PL162554B1

PL162554B1 - S posób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL162554B1
Application number: PL28896290A
Authority: PL
Inventors: Arto J Karjalainen; Reino O Pelkonen; Marja-Liisa Sodervall; Matti A Lahde; Risto A S Lammintausta; Arja L Karjalainen; Arja M Kalapudas
Original assignee: Orion Yhtymae Oy
Priority date: 1989-03-30
Filing date: 1990-03-30
Publication date: 1993-12-31
Also published as: GB8907218D0; RU1836355C; ZA902479B; FI901316A0; GB2229719A; CA2013395A1; LTIP847A; UA19310A1; PL288962A1; LT3657B; RU2021263C1; GB2229719B; DD296916A5; FI901316A7

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych imida- z olu o ogólnym wzorze 1, w którym R 1, R2, R '1 i R'2 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, grupe nitrowa lub atom chlorow ca, R' oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, metyl lub atom chlorow ca, R4 oznacza atom wodoru, R5 - atom wodoru lub hydroksyl, wzgled- nie R4 i R5 razem tworza wiazanie, zas X i Y niezaleznie oznaczaja wiazanie lub prostolancuchowy C 1-2-alkil, a z oznacza zero, 1 lub 2 lub ich nietoksycznych, farm akolo- gicznie dopuszczalnych addycyjnych sol1 z kwasami, znamienny tym, ze form yloim idazol o ogólnym wzorze 3, w którym R' ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z odczynnikiem Grignarda o ogólnym wzorze 4 , w którym R1, R2, R '1, R'2, X, Y i z maja wyzej podane znaczenie, z wytworzeniem zwiazku o ogólnym wzorze 5, w którym R', R1, R2, R'1, R'2, X, Y 1 z maja wyzej podane znaczenie: ewentualnie pow staly zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R' oznacza ewentualnie podstawiona grupe benzylowa poddaje sie reakcji przenoszenia wodoru 7 . wytworzeniem zwiazku o ogólnym wzorze 5a, w którym R 1, R2, R '1, R'2, X, Y i z maja wyzej podane znaczenie; albo powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 5, w którym R' oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony ben- zyl poddaje sie odwodnieniu z wytworzeniem zwiazku o ogólnym wzorze 6, w którym R'. R 1, R2, R '1, R'2, X, Y 1 z maja wyzej podane znaczenie; ewentualnie powstaly zwiazek o ogólnym wzorze 6 poddaje sie uwodornieniu z wytworzeniem zwiazku o ogólnym wzorze 7,... Wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu, podstawionych w pozycji 4 lub 5 pierścienia imidazolowego, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami. Związki te stanowią inhibitory aromatazy i dezmolazy.

Sposobem według wynalazku wytwarza się związki o ogólnym wzorze 1, w którym R1, R2, R'1 i R'2 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, grupę nitrową, trójfluorometyl, dwufluorometyl, fluorometyl lub atom chlorowca, R' oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, metyl lub atom chlorowca, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, względnie R 4 i R 5 razem tworzą wiązanie, zaś X i Y niezależnie oznaczają wiązanie albo prostołańcuchowy C1-2-alkil, a z oznacza zero, 1 lub 2.

Do nietoksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli związków o wzorze 1 z kwasami należą sole kwasów zarówno organicznych jak i nieorganicznych, np. chlorki, bromki, siarczany, azotny, fosforany, sulfoniany, mrówczany, winiany, maleiniany, cytryniany, benzoesany, salicylany, askorbiniany, itp.

Według wynalazku sposobem wytwarzania związków o wzorze 1 jest reakcja Grignarda, zgodnie z którą formyloimidazol o wzorze 3 poddaje się reakcji z odczynnikiem Grignarda o wzorze 4. Otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R 5 oznacza hydroksyl, to jest związek o wzorze 5. Odczynnik Grignarda wytwarza się z odpowiedniego chlorowcowęglowodoru i wiórków magnezowych, znaną metodą. Związek o wzorze 5 odwadnia się następnie drogą ogrzewania go z KHSO4 i otrzymuje się związek o wzorze 1, w którym R 4 i R5 razem tworzą wiązanie, to jest związek o wzorze 6.

Nienasyconą pochodną uwodornia się następnie z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym R4 i R5 oznaczają atomy wodoru, to jest związku o wzorze 7. Reakcje te ilustruje schemat 1, na którym wszystkie symbole we wzorach mają wyżej podane znaczenie.

Uwodornienie wygodnie prowadzi się w temperaturze pokojowej, w trakcie intensywnego mieszania w alkoholu, np. etanolu w obecności katalizatora w atmosferze wodoru. Odpowiednimi katalizatorami są np. tlenek platyny, pallad na węglu i nikiel Raneya.

Gdy R' oznacza ewentualnie podstawiony benzyl, grupę tę można usunąć drogą reakcji uwodornienia, z wytworzeniem związków o wzorze 8. W tym przypadku uwodornienie przeprowadza się w środowisku kwaśnym, takim jak mieszanina etanolu i kwasu solnego, w podwyższonej temperaturze.

Inną metodą usuwania benzylowej grupy R' jest reakcja przenoszenia wodoru, w której wyjściowy związek o wzorze 6 ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z mrówczanem amonowym, w obecności 10% Pd/C, w odpowiednim niższym alkoholu, takim jak metanol lub etanol, względnie w jego roztworze wodnym. Związki o wzorze 8 można także wytwarzać bezpośrednio ze związków o wzorze 6 drogą reakcji przenoszenia wodoru prowadzonej z użyciem mrówczanu amonowego, względnie przez równoczesne uwodornienie podwójnego wiązania i zabezpieczającej grupy benzylowej. Związki o wzorze 8 można także wytworzyć bezpośrednio ze związków o wzorze 5 drogą reakcji przenoszenia wodoru, w której wyjściowy związek o wzorze 5 ogrzewa się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin z mrówczanem amonowym i 10% Pd/C w środowisku kwaśnym, np. w kwasie octowym.

Związki o wzorze 8 można także wytwarzać ze związków o wzorze 5, w których R' oznacza ewentualnie podstawiony benzyl, przez usunięcie benzylowej grupy R' drogą reakcji przenoszenia wodoru lub uwodornienia, z wytworzeniem związku o wzorze 9, w którym Ri, R2, R'1, R'2 i z mają wyżej podane znaczenie, a następnie przez odwodnienie związku o wzorze 9 wyżej opisanymi sposobami. W rezultacie otrzymuje się związek o wzorze 10, to jest związek o wzorze 1, w którym R4 i R5 razem tworzą wiązanie. Związki o wzorze 10 uwodornia się dalej wyżej opisanymi sposobami, z wytworzeniem związków o wzorze 8.

Związki o wzorze 1, w których R' oznacza benzyl, to jest związki o wzorze 13, można wytwarzać drogą benzylowania odpowiednich związków, w których R' oznacza atom wodoru. Na wyjściowy związek o wzorze 11 działa się najpierw mocną zasadą, taką jak wodorotlenek sodowy w wodzie lub wodorek sodowy w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dwumetyloformamidzie (DMF), z wytworzeniem soli metalu alkalicznego imidazolu, którą w drugim etapie łączy się z halogenkiem benzylu o wzorze 12. Reakcje te ilustruje schemat 2.

162 554

Jak już wspomniano, związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują zdolność inhibitowania aromatazy, a zatem są użyteczne w leczeniu chorób zależnych od estrogenów, np. raka sutka.

Estrogeny są steroidami niezbędnymi dla prawidłowej fizjologii i prawidłowego funkcjonowania normalnie rozwiniętych sutków i narządów płciowych u kobiet. Z drugiej strony znane jest działanie estrogenów stymulujące wzrost zależnych od estrogenów postaci raka, a w szczególności raka sutka i raka śluzówki macicy, przy czym mogą one także zwiększać ryzyko powstawania raka sutka gdy w dawkach farmakologicznych podaje się je przez długi okres czasu. Nadmierne wytwarzanie estradiolu może również wywołać inne, łagodne zaburzenia w narządach, których działanie zależy od hormonów. Rolę estrogenów jako stymulatorów i/lub regulatorów wzrostu raka podkreśla fakt, iż przeciwestrogeny zyskały główne znaczenie jako leki w leczeniu nowotworów sutka, w którym liczba receptorów estrogenów jest wysoka. Przeciwestrogeny działają w ten sposób, że wiążą się z receptorami estrogenów, a zatem inhibitują biologiczne działanie estrogenów.

Innym sposobem blokowania działania estrogenów jest inhibitowanie ich syntezy. Uzyskano to w warunkach klinicznych przy użyciu niespecyficznego inhibitora syntezy sterydów o nazwie aminoglutethimide. Syntezę estrogenów można blokować specyficznie przez inhibitowanie aromatazy, będącej kluczowym enzymem w biochemicznym łańcuchu syntezy estrogenów. Inhibitowanie aromatazy jest ważne, gdyż klika typów raka sutka syntetyzuje estradiol i estron in situ, a zatem zapewnia stałą stymulację wzrostu (Alan Lipton i inni, Cancer 59: 779-782, 1983).

Tak więc co najmniej niektóre związki wytwarzane sposobem według wynalazku oraz ich nietoksyczne, farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami mogą stanowić substancję czynną leków jako substancje wykazujące różny stopień działania inhibitującego aromatazę i demolazę, w zależności od rodzaju podstawników R', R1, R2, R'1 i R'2.

Związki o wzorze 1, ich nietoksyczne, farmakologicznie dopuszczalne addycyjne sole z kwasami i ich mieszaniny można podawać pozajelitowo, dożylnie lub doustnie. Na ogół skutecznie działającą ilość substancji czynnej łączy się z odpowiednim nośnikiem farmaceutycznym. „Skutecznie działająca ilość“ oznacza tu ilość zapewniającą żądaną aktywność, bez wywoływania szkodliwych efektów ubocznych. Konkretną dawkę stosowaną w danym przypadku określa się w zależności od licznych czynników, takich jak sposób podawania, gatunek ssaka, leczony stan, itd., a także budowa danego związku.

Farmaceutycznymi nośnikami stosowanymi ze związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku mogą być substancje stałe lub ciekłe, w zależności od planowanej drogi podawania. Tak więc np. jako stałe nośniki można stosować laktozę, sacharozę, żelatynę i agar, zaś jako nośniki ciekłe - wodę, syrop, olej arachidowy i olej z oliwek. Inne nośniki są dobrze znane fachowcom z dziedziny farmacji. Substancję czynną można łączyć z nośnikiem w postaci licznych dopuszczalnych postaci leku, takich jak tabletki, kapsułki, czopki, roztwory, emulsje i proszki.

Dawka doustna związków wytwarzanych sposobem według wynalazku wynosi od około 20 do 200 mg dziennie.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku badano pod względem ich zdolności inhibitowania enzymu aromatazy w próbie in vitro metodą M. Pasanena (Biological Research in Pregnancy, vol. 6, No. 2, 1985, str. 94-99). W próbie zastosowano ludzką aromatazę, otrzymaną z łożyska kobiecego, bogatego w ten enzym. Frakcję mikrosomową otrzymano drogą wirowania (strącanie przy prędkości 100000 X g). Preparat enzymatyczny stosowano bez dalszego oczyszczania. Badany związek dodawano wraz z 100000dpm 1,2-[³H]-androstcnodionu-3,17 i układem generującym NADPH. Stężenie badanych związków wynosi 0,001,0,01,0,1 lub 1,0 mmol. Inkubację prowadzono w 37°C przez 40 minut. W wyniku aromatyzacji 1,2-[3H]-androstenodionu-3,17 otrzymuje się 3h₂O. Trytowaną wodę i trytowany substrat łatwo oddziela się w minikolumme Sep-Pak, która absorbuje steryd, a przepuszcza wodę. Radioaktywność określa się przy pomocy ciekłego licznika scyntylacji. Inhibitowanie aromatazy ocenia się przez porównanie radioaktywności 3h₂0 próbek kontrolnych nie traktowanych inhibitorem. Wartość [C50 oblicza się jako wartość stężenia, przy którym inhibitowanie enzymu zachodzi w 50%. Wartości tego stężenia dla badanych związków przedstawiono w tabeli 1.

162 554

Aktywność rozszczepiania bocznego łańcucha cholesterolu (dezmolaza) mierzono metodą Pasanena i Pelkonema (Steroids, 43:517-527, 1984). Inkubację prowadzono w plastikowych probówkach Eppendorfa o pojemności 1,5 ml, stosując układ złożony z wytrząsarki Eppendorfa, wirówki i inkubatora. Inkubowana objętość wynosiła 300 μΐ, zaś substrat (5pmoli) sporządzono metodą Hanukoglu i Jefcoate (J. Chromatogr. 190:256-262, 1980) i dodano 100000 dpm radioaktywnego ³H-cholesterolu-4 (czystość związku sprawdzono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej) w 0,5% Tween 20,10 mmoli MgCb, 5imoli cyjanoketonu i 2 mmole NADPH. Próbki kontrolne zawierały wszystkie te substancje, lecz preparat enzymu został uprzednio zdezaktywowany przez dodanie 900μ! metanolu. Frakcję mitochondrialną (1 mg białka) z łożyska kobiecego lub nadnercza bydlęcego stosowano jako źródło enzymu. Po 30 minutach inkubowania w 37°C reakcję zakończono przez dodanie 900μ1 metanolu, do każdej probówki dodano 1500 dpm ¹⁴Cpregnenolonu-14 jako markera i zawartość probówek poddano intensywnemu wytrząsaniu. Po 10 minutowym równoważeniu wytrącone działaniem metanolu białka odwirowano (8000 X g przez 2 minuty) i supernatan odessano plastikową strzykawką o pojemności 1 ml, a następnie wprowadzo do wyrównoważonej uprzednio (75% metanol) minikolumny. Kolumnę wyeluowano 1 ml 75% metanolu i 3 ml 80% metanolu. Eluat w 80% metanolu wprowadzono do fiolki, do której dodano 10 ml płynu scyntylacyjnego. Radioaktywność określono przy użyciu programu z podwójnym znacznikiem i ciekłego licznika scyntylacji (LKB RackBeta). Typowa wartość aktywności w przypadku enzymu w preparacie z ludzkiego łożyska lub bydlęcego nadnercza wynosiła odpowiednio 0,5-3 i 50-100 pmoli powstałego pregnenolonu/mg białka/minutę.

W próbach inhibitowania badaną substancję dodawano do inkubowanej mieszaniny w ilości 10-20 μ1, zwykle w postaci roztworu metanolowego lub etanolowego (końcowe stężenie (11000 imoli). Tę samą objętość cieczy rozpuszczającej dodawano do fiolki z próbkami kontrolnymi. Wartość 1C 50 (stężenia powodującego inhibitowanie w 50%) określono graficznie i przedstawiono w tabeli 1.

Poniżej przedstawiono związki poddane wyżej opisanym próbom:

1. 4-[^^('4^i^^(^^Ilo^^i^^lo)^-^-f^n^lc^l^tJtyl^]-1H-imidazol

2. 1-benzylo-5-[4-I4-metyIofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol

3. 1-benzylo-5-[4-(3-metyIofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol

4. 4-[4-(3-metylofenylo)-4-fenyIobutylo]-1 H-imidazol

5. 4-[4-(2-metyIofenyIo)-4-fenyIobutylo]-1H-imidazol

6. 1-bnnzylo-5-[4-(2-fnetyIofenyIo)-4-fenyIobutylo]-1H-imidazol

7. 1-bnnzylo-5-(4,5-4wufenyIopentyIo)-1H-imidazol

8. 4-(4,5-dwufenyIopentylo)-1 H-imidazol

9. 4-(4,4-dwufenyIobutylo)-1H-imidazol

10. 1 -benzylo-5-(4,4-dwufenylobutylo)-1 H-imidazol

11. 4-[4-(4-metoksyfenyIo)-4-fenyIobutylo]-1H-imidazol

12. 4-[4,4-bis(4-metoksyfenyIo)butylo]-1 H-imidazol

13. 4-[4,4-bis(3-metyIofenylo)butylo]-1H-imidazol

14. 4-[4-(3,5-dwumetylofenylo)-4-fenyIobutylo']-1 H-imidazol

15. 4-[4-(3,4-dwumetyIofenylo)-4-fenylobotylo]-1H-imidazol

16. 4-[4-(3,5-dwumetylofenylo)-4-(3-metyIofenyIo)butylo]-1HIimidazol

17. 4I[4,4-bis(4--netyIofenyIo)butyIo]-1H-imidazol

18. 4-(5,5-dwufenyIopentylo)-1H-imidazol

19. 4-(6,6-dwιlfenyIohel<:sylo)-1 H-imidazol

20. 4I[4-(2-Πuo)offnylo)-4-fenyIobutylo]-1H-imidazol

21.4-[4-(4-fkloroffnyIo)-4-fenyIobι.ltyIo]-1H-imidazol

22. 4I(4.4-dwufenyIobuten-1-ylo)-1H-imidazol

23. 4-[4,4-bis(4-ΠucoΌffnylo)butylo]-1H-imidazol

24. 4-[4,4-bis(4-nitrofenylo)butylo]-1H-imidazol

4I[4,4-bis(4-aminofenyIo)blltyIo]-1 H-imidazol

26. 4-[4-(4-e tyto ff π yyo)-4-ffn y yob u tyto]-1 H-imidazol

162 554

Tabela I

Związek nr	Inhibitowanic aeomatazy IC50 (^mole/litr)	lnhibitowanie dezmolazy IC 50 (^mole/litr)
1	2,9	96
2	19	50
3	13	38
4	2.5	7,5
5	3.4	29
6	8,5	32
7	15
S	4,7	27
9	2	320
10	7
11	3,5	190
12	10	46
13	28	48
I4	7,5	65
I5	5,0	39
I6	125	95
I7	3,5	110
18	1,7	68
19	14,5	61
20	16	38
21	2,8	80
22	8,5	165
23	3.3	175
24	20	37
25	26	210
26	8.5	65

Działanie przeciwnowotworowe związków wytwarzanych sposobem według wynalazku badano in vivo w próbie przeciw rakowi gruczołu sutkowego wywołanemu u szczurów podaniem DMBA. Raka wywołano u samic szczurów w wieku 50±2 dni. Leczenie badanymi związkami rozpoczęto po powstaniu wyczuwalnych guzów. Wielkość i ilość guzów oceniano raz w tygodniu. Dla porównania prowadzono ocenę guzów w grupie kontrolnej, potraktowanej samym rozpuszczalnikiem. Lek podawano przez 5 tygodni według ustalonego reżimu podawania, po czym zwierzęta uśmiercono. Oceniano zmiany w wielkości guzów.

Wyniki oszacowano jako zmianę wielkości guzów i podzielono je na trzy grupy, to jest liczbę guzów o wielkości wzrastającej, stałej i zmniejszającej się. Działanie przeciwnowotworowe 4-(4,4dwufcnylobutylo)-1H-imidazolu (związek nr 9) przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Badany związek	Liczba guzów o wielkości
zmniejszającej się Stałej	wzrastającej
Grupa kontrolna	3	21	42
Związek nr 9 (3 mg/kg)	2	14	37
Związek nr 9 (30 mg/kg)	21	3	15

Wartość LD 50 (toksyczności ostrej) określono w próbie na młodych dorosłych samicach myszy zc szczepu NMRI. Związki podawano doustnie. Wartość LD50 dla związków o wzorze 1 wynosiła 350 mg/kg lub powyżej.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady. Widma iH NMR badanych związków sporządzono na aparacie Bruker WP 80 DS (80 MHz). Wzorcem wewnętrznym był czterometylosilan. Widma masowe sporządzono na aparacie Kratos MS80RF Autoconsole.

162 554

Przykład I. 4-(4,4-Dwufenylobutylo)-1H-imidazol.

a) 1-Benzylo-5-(1-hydroksy-4,4-dwufenylobutylo)-1H-imidazol.

2,0 g wiórków magnezowych pokryto 60 ml bezwodnego tetrahydrofuranu (THF). Do mieszaniny wkroplono 22,9g 1-bromo-3,3-dwufenylopropanu w 20ml bezwodnego THF z taką szybkością, by reakcja nie była gwałtowna. Po zakończeniu dodawania mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę, a potem ochłodzono ją do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną wkroplono w 60°C do roztworu 7,35 g 1-benzylo-5-formyloimidazolu w 80 ml THF. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 2 godziny, a potem ochłodzono ją i wlano do zimnej wody. THF odparowano i do roztworu dodano stężony kwas solny. Roztwór ochłodzono i odsączono wytrąconą substancję, którą przemyto wodą i wysuszono. Otrzymano 14,1 g chlorowodorku tytułowego związku o temperaturze topnienia 160-168°C.¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,50-2,30 (m, 4H), 3,82 (t, 1H), 4,65 (t, 1H), 5,43 (s, 2H), 7,05-7,50 (m, 16H), 8,62 (d, 1H).

Przy użyciu wyżej opisanego sposobu otrzymano także następujące związki.

1-Benzylo-5-[1-hydroksy-1-(2-metylofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol 1H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,50-2,40 (m,4H), 2,21 i 2,15 (2s, 3H), 4,07 (t, 1H), 4,70 (m, 2H), 5,49 i 5,46 (2s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,88 (s, 1H).

1-Benzylo-5-[]-hydroksy-4-(3-metylofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, CDCh): 1,35-2,35 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 3,73 (t, 1H), 4,62 (m, 1H), 5,38 (s, 2H),

6,80-7,40 (m, 15H), 8,51 (s, 1H).

1-Benzylo-5-[1-hydroksy-4-(4-metylofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol 1H NMR (w postaci chlorowodorku, CDCla): 1,40-2,40 (m, 4H), 2,23 i 2,24 (2s, 3H), 3,74 (t, 1H), 4,65 (szeroki t, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,80-7,40 (m, 15H), 8,55 (s, 1H).

1-Benzylo-5-[1-hydroksy-4,4-bis(4-metylofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 155-158°C.

1-Benzylo-5-(1-hydroksy-4,5-dwufenylopentylo)-1H-imidazol. 1H NMR (w postaci wodorosiarczanu, MeOH-d4): 1,35-1,90 (m, 4H), 2,82 (szeroki s, 3H), 4,54 (t, 1H), 5,42 (s, 2H), 6,85-7,50 (m, 16H), 8,80 (s, 1H).

1-Benzylo-5-[1-hydroksy-4-(4-metoksyfenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,50-2,30 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 3,79 (t, 1H), 4,69 (t, 1H), 5,46 (s, 2H), 6,79 (d, 2H), 7,0-7,55 (m, 13H), 8,85 (d, 1H). ‘ '

1-Benzylo-5-[1-hydroksy-4,4-bis(4-metoksyfenylo)butylo]-1H-imidazol. ¹H NMR (w postaci zasady, MeOH-d4): 1,50-2,20 (m, 4H), 3,66 (t, 1H), 3,74 (s, 6 H), 4,50 (t, 1H), 5,24 (s, 2H), 6,70-7,60 (m, 15H).

1-Benzylo-5-[4-(2-fluorofenylo)-1-hydroksy-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 160-163°C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, CDCla): 1,-45-2,45 (m,4H), 4,17 (t, 1H), 4,67 (t, 1H), 5,43 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,43 (s, 1H).

1-Benzylo-5-[4-(4-fluorofenylo)-1-hydroksy-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 168-171 °C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,50-2,30 (m, 4H), 3,84 (t, 1H), 4,68 (t, 1H), 5,49 (s, 2H), 6,80-7,55 (m, 15H), 8,87 (d, 1H).

1-Benzylo-5-(1-hydroksy-5,5-dwufenylopentylo)-1H-imidazol. ¹H NMR (w postaci zasady, CDCla): 1,2-2,2 (m, 6H), 3,70 (t, 1H), 4,54 (t, 1H), 5,46 (s, 2H), 6,8-7,3 (m, 16H), 8,58 (s, 1H).

1-Benzylo-5-(1-hydroksy-6,6-dwufenyloheksylo)-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 147-149°C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,6-2,2 (m, 8H), 3,85 (t, 1H), 4,60 (t, 1H), 5,53 (s, 2H), 7,0-7,4 (m, 15H), 7,47 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).

1-Benzylo-5-[4-(-^^^t^tyli^f<^[^;^yl3)^1-hydroksy-4-fenylobutyloJ^1H-imidazol. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1.71 (t, 3H), 1,50-2,35 (m, 4H), 2,57 (q, 2H), 3,78 (t, 1H), 4,68 (t, 1H), 5,46 (s, 2H), 6,9-7,5 (m, 15H), 8,82 (d, 1H).

1-Benzylo-5-[4,4-bis(4-fluorofenylo)-1-hydroksybutylo]-1H-imidazol. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,50-2,00 (m, 4H), 3,86 (t, 1H), 4,70 (t, 1H), 5,52 (s, 2H), 6,80-7.50 (m, 14H), 8,89 (d, 1H).

b) 1-Benzylo-5-(4,4-dwιlfcnylobuten-1-ylo)-1H-imidazol.

W 150°C przez 4 godziny ogrzewano 5,0g chlorowodorku 1-benzylo-5-(1-hydroksy-4,4-dwufenylobutylo)-1H-imidazolu i 30g bezwodnego wodorosiarczanu potasowego 1 Meeszaninę

162 554 ochłodzono i dodano 90 ml etanolu dla rozpuszczenia produktu. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano do niewielkiej objętości. Po dodaniu wody mieszaninę zalkalizowano dodatkiem NaOH. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto wodą i odparowano do sucha. Przy użyciu roztworu chlorowodoru w bezwodnym octanie etylu otrzymano związek tytułowy w postaci chlorowodorku (2,9g) o temperaturze topnienia 204-206°C. ¹H-NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): 2,88-3,05 (m, 2H), 4,08 (t, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,22-6,32 (m, 2H), 7,00-7,50 (m, 16H), 8,87 (d, 1H).

Przy użyciu powyższego sposobu otrzymano także następujące związki.

-Benzylo-5-[4,4-bis(3-metylofenylo)buten-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 152-156°C. 1H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): 2,26 (s, 6H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,99 (t, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,21-6,31 (m, 2H), 6,80-7,50 (m, 14H), 8,86 (d, 1H).

-Benzylo-5-[4-(3,5-d \νυπτε1γ1οίοηγ1ο)-4-(3-ηΐ(.^γ lofcny lo)-buten-1-ylo]-1H-tmidazol. 1h NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): 2,22 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,94 (t, 1H), 5,26 (s, 2H), 6,20-6,30 (m, 2H), 5,75-7,50 (m, 13H), 8,84 (d, 1H).

1-Benzylo-5-[4-(3,5-dwumetylofenylo)-4-fenylobuten-1-ylo]-1H-imidazol. T. t. 110-112°C. 1H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): 2,22 (s, 6H), 2,85-3,05 (m, 2H), 3,98 (t, 1H), 5,27 (s, 2H), 6,20-6,30 (m, 2H), 6,75-7,5 (m, MH), 8,87 (d, 1H).

1-Benzylo-5-[4-(2-mctylofenylo)-4-fenyiobuten-1-ylo|-1 H-imidazol 1H NMR (w postaci wodorosiarczanu, MeOH-d^: 2,19 (s, 3H), 2,80-3,05 (m, 2H), 4,28 (t, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,06-6,60 (m, 2H), 7,0-7,5 (m, 14H), 7,52 (d, 1H), 8,85 (d, 1H).

1-Benzylo-5-[4-(3-metyloeenylo)-4-fenylobuten-1-ylo]-1H-imidazol. ’H NMR (w postaci zasady, CDCb): 2,27 (s, 3H), 2,75-3,95 (m, 2H), 3,93 (t, 1H), 4,89 (s, 2H), 5,70-6,10 (m, 2H),

6.80- 7,40 (m, 16H).

1-Benzylo---[4-(4-metylofenylo)-4-fenylobuten-1-ylo]-1 H-imidazol. ¹H NMR (w postaci zasady, CDCh): 2,27 (s, 3H), 2,70-2,95 (m, 2H), 3,93 (t, 1H), 4,89 (s, 2H), 5,60-6,20 (m, 2H),

6.80- 7,50 (m, 16H).

-Benzylo-5-[4,4-Bis(4-mety Ioff ny !o)bu ten-1 -ylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 128-132°C.

1-Benzylo-5-[4-(4-metoksyfenylo)-4-fenyIobuten-l-ylo]-1H-imidazol. 1H NMR (w postaci chlorowodorku, CDCh): 2,70-2,95 (m, 2H), 3,95 (t, 1H), 5,16 (s, 2H), 5,70-6,20 (m, 2H), 6,70-7,40 (m, 15H), 8,89 (s, 1H).

1-Benzylo-5-[‘-,^^l^i.s(I^(^t^t^ksy f^^tn^llo)^^^^t^ten^1-ylo]^1H-imidazol. ¹H NMR (w postaci zasady, CDCI3): 2,60-2,90 (m, 2H), 3,74 (s, 6H), 3,78 (t, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,80-6,00 (m, 2H), 6,65-7,50 (m, 15H).

-Benzylo-5-(4,5-dwufenylopenten-1-ylo)-4-fenylo)-1H-imidazol. 1H NMR (w postaci zasady, CDC3): 2,30-2,55 (m, 2H), 2,88 (m, 3H), 4,93 (s, 2H), 5,5-6,l (m, 2H), 6,8-7,5 (m, 17H).

1-Benzylo---[4-(2-Ωuorofenylo)-4-fenyIobuten-1-ylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 195-201°C. ¹H NMR (w postaci zasady, CDCU): 2,75-3,00 (m, 2H), 4,34 (t, 1H), 5,97 (s, 2H), 5,80-6,10 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 16H).

1-Benzylo---[4-(4-euoroeenylo)-4-eenyIobuten-1-ylo]-1H-imidazol. 1 — NMR (w postaci zasady, CDCh): 2,60-2,95 (m, 2H), 3,96 (t, 1H), 4,93 (s, 2H), 5,80-6,05 (m, 2H), 6,75-7,50 (m, 16H).

1-Benzylo---(6,6-dwueenyloheksen-1-ylo)-1H-imidazol. Temperatura topnienia 184-l86°C.

1-Benzylo---[4-(4-etyloeenyIo)-4-fenyIobuten-1-ylo]-1H-imidazol. 1H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,17 (t, 3H), 2,56 (q, 2H), 2,93-2,98 (m, 2H), 4,03 (t, 1H), 5,28 (s, 2H), 6,20-6,34 (s, 2H), 6,20-6,34 (m, 2H), 7,08-7,41 (m, 14H), 7,52 (d, 1H), 8,87 (d, 1H).

1-Benzylo-5-[4,4-bis(4-euoroeenyIo)butcn-1-ylo]-1H-imidazol. 1H NMR (w postaci chlorowodorku, CDCk): 2.78-2,94 (m, 2H), 4,01 (t, 1H), 5,27 (s, 2H), 5,82-6,34 (m, 2H), 6,83-7,40 (m, 141-1), 9,21 (d, 1H).

c) 1-βenzylyl5--4,4-dwιιf'eeylobLltytoT 1 H-imidazol.

W etanolu rozpuszczono 2,0g chlorowodorku 1-benzylo-5-(4,4-dwufcnyIobuten-1-ylo)-1Himidazolu i dodano katalityczną ilość 10% Pd/C. Mieszaninę reakcyjną mieszano energicznie w temperaturze pokojowej i atmosferze wodoru do ustania pochłaniania wodoru. Mieszaninę przesączono 1 przesącz odparowano do sucha. Pozostałość stanowiącą produkt oczyszczono metodą

162 554 chromatografii rzutowej stosując mieszaninę chlorku metylenu i metanolu jako eluent. Otrzymano i ,3 g produktu w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): i ,30-1 ,70 (m, 2H), i ,85-2,20 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 3,83 (t, i H), 5,35 (s, 2H), 7,05-7,50 (m, 16H), 8,89 (d, 1H).

Przy użyciu powyższego sposobu otrzymano także następujące związki.

I-Benzylo-5-[4--2-metylofenyIo)-4-fenylobutylo]-iH-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 200-205°C. iH NMR (w postaci chlorowodorku, CDCI3): i,30-i,80 (m, 2H), 1,80-2,15 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,48 (t, 2H), 4,02 (t, iH), 5,31 (s, 2H), 6,96 (s, iH), 7,0-7,5 (m, 14H), 9,28 (s, iH).

i-Benzylo-5-[4-(3-metyIofenylo)-4-fenyIobutylo]-iH-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku i48-i58°C. iH NMR (w postaci chlorowodorku, CDCI3): 1,30-1,80 (m, 2H), i,80-2,25 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,49 (t, 2H), 3,78 (t, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,90-7,50 (m, 15H), 9,24 (s, iH).

i-Benzylo-5-[4--4-metyIofenyIo)-4-fenyIobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku i64-i70°C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, CDCI3): 1,25-1,75 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,48 (t, 2H), 3,78 (t, iH), 5,31 (s, 2H), 6,80-7,50 (m, 15H), 9,35 (s, iH).

1-BenzyIo-5--4,5-dwufenyIopentylo)-1 H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 166-170°C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): i,i5-i,90 (m, 4H), 2,49 (t, 2H), 2,81 (m, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,90-7,50 (m, 16H), 8,82 (s, iH).

i-Benzylo-5--4-(4-metoksyfenylo)-4-fcnyIobutyIo]-1 H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku i80-l87°C. iH NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): i,25-i,70 (m, 2H), 1,852,20 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,78 (t, iH), 5,34 (s, 2H), 6,81 (d, 2H), 7,0-7,5 (m, 13H), 8,84 (d, 1H).

1-Benzylo-5--4--2-ΠuoroffnyIo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 185-196°C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): 1,25-1,75 (m, 2H), 1,802,25 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 4,18 (t, iH), 5,37 (s, 2H), 6,80-7,5 (m, 15H), 8,89 (d, 1H).

l-Benzylo-5-[4-(4-Πuorofenylo)-4-fenyIobutylo]-1H-imldazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 172-174°C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): 1,25-1,70 (m, 2H), 1,802,25 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,85 (t, 1H), 5,37 (s, 1H), 6,80-7,50 (m, 15H), 8,90 (d, 1H).

1-Benzylo-5-(5,5-dwufenyIopentyIo)-1H-lmidazol. ¹H NMR (w postaci zasady, MeOH-d4): 1,1-i,6(m,4H), 1,8-2,1 (m,2H),2,37(t,2H),3,72(t, 1H), 5,11 (s,2H),6,67(s, 1H),6,9-7,3(m, 15H), 7,59 (s, 1H).

1-Benzylo-5-[4--4-etyIofenyIo)-4-fenyIobutylo]-iH-imidazol. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): i, 17 (t, 3H), 1,40-1,70 (m, 2H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2,57 (q, 2H), 3,80 (t, 1H), 5,34 (s, 2H), 7,00-7,50 (m, 15H), 8,87 (d, 1H).

1-Benzylo-5-[4,4-bis(4-ffuorofenyIo)butylo]-iH-imldazol. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,30-1,70 (m, 2H), 1,80-2,25 (m, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,87 (t, 1H), 5,40 (s, 2H),

6,80-7,50 (m, 14H), 8,92 (d, 1H).

d) 4-(4,4-DwufenyIobutylo)-iH-lmidazol.

W mieszaninie 20 ml 2n kwasu solnego i 10 ml etanolu, z użyciem 10% Pd/C jako katalizatora, uwodorniono w 80°C 0,6g chlorowodorku 1 -benzylo-^^(^,^^<^^^w^f^t^^Il^^^utyll^)^1 H-imidazolu. Po ustaniu wchłaniania wodoru mieszaninę reakcyjną ochłodzono, przesączono i przesącz odparowano do sucha. Po dodaniu wody mieszaninę zalkalizowano dodatkiem NaOH. Produkt wyekstrahowano chlorkiem sodowym i odparowano do sucha. Pozostałość stanowiącą produkt w postaci zasady przeprowadzono w chlorowodorek w octanie etylu działając bezwodnym chlorowodorem. Otrzymano 0,2 g produkt o temperaturze topnienia 204-206°C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-L): 1,-40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,95 (t, 1H), 7.00-7,40 (m, UH), 8,72 (d, 1H).

Przy użyciu powyższego sposobu otrzymano także następujące związki.

4-[4,4-Bis(3-metyIoffnyIo)butylo]-1 H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 122129°C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): i ,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,26 (s, 6H), 2,73 (t, 2H), 3,85 (t, 1H), 6,80-7,25 (m, 9H), 8,73 (d, 1H).

4-[4-(3,5-]Dwumetylofcnylo)-4-(3-metylofcnyIo)butylo]-i H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 75-82°C. ’H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,-40-1,90 (m, 2H),

162 554

1,90-2,30 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,81 (t, 1H), 6,75-7,30 (m, 8H), 8,72 (d, 1H).

4-[4-(3,5-Dwumetylofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 104-106°C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): 1,40-1,90 (m, 2H), 1,,90-2,30 (m, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,74 (t, 2H), 3,85 (t, 1H), 6,84 (m, 3H), 7,22 (m, 6H), 8,72 (d, 1H).

4-[4-(3,4-Dwumetylofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 118-121°C.

4- [4-(2-Metylofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia 151-154,5°C. ¹H-NMR (w postaci chlorowodorku, CDCb): 1,50-2,20 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 4,09 (t, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,0-7,4 (m, 9H), 9,04 (s, 1H).

5- [4-(3-Metylofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 140-153°C. ¹H-NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d₄): 1,40-1,85 (m, 2H), 1,85-2,25 (m, 2H),

2,27 (s, 3H), 2,74 (t, 2H), 3,90 (t, 1H), 6,80-7,30 (m, 10H), 8,69 (d, 1H).

4-[4-(4-Metylofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku

173-177°C. ¹H-NMR (w postaci chlorowodorku, CDCI3 + 2 krople MeOH-d₄): 1,40-1,80 (m, 2H),

1,80-2,25 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,71 (t, 2H), 3,87 (t, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,09 (s, 4H), 7,21 (s, 5H), 8,71 (d, 1H).

4-[4-(3-Metoksyfenylo)-4-ffnylobutylo]-1H-imidazoL Temperatura topnienia chlorowodorku 156-1 59°C.¹H-NMR (w postaci chlorowodorku, CDCb): 1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H),

2,71 (t, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,87 (t, 1H), 6,82 (d, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,21 (m, 5H), 8,68 (s, 1H).

4-[4,-Bis(4-metoksylenylo)butylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 138142°C. ¹H-NMR (w postaci chlorowodorku, CDCb): 1-40-2,25 (m, 4H), 2,71 (t, 2H), 3,75 (s, 6H), pod którym znajduje się (t, 1H), 6,78 (d, 4H), 6,83 (s, 1H), 7,08 (d, 4H), 9,02 (s, 1H).

4-(4,5-Dwufenylopentylo)-1H-imidazol. ¹ H-NMR (w postaci chlorowodorku, CDCb): 1,201,90 (m, 4H), 2,57 (t, 2H), 2,83 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 6,80-7,40 (m, 10H), 8,84 (s, 1H).

4-(5,5-Dwufenylopentylo)-1H-imidazol. ¹H-NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,3-1,5 (m, 2H), 1,5-1,7 (m, 2H), 1,8-2,3 (m, 2H), 2,656 (t, 2H), 3,746 (t, 1H), 7,06-7,2 (m, 11H), 8,716 (d, 1H). · .

4-(6T^IDwuf2iT^4olieksylo)-1H-imidazol. ¹H-NMR (w postaci zasady, CDCI3): 1,1-1,7 (m, 6H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,530 (t, 2H), 3,847 (t, 1H), 6,635 (s, 1H), 7,2 (s, 10H), 7,479 (s, 1H), 9,6 (szeroki s, 1H). .

4-[4,4,-Bis(4-metylofenylo)butylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 176-179°C.

4-[4-(4-Fluorofenylo)-4-fenylobutylo]-1H-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 175-182°C.

4-[4-(2-Fluorofeny]o)-4-fenylobutylo]-lH-imidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 182-190°C.

4-[4-(4-Ftylofenylo)-4-ferlylobuty^,loJ-1H-imldazol. ’H-NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,18 (t, 3H), 1 ,<40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,57 (q, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,91 (t, 1H), 6,95-7,30 (m, 10H), 8,73 (d, 1H).

4-[4,4-Bis(4-fluorofenylo)butylo]-1H-imidazol. ¹H-NMR (w postaci chlorowodorku, MeOHd4): 11-40-1,85 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,98 (t, 1H), 6,80-7,40 (m, 9H), 8,72 (d, 1H).

Przykład II. 4-[4-(4-Fluorofenylo)-4-fenylobutylo]- 1H-imidazol.

Stężony wodny roztwór 0,98 g (15,6 mmola) mrówczanu amonowego wkroplono do wrzącej mieszaniny 1,5g (3,9 mmola) 1-benzylo-5-[4-(4-l^uorofenylo)-4-fenylobutyIo]-1H-imidazolu i 0,156 g 10% Pd/C w 16 ml 50% etanolu. Mieszaninę utrzymywano przez 2 godziny 2 w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Katalizator odsączono i odparowano rozpuszczalnik. Dodano 2m NaOH i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Fazę octanową wysuszono i po odparowaniu do sucha otrzymano 1,02g żądanego związku. Temperatura topnienia chlorowodorku wynosiła 175-182°C (z octanu etylu). ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4):

1,40-1,90 (m, 2H), 1,90-2,30 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 3,96 (t, 1H), 6,85-7,36 (m, 10H), 8,74 (d, 1H).

Przy użyciu powyższego sposobu otrzymano także 4-[4-2-ffuorofenyIo)-4-ff nyloblltylo]-1Himidazol. Temperatura topnienia chlorowodorku 182-190°C. ¹H NMR (w postaci chlorowodorku, MeOH-d4): 1,45-1,95 (m, 2H), 1,^5-2,30 /, 2,77 (t, 2H), 4,29 (t, 1H), 6,85-7,45 (m, 10H), 8,74 (d, 1H).

162 554

Przykład III. 4-(4,4-Dwufenylobuten-1-ylo)-1H-imidazol.

a) 4-( 1 -Hydroksy-4,4-dwufenylobutylo)-1 H-imidazol.

Stężony wodny roztwór 4,0 g mrówczanu amonowego wkroplono do wrzącej mieszaniny 4,5 g 1-benzylo-5-[1-hydroksy-4,4-dwufenylobutyIo]-1H-imidazolu i 0,5g 10%o Pd/C w 50 ml 50% etanolu. Mieszaninę utrzymywano przez 2 godziny w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Katalizator odsączono i odparowano rozpuszczalnik. Dodano 2m NaOH i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Fazę octanową wysuszono i po odparowaniu otrzymano produkt, który zastosowano w etapie b.

b) 4-(4,4-Dwufenylobuten-1-ylo)-1H-imidazol.

Przez 4 godziny ogrzewano w 150°C 3,0g 4-(1-hydroksy-4,4-dwufenylobutylo)-1H-imidazol i 20 g bezwodnego wodorosiarczanu potasowego. Mieszaninę ochłodzono i dodano 90 ml etanolu dla rozpuszczenia produktu. Mieszaninę zalkalizowano dodatkiem NaOH i produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto wodą i odparowano do sucha. Przy użyciu roztworu chlorowodoru w bezwodnym octanie etylu otrzymano związek tytułowy w postaci chlorowodorku o temperaturze topnienia 240°C. ¹H-NMR (w postaci chlorowodorku, CDCb): 2,904-3,068 (m, 2H), 4,116 (t, 1H), 6,05-6,35 (m, 2H), 6,998 (d, 1H), 7,22-7,25 (m, 10H), 8,719 (d, 1H).

162 554

Wzór 10

162 554

Wzór 5

Schemat 1

162 554

z 2-Ec H-ćr §

Ά / W / >

Schemat 1cd.

O.

Λ

CM

X

162 554

Wzór 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2, R'i i R'2 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, grupę nitrową lub atom chlorowca, R' oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, metyl lub atom chlorowca, R4 oznacza atom wodoru, R5 - atom wodoru lub hydroksyl, względnie R4 i R5 razem tworzą wiązanie, zaś X i Y niezależnie oznaczają wiązanie lub prostołańcuchowy Ci-2-alkil, a z oznacza zero, 1 lub 2 lub ich nietoksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, że formyloimidazol o ogólnym wzorze 3, w którym R' ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z odczynnikiem Grignarda o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R 2, R'i, R'2, X, Y i z mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 5, w którym R', R1, R2, R'i, R'2, X, Y i z mają wyżej podane znaczenie; ewentualnie powstały związek o ogólnym wzorze 5, w którym R' oznacza ewentualnie podstawioną grupę benzylową poddaje się reakcji przenoszenia wodoru z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 5a, w którym R1, R2, R'1, R'2, X, Y i z mają wyżej podane znaczenie; albo powstały związek o ogólnym wzorze 5, w którym R' oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony benzyl poddaje się odwodnieniu z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 6, w którym R', R1, R 2, R'i, R'2, X, Y i z mają wyżej podane znaczenie; ewentualnie powstały związek o ogólnym wzorze 6 poddaje się uwodornieniu z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 7, w którym R', R1, R2, R'i, R'2, X, Y i z mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie powstały związek o ogólnym wzorze 7, w którym R' oznacza ewentualnie podstawioną grupę benzylową poddaje uwodornieniu albo reakcji przenoszenia wodoru z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 8, w którym R1, R2, R'1, R'2, X, Y i z mają wyżej podane znaczenie.
2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych imidazolu o ogólnym wzorze i, w którym R', R1, R2, R'1, R'2 niezależnie oznaczają atom wodoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, grupę nitrową, trójfluorometyl, dwufluorometyl, fluorometyl lub atom chlorowca, z wyjątkiem przypadku gdy R1, R2, R'1 i R '2 wybrane są wyłącznie z grupy obejmującej atom wodoru, metyl, etyl, propyl, metoksyl, grupę nitrową lub atom chlorowca; R' oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze 2, w którym R3 oznacza atom wodoru, metyl lub atom chlorowca, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru lub hydroksyl, względnie R4 i R5 razem tworzą wiązanie, zaś X i Y niezależnie oznaczają wiązanie lub prostołańcuchowy Ci-2-alkil, a z oznacza zero, i lub 2 lub ich nietoksycznych, farmakologicznie dopuszczalnych addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, że formyloimidazol o ogólnym wzorze 3, w którym R' ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z odczynnikiem Grignarda o ogólnym wzorze 4, w którym R1, R2, R'1, R'2, X, Y i z mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 5, w którym R', R1, R2, R'1, R'2, X, Y i z mają wyżej podane znaczenie; ewentualnie powstały związek o ogólnym wzorze 5, w którym R' oznacza ewentualnie podstawioną grupę benzylową poddaje się reakcji przenoszenia wodoru z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 5a, w którym R1, R2, R'1, R'2, X, Y i z mają wyż.ej podane z.naczenie, albo powstały związek o ogólnym wzorze 5, w którym R' oznacza atom wodoru lub ewentualnie podstawiony benzyl poddaje się odwodnieniu z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 6, w którym R', R1, R2, R'1, R'2, X, Y i z mają wyżej podane znaczenie; ewentualnie powstały związek o ogólnym wzorze 6 poddaje się uwodornieniu z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 7, w którym R'. R1, R2, R'1, R'2. X, Y i z mają wyżej podane znaczenie i ewentualnie powstały związek o ogólnym wzorze 7. w którym R' oznacza ewentualnie podstawioną grupę benzylową poddaje się uwodornieniu albo reakcji przenoszenia wodoru z wytworzeniem związku o ogólnym wzorze 8. w którym R1, R2, R'i, R'2, X, Y i z mają wyżej podane znaczenie.

162 554