[go: up one dir, main page]

PL174222B1 - Środek farmaceutyczny działający na ośrodkowy układ nerwowy - Google Patents

Środek farmaceutyczny działający na ośrodkowy układ nerwowy

Info

Publication number
PL174222B1
PL174222B1 PL93297548A PL29754893A PL174222B1 PL 174222 B1 PL174222 B1 PL 174222B1 PL 93297548 A PL93297548 A PL 93297548A PL 29754893 A PL29754893 A PL 29754893A PL 174222 B1 PL174222 B1 PL 174222B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dose
agent
oxazolidinone
morpholinomethyl
effect
Prior art date
Application number
PL93297548A
Other languages
English (en)
Other versions
PL297548A1 (en
Inventor
Alicja Świrska
Leszek Krzywosiński
Marta Krajewska
Maria Kobylińska
Maria Bogdal
Andrzej Grzeszkiewicz
Original Assignee
Inst Farmaceutyczny
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Farmaceutyczny filed Critical Inst Farmaceutyczny
Priority to PL93297548A priority Critical patent/PL174222B1/pl
Priority to US08/495,428 priority patent/US5643907A/en
Priority to JP6516895A priority patent/JPH08509462A/ja
Priority to ES94905262T priority patent/ES2132377T3/es
Priority to DE69417724T priority patent/DE69417724T2/de
Priority to EP94905262A priority patent/EP0681474B1/en
Priority to CA002154485A priority patent/CA2154485C/en
Priority to PCT/PL1994/000004 priority patent/WO1994016705A2/en
Publication of PL297548A1 publication Critical patent/PL297548A1/xx
Publication of PL174222B1 publication Critical patent/PL174222B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1. Srodek farmaceutyczny dzialajacy na osrodkowy uklad nerwowy, zawierajacy zna- ne nosniki i ewentualnie substancje pomocni- cze, znamienny tym, ze zawiera jako skla- dnik czynny 5-morfolinometylo-3-(4-chloro- benzylidenoamino)-2-oksazolidynon o wzo- rze 1 i/lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest środek farmaceutyczny działający na ośrodkowy układ nerwowy, wykazujący działanie psychotropowe, a zwłaszcza przeciwdepresyjne.
Leki psychotropowe, wpływające na czynność ośrodkowego układu nerwowego, znajdują zastosowanie w leczeniu zaburzeń psychicznych, jak również jako leki wspomagające w leczeniu chorób innych układów. Zależnie od zastosowania leki psychotropowe dzieli się na leki neur roleptyczne, leki uspokajające i przeciwlękowe, leki przeciwdepresyjne i leki nootropowe. Depresja, dotykająca w różnym stopniu około 6% populacji, jest wynikiem oddziaływania między negatywnymi czynnikami środowiskowymi (stres) a indywidualną podatnością biochemiczną, uwarunkowaną czynnikami genetycznymi. Podłoże biochemiczne depresji związane jest z nienormalnie niskimi poziomami monoamin w mózgu, szczególnie noradrenaliny i serotoniny (5-hydroksytryptaminy). Tak więc terapia depresji ukierunkowana jest na zwiększenie poziomu monoamin w mózgu. Bardzo szeroko stosowane w leczeniu depresji sąleki trójcykliczne i czterocykliczne, które oddziaływująna szeroki zakres neurotransmiterów, w tym noradrenalinę, serotoninę, dopaminę, histaminę i acetylocholinę. Leki te jednakże ze względu na wielokierunkowość działania mają wiele działań ubocznych, a także mogą powodować uzależnienia. W leczeniu depresji stosowano przez wiele lat również niekompetycyjne inhibitory oksydazy monoaminowej (MAO), ale leki te powodują zaburzenia metabolizmu monoamin wprowadzanych wraz z pożywieniem, w związku z czym ich zastosowanie jest ostatnio ograniczone do chorych nie reagujących na inne preparaty.
Znacznym postępem okazało się wprowadzenie do lecznictwa nowych, efektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, które charakteryzują się wysoką skutecznością i mniejszą ilością działań ubocznych. Środki te mająbudowę chemiczną całkowicie różną od klasycznych antydepresantów trój- i czterocyklicznych.
Nowych leków o działaniu przeciwdepresyjnym poszukuje się w różnych klasach chemicznych.
W opisie zgłoszeniowym RFN nr 4005371 ujawniono środki farmaceutyczne, zawierające jako substancje czynne pochodne N-arylo-(2-piperydynoetylo)-2-oksazolidynonu. Stwierdzono, że środki te wykazują działanie na ośrodkowy układ nerwowy, w szczególności działanie sedatywne, trankwilizujące, neuroleptyczne i przeciwdepresyjne.
Z europejskiego zgłoszenia patentowego nr 459256 znane są środki farmaceutyczne, zawierające jako substancje czynne pochodne 3-arylo-4-piperydynoalkilo-2-oksazolidynonu, działające depresyjnie na układ nerwowy (sedatywnie, trankwilizująco, neuroleptycznie i przeciwdepresyjnie).
Środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera jako składnik czynny 5-morfolinometylo-3-(4-chlorobenzylidenoamino)-2-oksazolidynon o wzorze 1 i/lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
174 222
Stanowiący składnik czynny środka według wynalazku 5-morfolinometylo-3-(4-chlorobenzylidenoamino)-2-oksazolidynon znany jest jako związek chemiczny, a jego syntezę i właściwości fizyko-chemiczne opisano w artykule A. Świrskiej w Acta Poloniae Pharmaceuticae, XIX, nr 4, strona 317 (1962).
5-morfolinometyIo-3-(4-chlorobenzylidenoamino)-2-oksazolidynon otrzymuje się przez kondensację 5-morfolinometylo-3-amino-2-oksazolidynonu z aldehydem 4-chlorobenzoesowym w roztworze wodno-alkoholowym w środowiski kwaśnym (pH 5-6).
Środek farmaceutyczny zawiera składnik czynny w postaci wolnej lub w postaci dopuszczalnej farmaceutycznie soli, w szczególności dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem. Majątu zastosowanie sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak między innymi kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, fosforowy, jak również sole z kwasami organicznymi, takimi jak między innymi kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, malonowy, cytrynowy, mlekowy, winowy, glukonowy, nikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, askorbinowy, glukonowy, naftalenosulfonowy, fumarowy, jak również aminokwasy.
Sole addycyjne z kwasami otrzymuje się znanymi sposobami.
Korzystnie środek farmaceutyczny zawiera jako składnik czynny chlorowodorek 5-morfolinometylo-3-(4-chlorobenzylidenoamino)-2-oksazolidynonu.
Jako nośniki w środku farmaceutycznym według wynalazku mają zastosowanie dopuszczalne farmaceutycznie substancje nieorganiczne lub organiczne, służące do wytwarzania form galenowych, znane w praktyce farmaceutycznej i nie reagujące z substancją czynną. Nośnik dobrany jest zależnie od żądanej postaci gotowej. Do odpowiednich nośników należą na przykład woda, oleje roślinne, alkohol benzylowy, glikole polietylenowe, żelatyna, węglowodany, takie jak skrobie i pochodne skrobi, celuloza i pochodne celulozy, laktoza, stearynian magnezu, talk, wazelina.
Jako substancje pomocnicze w środku farmaceutycznym według wynalazku znajdują zastosowanie środki konserwujące, stabilizatory, środki buforujące, emulgatory, solubilizatory, sole do regulacji ciśnienia osmotycznego, środki poślizgowe, barwniki, środki zapachowo-smakowe i inne środki pomocnicze znane w praktyce farmaceutycznej, zależnie od postaci leku i potrzeb.
Środek farmaceutyczny według wynalazku może mieć dowolną znaną w praktyce farmaceutycznej postać. Do znanych form do podawania doustnego należą tabletki, tabletki powlekane, kapsułki, syropy lub krople. Do podawania doodbytniczego-czopki. Do podawania pozajelitowego służąjałowe roztwory, na przykład roztwory wodne lub olejowe, subtelne zawiesiny lub emulsje, które mogą być podawane w postaci pojedynczych iniekcji lub wlewów ciągłych oraz implanty. Do podawania pozajelitowego mogą być również sporządzane liofilizowane proszki, z których roztwór przygotowuje się ex tempore przez roztworzenie odpowiednim rozcieńczalnikiem.
Stałe formy doustne mogą być wytwarzane konwencjonalnymi metodami mieszania i tabletkowania bezpośredniego lub z uprzednią granulacją. Takie operacje są oczywiście znane ze stanu techniki. Tabletki mogą być powlekane według metod znanych specjalistom, w szczególności powłoką odporną na działanie soku żołądkowego lub powłoką regulującą tempo uwalniania substancji czynnej.
Formy doustne ciekłe przygotowuje się rozpuszczając lub zawieszając substancję czynną w wodzie lub w innych rozpuszczalnikach z konwencjonalnymi dodatkami, na przykład dodatkami smakowo-zapachowymi. Formy takie mogą również mieć postać produktu suchego do roztwarzania wodą lub innym rozcieńczalnikiem ciekłym bezpośrednio przed użyciem.
Formy do podawania pozajelitowego sporządza się z substancji czynnej ijałowego vehiculum. Zależnie od zastosowanego stężenia może to być roztwór lub zawiesina. Przy otrzymywaniu roztworów substancja czynna może być rozpuszczana w wodzie do iniekcji i filtrowana w sposób jałowy do odpowiednich fiolek lub ampułek i szczelnie zamykana. Korzystnie w vehiculum ciekłym rozpuszczone są substancje pomocnicze, takiejak na przykład środki konserwujące, środki buforujące i utrzymujące izotoniczność roztworu. Dla zwiększenia trwałości mieszanka
174 222 po napełnieniu ampułki może być liofilizowana. Zawiesiny do podawania pozajelitowego sporządza się w zasadzie w taki sam sposób poza tym, ze substancję czynną zamiast rozpuszczania zawiesza się w ciekłym nośniku, ewentualnie z dodatkiem środków wspomagających jednolitą dystrybucję substancji czynnej, a wyjaławiania nie przeprowadza się przez filtrację.
Środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera 5-morfolinometylo-3-(4-chlorobenzylidenoamino)-2-oksazolidynon w ilości między 0,2 mg a 500 mg na jednostkową formę dawkowania, zwłaszcza między 10 mg a 100 mg.
Dawka dobowa środka farmaceutycznego według wynalazku przy stosowaniu go do leczenia chorób ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza depresji, w przeliczeniu na substancję czynną, wynosi od 0,5 mg/kg wagi ciała do 50 mg/kg wagi ciała, korzystnie od 1 do 10 mg/kg i zależy między innymi od drogi podawania.
Jednakże w każdym przypadku faktyczną dawkę dobową ustala lekarz prowadzący w oparciu o dane odnośnie wieku chorego, jego stanu ogólnego, stopnia zaawansowania i przebiegu choroby, chorób towarzyszących i innych czynników mogących wpłynąć na wysokość dawki leku, a także w oparciu o swoją wiedzę, umiejętności i doświadczenie zawodowe.
Wyniki badań farmakologicznych
Materiały i metody.
Doświadczenia przeprowadzano na myszach obojga płci szczepu Balb/c i stada outbred Ipf: MIZ/20-40g/, szczurach samcach szczepu Wistar i stada outbred Ipf:RIZ (160-240g). Preparaty podawano dożołądkowo (p.o) w postaci zawiesiny w 0,5% karboksymetylocelulozie lub dootrzewnowo (i.p.) w postaci roztworów wodnych, w stałych objętościach myszom: 0,1 ml/10g i.p. lub 0,2 ml/10g p.o.; szczurom 0,2 ml/100g i.p. lub p.o. Zwierzęta kontrolne otrzymywały odpowiedniądrogąrozpuszczalnik. Ocenę statystycznąwyników przeprowadzono za pomocątestu t-Studenta.
1) Wpływ na zachowanie się szczurów w teście “rezygnacji” (“despair test”)
Doświadczenia przeprowadzono zgodnie z metodyką opisaną przez Porsolta i wsp. w Eur.
J. Pharmacol., 1978, 47, 379. Szczury umieszczano pojedynczo w pionowych, metalowych cylindrach o wysokości 60 cm i średnicy 18 cm, napełnionych do wysokości 15 cm wodą o temperaturze 25°C. Po 15 minutach zwierzęta wyjmowano z pojemnika i po osuszeniu przenoszono do klatek. Po 24 godzinach szczury ponownie zanurzano w pojemniku z wodą i przez 5minut mierzono całkowity okres bezruchu. Środek według wynalazku lub imipraminę (iMi) podawano doustnie dwukrotnie, na 24 godziny i 1 godzinę przed rozpoczęciem obserwacji. Wyniki zestawiono w tabeli 1.
T abela 1
Wpływ na zachowanie się szczurów w teście rezygnacji
Podana substancja Czas bezruchu w sek. /5 minut
(mg/kg) śr.SE %
_ 273 5,3 100
środek według wynalazku 40 245 14,4 89
środek według wynalazku 200 225 14,5* 82
IMI 20 240 5,0* 88
Ilość zwierząt w grupie = 8 *p<0,01
Środek według wynalazku zastosowany w dawce 200 mg/kg skracał czas bezruchu szczurów o 18%o w stosunku do grupy kontrolnej. Był to efekt zbliżony do działania IMI (20 mg/kg) zastosowanej w podobny sposób.
2) Potęgowanie efektów L-DOPA u myszy rezerpinizowanych
Środek według wynalazku podawano myszom dożołądkowo w dawkach 40 i 200 mg/kg w 17 godzin po dootrzewnowym podaniu rezerpiny w dawce 2,5 mg/kg. Następnie po 1 godzinie wstrzykiwano L-Dopa dootrzewnowo w dawce 300 mg/kg. Potęgowanie przeciwrezerpinowego
174 222 działania L-Dopa oceniano biorąc pod uwagę następujące parametry zachowania zwierząt: ruchliwość, drażliwość na bodźce, ptozę oraz ciepłotę ciała. W takim samym układzie doświadczalnym badano imipraminę w dawce 8 i 40 mg/kg. Wyniki badań zestawiono w tabeli 2.
Stwierdzono, że środek potęgował efekty behawioralne działania L-DOPA u myszy rezerpinizowanych podobnie jak imipramina, zmniejszał ptozę i hipotermię oraz zwiększał ruchliwość i drażliwość zwierząt. Niższa dawka, 40 mg/kg okazała się bardziej efektywna od dawki wyższej. Po podaniu 200 mg/kg obserwowano wyraźne dwufazowe działanie preparatu. W pierwszej godzinie po podaniu dochodziło do utraty odruchu postawy, apo 90 minutach pojawiała się drażliwość i silne pobudzenie ruchowe, utrzymujące się ponad 1 godzinę.
C4 cd
O
-D cd £
O
N .9 &
(U
N
1)
u.
cd
CU
O
Q
I ź
i (U o
$ o
bJQ <ł>
-4->
O
Cu,
Efekty obserwowane u zwierząt drażliwość •3 niewielka bardzo silna drażliwośe na bodźce do 90 brak drażliwości do ok, 60; po czym bardoo silna drażliwość utrzymaująaa się do 120 bardoo silna drażli- wość -do 90 doćć silna drażli- woće na bodźce utrzy^mujcce się do 90
ruchliwość zmniejszenie ruchliwości okresowe przemieszczanie się, brak wyraźnego pobudzenia ruchowego przemieszczanie się biegi, piski, skoki utrzymujące i sęę do 90 zniesienie odruchu postawy do 60; po 90, bardzo silne pobudzenie ruchowe, piski, skoki - do 120' przemieszczanie sęę biegi, piski do 60 pobudeeme rucho- we, skoki, piski (słabec, wyrażone niż po 8 mg/kg)
ciepłota 120 30,1 30,3 i 32,8 34,7 32,3 31,6
kO σΓ 29,3 en 30,0 34,3 32,2
ptoza oo © ei ei σγ ei ©^
C4 en ei νγ en ci ci ci
σ\ ei ci
o o »n en en ci 1,8 en ci
en en 8*1 ci cn ci
(3ą/§ui) 1 • O 200 00 ©
Preparat kontrola kontrola + L-Dopa Środek według wynalazku + L-Dopa Środek według wynalazku + L-Dopa IMI + L-Dopa IMI + L-Dopa
174 222
3) Potęgowanie efektów L-DOPA w zachowaniu myszy premedykowynych pargyliną
W 3 gydzmp pi dyurtnpm pydaniu emdnplinp w dmway 40 mg/kg mprep ytrepmałp śrydek według wpnalaeks lub imipramina dyustnie, a następnie py 1 gydz. dyytreywnywy L-Dypa w ilyśai 200 mg/kg. Zachowanie mprep yayniany na pydrtawiy następującej 5-rtypniywej punktacj:
- pilyerekaja, ygyn Strauba, wptdeereae yaeu, niewielkie ślinienie, drażliwyść;
- j.w. + pdeemiereaeanie rię, pyjedpnaee rkyki;
- j.w. + wiaksee pybudeenie duagywe, aeęrte rkyki, wrpinanie rię, pyjedpnaee pirki;
- j.w. + rilne pybudeenie duagywe, agresja, walki;
- j.w. + makspmalne pybudzenie duanywe i agderja.
Wpniki badań eertawiyny w tabeli 3
Tabela 3
Oytagowmnie efektów L-Dypa u mprep edemydmkowanmrg padgpliną
Preparat Dawka mg/kg p.y. Reakaja mprzp w skali punktowej
kyntrolm 1-2
śrydek według wynalae:ku 10 5
20 5
40 5
200 3-4
IMI 4 4
40 3-4
liaeba zwierząt w grupi = 8
Śrydek według wpnalae^ wpkaeał bardey rilne pytagywanie efektów L-Dypa u mprep premedpkywanpag pargpliną. Najsilniejsee pybudzenie magywe i emyajynalne ybrerwywany py dawkaag 10,20 i 40 mg/kg. Śrydek według wmnalazks wmkazuje w tym teśaie działanie rilniejree yd imipraminp.
4) Wpływ na gęstość ^c^r^^ltt¢^^-^w beja-adrenergicznych w mózgu m vivo.
Seazurym pydawany śrydek według wmnalazku w pystaai iniekaji dyytdzewnowmrg 2 razp deiennie w dawkaag 20 i 200 mg/kg przee ykrer 6 tpgydni. W takim rampm układzie dyświadazalnmm badany imipramina, 10 mg/kg. Zwierzata eabij any w 24 gydzinp py yrtatniej iniekaj i i wypreparywpwany kyre móegywą.
Oypulaaja reaeptyra beta-addenergiaznegy agadakteryeywany badająa parametry wiązania 3H-dinmdroalprenylylu (3H-DHA) dy błyn (frakaji O2) z kyrp móegywej. Tkanka gymygenieywany w 20 ybjatyśriaan 50 mM bufyru TRIS-HCl, pH 7,6, w dezintegratyrze Oylptryn (pyłyżenie 4,15 S) i wirowany przp 1000 g przez 10 minut. Nadsąae dekantywany i wirowany pywtómie prep 25000 g przez 20 minut. Wperaaje te przeprowadzany w temperaturze 0 - 4°C. Wsad py drugim wirowaniu py zdekantywaniu i ydreuaeniu nadrąazu pdzeanywpwany w temperaturze -18°C dy aeasu inkubaaji (nie dłużej niż 48 gydzin). Ostateczną frakaja O2 szprkiwany przez pynywne gymygenieywanie yradu w takiej ybjatyśai 50 mM bufyru TRlS-HCl, pH 7,6, abp ystateazne rtażenie białka wpnyriły ykyły 1,5 mg/ml.
Mieszanina inkubaapjną, eawierającą450 pl eawierinp frakaji O2,50 μΐ roztwyru 3H-DHA (6 różnpag ryztwyrów; ystateazne stażenia w mieszaninie 0,05 - 3 mmyla/litr) i 50 pl bufyru bądź ryetwyru eroeranylylu (kyńaowy stażenie w próbae 10 pmyli/litr inkubywany w temperaturze 25°C przez 30 minut. Inkubaaja kyńazyny przez filtrowanie zawiesinp przez filtrp z włókna reklanegy. Filtrp przempwany dwukrotnie 5 ml zimnegy (0°C) bufyru TRlS-HCl, pH 7,6, i umiereazany w mininaazpnkaag rapntylaapjnpag, dy którpag dydawany płpn Bray’a. Radiyaktpwnyść mierzyny w liaeniku rayntylmayjnym Oaakard mydel B329 e wydmjnyśaią 36 - 37%.
Wiązanie rwyirte ykreślyny jaky różniaa radiyaktpwnyśai pymiadzy próbkami inkubywanpmi w nieybeanyśai prypranylylu (wiązanie aałkywite) i w ybeanyśai 10 μΜ prypranylylu (blank). Dane e liaenika (apm) przeliazany indywidualnie na aeęrtytliwyść rozpadów (dpm), ybliaeająa jąe wydajnyśaią indpwidualnej dla każdej próbki, enaleziynej ee rtyrunku eliaeeń w ka174 222 nale A i B. Wartości Bmax i stałej dysocjacji KD obliczano z wykresów Scatcharda, które były prostoliniowe.
Wyniki zestawiono w tabeli 4.
Tabela 4
Wpływ chronicznego podawania środka według wynalazku lub IMI na wiązanie H-alprenololu do błon kory mózgowej szczura
Preparat dawka dobowa mg/kg N' Bmax fmole/mg białka % Kd nmole/litr X SEM %
X SEM
Kontrola 29 134,2 11,7 100 1,94 0,24 100
IMI 23 80,8 8,23 60 2,05 0,28 129
Środek według wynalazku
40 29 89.4 6,91 67 1,23 0,18 63
200 24 96.4 7,67 72 1,31 0,13 68
F(df 3/101) 7,44 (p<0,0001) 3,84 (p<0,05)
1 Całkowita liczba punktów (średnie z dwóch oznaczeń) użytych do wyznaczenia wartości Bmax i Kd. Wartości X i SEM obliczone metodami analizy regresji.
Podawanie preparatów przez 6 tygodni spowodowało istotny spadek gęstości receptorów beta-adrenergicznych. Efekty podawania imipraminy i obu dawek środka według wynalazku na gęstość receptorów nie różniły się znacząco między sobą. W odróżnieniu od imipraminy chroniczne podawanie środka według wynalazku w obu dawkach powodowało statystycznie istotne obniżenie wartości stałej dysocjacji Kd, a więc wzrost powinowactwa receptora beta-adrenergicznego.
5) Wpływ nil wychwyi monoamin in vivo
Miarą działania hamującego wychwyt noradrenaliny była osłona przed działaniem podanej dokomorowo 6-hydroksydopaminy (6-OHDA). Szczurom podawano dokomorowo 250 pg
6-OHDA w objętości 20 pl roztworu 0,9% NaCl i 0,1% kwasu askorbinowego. Godzinę przed podaniem dokomorowym 6-OHDA szczurom podano imipraminę w dawce 20 mg/kg lub środek według wynalazku w dawkach 40 lub 400 mg/kg. Zwierzęta dekapitowano 7 dni później i oznaczano poziom noradrenaliny w całym mózgu przez rozdział na kolumnie Sephadex G-l0 i oznaczanie fluorometryczne po utlenieniu. Wyniki zestawiono w tabeli 5.
, Tabela 5
Wpływ środka według wynalazku i IMI na wychwyt noradrenaliny in vivo.
Grupa Stężenie noradrenaliny w mózgu (mg/g tkanki)
X SEM % (w stosunku do grnpy po chemosympatektomii
Kontrola 205 10,5 (10) 216
6-OHDA 95 6,9 (10) 100
IMI, 20 przed 6-OHDA 179 13,5 (9) 188
Środek według wynalazku
200 przed 6-OHDA 148 24,9 (8) 155
40, przed 6-OHDA 88 14,3 (10) 92
F (4/42 13,55 (p<0,0001))
174 222
Stwierdzono, Ńe 6-OHDA podana dokomorowo powoduje istotne obniżenie zawartości noradrenaliny w mózgu o ponad 50%. Niska dawka środka według wynalazku nie zapobiega zupełnie działaniu 6-OHDA, natomiast wyższa dawka hamuje je prawie równie silnie jak imipramina. Tak więc w wysokich dawkach środek według wynalazku wykazuje zdolność hamowania wychwytu noradrenaliny.
Miarą działania hamującego wychwyt serotoniny była osłona przed działaniem dootrzewnowo podanej p-chloroamfetaminy. p-Chloroamfetaminę podawano w dawce 10 mg/kg w 60 minut po podaniu porównawczo citalopramu w dawce 20 mg/kg lub środka według wynalazku w dawce 40 lub 400 mg/kg. Zwierzęta dekapitowano 3 godziny później i oznaczano poziom serotoniny metodą takąjak dla noradrenaliny. Wyniki zestawiono w tabeli 6.
Tabela 6
Wpływ środka według wynalazku i citalopramu na wychwyt serotoniny in vivo.
Grupa (dawka w mg/kg) Stężenie serotoniny w mózgu (mg/g tkanki)
X SEM % (w stosunku do grupy po p-chloro-amfetaminie)
Kontrola 353 17,7 (9) 169
p-CA 213 9,7 (10) 100
Citalopram
(20) przed 6-OHDA 510 29,2 (10) 155
Środek według wynalazku
(200) przed p-CA 367 30,1 (10) 172
(40) przed p-CA 228 18,9 (10) 107
F (4/44 28,94) (p<0,0001) p-Chloroamfetamina spowodowaua obniżenie poziomu mózgowej serotoniny o 40%. Citalopram podany przed p-chloroamfetaminą nie tylko zapobiegł spadkowi poziomu aminy, ale spowodowałjego podniesienie ponad poziom kontroli o ponad 40%. Niska dawka środka według wynalazku nie wpłynęła na wypłukujące serotoninę działanie p-chloroamfetaminy, natomiast dawka wysoka całkowicie zapobiegała działaniu p-chloroamfetaminy.
6) Wpływ na proces uczenia się i zapamiętywania
Efekt ten badano na szczurach, stosując model uczenia się przy skoku na pręt z elektroszokiem lub bez. Szczury uczono skoku na pręt, przy użyciu bodźca warunkowego, jakim był dźwięk o częstotliwości 1200Hz. Bodziec warunkowy trwał 8 sekund, po czym szczury poddawano działaniu prądu elektrycznego o napięciu 40V i częstotliwości 50 Hz na czas 12 sekund (bodziec bezwarunkowy). Każde zwierzę otrzymywało codziennie 10 kombinacji bodźcowych w różnych interwałach czasowych (15-30 sekund). Oceniano liczbę reakcji warunkowych (skok na pręt) w grupach badanych i kontrolnych. Badane preparaty (środek według wynalazku w dawce 5 mg/kg, piracetam w dawce 100 mg/kg i pyritinol w dawce 100 mg/kg) podawano dootrzewnowo codziennie, 60 minut przed rozpoczęciem doświadczenia. Zwierzęta kontrolne otrzymywały tą samą drogą fizjologiczny roztwór NaCl. Stwierdzono, że środek według wynalazku przyspiesza proces uczenia się. Działanie to jest słabiej wyrażone niż dla piracetamu, jednakże silniejsze niż dla pyritynolu.
7) Wpływ na czas przeżycia w warunkach hipoksji myszy (18-22 g) umieszczono w 2 boksach (10 zwierząt w grupie kontrolnej i 10 zwierząt otrzymujących środek według wynalazku), przez które przepływał azot w stale zwiększanym stężeniu (dodatek 3 l/min). Środek według wynalazku podawano dootrzewnowo w dawce 5, 10, 50, 75 i 100 mg/kg 60 minut przed rozpoczęciem doświadczenia. Doświadczenie prowadzono tak długo, aż w grupie kontrolnej pozostało przy życiu 0-3 zwierząt. Następnie podawano tlen (10-15 sekund) i w końcu normalne powietrze. Liczbę zwierząt, które przeżyły z
174 222 grupy kontrolnej porównywano z liczbą zwierząt przeżywających po podaniu środka według wynalazku. Wyniki przedstawiono w tabeli 7, w której podano liczbę myszy przeżywających w stosunku do myszy badanych.
Wyniki porównywano z wynikami uzyskiwanymi dla piracetamu i pyritynolu. Stwierdzono, że środek według wynalazku znacznie zwiększa czas przeżycia myszy w warunkach hipoksji w porównaniu z pyritynolem i piracetamem. Chociaż test tenjest stosowany najczęściej w ocenie substancji nootropowych, efekt taki wykazują również preparaty o bardzo różnym profilu działania, w tym między innymi trankwilizery.
Tabela 7
Ilość myszy przeżywających w warunkach hipoksji
Preparat Dawka (mg/kg) Wyniki
Preparat Kontrola P
Środek 5 5/40 7/40 n.s.
według 10 6/40 5/40 n.s.
wynalazku 50 23/60 9/60 <0,01
75 28/60 9/60 <0,01
100 47/60 9/60 <0,01
Piracetam 100 6/40 7/40 n.s.
300 18/60 6/60 <0,05
Pirytinol 100 30/60 8/60 <0,01
Wyniki badań farmakologicznych wskazują, że środek według wynalazku wykazuje złożone działanie psychotropowe, które można określić jako antydepresyjne ojednoczesnym oddziaływaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy (komponenta sedatywna). Na działanie przeciwdepresyjne wskazuje fakt wyraźnego zmniejszenia gęstości receptorów beta-adrenergicznych, co jest charakterystycznym efektem wszystkich leków i procedur przeciwdepresyjnych oraz hamowanie w dużych dawkach wychwytu noradrenaliny i serotoniny in vivo. O działaniu przeciwdepresyjnym świadczy także potęgowanie efektów L-Dopa u myszy rezerpinizowanych i premedykowanych pargyliną jak również skracanie czasu bezruchu w zwierzęcym modelu depresji (test rezygnacji u szczurów).
Potęgowanie działania L-DOPA sugeruje działanie przeciwdepresyjne lub przeciwparkinsonowe. Własności nootropowe środka manifestują się wyraźnie osłaniającym działaniem w warunkach hipoksji, a także polepszeniem procesów uczenia się i zapamiętywania.
Środek według wynalazku jest preparatem bardzo mało toksycznym i w przeciwieństwie do imipraminy nie wywiera działania kardiotoksycznego.
Środek ten może się okazać skutecznym lekiem w leczeniu depresji połączonych z niepokojem i nerwic z komponentą depresyjną. Ze względu na elementy działania nootropowego może się okazać korzystny w leczeniu ludzi starszych.
Wynalazek przedstawiono bliżej w poniższych przykładach, których celem nie jest ograniczanie wynalazku, aj edynie zilustrowanie niektórych z wielu możliwych postacijego realizacji.
Przykład I. Sporządzono tabletkę o następującym składzie (w gramach)
Chlorowodorek 5-morfolinometylo-3-(4-chlorobenzylidenoamino)-2-oksazolidynonu 0,05
Avicel (celuloza mikrokrystaliczna) 0,1073
Etyloceluloza (w postaci 5% roztworu w bezwodnym alkoholu etylowym) 0,006
Talk 0,005
Stearynian magnezu 0,0017
0,17
174 222
Przykład II. Kapsułki żelatynowe
Twarde kapsułki żelatynowe napełniono w konwencjonalny sposób chlorowodorkiem
5-morfolinometylo-3-(4-chlorobenzylidenoamino)-2-oksazolidynonu tak, że każda kapsułka zawierała około 0,05 g składnika czynnego.
Przykład III. Drażetki
Tabletki wykonane tak jak w przykładzie I powlekano w bębnie drażowniczym masą powlekającą, złożoną z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakanty i barwnika.
Przykład IV. Iniekcje
Sporządzono roztwór o następującym składzie (w gramach).
Chlorowodorek 5-morfolinometylo-3-(4-chlorobenzylidenoamino)-2-oksazolidynonu 1
Glikol propylenowy 50
Woda do iniekcji 50
100
Roztwór poddano sterylizacji stosując filtr membranowy o gęstości 0,22 pm. Roztworem tym napełniano ampułki.
Przykład V Iniekcje liofilizowane
Sporządzono roztwór o następującym składzie (w gramach)
Chlorowodorek 5-morfolinometylo-3-(4-chlorobenzylidenoamino)-2-oksazolidynonu 1
Mannitol 1
Woda do iniekcji do 100
Roztwór sączono przez filtr membranowy o gęstości porów 0,22 pm. Następnie roztwór dozowano do ampułek, zamrażano w zamrażarce w temperaturze około -30°C przez okres 15-16 godzin, po czym liofilizowano przez 24 godziny. Końcowa temperatura półek wynosiła 30°C.
174 222
174 222
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe
1. Środek farmaceutyczny działający na ośrodkowy układ nerwowy, zawierający znane nośniki i ewentualnie substancje pomocnicze, znamienny tym, że zawiera jako składnik czynny
5-morfolinometylo-3-(4-chlorobenzylidenoamino)-2-oksazolidynon o wzorze 1 i/lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole.
2. Środek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawierajako składnik czynny chlorowodorek 5-morfolinometylo-3-(4-chlorobenzylidenoamino)-2-oksazolidynonu.
PL93297548A 1993-01-27 1993-01-27 Środek farmaceutyczny działający na ośrodkowy układ nerwowy PL174222B1 (pl)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL93297548A PL174222B1 (pl) 1993-01-27 1993-01-27 Środek farmaceutyczny działający na ośrodkowy układ nerwowy
US08/495,428 US5643907A (en) 1993-01-27 1994-01-24 Pharmaceutical composition containing 5-morpholinomethyl-3-(4-chlorobenzylideneamine)-2-oxazolidinone and its use for the treatment of CNS disorders
JP6516895A JPH08509462A (ja) 1993-01-27 1994-01-24 ５−モルホリノメチル−３−（４−クロロベンジリデンアミン）−２−オキサゾリジノンを含有する医薬組成物およびｃｎｓ障害の処置のための使用
ES94905262T ES2132377T3 (es) 1993-01-27 1994-01-24 Composicion farmaceutica que contiene 5-morfolino-metil-3-(4-clorobencilidenamina)-2-oxazolidinona y su uso para el tratamiento de trastornos del snc.
DE69417724T DE69417724T2 (de) 1993-01-27 1994-01-24 5-Morpholinmethyl-3-(4-chlorbenzylidenamin)-2-oxazolidinon enthaltende pharmazeutische Zubereitung und ihre Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen des ZNS
EP94905262A EP0681474B1 (en) 1993-01-27 1994-01-24 Pharmaceutical composition containing 5-morpholinomethyl-3-(4-chlorobenzylideneamine)-2-oxazolidinone and its use for the treatment of cns disorders
CA002154485A CA2154485C (en) 1993-01-27 1994-01-24 Pharmaceutical composition containing 5-morpholinomethyl-3-(4-chlorobenzylideneamine)-2-oxazolidinone and its use for the treatment of cns disorders
PCT/PL1994/000004 WO1994016705A2 (en) 1993-01-27 1994-01-24 Pharmaceutical composition containing 5-morpholinomethyl-3-(4-chlorobenzylideneamine)-2-oxazolidinone and its use for the treatment of cns disorders

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL93297548A PL174222B1 (pl) 1993-01-27 1993-01-27 Środek farmaceutyczny działający na ośrodkowy układ nerwowy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL297548A1 PL297548A1 (en) 1994-08-08
PL174222B1 true PL174222B1 (pl) 1998-06-30

Family

ID=20059452

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93297548A PL174222B1 (pl) 1993-01-27 1993-01-27 Środek farmaceutyczny działający na ośrodkowy układ nerwowy

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5643907A (pl)
EP (1) EP0681474B1 (pl)
JP (1) JPH08509462A (pl)
CA (1) CA2154485C (pl)
DE (1) DE69417724T2 (pl)
ES (1) ES2132377T3 (pl)
PL (1) PL174222B1 (pl)
WO (1) WO1994016705A2 (pl)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7125568B2 (en) * 2001-08-23 2006-10-24 Sung Michael T Lipophilic drug compositions
BR112014011868A2 (pt) * 2011-11-16 2017-05-16 3M Innovative Properties Co composições corantes poliméricas e métodos de uso

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5278881A (en) * 1975-12-24 1977-07-02 Sumitomo Chem Co Ltd Synthesis of novel morpholine derivativs
JPH0278884A (ja) * 1987-11-06 1990-03-19 Sanyo Electric Co Ltd 断熱箱体の内箱
JPH0278882A (ja) * 1988-09-14 1990-03-19 Toshiba Corp 冷蔵庫
DE4005371A1 (de) * 1990-02-21 1991-08-22 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
DE4017211A1 (de) * 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
JP3126786B2 (ja) * 1992-01-30 2001-01-22 花王株式会社 多糖類の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08509462A (ja) 1996-10-08
EP0681474B1 (en) 1999-04-07
CA2154485A1 (en) 1994-08-04
CA2154485C (en) 2007-04-24
PL297548A1 (en) 1994-08-08
WO1994016705A3 (en) 1994-09-15
US5643907A (en) 1997-07-01
ES2132377T3 (es) 1999-08-16
DE69417724D1 (de) 1999-05-12
WO1994016705A2 (en) 1994-08-04
EP0681474A1 (en) 1995-11-15
DE69417724T2 (de) 1999-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI353835B (en) Novel methods for identifying improved, non-sedati
US7977335B2 (en) Methods of preventing and reducing the severity of stress-associated conditions
US20040029941A1 (en) Zonisamide use in obesity and eating disorders
US20100179129A1 (en) Compositions of an anticonvulsant and mirtazapine to prevent weight gain
JP2007517901A (ja) 体重の減少に作用する鎮痙剤及び抗精神病剤の組成物
US9238033B2 (en) Pharmaceutical composition containing KW-6002 and fluoxetine or paroxentine
TW200808324A (en) Method for shortening hospital stay in patients with congestive heart failure and acute fluid overload
EP2288345A1 (en) Psycho-pharmaceuticals
KR20080110776A (ko) 아데노신 ａ₁ 수용체 길항제 및 항경련제의 공동 투여
KR20050106038A (ko) 심장질환 및 신장질환의 치료를 위한 아데노신 ａ1 수용체길항제
AU2006334731B2 (en) Combination of triazine derivatives and insulin secretion stimulators
US4469690A (en) Synergistic compositions of renal dopaminergic agent and β-blocker
PL174222B1 (pl) Środek farmaceutyczny działający na ośrodkowy układ nerwowy
DRAGO et al. Vestibular compensation in aged rats with unilateral labyrinthectomy treated with dopaminergic drugs
US20050009813A1 (en) Use of desoxypeganine for treating clinical depression
RU2432948C2 (ru) Применение активаторов растворимой гуанилатциклазы для лечения нарушений кровоснабжения
US20070292536A1 (en) Composition and method for treating patients with high neurotransmitter levels
Windisch et al. COGNITION-ENHANCING
Hernandez et al. Pupillary effects of neurotensin: structure-activity relationships
CN1988915A (zh) 用于性功能障碍的多药治疗
Erikssona et al. Serotonin in psychiatric pathophysiology
US20030022889A1 (en) Method for providing neuro-protective effects
WO2011000562A1 (en) Eltoprazine for the treatment of certain movement disorders
PATIL Contribution of Indian scientists to pharmacological research in the USA and Canada
NZ228379A (en) Pharmaceutical composition comprising an n-(2,3-dihydroxy propyl) isopropyl amine b-blocker derivative and a pyridazodiazepine derivative

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090127