprmazzonp ^ζ^ζ^^Ι stosowano w następnych etapach sprzęgania bez dalszego oczyszczania.
D. 1-{ [(fenplometylo)kmma]merplo}npklaheksanol
Do zimnego rokrmaru (0°) chlorowodorku (1-αminamerpla)cpklaheksknolu (1,65 g, 10 mmoli) w bezwodnym MeOH (40 ml) dodano kolejno benzaldehydu (1,2 ml, -0 mmoli) i N,BH3CN (1,51 g, 24 mmole). Po mieszaniu przez gadkinę mieszaninę reakcyjną przelano do madp (100 ml) i pH wytworzonej mieszkamy doprowadzono do - - dodatkiem 2 M wodnego roztworu NaOH. Mieszaninę ekstrahowano E-O (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty w Et2O ekstrahowano z kolei 1 M wodnym roztworem HCl (4 x 20 ml). Wodny ekstrakt przemyto jeden raz Et2O (30 ml), krlkalizomano (pH = -0) dodatkiem 2 M wodnego roztworu NaOH i ekstrahowano Et2O (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty w Et2O przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i odparowano do suchości pod kmniejszonpm ciśnieniem. Pozostałość anzpsknzano metodą chromatografii (SiC>2, eluent: EtOAc) i otrzymano żądaną pochodną (1,9 g, 89%); ’H NMR CDCI3 δ 7,31 (s, 5H), 3,83 (s, 2H), 2,56 (s, 2H), 1,75-1,20 (m, 12H).
E. N,N-dimetplo-2-{[(1-hpdroktpnpklohekspla)mrtpio]kmino}kcetαmid.· Roztwór chlorowodorku --(aminometplo)npklaheksanoiu (2,0 g, -2,1 mmoli) w MeOH (5 ml) oziębiono do 0°. Do roztworu dodano 2-broma-N,N-dimetpiaknrramidu (2,0 g, 12,1 mmon), następnie wkroplono dodatek tzietplokminp (2,5 - ml, 34 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, rozcieńnkano 5% madnpm roztworem NaHCO3 (10 ml) i solanką (20 ml) i ekstrahowano EtOAc (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty w EtOAc przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i za^żono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie (SiO2, eluent: EtCH-EtCAc, 1:3) i otrzymano żądaną pochodną aminoetanolu w postaci białego ciał, stałego (0,57 g, 22%); Ή NMR (DMSO-d6 δ 4,05 (szeroki s, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,39 (s, 2H), 1,60-1,10 (m, 1 1H).
F. 1-{ {[(3,4-metplrnodiokspfenplo)metplo]amina}metpia}npklahrksknol.
Związek ten wytworzono sposobem αnklaginknpm do sposobu według punktu A; 'H NMR (CDCl3) δ 6,85 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,55 (s, 2H), 2,40-2,10 (szeroki m, 2H), 1,77-1,20 (m, -OH).
G. 1-{[(3-pirpdpnplamrrpla)kmino]metpla}cpklahrksαnol.
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do sposobu według punktu D. Oczyszczono go i otrzymano w postaci pochodnej Boc (Bo^O, NaOH, THF-H2O); ’h NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,50 (t, 2H), 7,66-7,50 (m, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 4,72-4,50 (m, 2H), 3,33-3,12 (m, 2H), 1,65-1,14 (m, 11H), - ,40 (s, 9H). Pochodną Boc odblokowano (5 M Hcl/1,4dioksan) i orrkpmana żądaną pochodną αminoerrnolu, którą stosowano w następnym etapie sprzęgania.
174 487
H. 1-{ {[2-(2-plrydynylc)ntyic] amino} metylo jcyklol-rnksanol
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do sposobu według punktu A. Oczyszczono go i otrzymano w postaci pochodnej Boc (Boc2, NaOH, THF-H2O); ’H NMR (CDCI3) δ 8,52 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25-7,10 (m, 2H), 4,45-4,05 (szeroki s, 1H), 3,65 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 3,03 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,75-1,10 (m, 10H). Pochodną Boc odblokowano (5 M HCl/l ,4-dioksan) i otrzymano żądaną pochodną aminoetanolu, którą stosowano w następnym etapie sprzęgania.
I. 1-{ ((2-hydrcksyetylo)amino]metylo}csklohnksanol
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do sposobu według punktu A. Oczyszczono go w postaci pochodnej Boc (Boc2, NaOH, THF-H2O); 3HNMR (DMSO-d^) δ 4,55-4,10 (szeroki s, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,16 (s, 2H), 1,36 (s, 9H). Pochodną Boc odblokowano (5 M HCl/1,4-dioksan) i otrzymano żądaną pochodną aminoetanolu, którą stosowano w następnym etapie sprzęgania.
J. 2- {[(1 -hydroksycyklohnptylo)mntylo]amino }-N-metyIo-N-[2-(2-pirydynylo)etylc]acetamid
Związek ten wytworzono sposobem analogicznym do sposobu według punktu A stosując
2-amino-N-mntylc-N-[2-(2-pirydynyloetylc]acetamid i 1-cksospira[2.6]nonan (wytworzony sposobem Corey'a i ChaykcwskyAgo opisanym w punkcie B) jako związki wyjściowe *H NMR (DMSO-d6) związku wykazywało δ 8,49 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,75-7,18 (m, 2H), 4,37 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,50-3,31 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,85 i 2,82 (s, 3H), 195-1,80 (szeroki m, 1H), 1,-45-0,95 (m, 13H).
K. 2-{ ((1-metcksycyklchnksylc)metylc]amino]-N-metylo-N-[2-(2-pirydynylc)etylo-acetamid (przykład alkcksyalkiloaminy o wzorze ANli(Rb):
Roztwór brcmccctanu benzylu (0,49 ml, 3,1 mmoli) w THF (6,4 ml) oziębiono do 0°. Do oziębionego roztworu dodano trietyloaminy (0,54 ml, 3,9 mmoli) i 1-metcksycyklchnksanometanoaminy (0,37 g, 2,58 mmoli) opisanej przez N.J. Leonarda i K. Jann, J. Am. Chem., Soc., 84. 4806 (1962). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Następnie dodano wody (1,6 ml), a potem nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (3,22 ml) i diwęglanu di-tert-butylu (0,79 g, 3,6' mmoli). Wytworzoną mieszaninę mieszano intensywnie przez 24 godz., po czym mieszaninę rozcieńczono wodą (25 ml) i ekstrahowano EtOAc (3 x). Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono do suchości i otrzymano ester benzylowy kwasu 2-{tert-butylcksykarbcnylo[(1-metoksycykloheksylc)metylo]amino} octowego (1,25 g).
Wytworzony ester (1,25 g) rozpuszczono w THF/H2O (3:2,25 ml). Po dodaniu LiOH (0,30 g,
12,9 mmoli) mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wody (13 ml). Wytworzony roztwór przemyto EtOAc, zakwaszono dodatkiem wodnego 1 M roztworu HCl i ekstrahowano EtOAc (3 x). Połączono ekstrakty w EtOAc przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono do suchości i otrzymano pochodną kwasu octowego, kwas 2- {tert-butyloksykarbonylo' 1 -metoksycyklcheksylc)mntylc]aminc}cctcwy (0,56 g, wydajność 72% na 1-metoksycyklc0nksanometanoaminę); ‘H NMR (CDCI3) δ 4,05 (s, 0,6H), 3,94 (s, 1,4H), 3,41 (s, 1,4H), 3,35 (s, 0,6H), 3,23 (s, 1,9h), 3,18 (s, 1,1H), 1,78-1,22 (m, 20H); widmo masowe FAB, m/z: 302 (M + H)+
Do roztworu N-mntylc-2-(2-pirydynylo)etanoaminy (0,28 ml, 2,1 mmoli) dodano DIPEA (0,75 ml, 4,1 mmoli) otrzymaną powyżej pochodną kwasu octowego (0,56 g, 1,9 mmoli) i BOP · PF6 (0,91 g, 2,1 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Dodano EtOAc. Wytworzony roztwór przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x), H2O (2 x) i solanką (1 x), wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (S1O2, eluent: EtOAc-heksan, 1:1) i otrzymano odpowiednią pochodną Boc żądanej alkoksyaminy *H NMR (CDCl,) δ 8,52 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20-7,11 (m, 2H), 4,18-4,05 (m, 2H), 3,8-3,6 (m, 2H), 3,37 (d, J = 4,8 Hz, 2H), · 3,13-2,87 (m, 7H), 2,66 (d, J = 1,1 Hz, 1,5 H), 2,62 (d, J =1,5 Hz, 1,5h), '75-1,20 (m, 17H); widomo masowe FAB, m/z: 420 (M + M)+. Pochodną Boc odblokowano (5 M HCl/l,4-dioksan) i otrzymano żądaną alkoksyaminą, którą stosowano w następnym etapie sprzęgania.
174 487
L. 1--(ykklhhcksylometklh)aminh]-2-butanon [przykład aminokctonu o wzorze ANH^1)] (a) Roztwór chlorowodorku estru metylowego glicyny (2,51 g, 20 mmoli) w bezwodnym MeOH (30 ml) mieszano i oziębiono dh 0°. Do oziębionego roztworu dodano cyjanoborowodhrku sodu (880 mg, (4 mmoli), po czym wkroplono w ciągu 5 minut yyklhheksanokarbokykaldchkd (2,42 ml, 20 mmoli). Mieszaninę pozostawiono dh ogrzania się do temperatury pokojowej, po czym mieszano przez 2 godziny. Dh mieszaniny kolejno dodano THF (40 ml), nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 (30 ml) i diwęglanu di-tert-butylu (4,36 g, 20 mmoli). Mieszaninę mieszano energicznie przez 2 godziny, następnie rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną oddzielono, przemyto H2O (3 x) i solanką (1 x), wysuszono (Na2SO4) i zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Olejową pozostałość oczyszczono chromatograficznie (SiO2, eluent: EtOAc-heksan, 1:3) i otrzymano estcr metylowy kwasu 2--N-yert-buyyloksykarbonklh-N-(ykkloheksylomctklo)amino]hythwegh w postaci bezbarwnego oleju (4,56 g, 80%); *H NMR(CDCF) (w przybliżeniu 1:1 mieszaninarotamerów) δ 3,94 (s, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,725 i 3,721 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 6,2 Hz, 7,1 Hz, 2H), 1,75-1,55 (szeroki m, 6H), 1,46-1,41 (s, 9H), l, 40-1,05 (m, 3H), 1,02-0,75 (szeroki m, 2H).
(b) Roztwór wytworzonego jak powyżej związku (1,43 g, 5 mmoli) w toluenie (30 ml) oziębiono do -78°. Dh oziębionego roztworu dodawano w ciągu 5 minut 1,5 M roztwór wodorku diizobutyloglinu w toluenie (3,7 ml, 5,5 mmoli). Ph mieszaniu w tej temperaturze przez 1,5 godziny reakcję zakończono dodatkiem kilku kropli McOH, następnie dodano nasyconego wodnego roztworu NH4CI. Mieszaninę pozostawiono dh ogrzania się dh temperatury pokojowej, ph czym rozcieńczono wodą (50 ml). Warstwę organiczną zdekantowano, a warstwę wodną ekstrahowano EtOAc (3 x). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (1 x), wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2--N-tert-buyyloksykarbhnylo-N-(cyklhhcksklhmetylh)aminh]acetaldeekd w postaci bezbarwnego oleju (1,29 g).
(c) Roztwór wytworzonego powyżej związku (1,29 g) w bezwodnym THF (30 ml) oziębiono dh -20°. Do oziębionego roztworu dodano 2 M roztworu chlorku izopropylomagnezu w Et2O (7,5 ml, 15 mmoli reagenta). Mieszaninę mieszano w -20° przez 1,5 godz., po czym przerwano reakcję dodatkiem nasyconego wodnego roztworu NH4CI (15 ml) i H2O (100 ml). Mieszaninę ekstrahowano EtOAc (4 x). Ekstrakt przemyto nasyconą solanką (1 x), wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano odpowiedni alkohol drughrzędowy żądanego aminoSctonu w postaci bezbarwnego oleju (1,30 g). Olej rozpuszczono w bezwodnym CH2CI2 (50 ml). Do roztworu dodano kolejno sproszkowane sita molekularne (4 A, 2g), N-tlenku N-metylomorfhliny (879 mg, 7,5 mmoli) i nadrutenianu tetrapropylhamhnihwegh (88 mg, 0,25 mmola). Mieszaninę mieszano przcz 3 ghdz., po czym przesączono przez wkładkę z ziemi okrzemkowej. Przesącz zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc. Roztwór przemyto solanką (1 x), wysuszono (Na2SO4) i zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość h czarnym zabarwieniu oczyszczano chromatograficznie (SiO2, eluent: EtOAc-heksan, 3:22) i otrzymano pochodną Boc żądanego aminokctonu w postaci bezbarwnego oleju [441 mg, 29% z estru metylowego z etapu (a) tej procedury]; [H NMR (CDCI3) (w przybliżeniu 1:1 mieszanina rotamerów) δ 4,05 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 3,05 (dd, J = 9,1 Hz, 7,3 Hz, 2H), 2,63 (hept, J = 8,0 Hz, 1H), 1,80-1,56 (szeroki m, 6H), 1,445 i 1,39 (s,9H), 1,30-0,85 (m, 5H), 1,12 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Pochodną Boc odblokowano zwykłym sposobem i otrzymano żądany aminokcton, który stosowano w dalszym etapie sprzęgania.
Przykład 2. Wytwarzanie reprezentatywnych amidokwasów h wzorze HOC(O)CH2CH(R2)C(O)-B (wzór 4)
A. Kwas 3(W)-(cyklopykpo)pπ)etylhn-4tk[))S)-(cykloł(ykso)emetylhn-2(R),3(S)-dihydrOi ksy-5-mctyloheksylo]amino} -4-oksobutanowy (a)3-(3-cyklopropylo-1-oksopropylo)-4(S)-(1-metylhctylo)-2-hksazolidynon:
Przygotowano roztwór mieszanego bezwodnika dodając w atmosferze azotu w ciągu 5 minut chlorek piwaloilu (14,8 ml, 120 mmoli) do oziębionego roztworu (0°) kwasu 4-pcntenowcgo (12,3 ml, 120 mmoli) i N-metylomorfoliny (15,4 ml, 140 mmoli). Mieszaninę mieszano w 0° przez 30 minut. W tym czasie przygotowano drugi roztwór wkraplając przcz 45 minut w atmosferze azotu 1,4 M roztwór butylhlitu w heksanie (71 ml, 100 mmoli) do mieszanego
174 487 oziębionego roztworu (-78°) (S)-4-(1-metyloetylo)]2-oksazolidynonu [12.9 g. 100 mmoli. opisanego przez L.N. Pridgen i in.. J. Org. Chem.. 54, 323 (1989)] w suchym THF (300 ml). (Uwaga: Mieszano za pomocą podwieszonego mieszadła). Po mieszaniu przez 15 minut w -78° drugi roztwór dodano przez rurkę do mieszanego roztworu mieszanego bezwodnika w -78° w ciągu 20 minut. Mieszaninę mieszano przez dodatkowe 30 minut w tej samej temperaturze. Dodano nasyconego wodnego roztworu NH4C1 (50 ml) i pozostawiono mieszaninę do ogrzania się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono wodą (300 ml). Oddzielono warstwę organiczną. Wodną warstwę ekstrahowano EtOAc (3 x). Połączone fazy organiczne wysuszono (Na2SO4) i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano oleistą pozostałość [tj. 4(S)-( 1 -metyloetylo)-3-( 1 -oksO]4-pcntcnylo)-2-oksazolidynon].
Wytworzony olej rozpuszczono w 175 ml 0.4 M Et20 roztworu diazometanu. Wytworzony roztwór oziębiono do 0°. Do oziębionego roztworu dodano octanu palladu (II) (112 mg. 0.5 mmola). Z roztworu intensywnie zaczął wydzielać się gaz. Po zaprzestaniu wydzielania się gazu dodano dodatkową porcję octanu palladu (II) (Π2 mg. 0.5 mmola) i eterowego roztworu diazometanu (175 ml) i pozostawiono. aż zaprzestał wydzielać się gaz. Takie dodawanie jak ostatnio powtórzono dwa razy. (Całkowita ilość dodanego roztworu diazometanu wynosiła 700 ml). Mieszaninę przesączono przez ziemię okrzemkową. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztkowy olej oczyszczano przez chromatografię (SiCh. eluent: EtOAc-heksan. 1:4). następnie prżez destylację (100° przy 0.05 mm Hg) i otrzymano żądaną pochodną N-(3-eyklopropylo)-r]Oksopropylo)-2-oksazolidynonu (20.0 g. 89%); ’H NMR (CDCI3) δ 4.41 (kompleks m. 1H). 4.28 (d. J = 9.1 Hz. 1H). 4.20 (dd. J = 3.4 Hz. 8.8 Hz. 1H). 3.05 (m. 2H). 2.36 (m. 1H). 1.55 (q. J = 7.3 Hz. 2H). 0.91 (d. J = 7.2 Hz. 3H). 0.87 (d. J = 7.1 Hz. 3H). 0.89 (m. 1H). 0.43 (m. 2H). 0.08 (m. 2H).
(b) 3][4]tcrt-butoksy-1.4-diokso-2(R)-(cyklopropylomeCyl0)butylo]-4(S)-(l-mctyloetylo)-2-oksażolidynon:
Do oziębionego roztworu (0°) diizopropyloaminy (15.0 ml. 106 mmoli) w suchym THF (150 ml) dodawano przez 20 minut 1.4 M roztwór butylolitu w heksanie (70.0 ml. 97.6 mmoli). Po mieszaniu w 0° przez 15 minut roztwór oziębiono do -78°. Do oziębionego roztworu dodawano przez 45 minut roztwór uprzednio wymienionego N-(3-eyklopropylo-l-oksoplΌpylo)-2-oksazolidynonu (20.0 g. 88.8 mmoli). Mieszaninę mieszano w ciągu 1 godziny w -78°. Do mieszaniny dodano 1.3-dimetylo-3.4.5,6-tetrahydro-2( 1H)]pirymidynonu (23.6 ml. 195 mmoli). następnie dodano roztworu 2-bromooctanu tert-butylu (15.1 ml. 93.2 mmole) w THF (20 ml) w ciągu 10 minut. Następnie. mieszaninę mieszano przez 1.5 godziny w -78°. Reakcję przerwano dodatkiem do mieszaniny reakcyjnej nasyconego wodnego roztworu NH4CI. po czym pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (250 ml). Warstwę organiczną oddzielono. przemyto 5% (wag./obj.) wodnym roztworem kwasu cytrynowego (3 x). nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x) i solanką. wysuszono (Na2SO4) i zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztkowy olej wykrystalizowano z mieszaniny EtOAc/heksan i otrzymano żądaną pochodną oksazolidynonu w postaci bezbarwnych kryształów (21.7 g. 72%). temperatura topnienia 104-105°; [α]ο +52.8° (c 1.02. CHCI3).
(c) Ester tert-butylowy kwasu 3(R)-(cyklopropylometylo)-4-{ □^-(cykloheksylometylo)-2(R).3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]amino}butanowego:
Roztwór wytworzonej jak wyżej pochodnej oksazolidynonu (10.2 g. 30 mmoli) w THF/H2O (150 ml/20 ml) oziębiono do 0°. Do oziębionego roztworu dodano 30% wodnego roztworu H2O2 (9.5 ml. 90 mmoli H2O2). Następnie w 0° w ciągu 5 minut wkroplono 1 M wodny roztwór LiOH (30 ml. 30 mmoli LiOH). Mieszaninę mieszano pozwalając ogrzać się do temperatury pokojowej. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. mieszaninę oziębiono do 0° i w ciągu 10 minut dodano wodnego 1 M roztworu Na2SOą( 135 ml. 135 mmoli). Po dalszych 10 minutach mieszania. mieszaninę rozcieńczono wodą i przemyto chloroformem (3 x). Wodną warstwę zakwaszono (pH 4) dodatkiem stałego kwasu cytrynowego i ekstrahowano EtOAc (3 x). Połączone ekstrakty w EtOAc przemyto solanką. wysuszono (Na2SO3) i zatężono do suchości i otrzymano żądany monochroniony kwas dikarboksylowy. tj. ester 4-tert-butylowy kwasu 2(R)](cyklopropylometylo)butanodiowcgo w postaci bezbarwnego oleju (6.65 g. 97%);
174 487 [ α]->23 +16,1 “(c 2,61, CHCb). Monochroniony kwas dikarboksylowy zastosowano w następnym etapie sprzęgania bez oczyszczania.
2(y)-(tert-butoksykarbonylo)amino-1-hykloheksylo-6-metylo-3(R),4(y)-hept2nodiol (3,61 g, 10,5 mmoli) rozpuszczono w 5 N roztworze HCl w ‘^-dioksanie (15 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik i nadmiar HCl usunięto z roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem, a wytworzony chlorowodorek suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu 18 godzin. Następnie, sól addycyjną z kwasem solnym rozpuszczono w bezwodnym DMF (20 ml) i roztwór oziębiono do 0°. Do oziębionego roztworu dodano N-metylomorfoliny (6,3 g, 63 mmole), roztworu poprzedniego monochronionego kwasu dikarboksylowego (2,39 g, 10,5 mmoli) w bezwodnym DMF i BOPPFe (4,86 g, 11,0 mmoli). Po ogrzaniu się mieszaniny do temperatury pokojowej, mieszano w tej temperaturze przez
1,5 godziny. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc (100 ml). Fazę organiczną 5*% (wag./obj.) wodnym roztworem kwasu cytrynowego (3 x), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x) i solanką (1 x), wysuszono (Na2yO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano żądany związek, tj. chroniony amidokwas o wzorze 3, w którym W- oznacza grupę tert-butoksy, R oznacza hyklopropylometyl a B oznacza rodnik 1 (S)-(cyklohzksylometylo)2(R),3(y)-dihydroksy-5-metolohzksylo2minowy, w postaci białej krystalicznej substancji (3,74 g, 78%) po krystalizacji z EtOAc-heksan; temperatura topnienia 138-139°; H NMR (CDCb) δ 5,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,41 (szeroki s, 1H), 4,32 (dt, J = 4,4 Hz, 9,1 Hz, 1H), 3,22 (szeroki s, 2H), 2,68-2,39 (m, 2H), 2,00-1,10 (kompleks m, 22h), 1,44 (s, 9H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 0,83 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,75-0,65 (m, 1H), 0,48 (m, 2H), 0,08 (szeroki m, 1H).
(d) Kwas 3(R)-3cyk)ohSkpylomotylo)-4-t))(S)-[cyklohoklo-zety]o)-2(R))2(S)-dihydaoksy-5-metyloheksylo] amino} -4-oksobut2nowy
Produkt z poprzedniego punktu (c) (329 mg, 0,72 mmola) odblokowano w roztworze TFA (1,2 ml) w bezwodnym CH2Cl2 (2,4 ml), pozostawiono do odstania w 0° na 10 minut i następnie w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny i po odparowaniu substancji lotnych pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano surowy produkt (369 mg). Surowy produkt roztarto kilka razy z Et2O i otrzymano żądany amidokwas o wzorze 4, w którym r2 oznacza hyklopropylometyl a B oznacza rodnik l(S)-(cyklohzksylometolo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksyloaminowy w postaci białego ciała stałego (193 mg, 67%). Związek stosowano w etapach sprzęgania bez dalszego oczyszczania.
B. Wytwarzynie kwnsu 4-{[l(S)-(cyklohh0sylhmetyloZ-Z(Rt,3(S)-dihydrdk-ya5tme)yloheksylojaimii^o} -4-okso-3(R)- {[ 1 -(trifenylometylo)-1 H-znidazol-4-ilo ] metylojbutanowego (a) Kwas 1-(trifenylometolo)-1H-imidazolo-4-propanowy
Do roztworu estru metylowego kwasu 1H-imidazo]o-4-propanowzgo [32,58 g, 0,21 mola, opisanego przez J. Altmana i in., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 59 (1984)] i chlorku trifenylometylu (64,80 g, 0,23 mmola) w CH2O2 w temperaturze pokojowej wkroplono metyloaminę (36,73 g, 36,8 ml, 0,26 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 63 godz., rozcieńczono CH2Cl2 (całkowita objętość = 900 ml), przemyto wodą (2 x), nasyconym wodnym roztworem NuHCO.3 (1 x) i solanką (1 x), wysuszono (MgSO4) i zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie THF/H2O (630 ml:210 ml). Do roztworu dodano jzanowoayianu wodorotlenku litu (22,03 g, 0,52 mola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godz. Większość THF usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przelano do wody (11). pH wytworzonej mieszaniny doprowadzono do 2 dodatkiem 10% (wag./obj.) wodnego roztworu kwasu cytrynowego. Mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2 (3 x). Ekstrakt w CH2G2 przemyto 10% (wag./obj.) wodnym roztworem kwasu cytrynowego i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto z Et2O i otrzymano żądany kwas w postaci białego ciała stałego (77,14 g, 96%); ‘H NMR (CDCb) δ 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,41-7,34 (m, 9H), 7,13-7,08 (m, 6H), 6,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,82-2,76 (m, 2H).
(b) 4(S)-( 1 -metyloetylo)-3-{ 1 -okso33[’) (ttrifenylome)yto--1 H-imi2yzol-4-ilo]ptpyylo}2-oksayoliaynon
Sposobem według punktu A(a) tego przykładu i stosując poprzedni produkt (11,5 g,
30,1 mmoli) wytworzono odpowiedni mieszany bezwodnik, który następnie poddano reakcji z
174 487 (S)-4-( 1-metd1oetd1o)-2-okyazo1iddπonem (3,53 g, 27,3 mmoli) i otrzymano żądany produkt w postaci U1ado/ółtego ciała stałego (11,38 g, 84%); 'H NMRi (CDCI3) δ 73^65^72^9 (mą 10H) 1 7,17-7,10 (m, 6H), 6,58 (d, J=.0,7 Hz, 1H), 4,40 (td, J = 3,8 Hz, 7,5 Hz, 1H), 4,29-4,14 (m, 2H), 3,32-3,23 (m, 2H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,33 (hept d, J = 3,8 Hz, 6,9 Hz, 1H), 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,82 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
(c) 3-{1,4-diokyo-4-(feπdlometokyd)-2(R)- {[ 1 -(trifenylometylo)-1 Hmiidazol-4-ilo]metylo} butylo} -4(S)-( 1 -metd1oety1o)-2-okyazo1idyπon
Do zimnego (-78°) roztworu produktu z poprzedniego punktu (8,06 g, 16,3 mmoli) w THF (65 ml) wkroplono w ciągu 18 minut 1,0 M roztwór Uis(trimetd1oyi1i1o)aminu sodu (18,0 ml, 18,0 mmoli, Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, Wl, USA). Po 40 minutach w -78° do roztworu wkroplono roztwór 2-Uromoohtanu benzylu (7,48 g, 32,7 mmoli) w THF (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -78° przez 1,5 godz., po czym reakcję przerwano wodnym nasyconym roztworem NH4CI, mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, po czym przelano do mieszaniny wody (500 ml) i wodnego nasyconego roztworu NH4CI (100 ml). Wytworzoną mieszaninę ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt w EtOAc przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHC03, następnie solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 3-{1,4-niokso-4--(feny1ometolssy)-2-{[1-(trifend1ometylo)- 1 H-iminazo1-4-i1o]metd1o}butylo}-4(S)-( 1 -metd1oetd1o)-2-oksazoliddnon w postaci mieszaniny 2(R)- i 2(S)-epimerów w stosunku wagowym 8:1. Po rozdzieleniu epimerów metodą szybkiej chromatografii (SiO2, eluent: heksan-EtOAc, 1:2) otrzymano żądany 2(R)-epimer (Rf=0,25, eluent: heksan-EtOAc, 1:2). *H NMR (CDCI3) epimeru 2(R) wykazywało δ 7,34-7,28 (m, 15H), 7,13-7,08 (m, 6H), 6,59. (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,55-4,45 (m, 1H), 4,38 (td, J = 3,9 Hz, 5,4 Hz, 1H), 4,15-4,10 (m, 2H), 2,97 (dd, J = 10,3 Hz, 16,9 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 6,3 Hz, 14,3 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 7,0 Hz, 14,3 Hz, 1H), 2,59 (dd, J = 4,4 Hz, 16,9 Hz, 1H), 2,32 (hept d, J = 3,9 Hz, 7,0 Hz, 1H), 0,87 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
(d) Ester benzylowy kwasu 4-{ [(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-nihynroksd-5-metd1oheksd1o]amino} -4-okso-3(R)- {[(1 -(trifenylometylo)-1 H-imidazo1-4-i1olmety1o} butanowego
Do oziębionego roztworu (0°) produktu z poprzedniego punktu (c) (6,67 g, 10,4 mmoli) w THF/H2O (156 ml: 52 ml) dodano kolejno 30% wodnego roztworu H2O2 (4,70 ml, 4,16 mmoli) i jennowodziaπu wodorotlenku litu (436 mg, 10,4 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0° przez 2 godz. i następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Nadmiar nadtlenku wyeliminowano w 0° 1,5 wodnym roztworem Na2SO3. THF usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Koncentrat przelano do wody (500 ml). Mieszaninę zakwaszono dodatkiem 10% (wag./obj.) wodnego roztworu kwasu cytrynowego, po czym ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano żądany monochroniony kwas ^karboksylowy, tj. ester 4(fenylometylowy) kwasu 2(R)-{ [1-(trifenylometylo)i 1H-imidazol-4-i)o]mety1o}butanodiowego, który stosowano w następnym etapie sprzęgania bez dalszego oczyszczania.
Do oziębionego roztworu wytworzonego mono^^nionego kwasu dikarboksylowego w DMF (42 ml) dodano chlorowodorku 2(S)-amino-1-hyk1o0eksd1o-6-metd1o-3(R),4(S)-heptanodiolu (2,91 g, 10,4 mmoli), DlPEA (3,62 g, 28,0 mmoli) BOP PF6 (4,82 g, 10,9 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, następnie rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną przemyto 10% (wag./obj.) wodnym roztworem kwasu cytrynowego (2 x), wodą (1 x), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono (Mg SO4) i watę/ono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej chromatografii (SiO2, eluent: 0eksan-izopropano1, 8:1) i otrzymano żądany chroniony amidokwas w postaci białego ciała stałego (6,08 g, 77%); lH NMR (CDCI3) δ 7,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 14H), 7,12-7,05 (m, 6H), 6,54 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,45 (szeroki d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,11 c (d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,43-4,48 (m, 1H), 3,30-2,64 (m, 6H), 2,37 (dd, J = 4,8 Hz, 15,6 Hz, 1H), 1,92-0,73 (m, 16H), 0,87 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,69 (d, J = 6,5 Hz, '3H).
174 487 (e) Ν1 -[ 1 (S)-[cyS)ohekslolomstylo)-2(R))3(S)-dihydrdlksy-5-ksetyloheksyloj-N4- {2-(di metyloamino)-2-oksoetylo]-N4-[11S)-fjnylojtylo]-21R)-{ [1 -1trifenylometyło)-1H-imidazol-4iilo]mjtylo}butanodiamid
Mieszaninę chronionego amidokwasu z poprzedniego punktu (d) (6,08 g, 0,84 mmoli) i 10%· palladu na węglu (600 mg) w EtOH (80 ml) mieszano pod ciśnieniem 1 atmosfery wodoru przez 2,5 godziny. Mieszaninę przesączono, a przesącz zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano kwas 4-{[1(S)-(cykloheksylometylo)-21R),3(S)-dihydroksy-5mjtyloheksylo]amino}-3(R)--[1-(trifjnylometylo)-1H-imidazol-4-ilo]metylo}-4-oksobutanOi wy, tj. kwas o wzorze 4, w którym r2 oznacza -[1-(trifenylometylo)-1H-imidazol-4iilo]metyl} a B oznacza rodnik 1(S)i(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5imetylohjksyloaminowy, w postaci białego ciała stałego (5,30 g, 99%). Amidokwas stosowano w następnym etapie sprzęgania bez dalszego oczyszczania.
C. Wytwarzanie kwaeu 4-{si (4--(cyS)oheksylomsty{o)-2(R{)3(S)-dihydroksy-5-meiyiohjksylo]amino}-4-oksOi31R)---2-[(2,2,2-trichlorojtoksy)karbonyloamino]-4-tiezolilo}mei tylo} butanowego (a) Kwas 4-bromo-4-pentenowy
Do świeżo przygotowanego roztworu soli litowej diizopropyloaminy (319 mmoli) w THF (800 ml) w -78° wkroplono podczas mieszania octan tert-butylu (35 g, 301 mmoli). Mieszaninę mieszano przez 25 minut w -78°. Następnie do mieszaniny dodano 2,3-dibromo-1-propenu (88,6 g, 443 mmole). Mieszanie prowadzono w -78° przez dodatkowe 4 godziny. Do mieszaniny dodano w -78° nasyconego wodnego roztworu NH4CI. THF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rozpuszczono w EtOAc. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NH4CI (1 x), wodą(1 x) i solanką (2 x), wysuszono (MgSO4) i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w roztworze TFA-CJI2CI2 (1:1,500 ml) i pozostawiono wytworzony roztwór do odstania w temperaturze pokojowej na 1 godzinę. Usunięto substancje lotne przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość została pochłonięta przez nasycony wodny roztwór NaHCO3. Wytworzony roztwór przemyto dwukrotnie CH2CI2. Fazę wodną zakwaszono 1 N wodnym roztworem HCl i ekstrahowano EtOAc (2 x). Ekstrakt w EtOAc przemyto solanką (1 x), wysuszono (MgSO4) i odparowano do suchości i otrzymano kwas
4-bromo-pentenowy (39,7 g, 74%); *H NMR (CDC;) δ 11,45 (szeroki s, 1H), 6,13 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 3,40-3,05 (m, 4H).
(b) 3-(4-bromo-1 -okso^-pent1 -metylojtylo)-2-oksazolidynon
Przygotowano roztwór mieszanego bezwodnika przez dodanie w atmosferze azotu chlorku piwaloilu (253 gl, 2,06 mmoli) do mieszanego roztworu kwasu 4-bromo-4-pentenowego z poprzedniego punktu (350 mg, 1,96 mmola) i trietyloaminy (332 gl, 2,38 mmoli) w suchym THF (3,3 ml) oziębionego do -78°. Mieszaninę ogrzano do 0°, mieszano w ciągu 1 godziny, po czym oziębiono do -78°. Drugi roztwór przygotowano przez wkroplenie w atmosferze azotu 1,6 M heksanowego roztworu butylolitu (1,1 ml, 1,79 mmola) do oziębionego roztworu (-45 do -50°) (S)-4-(1imetyloetylo)-2-oksakolidynonu [230 mg, 1,79 mmola, opisanego przez L.N. Pridgena i in., J. Org. Chem., 54, 3231 (1989)] w suchym THF (8,9 ml). Drugi roztwór oziębiono do -78°, po czym szybko dodano przez rurkę do roztworu mieszanego bezwodnika podczas jego mieszania. Po ogrzaniu do 0° mieszaninę rozdzielono pomiędzy CH2CI2 i bufor fosforanowy (pH 7). Oddzielono warstwę CH2CI2, przemyto ją wodnym nasyconym roztworem NaHCO3 (1 x) i solanką (1 x), wysuszono (MgSO4) i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztkowy olej oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (Si02, eluent: EtOAc-heksan, 1:9) i otrzymano żądaną pochodną 2-oksekolidynonu w postaci bezbarwnego oleju (354 mg, 69%); *H NMR (CDCIs) δ 5,67 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,50-4,35 (m, 1H), 4,35-4,15 (m, 2H), 3,35-3,05 (m, 2H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,50 (hept d, J = 3,8 Hz, 8,6 Hz, 1H), 0,93 (d, J = 8,6 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 8,6 Hz, 3H).
1c)3-(5ibromo-1,4idioksopentylo)i4(S)-(1-mjtylojtylo)-2-oksazolidynon
Do zimnego mieszanego roztworu pochodnej 2-oksazolidynonu z poprzedniego punktu (b) (311,6 mg, 1,08 mmola) w acetonitrylu (10 ml) i wodzie (485 gl, 27,0 mmoli) dodano rekrystalizowanego N-bromosukcynimidu (960 mg, 5,39 mmoli). Wytworzoną mieszaninę o barwie pomarańczowej mieszano w 0° przez 30 minut, po czym pozostawiono do ogrzania się
174 487 do temperatury pokojowej. Po upływie 1 godziny do mieszaniny dodano 10% (wag./obj.) wodnego roztworu Na2S2O3 i ekstrahowano EtOAc. Ekstrakt EtOAc przemyto kolejno wodą, 10% (wag./obj.) wodnym roztworem Na2S2O3, wodą i solanką. Po wysuszeniu (MgSO4) i zatężeniu ekstraktu otrzymano żółty olej, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (S1O2, eluent: EtOAc-heksan, 3:7) i otrzymano bromcketcn, 3-(5-bromo-1,4-dioksopnntylc)4(S)-(1-metylcetylc)-2-cksazclidyncn w postaci bezbarwnego oleju (320 mg, 97%); *H NMR (CDCl3) δ 4,50-4,35 (m, 1H), 4,35-4,15 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,35-3,20 (m, 2H), 3,05-2,90 (m, 2H), 2,33 (hept d, J = 3,7 Hz, 7,0 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
(d) 3-[3-(2-amino-4-tiazolilo)-1 -oksopropylo]-4(S)-1 -(metyloetylc)-2-oksazclidyncn
Do roztworu bromoketonu z poprzedniego punktu (c) (250 mg, 0,82 mmola) w izopropanolu (8,2 ml) dodano tiomocznika (312 mg, 4,0 mmoli). Mieszaninę mieszano w 50° przez 20 minut, oziębiono i odparowano do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc. Roztwór w EtOAc przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x), wodą (2 x) i solanką (1 x), wysuszono (MgS04) i odparowano do suchości i otrzymano żądaną pochodną aminctiazolilcwą w postaci ciała stałego (197 mg, 85%); *H NMR (CDCI3) δ 6,16 (s, 1H), 5,37 (szeroki s, 2H), 4,55-4,35 (m, 1H), 4,35-4,15 (m, 2H), 3,45-3,10 (m, 2H), 3,05-2,80 (m, 2H), 2,35 (hept d, J = 3,8 Hz, 7,0 Hz, 1H), 0,90 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Produktu stosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
(e) 4(S)-(1-metylcntylc)-3-{3-{2-[(2,2,2-trichlorontcksy)karbonylcaminc]-4-tiazolilo}1 -oksopropylo} -2-oksazolidynon
Chloromrówczan 2,2,2-tric0lcroetylu (171 pl, 1,24 mmola) dodano do roztworu pochodnej aminctiazclilcwnj z poprzedniego punktu (d) (185 mg, 0,65 mmola), DIPEA (205 pl, 1,18 mmola) i DMAP (8 mg, 0,07 mmola) w CH2CI2 (3,3 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę rozcieńczono EtOAc, przemyto kolejno nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x), wodą (3 x) i solanką, wysuszono i odparowano do suchości. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, eluent EtOAc-heksan, 3:7) i otrzymano żądany produkt (250 mg, 84%); lH NMR (400 MHz, CDCI3), δ 10,27 (szeroki s, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,93 (qAB Jab = 12,0 Hz, 2H), 4,48-4,38 (m, 1H), 4,32-4,18 (m, 2H), 3,45-3,20 (m, 2H), 3,20-3,05 (m, 2H), 2,36 (hept d, J = 3,8 Hz, 7,0 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 7,0 Hz, 3H); widmo masowe FAB, m/z: 458 (M + H)+ 424 (M - Cl)+.
(f) 3-{4-tert-butoksy-4-okso-2(R)-{ {d-bd^D-trichloroctoksyikarbonyloamino-D-tiazolilo} metylo} butylo} -4(S)-( 1 -meSyloeSylo--2-oksiZcoiidynon
Roztwór produktu z poprzedniego punktu (e) (615 mg, 1,35 mmola) w THF (5,0 ml) dodano do zimnego (-78°) roztworu bis-(trimetylcsililc)amidu sodu (3,1 ml, 3,1 mmoli) w ThF (3,0 ml). Mieszaninę mieszano w -78° przez 40 minut. Do mieszaniny dodano roztworu 2-bromooctanu tert-butylu (435 pl, 2,69 mmoli) w THF (1 ml) i następnie mieszano w -78° przez
1,5 godz. Do mieszaniny dodano nasyconego wodnego roztworu NH4CI i rozcieńczono EtOAc. Oddzielono fazę organiczną, przemyto ją wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą szybkiej chromatografii (SiO2, eluent: EtOAc-heksan, 1:4) i otrzymano żądany produkt (459 mg, 60%); *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,50 (szeroki s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,92 (qAB, Jab = 12,1 Hz, 2H), 4,55-4,4- (m, 1H), 4,40-4,30 (m, 1H), 4,20-4,05 (m, 2H), 3,10-2,90 (m, 2H), 2,85-2,65 (m, 1H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,32 (hept d, J = 3,8 Hz, 7,0 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 7,0 Hz, 3H); widmo masowe FAB, m/z: 572 (M + H)+.
(g) Amidokwas, kwas 4-{[1(S)-(cyklo0eksylometylo)-2(R).3(S)-dihydroksy-5-metylcheksylo]amino} -4-okso-3(R)- {{2-[(2,2,2-t.richloroetoksy)karbony Ioamino] ^4-ti^αzoliio} metylo} butanowy
Roztwór produktu z punktu (f) tego przykładu (57,5 mg, 0,10 mmola) w THF (1,5 ml) i wodzie (0,5 ml) oziębiono do 0°. Do oziębionego roztworu dodano kolejno 30% wodnego roztworu H2O2 (91,3 pl, 0,80 mmola H2O2) i jednowodzianu wodorotlenku litu (8,5 mg, 0,20 mmola). Mieszaninę mieszano w 0° przez 5 min., a następnie w temperaturze pokojowej przez 2,5 godz. Nadmiar H2O2 wyeliminowano dodatkiem 1,5 M wodnego roztworu Na2SO3.
174 487
Wytworzoną mieszaninę rozcieńczono wodą i przemyto CH2CI2 (3 x). Warstwę wodną zakwaszono 1 N wodnym roztworem HCl i ekstrahowano EtOAc (3 x). Połączone ekstrakty w EtOAc przemyto solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono do suchości i otrzymano żądany monochronihny kwas dikarboksylowy, tj. ester tert-butylowy kwasu 2(R)-{ {2-[(2,2,2-triyeloroetoksy)Sarbonyłoamino]-4-tiazolilh}metylo}-butanodiowcgo, który stosowano w następnym etapie sprzęgania bez oczyszczania.
Monochroniony kwas dikarbhksylhwy (0,10 mmola) rozpuszczono w DMF (10 ml). Dh roztworu dodano DlPEA (43,8 pl, 0,25 mmola), BOP - PF6 (48 mg, 0,11 mmola) i chlorowodorku 2(S)-amino-1-cySloheksylo-6-metylo-3(R),4(S)-heptanodiolu (30 mg, 0,11 mmola). pH mieszaniny doprowadzono do 8,5 za pomocą DlPEA. Wytworzoną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 ghdz., po czym rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną przemyto 1 N wodnym roztworem HCl, nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, -wodą i solanką, wysuszono (MgSO4) i odparowano do suchości. Pozostałość oczyszczano metodą szybkiej chromatografii (SiO2, eluent: EtOAc-heksan, 3:7) i otrzymano ester tert-butylowy żądanego amidhkwasu o wzorze 4 (27,9 mg, 40%); 'H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,23 (szeroki s, 1H), 6,66-6,56 (m, 2H), 4,85 (}ab, Jab = 11,8 Hz, 2H), 4,55-4,40 (m, 1H), 4,30-4,15 (m, 1H), 3,55-3,43 (m, 1H), 3,35-3,05 (m, 3H), 3,05-2,85 (m, 1H), 2,80-2,65 (m, 1H), 2,43-2,33 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,70-1,00 (m, 11H), 1,44 (m, 9H), 1,00-0,70 (m, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Wytworzony ester t-butylowy (190 mg, 0,28 mmola) rozpuszczono w roztworze TFACH2CI2 (1:1,5 ml) i pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej na 1 godzinę. Roztwór odparowano do suchości i otrzymano żądany amidokwas o wzorze 4, w którym R2 oznacza {2-[(2,2,2-trichlhroctoksy)karbonylhamino]-4-tiazoIilo}metkl a B oznacza rodnik 1(S)(yyklohcksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheSsyloaminowy. Związek stosowano w następnych reakcjach sprzęgania bez dalszego oczyszczania.
D. Kwas 4-{{1 (S))(cyk loheksy lomettkll)-2(R),3(S)--ί ihydroksy^-mety lol-eksylo|aImino} 4-okso-3(R)-(4-tiazolilometylo)butanowy (a) 4(S)-( 1 (metyloetylo)-3-[ 1 (hksh(3-(4(tiazhlilo)propylo-2-oksAzhlidynon
Tioformamid (8,52 g, 0,14 mola) dodano do mieszanego roztworu bromoketonu z punktu
C(c) tego przykładu (7,12 g, 23,3 mmoli) w THF (120 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przcz 5 godz., ph czym rozcieńczono Et2O, przemyto 10% (wag./hbj.) wodnym roztworem NaHCCb, potem wodą, wysuszono (MgSO4) i zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 4(S)-( 1 -metyloetylo)(3-[1 (Okso-3-(4-tiazolilo)-propylo]-2-oksazolidynon (3,8 g,61%); Ή NMR (CDCI3) δ 8,75 (s, 1H),7,05 (s, 1H), 4,47-4,40 (m, 1H), 4,30-4,16 (m, 2H), 3,46-3,36 (m, 1H), 3,28-3,17 (m, 2H), 2,45-2,28 (m, 1H), 0,90 (d, J = 7,1 Hz, 3H),0,86 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
(b) 3--4(tert-butoSsy-1,4-diokso-2(R)((4(tiazolilometylo)metylo)butylo]-4(S)-(l-mctkloetylo)-2-oksazolidynon
Produkt z poprzedniego punktu (825 mg, 3,07 mmoli) poddano stcreoselektywncmu alkilowaniu 2(Bromooctanem tert-butylu, zgodnie z procedurą opisaną w punkcie C(f) tego przykładu i otrzymano mieszaninę żądanego 3([4-tert-BuU)ksyd ,4-dioksO(2(R)-(4-t^iazolilomC( tylo)mctylo)butylo]-4(S)-( 1-mctyloetylo)-2-oSsazolidynonu(Rf = 0,25, eluent: EtOAc-heksan, 1:2) i jego odpowiedniego 2(S)-epimeru (Rf = 0,41, eluent: EtOAc-heksan, 1:2) w stosunku 7d, odpowiednio. Po szybkiej chromatografii (Si02, eluent: EtOAc-heksan, 1:2) otrzymano czysty żądany związek w postaci białego ciała stałego (882 mg, 75%) *H NMR (CDCI3) δ 8,75 (s, 1h), 7,14 (s, 1H), 4,62-4,5 (m, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 4,29-4,20 (m, 2H), 3,19 (dd, J = 6,4 Hz, 14,2 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 7,5 Hz, 16,6 Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 4,7 Hz, 16,6 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 7,0, Hz, 3H).
(c) Kwas 4-{[1(S)-(cySloheSskΊome'tyιlo)-2(R),3(S)-dlhydroSsk'-5-mctk'lohcSskΊo]ami( no} -4-okso-3(R)((4-tiazolilometylo)butanowy
Żądany 2-oksazolidynon z poprzedniego punktu (4,02 g, 10,5 mmoli) poddano reakcji z wodorotlenkiem litu-nadtlenkiem wodoru zgodnie z procedurą według punktu C(g) tego przykładu i otrzymano żądany monochroniony kwas dikarboksylowy o wzorze 2, tj. ester tert-butylowy kwasu 2(R)((4-tiazolilometylo)butanodiowego. Następnie sprzęgano ten związek (2,83 g,
174 487
10.4 mmoli) z chlorowodorkiem 2(S)-amino-1-cykloheksylo-6-metylo-3(R).4(S)-heptanodiolu (3.21 g. 11.5 mmoli). zgodnie z procedurą sprzęgania według punktu C(g) tego przykładu i otrzymano żądany chroniony amidokwas o wzorze 3. w którym W oznacza grupę tert-butoksy. R2 oznacza 4-tiazolilomctyl, aB oznacza r(S)-(cykloheksylometylo)-2(R).3(S)-dihydroksy-5metyloheksyl. w postaci białego ciała stałego (3.75 g. 72%); 'H NmR (CDCI3) δ 8.70 (s. 1H). 7.10 (s. 1H). 5.96 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 4.40-4.25 (m. 2H). 3.40-2.70 (m. 6H). 2.40 (dd. J = 4.4 Hz. 16.8 Hz. 1H). 1,95-1.10 (m. 17H). 1.40 (s. 9H). 0.90 (d. J = 6.6 Hz. 3H). 0.80 (d.J = 6.4 Hz. 3H). Wytworzony związek odblokowano w następujący sposób. Związek (3.7 g. 7.45 mmoli) rozpuszczono w CH2CI2 (30 ml). W atmosferze azotu w 0° do roztworu dodano TFA (6 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5.5 godziny. W tym momencie do mieszaniny w 0° dodano drugą porcję TFA (6 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godz.. następnie rozcieńczono EtaO i zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano żądany amidokwas (4.70 g); widmo masowe FAB. m/z: 441 (M +H)+. Związek stosowano bez dalszego oczyszczania w następnych etapach sprzęgania.
Przykład^. N4-benzylo-N4-[ίl-hydrc)ksγcγkloheksy]o)Inetγloj-N'-[r(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid
N-metylomorfollnę (2,0ml. 2,7 mmoli). 1-{[(fenylometylo)amino]metylo}cykloheksanol (107 mg. 0.49 mmola. opisany w przykładzie 1. punkt D) i BOP -PF6 (218 mg. 0.49 mmola) dodano kolejno do oziębionego (0°) roztworu kwasu 3(R)-(cyklopropylometylo)-4-{[1(S)cykloheksylometylo)-2(R).3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]amino}-4-oksobutanowego (179 mg. 0.45 mmola. opisanego w przykładzie 2. punkt A) w suchym DMF (5 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po mieszaniu w ciągu 1 godziny mieszaninę przelano do wody. Wytworzoną mieszaninę ekstrahowano EtOAc (3x10 ml). Ekstrakt w EtOAc wysuszono (NibSO.i) i zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztkowy olej oczyszczono chromatograficznie (SiO2. eluent: heksan-EtOAc. 1:1) i wykrystalizowano z EtOAc/heksan i otrzymano zwi^^lc tytułowy w postaci białego ciała stałego (210 mg. 38%); 'H NMR (400 MHz. DMSO-d6) (2:1 mieszanina rotamerów) δ 7.66 i 7.61 (d. J = 9.6 Hz. 1H). 7.35 (t. J = 7.5 Hz. 2H). 7.27 (d. J = 6.9 Hz. 1H). 7.15 (d. J = 7.2 Hz. 2H). 4.82 (d. 2H). 4.71-4.59 (m. 2H). 4.45 i 4.36 (s. 1H). 4.07 (m. 1H). 3.36 (d. J = 14.1 Hz. 1H). 3.23 (d. J = 14.0 Hz. 1H). 3.10-3.04 (m. 1H). 2.95-2.75 (m. 2H). 2.55 (dd. J = 7.7 Hz. J2= 16.1 Hz. 1H). 2.37 (dd. J = 6.3 Hz. J2 = 16.5 Hz. 1H). 1.75 (m. 1H). 1,67-1.25 (m. 20H). 1.22-1.10 (m. 7H). 0.86 i 0.85 (d. J = 6.6 Hz. 3H). 0.74 (t. J = 6.5 Hz. 3H). 0.68 i 0.58 (m. 1H). 0.36 i 0.31 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 0.08=0.08 (m. 2H); widmo masowe FAB. m/z: 600 (M + H)+; [α]ο24 -36.6° (c 1,07. CHCI3).
Przykład 4. N4-benzylo-N4-[(1-hydroksyeykloheksylo)metylo-N'-[r(S)-(cykloheksylomctylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(rH-imidazol-4-ilometylo)butanodiamid
Kwas 4- {[ 1 (S)-(c’yklohcksylometγlo)-2(R).3(S)-dihydroksy-5-metyioheksylolamino} -4okso-3 (R)-{[(Htπfenylomcty1o)-rH-irnidaż.ol-4-llolITlctγΊo}butanowy (opisany w przykładzie 2. punkt B) i 1- [(fenylometylo)amino] metylo jcykloheksanol (opisany w przykładzie 1. punkt D) sprzęgano według procedury opisanej w przykładzie 3 (stosując DIPEA zamiast N-metylomorfoliny jako zasadę) i otrzymano N4-bcnżylo-N4-[(1-hydroksycykloheksylo)mctylo]-N'-[1(S)(eyklohcksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-{[1-(trifenylometylo)-(lH -imidazol-4-ilo]metylo}butanodiamid. Następnie roztwór tego związku (53 mg. 0.061 mmola) w CH2CI2 (0.9 ml) oziębiono do 0°. Do oziębionego roztworu dodano TFA (0.1 ml). Mieszaninę mieszano w 0° przez 45 minut. w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. a następnie ponownie oziębiono do 0°. Wkraplano nasycony wodny roztwór NaHCO3 aż do pH roztworu 10. Mieszaninę rozcieńczono EtOAc. Fazę organiczną oddzielono. przemyto solanką. wysuszono (Na2SO4) i zatężono do suchości pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie [SiO2. eluent: chloroform-MeOH-CH3COOH-H2O. odpowiednio 80:20:2: l/chloroform (6:4)] i otrzymano związek tytułowy w postaci białego ciała stałego (15 mg. 39%); 'H NMR (CMSO-d6) (2:1 mieszanina rotamerów) δ 7.90-7.75 (m. 1H). 7.65 i 7.61 (d. J = 9.0 Hz. 1H). 7.33 (t. J = 7.2 Hz. 2H). 7.30-7.10 (m. 5H). 6.94 i 6.87 (s. 1H). 4.77 (s. 2H). 4.82-4.61 (m. 2H). 4.46i4,35(rs. 1^,4.15-4,00^. 1H), 3.39(d, J= 13,2 Hz. 1^.3.11 (d. 12,6Hz. 1H), 2.98-2.91
174 487 (t, J = 8,7 Hz, -H), 2,85-2,55 (m, 2H), 2,34 (dd, j' = 4,5 Hz, j2 = 15,6 Hz, 1H), 1,78-1,00 (m, 28H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,72 (t, J = 6,3 Hz, 3H); widmo masowe FAB, m/z: 625 (M + H)+.
Przykład 5. N4-benzplo-N4-[( - -hpdzokspnpklaheksplo)metplo]-^l-[1 (S)-(cpkioheksplomerplo)-2(R),3(S)-dihpdzoksp-5-metplaheksplo]-2(R)-(4-rirkolilometpla)butanoSirmid
Kwas 4{[-(S)-(cpklaheksplomerplo)-2(R),3(S)-dihpdraksp-5-metplohekspla]amino}-4okso-3(R)-(4-tirzalilometpla)butanawp (61 mg, 0,14 mmoli), opisany w przykładzie 2, punkt D) sprzęgano z 1-{ [(fenplometpla)amina]metplo }npklaheksdnalem (31 mg, 0,-4 mmol,, opisanym w przykładzie -, punkt D) zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3 i otrzymano związek tytułowy (41 mg, 17%); Ή NMR (DMSO-d6) (2:2:1 mieszanin, rotamerów) δ 9,00 i 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 i 7,71 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,36-7,20 (m, 4H), 7,15 i 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 4,77 (szeroki s, 2H), 4,62-4,58 (m, 2H), 4,43 i 4,34 (s, 1H), 4,13-4,02 (m, 1H), 3 17 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,09-2,76 (m, 5H), 2,62 (dd, J' = 8,1 Hz, ? = 16,5 Hz, 1H), 2,32 (dd, J- = 5,4 Hz, J2 =
16,1 Hz, 1H), 1,68-1,25 (m, 21H), 1,22-1,03 (m, 6H), 0,85 i 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,73 (t, J = 5,4 Hz, 3H), widmo masowe FAB, m/z: 642 (M + H)+.
Stosując odpowiednie półprodukty, procedurę kolejnego sprzęgania i odblokowania, zilustrowane w przykładach 2, 3, 4 i 5 można mprmozkpć inne związki o ^^0 1, takie jak przedstawione przykładowo w tabeli w następującym przykładzie.
Przykład 6. Zdolność związku o ^^0 1 do hamowani, ludzkiej ζζοϊορ można zademonstrować w próbie na reninę w osoczu. Badany związek (tzn. inhibitor) rozpuszcza się w sulfotlenku dimrrpiu (1 mM roztwór podstawowy) i rozcieńcza się wodnpm roztworem buforu, 270 mM kwasem 2-(N-morfolino)etknasulfonompm i 1% ludzką albuminą surowiczą (pH 5,85, zawierającym trkże dimercapol i siarczan 8-hydrokspnhinalinp zgodnie z instrukcją zestawu RIA opisanego poniżej) i otrzymuje się mieszaninę do próby, w której końcowa kawrztaść sulfatlenku dimetylu wynosi 1% (obj./obj.). Jako źródło substratu (kngiotensynp) i enzymu (reniny) stosuje się ludzkie osocze. Reakcję zapoczątkowuje się dodatkiem 50 μl ludzkiego osocza do 50 μl różnych stężeń inhibitor, w 1 % sulfarlenku dimetplu jako buforze do próby. Aktywność ζζοϊορ w osoczu mierzy się ilością kngiotenspny I wytworzonej przy pH 6,0 i inkubacji przez 2 godzinp w 37°.
Ilościowe α0η,ακηϋ6 angiotenspny I wykonuje się stosując zestaw do zkdioimmunopzóby (zestaw RIA firmy New Englkn Nuclen-DuPon- Mississrugk, ON, Kanada). Aktywność enzymrrpnzną reninp wpzkża się w ng wytworzonej angiarensyny I (/ml/2 godz.). Zakres hamowania reakcji określ, się n, podstawie ilości wytworzonej angiotensynp I w odniesieniu do ilości w próbie kontrolnej wytworzonej bez inhibitora. Do obliczeni, IC50, tzn.
molowego stężenia badanego związku potrzebnego do spawodamknik 50% zahamowania aktywności enzpmu, stosuje się analizę nirliniamej regresji.
W próbie tej związki o ^^0 1 wykazywały IC50 w zakresie -06 do 109. W następującej tabeli przedstawione są wyniki uzyskane dl, związków o wzozze 1.
174 487
Tabela
Związek o wzorze 1 FAB/MS (M + H) ( ic50 (nM)
1. N4-benzylo-N4-[(1-hydroksycyklohek- sylo) metylo] -N1- [1(S)- (cykloheksy- lometylo) -2 (R) , 3 (S ( -dihydoo-- sy-5-metyloheksylo]-2 (R)-(cyklopro- pylometylo)butanodiamid 600 36
2 . N4-benzylo-N4- )(1-hydroksycyklohek- sylo) metylo]-Ni- (1(S)-(cykloheksy- lometylo) -2 )R) - 3 (S ( -dihydro-- sy-5-metyloheksylo]-2 ( R)-propylobu- tanodiamid 587 27
3. N4-[(1-hydroksycykloheksylo) metylo] -N4- ) (4, 5-metylenodioksyfeny- lo)metylo]-N1-(1(S)-(cykloheksylo- metylo) -2 ( R) ( ( (S ( -dihydroksy-5-my3 tyloheksylo] -2 (R) - ( cyklopropylome- tylo)butanodiamid 643 21
4. N4-[(1-hydroksycykloheksylo) metylo] -N4- ( 2-pirydynylomety- lo) -N1- (1 (i) ( - (cykloheksylomety- lo)-2(R) ( 3(S)-dihydooksy5--mttyly3 heksylo]-2 (R)-(cyklopropylomety- lo)butanodiamid 600 36
174 487 cd. Tabeli
5. N4-[(1-hydroksycykloheksylo)metylo] -N4- ( 2-hydroksyety- lo) -N1- [1(S) - (cykloheksylomety- lo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metylo- heksylo]-2(R)-(cyklopropylomety- lo)butanodiamid 553 35
6. N4-[(1-hydroksycykloheksylo)metylo] -N^metylo-N1- (1 (S) - (cykloheksy- lometylo)-2(R),3(S)-dihydrok- sy— 5—metyloheksylo]—2(R)-(cyklopro- pylometylo)butanodiamid 523 38
7. Nł-[(l-hydroksycykloheksylo)mety- lo-N4-(2-(2-pirydynvlo)ety- lo] -N1- (1 (S) - (cykloheksylomety- lo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metylo- heksylo]-2(R)-(cyklopropylomety- lo)butanodiamid 614 53
8. N4-[(l-hydroksycykloheptylo)mety- lo] -N4- ( 2-pirydynylomety- lo) -Ni- [ 1(S) - (cykloheksylomety- lo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metylo- heksylo]-2(R)-(cyklopropylomety- lo)butanodiamid 614 65
9. N4-(R)-(2-hydroksy-2-fenyloety- lo) -Ni- [ 1(S)- (cykloheksylomety- lo) -2 (R) ,3(5) -dihydroksy-5-metylo- heksylo]-2(R)-(cyklopropylomety- lo)butanodiamid 517 72
174 487 cd. Tabeli
10. N4-(R,S)- (2-hydroksy-2-fenyloety- lol-N1- [1(S)-(cykloheksylomety- lo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metylo- heksylo]-2 (R)-(cyklopropylomety- lo)butanodiamid 517 74
11. N4-benzylo-N4- ( R) - (2-h ydroksy-2-fe- nyloetylo) -Ni-[ 1(S)-(cykloheksylo- metylo) -2 (R) ,3(3) -dihydroksy-5-me- tyloheksylo] -2 (R) - (cyklopropylome- tylo)butanodiamid 607 110
12. N4-benzylo-N4- (R, S) - (2-hydrok- sy-2-fenyloetylo) -Ni- [1 (S) - (cyklo- heksylometylo)-2 (R),3(S)-dihydrok- sy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyklopro- pylometylo)butanodiamid 607 71
13. N4- (R) - [- (hydroksymetylo) -2-fenylo- etylo]-Ni- (1(S)-(cykloheksylomety- lo) -2(R) , 3(S)-dihydroksy-5-metylo- heksylo]-2 (R)-(cyklopropylomety- lo)butanodiamid 531 89
14. N4- (S) - [1- (hydroksymetylo) -2-feny- loetylo]-Ni-[ 1(S)-(cykloheksylome- tylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-mety- loheksylo]-2 (R)- (cyklopropylomety- lo)butanodiamid 531 79
174 487 cd. Tabeli
15. N4-[(1-hydroksycykloheksylo)mety- lo] -N4-(1H-imidazol-2-ilomety- lo) -N1-[1(S)-(cykloheksylomety- lo)-2(R) ( 3(S)-dihydroksy-5-metylo- heksylo] -2(R)-(cyklopropylomety- lo)butanodiamid 589 80
16. N4- (cyklopropylometylo) -N4- ( (1-hy- droksycykloheksylo)mety- lo] -N1-[1(S)-(cykloheksylomety- lo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metylo- heksylo] -2(R)-(cyklopropylometylo) butanodiamid 563 89
17. N4-[(1-hydroksycykloheksylo)mety- lo] -N1-[1(S)-(cykloheksylomety- lo)-2(R) ,3(S)-dihydooksy55-mttylo- heksylo]-2(R)-(cykloprlpyyomety- lo)butanodiamid 509 94
18. N4- [2 (S) -hydroksso1 (S) - (hydroksyine- tylo) ^-fenyloetylo^ ] -N^ (1 (S ) - (cyk- llheksyl<lmetslo)-2 (R) ,3(S) -dihydro- ksy-5-metyloheksylo]-2 (R) - (cyklo- propylometylo(butanodiamid 547 95
19. N4-[(1-hsdrokss-4-oksocykloheksy- lo) metylo] -N4- (2-pirsdsnylomety- lo) -N1-[1(S)-(cykloheksslomets- lo) -2 (R) , 3 (S) ^^hydroksy^-metylo- heOsylo]-2(R)-(cyklopropylometylo) butanodiamid 614 100
174 487 cd. Tabeli
20. N4- ( R) - i N4-(S) - (2-cykloheksy- lo-2-hydroksyetylo) -N1- (1 (S) - (cyk- loheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydro- ksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyklo- propylometylo)butanodiamid 523 523 115 150
21. N4-benzylo-N4- (2-hydroksy-2-metylo- propylo) -Ni- [1 (S ) - (cyklohe ks yl ome- tylo) -2 (R) , 3 (S) -dihydroksy-5-mety- loheksylo]-2(R)-(cyklopropylomety- lo)butanodiamid 559 130
22. N4- ( 2(R, i)) -hydroksy-2- (2-pirydyny- lo) etylo] -Ni- (1 (S( - (cykloheksylome- tylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-mety- loheksylo]-2(R)-(cyklopropylomety- lo)butanodiamid 518 170
23. N4-[(l-hydroksycykloheksylo)mety- lo] -N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoe- tylo] -Ni- (1 (S) - (cykloheksylomety- lo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metylo- heksylo]-2 (R) - (cyklopropylomety- lo)butanodiamid 594 16
24. N4-[(1-hydroksycykloheksylo)metylo] -N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoe- tylo] -N1- (1 (S! ( - (cykloheksylomety- lo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metylo- heksylo]-2(R)-(1H-imidazol-4-ilome- tylo)butanodiamid 620 1/8
174 487 cd. Tabeli
25. N- (cykloheksylometylo) -N4- ( (1-hy- droksycykloheksylo)metylo] -N1-[1(S)-(cykloheksylometylo) -2 (R) , 3 (£5) -dihydroksy-5-metylo- heksylo]-2(R)-(cyklopropylomety- lo)butanodiamid 605 79
26. N4-[(1-hydroksycykloheksylo)mety- lo-N4-(3-pirydynylomety- lo) -N1- (1(S) - (cykloheksylometylo) -2(R),3(S)-dihydroksyy5-metylo- heksylo]-2(R)-(cyklopropylomety- lo)butanodiamid 600 26
27. N4-benzylo-N4- ( (1-hydroksycyklohek- sylo)metylo] -N1- (1 (S) - (cykloheksy- lometylo)-2(R),3(S)-dihydrok- sy-5-mety 1 oheksylo] -2(R) - (4-tiazo- lilometylo)butanodiamid 642 15
28. N4-benzylo-N4- ( (1-hydroksycyklohek- sylo) metylo] ( -N1- (1 (S( - (cykloheksylometylo) -2 (R) ,3()) -dihydrok- sy-5-metyloheksylo]-2(R)-(1H-imida- zol-4-ilometylo)butanodiamid 625 53
29. N4-[(1-hydroksycykloheksylo)metylo] -N4-(4-pirydynylomety- lo) -N1- [1(S)- (cykloheksylometylo) -2 (R) , 3 (S) -d^hydroksy-S-metylo- heksylo]-2(R)-(cyklopropylomety- lo)butanodiamid 600 31
174 487 cd. Tabeli
30. N4-[(l-hydroksycykloheksylo)mety- lo] -N'!-metylo-N:- [1 (S) - (cykloheksylometylo) -2 )R) ) 3 (S) -dihydrk-- sy-5-metyloheksylo]-2 ) R)- )4-tiazo- lilometylo)butanodiamid 566 12
31. N4- -cykloheksylometylo) -N4- ) 2-hy- droksyetyloj-N1-[1(S)-(cykloheksylometylo) -2 ) R) - 3(S)-dihydro-- sy-5-metyloheksylo]-2 )R)- (cyklopro- pylometylo)butanodiamid 537 100
32. N4- -cykloheksylometylo) -N4- )2-hy- droksy-2-metylopropy- lo) -N1-[1(S)-(cykloheksylometylo) -2(R),3(S)-dihydroksy-5-metylo- heksylo]-2(R)-(cyklopropylomety- lo)butanodiamid 565 46
33. N4- [ l-hydroksycykloheksylo)mety- lo] -N4-[(3,4-metylenodioksyfeny- lo)metylo]-Ni- [1(S)-(cykloheksylometylo) -2 (R), 3 (S) -dihydroksy-5-me- tyloheksylo]-2 (R)-(4-tiazolilomety- lo)butanodiamid 686 11
34. N4-[(l-hydroksycykloheksylo)mety- lo] -N4- [2-(dimetyloamino) -2-oksoe- tylo] -Ni- [1 )S) - (cykloheksylometylo) -2(R))3(S)-dihydroksy--mrnetylo- heksylo]-2(R)-(4-tiazolilomets- lo)butanodiamid 637 1,6
174 487 cd. Tabeli
35. N4-[(1-hydroksycykloheksylo)metylo] -N4-metylo-N1- (1 (S ( - (cykloheksy- lometylo) -2 (R) ,3 (S) -dihydrok- sy-5-metyloheksylo] — 2((R) - (1H-imida- zol-4-ilometylo)butanodiamid 549 67
36. N4- ( cykloheksylometylo) -N4- (2-hy- droksy-2-metylopropy- lo) -N- (1 (i) ( - (cykloheksylometylo) -2 (R) ( 3 (S) -dihydroksy-5-metylo- heksylo] -2 (R) - ^-tiazolilomety- lo)butanodiamid 608 7,1
37. N4-[(1-hydroksycykloheksylo)mety- lo] -N4- (2-hydroksyety- lo) -N1- [1(S)- (cykloheksylomety- lo) -2 (R) , 3 (S) -dihydroksy-5-metylo- heksylo]-2 (R) - (4-tiazolilomety- lo)butanodiamid 596 16
38. N4-[(1-hydroksycykloheksylo)metylo] -N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoe- tylo] -N1- (1 (S ( ( (cykloheksylometylo) -2(S)-hydroksy-2-(1,5,5-trimety- lo^-oksopirolidyn-S (S) -ylo) etylo] -2 (R) - (cyklopropylometylo)buta- nodiamid 633 15
174 487 cd. Tabeli
39. N4- ( cykloheksylometylo) -N4- ( 2 ( R lub S) -hydroksypropylo] -N1- (1 (S ( - (cykloheksylometylo) -2 (R) ,3(S) -dihydro- ksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(4-tiazo- lilometylo)butanodiamid [rf=12;tlc: SiO2 (EtOAc) ( 594 8,7
40. N4- ( cykloheksylometylo) -N4- ( 2 (R lub S) -hydroksypropylo] -N1 (1 O ( - (cykloheksylometylo) -2 (R) ,:3 0) -dihydro- ksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(4-tiazo- lilometylo)butanodiamid [rf= 0,19 tlc: SiO2 (EtOAc)] 594 11
41. N4- ( cykloheksylometylo) -N4- ( 2-hy- droksy-2-metylopropy- lo) -N1-[1(S) -(cykloheksylometylo) -2 (R) ,)3 O) -dihydroksy-5-metylo- heksylo]-2(R)-((2-amino-4-tiazoli- lo)metylo]butanodiamid 623 9
42. N4-[2-cykloheksylo-2(R,S)-hydroksy- etylo] -N4- (2- ( dimetyloamino) -2-oksoetylo] -N1- (1(S)- (cykloheksylometylo) -2 (R), 3 (S) -dihydroksy-5-mety- loheksylo]-2(R)-(4-tiazolilomety- lo)butanodiamid 651 16
174 487 cd. Tabeli
43. N4- (cykloheksylometylo) -N4- (2-hy- droksy-2-metylopropy- lo)-N1-[1(S)-(cykloheksylometylo) -2(R) , 3(S)-dihydroksy-5-metylo- heksylo]-2(R)-(lH-imidazol-4-ilome- tylo)butanodiamid 591 14
44. N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoety- lo] -N4-[2(R,S)-hydroksy-2-fenyloe- tylo] -N1- [1 (S) - (cykloheksylometylo) -2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metylo- heksylo]-2(R)-(4-tiazolilomety- lo)butanodiamid 645 10
45. N4- [2-cykloheksylo-l (R) - (hydroksy- metylo)etylo]-N1-[1(S)-(cykloheksylometylo) -2(R),3(S)-dihydrok- sy-5-metyloheksylo]-2 (R)-(4-tiazo- lilometylo)butanodiamid 580 37
46. N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoety- lo] -N4-[(1-hydroksycykloheksylo)metylo] -N1-[1(S)-(cykloheksylometylo) -2(R),3(S)-dihydroksy-5-metylo- heksylo]-2(R)-[(2-amino-4-tiazoli- lo)metylo]butanodiamid 652 1,3
174 487 cd. Tabeli
47. N4- (cyklopentylometylo) -N4- (2-hy- droksy-2-metylopropy- lo) -N1-[1(S)-(cykloheksylometylo) -2 (R) , 3(S) -dihydroksy^-metylo- heksylo]-2 (R) - [ (2-aminoy4-tiazoli- lo)metylo]butanodiamid 609 7
48. N4- (cykloheptylometylo) -N4- ( 2-hy- droksy-2-metylopropy- lo) -N1- [1(S)- (cykloheksylomety- lo) -2 (R) ,3(3) -dihydroksy-5-metylo- heksylo]-2(R)-[(2-attino-4-tiazoliy lo)metylo]butanodiamid 637 5
49. N4-[(l-hydroksycykloheksylo)mety- lo] -N4- {2-{metylo [2- (2-pirydyny- lo)etylo]amino}-2-oksoety- lo} -N1- [1 (3)- (cykloheksylometylo) -2 (R) ,:3(3) -dihydroksy-5-metylo- heksylo]-2 (R)-[(2-aminoy4ytiazoli- lo)metylo]butanodiamid 743 2
50. N4- (cyklopentylometylo) -N4- ( 2-hy- droksy-2-metylopropy- lo) -N1-[ 1(S)-(cykloheksylometylo) -2 (R) ,3(3) -dihydroksyy5-metyloy heksylo]-2 (R)-(4-tiazolilomety- lo)butanodiamid 594 13
174 487 cd. Tabeli
51. N4- )cykloheptylometslo) -N4- ((ϊ-hy- drokss-2-metslopropy5 lo) 5Nl5 [1(S)- (cyklohekssl<omθty- lo)-2(R),3(S)-dihydroksso5-metylo- heksslo] -2 (R) - (4-tiazolilomety- lo)butanodiamid 622 5
52. N4- ( (1<o) metylo] - n4-[2-(dimetyloamino)-2ooksoe- tylo] -N1- [1 (S( - (cskloheksyllmety- lo) -2 (R), (3 (S) ^^hydroksy^-metylo- hekstlo]-2(R)-(3-pirydsnslomety- lo)butanodiamid 631 33
53. N4- [ (1-hydroksycykloheptylo)mety- lo] -N4- [2- (dimetyloamino) -2-oOsoe- tylo] -N1- (1()) ( - (cykloheksylomety- lo) -2 (R), 3 (S) -dihtdro0st-5-mettlo- boksylo]^ (R) - [ (2-amino-4-tiazoli- lo)mettyo]butanodiamid 666 2
54. N-benzylo-N4- (2-hydrokst-2-metylo- propylo) -N1- (1 (S) - (cyklohekstlome- tylo) -2 (R), 3 (S) 5dihydro0sy-5-mety- loheksylo]-2(R)-[(2-amino-4otiazl- lilo)metylo]butanodiamid 617 26
,55. N4- ( 2-furanylometylo) -N4- (2-hydrok- sy-25metyloproptlo) -N1- [1 (S) - (csO- yoheOstl|lmetyyo) -2 (R) ,3(S) -dihydro- kst-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-ami- no-45tiazoyiyo)mettyo]butanodiamid 607 21
174 487 cd. Tabeli
56. N4-[(1-hydroksycyklooktylo)metylo] -N4-[-(dimetyloamino)-2-oksoe- tylo] -N1- fl(S)- (cykloheksylomety- lo)-2 (R),3(S)-dihydroksyy5-metylo- heksylo]-2(R)-[(2-amino-4-tiazoli- lo)metylo]butanodiamid 608 1
57. N4- [ (2-metylofenylo)mety- lo] -N4- [-hydroksy^-metylopropy- lo)-N1- (1(S) -(cykloheksylomety- lo) -2 (R) ,13 (S) -dihydroksy-5-metylo- heksylo] -2 (R) - [ (2-mnino-4-tiazoli- lo)metylo]butanodiamid 631 37
58. N4- (2-etylobutylo) -N4- (2-hydrok- sy-2-metylopropylo) -N1- (1 (S)( ( (cyk— loheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydro- ksy-5-metyloheksylo]-2 (R) - [ (2-ami- noy4-tiazolilo)metylo]butanodiamid 611 15
59. N4- ( (1-hydroks.ycykloheptylo) metylo] -N4-{2-{metylo[2-(2-pirydyny- lo)etylo]aminoJ-^-oksoety- lo} -N1- [l(S)-( cykloheksylomety- lo) -2 (R) ,3(S) -dlbydroksy^-metylo- heksylo] -2 (R) - [ (2-mnino-4-tiazoli- lo)metylo]butanodiamid 757 1,5
174 487 cd. Tabeli
60. N4- )cykloheksylometylo) -N4- )2-okso- propylo)-Ni- )1 (S ) -(cykloheksylome— tylo) -2 (R) ) 3 (S) -dihydroksy---:meSy- loheksylo] -2 (R) - (-k-tiazolilomety- lo)butanodiamid 592 2
61. N4- )cykloheksylometylo) -N- )3-mety- lo-2-oksobutylo) -N1-[ 1(S)- )cyklohe- ksylometylo) -2 )R) ) 3 (S) -dihydrok) sy-5-metyloheksylo]-2(R) -(4-tiazo- lilometylo)butanodiamid 620 9
62. N4-([(l-metoksycyklohekkylo)metsk lo] -N4- )2- {metylo[2- ^-pirydyny- lo)etylo]amino}-2-oksoetyk lo} -N1-[1(S)-(cykloheksylometylo) -2 (R), 3 (S) kdihsdrokky-5kmetslok heksylo]-2 (R)-[((-amino-k-tiazoli- lo)metylo]butanodiamid 757 2
63. N- )cyklohekkslometylo) -N4- )3-mety- lo^-oksobutylo) [1(S)- (cyklohe- ksylometylo) -2 )R), 3 (S) ^dihydrok- sy-5-metyloheksylo]-2(R) -[(2-ami- no-4-tiazolilo)metslo]butanodiamid 635 5
Inne związki o wzorze 1 obejmują:
N4- [(1 -eydroksycykloheksylo)metklo]-N4-(2-hydrokyk(2-mctklopropylo)-N 1-[ 1 (S)-(cykloeeksklometylo)-2(R.),3(S)(dieydlΌksy-5-metyloecksylo]-2(R)((4-tiazolilomety)o)butanodiamid,
N4 ((ykkloheptylometylo)-N4-(2-oksopropylo)-Nl-[1(S)((cykloecksklometylo)2(R),3(S)(dieydroksy(5~metyloheksylo]-2(R)-(4-tiazolilomctylo)butanodiamid,
N4--2-(dimetyloamino)-2(Oksoetylo]-N4--(1(metyloksycykloheksylo)metylo]-Nl([1(S)(yykloecksklometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)--(2-amino-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid,
N4((yykloheksylomctylo)-N4--2(R lub S)-hydroksy-3-metylobutylo]-Nl--1(S)((ykklo ecksklometklo)-2(R),3(S)-dieydroksy-5-metyloecksylo]-2(R)((4-tiazolilomctylo)butanodiamid,
N4-(cykloheksylomctylo)-N4 -[2(R lub S)-hydroksk-2-fenyloetylo]-Nl-1(S)-(yykloheksy lometklo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metkloheksylo]-2(R)-(4(tiazolilometklo)butanodiamid,
174 487
N4-[(1-hydrcksycykloheksylo)mntylcJ-N4-}2-(diInet^kc^^^llinc)^'^-^^)ksoetylol-N' [1(S)-(cyklc0nksylometylo)-2(S)-0ydroksy-3-cyklcpropylopropylc]-2(S)-(2-tiazclilomntylo)- butanodiamid, n4-[( 1 -meCoksycykloheksylo)meSylo ] -N4- {2- {metylo[2-(2-plrydynsdυ)eSyk]JaInlno}-2-oksoetylo}-Nl-[1(S)-(cyklo0eksylometylo)-2(S)-0ydrc>ksy-3-cyklopropylopropylo]2(R)-[(2-aminc-4-tiazclilo)metylc]butanodiamid.
—4-[( 1 Os2/dIck^,sl/<^l^IokOn^l<syk)m^ltyoC^]N4'-(2’-ncoI^ίClli Sio.))-—! ' [‘1 (S)-(yklo-> 0nksylometylc)-2(R)-0ydroksy-3-(1-metyloetoksy)-3-oksopropylo]-2(R)-(4-tiazolilomntylo)butanodiamid,
N4-[(1-0ydrcksycykloheksylc)metylc]-N4-{2-{mntylo[2-(2-pirydynylc)etylc]amino} -2-oksoetylo }-Ν -[' (S)-(cykloheksylometylo)-2-R)-hydroksy- 3-(1 -metylcettoksy)-3-okscpropylc]-2(S)-(2-tiazolilomntylo)butanodiamid, oraz
N4-(2-mntoksy-2-metylcpropylc)-N4-(cyklo0eksylomntylo)-Nl-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-di0ydrcksy-5-metylohnksylo]-2(R)-[(2-aminc-4-tiazclilo)mntylc]butancdiamid.
174 487
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związZi, ppohoOnn N-(hydroOsyetylo)butaanOiamidu o wzzrzz 1 A-N(R1)C(O)CH2CH(R2)C(O)-B w którym A oznacza rodnik zawierający tlen wybrany z grupy obejmującej:
    (a) rodnik HO-CH(R3)CH2, w którym R3 oznacza wodór, niższy alkil, niższy cykloalkil, fenyl, benzyl lub niepodstawiony, monopodstawiony lub Uipodstawiony 5- lub ó-członowy pierścień heterocykliczny (dalej oznaczony jako Het) zawierający jeden lub dwa heteroatomy wybrane z grupy N, O lub S, w którym każdy podstawnik jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z niższego alkilu, niższego alkoksylu, chlorowca, grupy hydroksylowej, aminowej i niższej alkiloaminowej;
    (b) rodnik HO-CH2CH(R4), w którym R4 oznacza niższy alkil, (niższy cykloalkilo)-(niższy alkil), fenylo(niższd)alkil lub a-hydroksyfenylometyl;
    (c) rodnik HO-CR5(R6)CH2, w którym każdy 1© i R6 oznacza niższy alkil; lub R5 i R6 razem z atomem węgla, z którym są związane, tworzą 1, 1 -(niższy cykloalkanodiyl), 1,1 -(4-0ydroksycdkloOekyanodiyl) lub 1,1-(4-oksocyklo0eksanodidl);
    (d) rodnik (niższy alkoksyl)CR5A(R6A)CH2, w którym każdy R5A i r6a oznacza niższy alkil; lub R5A i Róa razem z atomem węgla, z którym są związane, tworzą U^^iżs:?^ hykloalkanodidl) i (e) rodnik (niższy alkilo)C(O)CH2;
    R1 oznacza wodór; rodnik zawierający tlen (a), (b) lub (c) jest określone powyżej; grupę HO-Alk1-CH2CH2, w której Alk oznacza dwuwartościowy rodnik alkilowy zawierający 1 do 4 atomów węgla; (1-8C)alkil; niższy alkil monopodstawiond niższym hdkloalkilem, fenylem, 2-(niższdm alkilo)fenylem, 2-(niższdm alkoksd)fendlem, 2-hhlorowcofenylem, 4-(niższdm alkilo)fenylem, 4-(niższym alkoksd)fendlem, 4-c0lorowcofendlem, (3,4-metdlenodiokyy)fendlem, 1-naftylem, 2-naftylem lub grupą Het określoną jak powyżej; lub oznacza grupę R7R8NC(O)CH2, w której (a) R7 oznacza wodór lub niższy alkil, a R8 oznacza wodór, niższy alkil lub niższy alkil monopodstawiony niższym cykloalkilem, fenylem lub grupą Het określoną jak powyżej lub (b) r7 oznacza niższy alkil, a r8 oznacza grupę R9R1°N-Alk2, w której R9 i R, każdy niezależnie, oznacza wodór lub niższy alkil, a Alk2 oznacza dwuwartościowy rodnik alkilowy otrzymany przez usunięcie dwóch atomów wodoru, każdego od innego atomu węgla, z prostego lub rozgałęzionego łańcucha węglowodorowego zawierającego 2 do 6 atomów węgla lub (c) R7 oznacza niższy alkil, a R8 oznacza grupę QC(O)(CH2)m, w której Q oznacza resztę piperydynową, morfolinową, tiomorfolinową, piperazynową lub 4-(niższy alkil)-1-piperazyndlową, a m oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2 lub (d) R7 i r8 razem z atomem azotu, w którym są związane, tworzą resztę pirolidynową, piperdddnową, morfolinową, tiomorfolinową lub 4-(niższd alkil)-1-piperazynylową;
    r2 oznacza niższy alkil, (niższy hykloalkilo)metdl lub Het-CH?, gdzie Het ma wyżej określone znaczenie i
    B oznacza grupę o wzorze NHCH(R‘')CH(OH)-Z, w którym Ru oznacza niższy alkil, (niższy hykloalkilo)metyl, benzyl, [4-(niższy alkilo)fenylo]metdl, (4-(ni/.szy alkoksylo)fendlo]metyl, lub (4-c0lorowcofendlo)metyl, a Z oznacza niższę alkil, niższy cykloalkil, (niższy cdkloalkilo)metyl, grupę C(O)OR‘“, w której R12 oznacza niższy alkil, rodnik o wzorze 2
    174 487 w którym R13 oznacza niższy alkil, a każdy R14 i R15 oznacza wodór lub niższy alkil, ΙΗ-tetrazol-5-ilo)tio]metyl lub grupę CH(OH)R-6 , w której R16 oznacza niższy alkil lub niższy cykloalkil, z następującymi zastrzeżeniami: (1) asymetryczny atom węgla, z którym związany jest R- - ma konfigurację (S), (2) gdy Z oznacza niższy alkil, niższy cykloalkil, (niższy cykloalkilo)metyl lub rodnik o wzorze 2 określonym powyżej, wówczas asymetryczny atom węgla, z którym związana jest grupa hydroksylowa w rodniku NHCH(Rn)CH(OH) ma konfigurację (S), (3) gdy Z oznacza grupę C(O)OR-2, w której R- oznacza niższy alkil lub gdy Z oznacza |(1-me;^yo.)- -H-tetrazol-5-llo)tio]metyll wówczas asymetryczny atom węgla z grupą hydroksylową w rodniku NHCH(Rh)CHOH ma konfigurację (R) i (4) gdy Z oznacza grupę CH(Oh)r16, w której R- oznacza niższy alkil lub niższy cykloalkil, wówczas asymetryczne atomy węgla z grupami hydroksylowymi w rodnikach NHCH(R' -)CH(OH) i Z mają konfigurację (R) i (S), odpowiednio i (5) atom węgla, z którym jest związany R“ ma konfigurację (R), z tym wyjątkiem, że gdy R2 oznacza CH2-Het, w którym Het zawiera atom azotu w miejscu przyłączenia i/lub zawiera atom siarki obok atomu łączącego Het z grupą metylenową (CH2), wówczas w przypadku tego wyjątku atom węgla z grupą Rmr konfigurację (S) lub ich terapeutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.
  2. 2. Związki według zesłrz. 1, w kt órym A oznacz arodnik zawierający tlan wybrany z grupy obejmującej:
    (a) HO-CH(R3)CH2, w którym r3 oznacza wodór, niższy alkil, nykloheksyi, fenyl, benzyl lub Het określony jak w zasln. -, (b) HO-CH2CH(R4), w którym r4 ^ηα^αcyklaheksylometyl, benzyl, lub a-hydroksyfeoyiametyi, (c) HO-CR'S(R6)CH2, w którym krżdy R5 i r6 ^ηα^α niższy alkil Iub razem z atomem węgla, z którym są związane, tworzą ---(niższy nyklodikanodiyi), -,--(4-hydrakspnpkloheksanadiyi) lub - ,1-(4-aksonykioheksanadiyl);
    (d) (niższy alkaksy)CR5C(R6C)CH2, w którym każdy R5c i R&c aknacka niższy alkil lub R5c i rCc razem z atomem węgla, z którym są związane, tworzą - --(niższy cykioalkdnodiyi) i (e) (niższy aikiia)C(O)CH2;
    R- oznaczk wodór, rodnik zawierający tlen (a), (b) lub (c) jak określone powyżej, rodnik HO-Alk--CH2CH2, w którym Alk- mr knrczenie jak określone w zastrz. 1; (l-SC^lki- niższy alkil ^^podstawiony niższym nzkiaalkilem, fenylem, 2-metyiofenylem, 4-metzlafenyiem,
    4-metaksyfenyiem, 4-chiorofenplem, 4-fluorofenylem, (3,4-metplenadioksp)fenpiem, --naftylem, 2-naftylem lub Het określonym jak w kastrk. -, lub oznacz, R7R8NC(O)CH2, w którym (a) r7 ^ηα^α niższy alkil, a R8 ^ηα^α niższy alkil lub niższy alkil monopodstawiony fenylem lub Het określonym jak w zastrz. -, lub (b) R oznacza niższy alkil, a R ^οαΜ, R R ON-Alk , w którym każdy R i R υ ^ηα^α niższy alkil, a Alk2 mr znaczenie jak określone w zastrk. -, lub (c) R7 ^ηα^α niższy alkil, r r8 ^ηα^α 2-marfalina-2-oksoetyl, 3-morfolina-3-oksopropyl lub 3-(4-metplo~--piperαkynplo)-3-oksoproppl lub (d) R7 i R° razem z atomem rzotu, z którym są związane, tworzą resztę pirolidpnową, piperpdpnamą, marfoiinomą, tiamorfaiinamą lub 4-(niższy αlkilo)-piperαkynyiomą;
    R2oknacka niższy alkil, (niższy czkiaaikiio)metyl, 1H-imiddzol-2-iiametyl, -H-imidazai4-ilomety- (- -metpla--H-imidazol-4-iio)metzl, 2-tieozlometyl, 2-oksazolilometpi, 4-oksakoiilometyl, 2-tiakalilometp- 4-tirzaiiiametz- (2-metyio-4-tiαzoliio)metp4
    174 487 (2-amino-4-tiazolilo)metyl, [2-(metyloamino)-4-tiazolilo]metyl, 2-pirydynylometyl lub 3pirydynylometyl, a
    B ma znaczenie jak określone w zastrz. 1;
    z zastrzeżeniem, że gdy A oznacza rodnik zawierający tlen (niższy alkoksylo)CR5A(R6A)CH2, w którym R5A i R6A mają znaczenia jak określone w tym zastrzeżeniu, wówczas R1 oznacza rodnik R7R8NC(O)CH2, w którym R7 i R8 mają znaczenia jak określone w tym zastrzeżeniu, lub ich terapeutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.
  3. 3. Związki według zastrz. 2, w który m A oznAAza n-hydrohsyetyl, (R)- lub )S)-2-hydroksypropyl, (R)- lub (y)-2-cokloheksylo-2-hydroksoetyl, (R)- lub (R,y)-2-hydroksy-2-fznoloztyl, (R) lub (y)-2-cokloheksylo-1-(hodroksomzto)o)ety), (R)- lub (y)-(1-hodroksometylo)-2-fenoloetyl, (1S, 2y)-2-hy-^dr^tksJ^^-1-(hydroksymztylo)-2-tzn_vloztyl, 2-hodrokso-2-(2-pirodynylo^tyl; rodnik HO-CR5(r6)CH2, w którym każdy R5 i r6 oznacza niższy alkil lub R5 i R^razem z atomem węgla, z którym są związane, tworzą 1,1-cyklopentanodiol, 1,1-hokloheks2nodiyl, 1,1-cykloheptanodiol, 1,1-cyklooktanodiol, 1,1-(4-oksocoklohzksanodiyl) lub 1,1 -(4-hydroksycoklohzksanodiy612; (niższy alkoksolo)CR5A(R6A)CHt, w którym każdy R5a i r6a oznacza niższy alkil lub R5a i R6A razem z atomem węgla, z którym są związane, tworzą 1,1-cyklopentαnodiol, 1,1-cykloheks2noaiol, 1,1-cyklohzpt2nodiyl lub 1,1-hyklooktαnodio); 2-oksopropyl, 2-oksobutyl lub 3-metylo-2-oksobuto); R1 oznacza wodór; rodnik HO-CH(RyCH2, w którym R3 oznacza wodór lub niższy alkil: HO-CR5(r6)CH2, w którym R5 i r6 razem z atomem węgla, z którym są związane, tworzą 1,1-hyklohzksαnodiol lub 1 J-cykloheptanodiyl; 3-hydroksopropyl; metyl; etyl; propyl; 2-metylopropyl; 2-etylobutyl; 1-propylobutol; 2-propolopentyl; coklopropolometyl; coklopzntolometol; cokloheksylomztol; cykloheptylometyl; cyklooktylometyl; benzyl; 2-fznyloetol; 3-fenolopropyl, [(3,4-metylenodiokso)fenylo]mztyl; 1-naftolometyl; 2-pirolilomztyl; 1H-imidayol-2-ilometol; 1H-imidayol-4-i)omztol; 2-furanolometol; (2-metolofenylo)metol; 2-tienylometyl; 2-oks2yolilomztol; 2-ti2yolilometyl; 4-ti2zolilometyl; (2-amino-4-ti2yolilo)mztyl; (4-2mino-2-tiayolilo)mztyl; 2-pirydynylometyl; 3-pirodonolomztyl; 4-pirydynylomztki; 2-piryaynyloetyl; lub rodnik R7r8nC(O)Ch2 w którym R7 oznacza metyl lub etyl, a R8 oznacza metyl, etyl, 2-(dimztolo2mino)ztyl, 2-(diztoloamino)ztyl lub Het-(CH2)n, w którym Het oznacza 2-pirolil, 2-furanyl, 2-tienyl, 1 H-imidazol-2-il, 1 ΙΙ-ζ^-ι/ό)4-il, 2-iyoksayolil, 2-ti2zolil, 4-tiayoli), 2-pirodynol, 3-pirodynyl, 4-pirydonyl, morfolinyl, 4-metolo-1-piper2yonol lub 2-piromidol, a n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2; lub r7 oznacza metyl, a r8 oznacza 3-morfolino-3-oksopropyl lub 3-(4-metylo-1-pipzr2zynylo)-3-oksopropyl; lub r7 i r8 razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą rodnik pirolidynowy, pipzrodynowy, morfolinowy lub 4-metylo-1 -piperazynylowy; r2 oznacza propyl, 2-metylopropyl, cyklopropylometyl, cyklopentylometol, cykloheksolomztol, 1H-imidazol-2-ilometyl, 1H-imidayol-4-ilometyl, (1-metylo-1H-imidazol-4-ilo)mztyl, 2-tiznylomztyl, 2-oks2yolilomztol, 4-oks2yolilometyl, 2-ti2yolilomztyl, 4-tiazolilometol, (2-metylo-4-tiayolilo)metyl, (2-amino-4-tiazolilo)metol, [2-(mztylo2mino)-4-ti2yolilo]mztyl lub 3-pirodynolometyl; a B oznacza rodnik [1^)-(2-ζζΨlopropolo)-2(y)-hydroksy-5-metoloheksylo]aminowo, [ 1 (yHcyk l ohe k syl o metylo)-2(S)-hydroksy-5-mztylohzksylo]2minowo, {1 (y)-[(4-metoksyfenylo)metylo)-2(S--hydtoksy-5metyloheksylo}2minowy, {1(y)-(cokloheksylomztylo)-2(y)-hydrokso-4-metylopentylo]aminowy, [1hy)-hykloheksylometylo)-2(y)-hydroksy-(3-cyklopropolopropylo)]aminowo, [ 1 ('y)-h2-mztylopropylo)-2(R),3(y)-dihydIΌkss'-5-mz'toΊoheksylolaminoy,y. [ 1 (S--(oykloheksy lometylo)-2(R),3(y)-aihyaroksy-5-metoloheksylo]2minowy, {1 (yH^-metoksyfenylo^etylo]-2(R),3(y)-dihydrokso-5-metolo- hzksolo}aminowo, [1(y)-(2-metylopropolo)-2(R), 3(y)-dihydroksy-(3-hoklopropolopropolo)]aminowy, [((y)-(coklohzksolometylo)-2(R),3(y)dihodroksy-(3-cokloplΌpylo)]aminowy, [ 1 (S)-(fcnylomztoΊo)-2(R),3(S)-d1hya.hτ^k,sy-(3-cyklopropolopropolo)]2minowy, {1 (S)-[(4-metoksyfenylo)metylo]-2(R),3(S)-dihydroksy(33-cyklopropylopropy)ot}aminowy, [1(y)-(hykloheksylometylo)-2(R)-hydroksy-3-(1-mztyloztokso)-3oksopropylo]2minowo, [ 1 (Sj-ctykto- heksylometylo)-2(S)-hydroksy-2-1 1,,5,5η-i mety oo-2 oksopirolidon-3(y)-ylo)etolo]aminowy lub {1 (y)-(hyklohzksylomztylo)-2(R)-hodrokso3[((-mztylo-(H-tetr2yol-5-ilo)tio]propolo} aminowy lub ich terapeutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.
    174 487
  4. 4. Związki według zastrz. 3, w którym A oznacza 2-hydroksyetyl, (R)- lub (S)-2-hydroksypropyl, (R)- lub (S)-2-cykloheksylo-2-hydroksyetyl, (R)-2-hydroksy-2-fenyloetyl, (S)-1(hydroksymetylo)-2-fenyloetyl, (1S,2S)-2-hydroksy-1-(hydroksymetylo)-2-fenyloetyl, 2-hydroksy-2-metylopropyl, (1-hydroksycykloheksylo)metyl, (1-hydroksycykloheptylo)metyl, (1 -hydroksycyklooktylo)metyl, (1 -metoksycyklopentylo)metyl, (1 -metoksycykloheksylo)metyl, (1 -metoksycykloheptylo)metyl lub (1-metoksycyklooktylo)metyl; R1 oznacza wodór, metyl, etyl, propyl, 2-metylopropyl, 2-etylobutyl, 1 -propylobutyl, 2-propylopentyl, 2-hydroksyetyl, cyklopropylometyl, cyklopentylometyl, cykloheksylometyl, cykloheptylometyl, cyklooktylometyl, benzyl, [(3,4-metylenodioksy)fenylo]metyl, 1H-imidazol-2-ilometyl, 2-furanylometyl, (2-metylofenylo)metyl, 2-pirydynylometyl, 3-pirydynylometyl, 4-pirydynylometyl, 2-(2-pirydynylo)elyl,2-(dimetylciamino)-2-oksoetyl,2-{metylo|2-(2-pirydynylo)etylolamino}2-oksoetyl lub 2-{metylo[2-(3-pirydynylo)etylc]aminoj-2-cksoetyl; R2 oznacza propyl, cyklopropylometyl, 1H-imidazol-4-ilometyl, (1-metylo-1H-iinidazol-4-d<)!nietyl, 2-tienylometyl, 2oksazolilometyl, 4-oksazolilometyl, 2-tiazdilometyl, 4-tiazolilometyl, (2-mntylc-4-tiazclilo)metyl lub ^-amino^-tiazolil^metyl; a B oznacza rodnik [1 (S)-(cykloheksylometylo)-2(S)-hydroksy-4-metylopentylo]amincwy, [ 1 (S)-(cykloheksyl ometyl o)-2(S)-hy droksy-(3-cyklopropylopropylo)]aminowy, [1(S)-(cyklcheksyloInetylc)-2(R),3(S)-dihydroksy-5metyloheksyl^aminowy, [ 1 (S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-dίhydcoksy((3-eyklopropylcprcpylo)]aminowy, [1 (S)-(cykloheksylomeίylo') '2(R'płΊydroksy-3(ln'nttyloeloksy)-3okscprcpyIc]amincwy lub [ 1(S)-(cykloheksylcmet\do'j^;2(S^^ipv(^lr(lk.sy-2-(d,5,5-tπmetylo-2okscpirolidyn-3(S)-ylc)etylo]aminowy; lub ich terapeutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem.
  5. 5. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej:
    N4-benzylc-N4-[(1-hydrckycykloheksylo)metylo]-Nl-[1(S)-cyk]oheksy]cmety- lo)-2(R),3(S)dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid,
    N4-benzylo-N4-[( 1 di y^a^lndsy^^^^y^dikhieks\d 1 [11 (S)-cyklhheksy lmeletylo2-2(R),
    3(S)-dihydroksy-5-metylcιheksylo]-2(R)-propylobutancdiamld,
    N4-[11-hs'dI'C^ksycykloheks^S'lc'nκ'tsdc)|-N4-|'l4,5-nets;lenodloksyfens/lo)mets/lo]-Nl
    -[1(S)-(cyklcheksylometylc)-2(R),3(S)-dihydrcksy-5-metsloheksylo]-2(R)-(cyklcpropylometylo)butanodiamid,
    N-[(1-hydroksycyklcheksylo)metylo]-N4-12-piIydynylomety]o)-Nl-[11S)-1cykloheksylcmetylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksslo]-2(R)-(cyklopropylometylo)butancdiamid,
    N4-[(1-hydrcksycyklcheksylo)metylo]-N4-(2-hydrcksyetylo)-Nl-[1(S-l(cykloheksylometylo)-21R.),31S)-dihsdrcksy-5-metyloheksylol-21R)-1csklopropy]ometylc)butancdiamid,
    N4-[(1-hydroksycyklcheksylo)metylo]-N4-metslc-Nl-[1(s)-(cykloheksslcmetylo)-21R),
    3(S)-dihydrcksy-5-metylcheksylo]-2(R)-1cykloρropylcmetylo)butanodiamid, lN-[( 1 dlydroksycykloheksylo)metylo]-N4-[2-12-pirydynylo)etylo]-Nl-[1 (Sncykloheksylcmetylo)-2(R),31S)-dihydrcksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyklopropylometslo)butanodiamid,
    N4-((1-hydroksycyklcheptylo)metylo]-N4-12-pirydynylometylo)-Nl-(1S)-1cyklcheksylometylo)-21R),3(S)-dihsdrokss-5-metsloheksylc]-2lR)-1cyklopropylometylo)butanodiamid,
    N4-lR)-l2-hs;droksy-2-fenyloeίylc)-Nl-[11S)-(cykI(Cd^^.k.χ^^SoIm^a_vllC)2fR),3lS)-dihsdrcksy-5-metyloheksylo]-21R)-(cyklcpl·cpylcmetylc)butanodiamid,
    N4-(R,S)-(2-hydroksy-'2-ieny lody lo))Nl(S)-(cykloheksy lometyło)-21R),3lS)-dil^ydI·okss-5-metylcheksylc]-2(R)-1cykloprΌpylometylc)butanodiamid,
    N4-bnnzylo-N4-(R)-(2-hydroksy-2-fenylcntslc)-Nl-[1(S)-(cyklcheksylomntylo)-21R),
    3(S)-dihydrokss-5-metyloheksslo]-21R)-(cyklcprcpylcmetylc)butancdiamid,
    N4-bnnzylo-N4-(R,S)-12-hydIΌksy-2-fenylcetylo)-Nl-(11S)-1cyklohnksylometylo)-21R),
    31S)-dihydroksy-5-mntylohnksslc]-2lR)-1cyklopropslcmetylo)butanodiamid,
    N4-1R)-(1-(hydroksymntylo)-2-fenylcntslo]-Nl-[11S)-(cykloheksslcmntylc)-2(R)3(S)-dihydroksy-5-mntyloheksyIo]-2(R)-(cyk]oprcpylcmetslo)butanodiamid,
    N4-1S)-(1-1hydroksymntylo)-2-fenylcetylo]-Nl-( 1 (S-((cykloheksylomeSylo--2RL) , 3(S)-dihydrcksy-5-mntyloheksslc]-2(R)-1cyk]cpropslcmety]o)butancdiamid,
    N- [(1 -hydroksycykloheksylo)metylo]-N4-( 1 Hdmid^zc:l'-2blometylo)-N' -[ 1 (SHcykloheksylometslo)-2(R),31S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid,
    174 487
    N4-(c^klopro^ylometylo)-N4-[(1-hydroksycykloheksylo)metylo]-lNl-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyklopropyometylo)butanodiamid,
    N4-[(1-hydroksycykloheksylo)metylo]-N1-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid,
    N^^^r^((S')-^lh^ybro^.s^^^^1(S)-(hydroksymetylo)-2-lienyko^/tylo]^N1-|1(S)-(cyklohcksylometylo)2(R),3(®)-dihydroksy-5-mety1ohe.ksyio|-2(R)-(cyklopropylornetylo)biit;.inodiamid,
    N4-[(1-hydroksy-4-oksocykloheks^yk))nietylo]^I\;4-(2-pirydynylometylo)^]Ni-[1(S)-(cykJoheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid,
    N4-(R)- i N4-(S)-(2-cykloheksylo-2-hydroksyetylo)-Ni-[1(S)-(cykloheksylometylo) 2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid,
    N4-benzylo-N4-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-Ni-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid,
    N-(2-(R,S)hydiOksy-2-(2-pirydynylo)etylo]-Ni-(1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid,
    N4-[(1-hydroksycykloheksyIo)metylo]-N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-Ni-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid,
    N4-[(1 -hydroksycykloheksylo)metylo]-N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-N 1 - [1(S-) (cykloheksymetyl°)-2(R),3(S)-di hydroksy-5-mety ioheksylo]-2(R)-( Hi-imidazol-4ilometylo)butanodiamid,
    IN--cyk]oheksy lornety lo))N4- - 1 Rby droksycykkoieksy komely kd--N 1 [1 (S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(cyklopropylometylo)butanodiamid,
    N4-- 1 H^yl:^I'oksycyk loheksy kUrnety koj-lN4--3-pirydynylohnetylo))N1--l(S)-(cyk]oheksylometklh)-ί^(R',)3(ΛS')-^dii^y<^lIΌksy-5-lnetyloeeSsklh|-2(R)-(yySlopropylhnctylo)butanhdiamid,
    N4-benzylo-N4-[( 1 -Ii ydroksy cy k kokek sy Iio omeey ko--N -[1 (S)-(cykloheksklhmetylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metylohekyklo]-2(R)-(4-tiazolilomcyylo)butanhdiamid,
    N4-benzklh-N4-[( 1-hydrokskcyklohcksylh)metylo])-Nl-[ 1 (S-((cyklohekky)omyyo)o--2R).) , 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(1H-imidazhl-4-ilomctylh)butanodiamid, n4-[( 1 hkdlroksyck%)ohekkkdon^tekγlo--4-4((4-pity dyny)omeky)o)-NI -1( (ΞΉιυΟΟ-ΙιιΚιοΊοmctklo)-2(R),3(S)-dihydroksk-5-mctyioeeksylh]-2(R)-I(cyklopropklomctylo)butanodiamid,
    N4-[(1-hkdIΌksycykloheksylo)metylo)-^Γ-metylo-Nl-[l(S)-(ykSloecksklhmctklo)-2(R),
    3(S)-dihkdroksk-5-metylhheksylo]-2(R)-(4-tiazolilometylo)bιιtanodiamid,
    N4-(cyklhhekyklometylo)-N4-(2-hydlΌkykcty]o)-Nl-[1(S)-(cykloheksylometklo)-2(R),
    3(S)-dihydIΌksy-5-metylhheksklo]-2(R)-(yySlhplΌpklhmctylo)butanhdiamid,
    N4-(ck'klhhcSsylo]nctylo)-^®(2-hydrhSsy-2-π^etykυpropy'lo)-Nl-11 (S)-(cykloheksklometylo)2(R),3(S)-dihydIΌksy-5-mctylohcksylh]-2(R)-(cyklopropklhmetylh)butanhdiamid,
    N4-[(1-hkdroksycykloeckyylh)mctklh]-N4-[(3,4-metylenodihksyfenylo)metylo]-Nl-[1(SXcyklohekyklhmctylo)-2(R),3(S)-dihydroksk-5-mctklohcksklo]-2(R)-(4-tiazhlilometylo)butanodiamid,
    N4-[( 1 -hydroksy cyk)ohekky)o)rrtykylo--44I-[2-(dimety)oamino)-2-oksoetkι)o]-NI -11 (S-^cykhohckyklhmetylo)-2(R),3(S)-dihkdrhksy-5-metkloecksylh]-2(R)-(tiazhlilhmctylo) butanodiamid,
    N4-[(1-ekdroksycykloheksylo)metklh]-N4-metylo-Nl--l(S)-(cyklhhcksklometylo)-2(R),
    3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(lH-imidazol-4-ilomctylh)butanodiamid,
    N4-(yyklhhcksklometklh)-N4-(2-hydrokyy-2-metyloprhpylo)-Nl--1(S)-(cykloheksklhmetklo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheSsylo]-2(R)-(4-tiazolilomctylo)butanodiamid,
    N4-[( 1 -Ηι^ ro ksycy S loh e ksy 1 h^mety lo]-roksyc'ty lo)-N -11 (S--(cy ko ohek sylom ety lo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metkloheksylo]-2(R)-(4-tiazolilometylo)butanodiamid,
    N-1(1 -hydroksycykloheksyl^mcty loTN4-^-(dimetylhami no)-2-oksoetylo]-N 1 - [1 (S)-cyklohekskmetylo)-2(S)-hydroksy-2-(1,5,5-trimetklo-2-oksopirolidkn-3(S)-klh)etklh]-2(R)-(ckklopropklhmctylh)butanodiamid,
    N4-(cyklohcksklhmetylo)-N4--2(^1ubS)-hkdrhksk^ropylo]-^|-[1(S)-(ckklhhckyklometklo)
    2(R),3(S)-dihydIΌksy-5-metyloheSsylo]-2(R)-(4-tiazhlilomctklo)butanodiamid,
    174 487
    N4-(cykloheksylometylo)-N4-(2-hydroksy-2-metylopropy)-Nl-[ 1 (S)-(cykloheksylometylo)2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid,
    N4-[2-cykloheksylo-2(R,S)-hydroksyetylo]-N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-Ni-[1(S)(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(4-tiazolilometylo)butanodiamid,
    N4-(cykl(4uksylometyk))-N4-(24iydroksy-2-metylopropyko)-\©[1cSHcykioheksylometylo)-2(R).3(S)-dfhydroksy-5-met.yloheksylo]-2(R)-(1I l-imidazol-4-ilometylo)butanodiamid,
    N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-N4-[2(R,S )-hydroksy-2-fenyloet.ylo]Ni-[1(S)-(cyklo -heksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(4-tiazolilometylo)butanodiamid,
    N4-[2-cykiolieksylo-l(R)-(hydiOksymctydo)etyio]-Ni-[l(S)-(cyUolicksyiometylo)-2(:R).3(S)dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(4-tiazolilometylo)butanodiamid,
    N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-N4-[(1-hydroksycykloheksylo)metylo]-Ni-[1(S)(cykloheksylometylo)-2(R).3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-amino-4-tiazo]ilo)metylo]butanodiamid.
    N4-(cyklopentylometylo)-N4-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N1-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R).3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid,
    N4-(cykloheptylo)-N4-(2-hydroksy-2-metylopropyl^)-INi-[1(S)-(cylJoheksylometylo)-2(R), 3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid,
    N4-[( 1 -hydkoksycykloheksylo)metylo]-N4- {2- {mety lo[2-(2-piryclynylo)etylo]amino} -2oksoetylo}-Nr-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-di^ydr^ksy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2amino-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid,
    N4-(cyklopentylometylo)-N4-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N 1-[ 1 (S)-(cykloheksylometylo)-2(R).3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(4-tiazolilometylo)butanodiamid.
    N4-(cyk]oheptylometylo)-N4-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N1-[1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R).3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(4-tiazolilometylo)butanodiamid,
    N4-[(1-^l^^c^i^(^k^^y^(^y^^k^l^(^k^^yllo)n^(^ylk)]-^N44-^[2^-(d^im^e^tyloamjno)-2-^k^^c^e^t^^lo]-N1-^[ 1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R).3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(3-pirydynylometylo)butanodiamid.
    N4-[(1-hydroksycyklohcptylo)mctylo]-N4-[2-(dimctyloamino)-2-oksoctylol-Nl-[r(S)-(cykloheksylometylo)-2(R).3(S)-dihydroksy-5-metyloheksyio]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylolbutanodiamid,
    N4-benzylo-N4-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-N1-[ 1(S)-(cykloheksylometylo)-2(R).3(S)dihydroksy-5-mctyloheksylol-2(R)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid.
    n4-(2-fi^iranylometylo)-N4-(2-hydroksy-2-metylopropyl0)-^-N1 -[1 (S)-(cykloheksylometylo)-2(R). 3(S)-dihydroksy-5-mctyloheksylo]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylo)butanodiamid,
    N4-[(1-hydroksyeyklooktylo)metylo]-N4-[2-(dimetyloamino)-2-oksoetylo]-N1-[1(S)-(cyklohcksylometylo)-2(R),3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid,
    N4-[(2]mctylofenyio)metylo]-N4-(2-hydroksy-2-mctylopropylo)-Nl-[r(S)-(eyklohcksylometyio)-2(R).3(S)-dlhydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylo]butanodianid,
    N4-(2-ctylobutylo)-N4-(2-hydroksy-2-metylopropylo)-Nl-[1(S)-(cykloheksylomctylo)-2(R),
    3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid.
    n4-[(1 hi^c^;^(^ls.s^<^^llo^l^^jt^^k))n^^^^k]]-N4-- {2-- {mety lo[2-(2-piry dyny lo)etylo]amino} -2-oksoetylo}-N-[r(S)-(cykloheksylometylo)-2(R).3(S)-dihydroksy-5-mctylohcksylo]-2(R)[(2-amino-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid,
    N4-(cykloheksylometylo)-N4-(2-oksopropylo)-N1-[l(S)-cykloheksylometylo)-2(R).3(S)dihydroksy-5-metylohcksylo]-2(R)-(4-tiazolilomctylo)butanodiamid,
    N4-(cykloheksylometylo)-N4-(3-metylo-2-oksobutylo)-Nl-[1(S)-(cyklohcksylomctylo)-2(R),
    3(S)-dihydroksy-5-metyloheksylo]-2(R)-(4-tiazolilometylo)butanodiamid.
    N4- [(1 - me Loksy cy klohe.ksyl o mięty! o--N4- {2- {metylo-[2-(2-pirydynylo)etylo] amino} -2oksoctylo}-Nl-[r(S)-(cykloheksylometylo)-2(R),3(S)-dihydIΌksy-5-metylohcksylo]2(R)-[(2]amino-4-tiazolilo)metylo]butanodiamid.oraz
    174 487
    N4-(cdklo0eksdlometylo)-N4-(3-metdlo-2-oksobutylo)-Nl-[1(S)-(cdklo0eksylometylo)-2(R),
    3(S)-di0ddroksd-5-metdlo0ekyylo]-2(R)-[(2-amino-4-tiazolilo)metylo]Uutanoniamid.
  6. 6. Ssoosó welwzrzznianowedh pPchhOnndh N--hhdroOsydtylo)butanodiamidu ο wew)rz 1
    A-N(RlC(O)CH2CH<R2)C(O)-B (1) w którym A oznacza rodnik zawierający tlen wybrany z grupy obejmującej:
    (a) rodnik HO-CH(R3)CH2, w którym R3 oznacza wodór, niższy alkil, niższy hdkloalkil, fenyl, benzyl lub niepodytawiond, monopodstawiond lub ^podstawiony 5- lub ó-członowy pierścień heterocykliczny (dalej oznaczony jako Het) zawierający jeden lub dwa heteroatomy wybrane z grupy N, O lub S, w którym ka/dy podstawnik jest niezależnie wybrany z grupy składającej się z niższego alkilu, niższego alkoksylu, chlorowca, grupy hydroksylowej, aminowej i niższej alkiloaminowej;
    (b) rodnik HO-CH2CH(R4), w którym R4 oznacza alkil, (niższy cykloalkilo)-(niżyzd alkil), fendlo(ni/szy)alkil lub a-Odnroksyfenylometyl;
    (c) rodnik HO-CR5(r6)CH2, w którym ka/dd RS i Ró oznacza niższy alkil; lub R5i r6 razem z atomem węgla, z którym są związane, tworzą 1,1 -(niższy cykloalkanodiyl), 1,1 -(4-0ddrokydCdkloOekyanodiyl) lub 1,1-(4-okyocyklohekyanodidl);
    (d) rodnik (^^ι alkoksyl)CR5A(R6A)CH2, w którym każdy R5A i r6a oznacza alkil;
    lub R5a i r6a razem z atomem węgla, z którym są związane, tworzą 1,1-(niżyzy cykloalkanonidl) i (e) rodnik (niższy alkilo)C(O)CH2;
    R1 oznacza wodór; rodnik zawierający tlen (a), (b) lub (c) jak określone powyżej; grupę HO-A.lk’-CH2CH2, w której Alk1 oznacza nwuwartościowd rodnik alkilowy zawierający 1 do 4 atomów węgla; (1-8A)alkil; niższy alkil monopodstawiony niższym cykloalkilem, fenylem, 2-(ni/szym alkilo)fenylem, 2-(ni/szym alkoksy)fenyle, 2-hhlorowcofenylem, 4-(niższym alkilo)fenylem, 4-(niżyzym alkoksy)fenylem, 4-c0lorowcofendlem, (3,4-metylenoniokyy)fendlem, ^^naftylem, 2-naftylem lub grupą Het określoną jak powyżej; lub oznacza grupę R7R8NC(O)CH2, w której (a) r7 oznacza wodór lub niższy alkil, a R8 oznacza wodór, niższy alkil lub niższy alkil monopodstawiony niższym cdkloalkilem, fenylem lub grupą Het określoną jak powyżej lub (b) R7 oznacza niższy alkil, a r8 oznacza grupę R9RION-Alk2, w której R9 i R, każdy niezależnie, oznacza wodór lub niższy alkil, a Alk2 oznacza dwuwartościowd rodnik alkilowy otrzymany przez usunięcie dwóch atomów wodoru, każdego od innego atomu węgla, z prostego lub rozgałęzionego łańcucha węglowodorowego zawierającego 2 do 6 atomów węgla lub (c) R7 oznacza niższy alkil, a R8 oznacza grupę QC(O)(CH2)m, w której Q oznacza resztę piperydynową morfolinową, tiomorfolinową, piperazynową lub 4-(™^ι alkil)-1-piperawyndlową, a m oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2 lub (d) r7 i r8 razem z atomem azotu, z którym są związane, tworzą resztę piroliddnową, piperynynową, morfolinową, tiomorfolinową lub 4-(ni/szy alkil)-1-piperazynylową;
    R“ oznacza niższy alkil, (niższy cdkloalkilo)metyl lub Het-CH2, gdzie Het ma wy/ej określone znaczenie i
    B oznacza grupę o wzorze NHCH(R)CH(OH)-Z, w którym Rn oznacza niższy alkil, (niższy hdkloalkio)metyl, benzyl, [4-(ni/szd alkilo)fenylo]metyl, [4-(niższy alkoksdlo)feny^metyl, lub (4-chlorowhofendlo)metyl, a Z oznacza niższy alkil, niższy cykloalkil, (niższy hdkloalkilo)metdl, grupę C(O)Or, w której R12 oznacza alkil, rodnik o wzorze 2
    O
    N .14
    174 487 w którym R- oznacz, niższy alkil, a każdy R14 i R- oznaczk wodór lub niższy alkil, [()-metylo-)H-tetrkkoi-5-ilo)tio]metyi lub grupę CH(OH)R16, w której R- oznrcza niższy alkil lub niższy cpklodlkil, z następującymi krstrzezeoir.nιi: (-) asymetryczny atom węgla, z którym związany jest R1 - ma konfigurację (S), (2) gdy Z ^η,^α niższy alkil, niższy cy^orlkU, (niższy cykloalki^metyl lub rodnik o mkarze 2 określonym powyżej, wówczas asymetryczny atom węgła, z którym związana jest grupa hydroksylowa w rodniku NHCH(R--)CH(OH) ma konfigurację (S), (3) gdy Z ^η,^α grupę C(O)OR12, w której R-2 oznrcza niższy rlkil lub gdy Z ^ηα^α [(l-metylo-lH-tetrazol-5-iio)tia]metyi, wówczas asymetryczny rtom węgla z grupą hydroksylową w rodniku NHCH(R--)Ch(Oh) m ma konfigurację (R) i (4) gdy Z ^ηα^α grupę CH(OH)R16, w której Roznrcza niższy alkil lub niższy cy^orlkU, wówczas asymetryczne atomy węgla z grupami hydroksylowymi w rodniku NHCH(Rh)CH(OH) i Z mają konfigurację (R) i (S), odpowiednio i (5) atom węgla, z którym jest związany R2 ma konfigurację (R), z tym wyjątkiem, że gdy r2 ^ηα^α CH2-Het, w którym Het zawierr atom dz.otu w miejscu przyłączenia i/lub zawierr atom siarki obok atomu łączącego Het z grupą metylenową (CH2), wówczas w przypadku tego wyjątku atom węgla z grupą R2 mr konfigurację (S) lub ich terapeutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasem, obejmującym kolejne sprzęganie odpowiednich fragmentów, w których konkurujące miejscr aktywne, jeśli występują, są chronione odpowiednią grupą ochronną, znamienny tym, że obejmuje:
    (i) sprzęganie kwasu dikarboksyiamega monanhroniooego o wzorze 2
    W--C(O)-CH2CH(R2)C(O)OH (2)
    1 9 w którym W ^ηα^α grupę ochronną grupy karboksylowej, a R2 mr wyżej określone knankenie, z aminą o wzorze H-B, w którym B mr wyżej określone kndczenie, w wyniku którego otrzymuje się odpowiedni chroniony aminokwas o wzorze 3
    W--C(O)-CH2CH(r2)C(O)-B (3)
    I 9 w którym W , IC i B mają wyżej określone knrnzenir; reakcję wytworzonego związku o wzorze 3 ze środkiem odblokowującym z wytworzeniem odpowiedniego amidokwasu o wzorze 4
    HO-C(O)-CH2CH(R2)C(O)-B (4) w którym R i B mają wyżej określone znrnkenir; i sprzęganie wytworzonego rmidokwasu o mkorke 4 z aminą o wzorze aNH(R-), w którym A i R- mają wyżej określone znaczenia; i, w rrzie potrzeby, usuwanie z wytworzonego produktu grup ochronnych z wytworzeniem odpowiednich związków o mkorke - lub (ii) sprzęganie aminy o wzorze ANH(R'), w którym A i R- mają wyżej określone znankenid; z kwasem dikdrbaksziowym mononhronianzm o wzorze 5
    HO-C(O)CH2CH(R2)C(O)-W2 (55
    Ί 9 w którym IC ma wyżej określone knrnzenir, r W2 oznacza grupę ochronną grupy karboksylowej, w wyniku którego otrzymuje się odpowiedni chroniony dmidokwas o wzorze 6
    A-N(R*)C(O)CH2CH(r2)C(O)-W2 (6( w którym A, R , R2 i W2 mają wyżej określone; reakcję wytworzonego związku o wzorze 6 ze środkiem odblokowującym z wytworzeniem odpowiedniego amidokwasu o wzorze 7
    A-N(R‘)C(O)CH2CH(R2)C(O)-OH (7) w którym A, R i R mają wyżej określone knackeoir; i sprzęganie wytworzonego amidokmksu zaminą o mrorke H-B, w którym B mr wyżej określone zndnkenie, i, w rdzie potrzeby, usuwanie z mytwarzonega produktu grup ochronnych z wptmarkeoiem odpowiedniego związku o 1; i ewentualnie, przeprowadzenie związku o wzorze 1 w jego terapeutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem.
    174 487
PL93308179A 1992-09-25 1993-09-15 Nowe związki, pochodne N-(hydroksyetylo)butanodiamidu i sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(hydroksyetylo)butanodiamidu PL174487B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95125092A 1992-09-25 1992-09-25
PCT/CA1993/000379 WO1994007845A1 (en) 1992-09-25 1993-09-15 N-(hydroxyethyl)butanediamide derivatives as renin inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL308179A1 PL308179A1 (en) 1995-07-24
PL174487B1 true PL174487B1 (pl) 1998-08-31

Family

ID=25491483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93308179A PL174487B1 (pl) 1992-09-25 1993-09-15 Nowe związki, pochodne N-(hydroksyetylo)butanodiamidu i sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(hydroksyetylo)butanodiamidu

Country Status (26)

Country Link
US (3) US5523315A (pl)
EP (1) EP0589446B1 (pl)
JP (1) JP3490441B2 (pl)
KR (1) KR950703519A (pl)
CN (1) CN1087625A (pl)
AT (1) ATE157646T1 (pl)
AU (1) AU677602B2 (pl)
BG (1) BG99541A (pl)
BR (1) BR9307111A (pl)
CA (1) CA2143301C (pl)
CZ (1) CZ74795A3 (pl)
DE (1) DE69313572T2 (pl)
EE (1) EE03082B1 (pl)
FI (1) FI951397A0 (pl)
HU (2) HUT70402A (pl)
IL (1) IL107093A (pl)
LT (1) LT3073B (pl)
LV (1) LV10944B (pl)
MX (1) MX9305912A (pl)
NZ (1) NZ255300A (pl)
PL (1) PL174487B1 (pl)
RU (1) RU95113446A (pl)
SK (1) SK37595A3 (pl)
TW (1) TW267153B (pl)
WO (1) WO1994007845A1 (pl)
ZA (1) ZA937080B (pl)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6133405A (en) * 1997-07-10 2000-10-17 Hercules Incorporated Polyalkanolamide tackifying resins for creping adhesives
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
CN104510481A (zh) * 2013-09-26 2015-04-15 温州市高德医疗器械有限公司 高血压三项酶抑制剂真空采血管及其制作方法
CN104292123B (zh) * 2014-09-27 2015-12-02 张远强 苯基萘环的丁二酸酰胺衍生物、其制备方法及用途

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3159538A (en) * 1962-05-08 1964-12-01 Kuhlmann Ets Anti-inflammatory therapeutic agent and process
GB975370A (en) * 1962-05-09 1964-11-18 Gordon Owen Shipton A new diamide and pharmaceutical preparations containing it
US5142056A (en) 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5006511A (en) * 1981-10-14 1991-04-09 Merck & Co., Inc. Di- or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restriction in achpa
EP0278158A3 (en) 1986-11-12 1990-05-23 Merck & Co. Inc. Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements
US4877785A (en) * 1987-10-01 1989-10-31 G. D. Searle & Co. Non-peptidyl beta-succinamidoacyl aminodiols as anti-hypertensive agents
US4839357A (en) 1987-10-02 1989-06-13 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing phenylalanyl-histidine replacements
US5001113A (en) 1987-10-14 1991-03-19 Merck & Co., Inc. Di- or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restriction in ACHPA
EP0312283A3 (en) * 1987-10-14 1990-05-09 Merck & Co. Inc. Di-or tripeptide renin inhibitors containing lactam conformational restrictions in achpa
US5055466A (en) * 1987-11-23 1991-10-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-morpholino derivatives and their use as anti-hypertensive agents
CA1329680C (en) * 1987-11-23 1994-05-17 Harold Norris Weller, Iii N-heterocyclic alcohol derivatives
NO892727L (no) * 1988-07-01 1990-01-02 Searle & Co Eterholdige n-terminale aminodiolaminosyre derivater som anti-hypertensive midler.
US5063208A (en) * 1989-07-26 1991-11-05 Abbott Laboratories Peptidyl aminodiol renin inhibitors
IE902446A1 (en) * 1989-07-26 1991-02-13 Abbott Lab Peptidyl aminodiol renin inhibitors
DE59010189D1 (de) * 1989-09-12 1996-04-18 Hoechst Ag Aminosäurederivate mit reninhemmenden Eigenschaften, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
EP0438311A3 (en) 1990-01-19 1992-07-01 Merck & Co. Inc. Di- and tripeptide renin inhibitors
US5101073A (en) * 1990-08-27 1992-03-31 Rohm And Haas Company Production of β-hydroxyalkylamides
JP3490442B2 (ja) * 1992-09-25 2004-01-26 ベーリンガー インゲルハイム （カナダ） リミテッド レニン阻害ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）ブタンジアミド誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
BR9307111A (pt) 1999-06-15
IL107093A (en) 1997-09-30
CA2143301C (en) 1998-04-21
JPH08501566A (ja) 1996-02-20
DE69313572T2 (de) 1998-01-08
CZ74795A3 (en) 1995-10-18
HU9500872D0 (en) 1995-05-29
PL308179A1 (en) 1995-07-24
LTIP1093A (en) 1994-05-15
EP0589446B1 (en) 1997-09-03
BG99541A (bg) 1995-12-29
HUT70402A (en) 1995-10-30
LT3073B (en) 1994-11-25
US5523315A (en) 1996-06-04
JP3490441B2 (ja) 2004-01-26
FI951397A7 (fi) 1995-03-24
WO1994007845A1 (en) 1994-04-14
EE03082B1 (et) 1998-04-15
US5565476A (en) 1996-10-15
HU211531A9 (en) 1995-11-28
LV10944A (lv) 1995-12-20
AU4940293A (en) 1994-04-26
RU95113446A (ru) 1997-01-10
CN1087625A (zh) 1994-06-08
KR950703519A (ko) 1995-09-20
SK37595A3 (en) 1995-07-11
FI951397A0 (fi) 1995-03-24
MX9305912A (es) 1994-05-31
LV10944B (en) 1996-06-20
TW267153B (pl) 1996-01-01
AU677602B2 (en) 1997-05-01
EP0589446A1 (en) 1994-03-30
ATE157646T1 (de) 1997-09-15
US5554634A (en) 1996-09-10
ZA937080B (en) 1994-10-24
IL107093A0 (en) 1993-12-28
DE69313572D1 (de) 1997-10-09
NZ255300A (en) 1997-05-26
CA2143301A1 (en) 1994-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1258476B1 (fr) Dérivés d&#39;alpha-amino-acides, leur procédé de préparation ainsi que leur utilisation en tant qu&#39;inhibiteurs de dipeptidyl-peptidase IV (DPP IV)
DE69132439T2 (de) Inhibitoren retroviraler Proteasen
AU2008206702A1 (en) Thiazolidine derivatives and methods for the preparation thereof
JPH0820597A (ja) トロンビン阻害作用を有する複素環カルボニル化合物
US5459131A (en) Renin inhibitors
PL174487B1 (pl) Nowe związki, pochodne N-(hydroksyetylo)butanodiamidu i sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(hydroksyetylo)butanodiamidu
WO2004073709A1 (en) Antimicrobial agents
EP0589445B1 (en) Renin Inhibiting N-(2-Amino-2-oxoethyl)Butanediamide Derivatives
US5830888A (en) Macrocyclic retroviral protease inhibitors