PL161784B1 - Sposób wytwarzania serynopochodnych antybiotyku benzo/a/naftacenowegoR Z E C Z P O S P O L IT A POLSKA PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania serynopochodnych antybiotyku benzo/a/naftacenowegoR Z E C Z P O S P O L IT A POLSKA PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL161784B1 PL161784B1 PL89295767A PL29576789A PL161784B1 PL 161784 B1 PL161784 B1 PL 161784B1 PL 89295767 A PL89295767 A PL 89295767A PL 29576789 A PL29576789 A PL 29576789A PL 161784 B1 PL161784 B1 PL 161784B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- antibiotic
- serine
- antibiotics
- culture
- acetone
- Prior art date
Links
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims description 36
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- -1 naphthacene compound Chemical class 0.000 title description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 title description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 241000972646 Actinomadura hibisca Species 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JTRPLRMCBJSBJV-UHFFFAOYSA-N benzo[a]tetracene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC4=CC5=CC=CC=C5C=C4C=C3C=CC2=C1 JTRPLRMCBJSBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 31
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 12
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 abstract description 11
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 abstract description 11
- 125000003404 beta-D-xylosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000000734 D-serino group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 16
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 12
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 8
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 8
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 5
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 4
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 4
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 4
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 4
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 4
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 3
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N aldehydo-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 3
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 3
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 3
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 3
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 3
- ODDJKDDLIBUZMH-UHFFFAOYSA-N 1,7,9,11-tetrahydroxy-8,13-dioxo-3-(2-oxopropyl)-5,6-dihydrobenzo[a]tetracene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=C(O)C=C(O)C=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1CCC(C=C(C(=C3O)C(O)=O)CC(=O)C)=C3C1=C2 ODDJKDDLIBUZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 description 2
- 101710139375 Corneodesmosin Proteins 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- IHIIRQILYAXIOH-NUVDETJMSA-N pradimicin C Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@@H]1[C@@H](O)C=2C=C3C(=O)C4=C(O)C=C(C=C4C(=O)C3=C(O)C=2C2=C(O)C(C(=O)N[C@H](C)C(O)=O)=C(C)C=C21)OC)[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O IHIIRQILYAXIOH-NUVDETJMSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- HZLKOYWCVQTRMV-DKWTVANSSA-N (2S)-2-aminobutanedioic acid propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O HZLKOYWCVQTRMV-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- MHCRPWBXXYZBSP-LGDQNDJISA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O MHCRPWBXXYZBSP-LGDQNDJISA-N 0.000 description 1
- SRKQWNFPTBNUKE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2-dinitroguanidine Chemical compound [O-][N+](=O)N(C)\C(N)=N/[N+]([O-])=O SRKQWNFPTBNUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 241000776296 Cryptococcus neoformans var. grubii Species 0.000 description 1
- 101710128742 Cytochrome b6-f complex iron-sulfur subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000837853 Mucor spinosus Species 0.000 description 1
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N Salicin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1)c1c(CO)cccc1 NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N 0.000 description 1
- 241001149962 Sporothrix Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N aldehydo-L-rhamnose Chemical compound C[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-BXKVDMCESA-N 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N alpha-salicin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002021 butanolic extract Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052956 cinnabar Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940021746 d- serine Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000003712 glycosamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012449 sabouraud dextrose agar Substances 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N salicin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- 229940120668 salicin Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 125000000969 xylosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO1)* 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P29/00—Preparation of compounds containing a naphthacene ring system, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/244—Anthraquinone radicals, e.g. sennosides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/56—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen atom of the saccharide radical directly bound to a condensed ring system having three or more carbocyclic rings, e.g. daunomycin, adriamycin
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Sposób wytwarzania serynopochod- nych antybiotyku benzo(a)naftacenowego o ogólnym wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, znamien- ny tym, ze hoduje sie szczep Actinomadura hibisca zdolny do wytwarzania tego antybio- tyku w osrodku zawierajacym przyswajalne zródla wegla i azotu oraz D- lub DL-seryne, w warunkach aerobowych, po czym wydzie- la sie antybiotyk z bulionu hodowlanego. Wzór 3 PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania serynopochodnych antybiotyku benzo(a)naftacenowego wykazujących działanie grzybobójcze.
W literaturze znaleźć można kilka przykładów benzo(a)naftacenochinonów pochodzących ze źródeł drobnoustrojowych, w tym związków oznaczonych symbolami G-2N i G- 2A oraz KS-619-1. Podczas gdy w odniesieniu do G-2N i G-2A nie opisano aktywności biologicznej, to stwierdzono, że KS-619-1 jest inhibitorem jonu wapniowego i cyklicznej fosfodiesterazy nukleotydowej uzależnionej od kalmoduliny. W opublikowanym ostatnio europejskim zgłoszeniu patentowym nr 277 621 ujawniono antybiotyki o działaniu grzybobójczym, o ogólnym wzorze 1 i oznaczonych symbolami BU-3608 (la), BU-3608 B (Ib) oraz BU-3608 C (Ic). Antybiotyki benanomycyna A i B opisano w J. Antibiotics 1988,41:807-811. Stwierdzono, że benanomycyna B jest identyczna z BU-3608 C, podczas gdy benanomycyna A ma grupę hydroksylową zamiast aminowej grupy cukrowej.
Poszczególne postacie antybiotyku BU-3608 o ogólnym wzorze 1 przedstawiają się następująco:
R = CH3 r = h la: R’ = CH3; R” = β -D-ksylozyl Id: R’ = CH3; R” = β -D- ksylozyl
Ib: R’ = CH3; R” = H Ic: R’ = H; R” - β -D-ksylozyl
Ic: R’ = H; R” = β -D-ksylozyl.
W zgłoszeniu patentowym St. Zj. Ameryki nr 203 776 z 7 lipca 1988 ujawniono BU-3608 D (Id) oraz BU-3608 E (Ie). Związki o wzorze 2, w którym seryna3 oznacza D-serynę, R1 i R2 oznaczają niezależnie atomy wodoru lub grupy Ci-6 alkilowe, a r3 oznacza atom wodoru lub grupę β-D-ksylozylową, a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mają podobną budowę.
Grupa β-D-ksylozylowa oznacza fragment o wzorze 5.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania serynopochodnych antybiotyku benzo(a)naftacenowego o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, obejmującego hodowlę szczepu Actinomadura hibisca, zdolnego do wytwarzania antybiotyku o wzorze 3, w ośrodku zawierającym przyswajalne źródło węgla i azotu oraz D- lub DL-serynę, w warunkach aerobowych, oraz wydzielenie tego związku o wzorze 3 z bulionu hodowlanego.
Związek o wzorze 4 lub jego sól jest aglikonem BU-3608 FA-1 i FA- 2 i jest przydatny w syntezie macierzystych środków grzybobójczych oraz ich pochodnych.
Na fig. 1 przedstawiono widmo magnetycznego protonowego rezonansu jądrowego antybiotyku BU-3608 FA-1 w DMSO-ó (sześciodeutero-dwumetylosulfotlenku przy 400 MHz). Na fig. 2 przedstawiono widmo magnetycznego protonowego rezonansu jądrowego antybiotyku BU-3608 FA-2 w DMSO--6>x przy 400 MHz.
Antybiotyki wytwarzane sposobem według wynalazku są środkami o działaniu grzybobójczym. Związki o wzorze 3, to znaczy antybiotyki BU-3608 Fa-1 i BU-3608 FA-2 wytwa161784 rżane są w wyniki hodowli szczepu Actinomadura hibisca zdolnego do wytworzenia antybiotyków, jego wariantu lub jego mutanta w ośrodku zawierającym D- lub DL-serynę. Jako przykłady szczepów Actinomadura hibisca wytwarzających antybiotyki wymienić można szczep P157-2 oraz pochodzące od niego szczepy mutantowe, oznaczone jako A2660, A2493 i B0012. Szczep P157-2 wytwarzający antybiotyk BU-3608 FA-1, korzystnie w ośrodku uzupełnionym o źródło D-seryny, wydzielono z próbki gleby pobranej na wyspie Fidżi na Południowym Pacyfiku. Biologicznie czystą hodowlę Actinomadura hibisca szczep P157-2 zdeponowano w American Type Culture Collection w RockviUe, MD, gdzie wprowadzono ją pod symbolem ATCC 53557 do stałego zbioru drobnoustrojów. Szczegółowy opis hodowli i właściwości fizjologicznych szczepu P157-2 ujawniono w zgłoszeniu patentowym St. Zj. Ameryki nr 115 273 z 2 listopada 1987.
Szczepy mutantowe A2660, A2493 i B0012, zdolne do wytwarzania antybiotyku BU-3608 zarówno FA-1 jak i FA-2, w ośrodku zawierającym źródło D-seryny, otrzymano ze szczepu macierzystego P157-2 działając na ten szczep w ciągu 1 godziny N-metylo-N’- nitro-N-nitroguanidyną (1000 gg/ml). Szczepy wybrano w oparciu o ich zdolność do wytwarzania kompleksu antybiotyków BU-3608, to znaczy samego BU-3608 lub jego składników B, C, D i E, bez dodatkowego źródła D-seryny. Biologicznie czyste hodowle A2660, A2493 i B0012 zdeponowano w ATCC, gdzie przypisano im liczby 53762 (A2660), 53815 (A2493) i 53816 (B0012).
Charakterystyki hodowlane wyżej wymienionych szczepów Actinomadura hibisca wytwarzających antybiotyki przedstawiono w tabeli 1.
Tabela 1
Charakterystyka hodowlana niektórych wytworzonych szczepów
| Ośrodek | Wzrost hodowli | |||
| P157-2 | A-2660 | A-2493 | B-0012 | |
| Agar z ekstraktem drożdżowym i ekstraktem słodowym (ISP-2) | ++ | ++ | ++ | ++ |
| Agar glicerynowo-asparaginowy (ISP-5) | + | ++ | - | ++ |
| Agar sacharozowo-azotanowy | + | + | - | ++ |
| Agar glikozowo-asparaginowy | ++ | ++ | - | ++ |
| D-ryboza | ++ | ++ | - | ++ |
| D-glikoza | ++ | ++ | - | ++ |
| Sacharoza | + | + | - | ++ |
| Celebioza | ++ | ++ | - | ++ |
| Trebaloza | ++ | ++ | - | ++ |
| Skrobia rozpuszczalna | ++ | ++ | - | ++ |
| Inizytol | + | + | - | + |
| Salicyna | + | + | - | + |
| L-ramnoza | + | + | - | NT |
| D-mannoza | + | + | - | - |
+ + : dobry wzrost; + : wzrost; -: brak wzrostu NT - me badano.
Należy zdawać sobie sprawę, że sposób wytwarzania antybiotyków BU-3608 FA-1 i FA-2 według wynalazku nie ogranicza się do konkretnych organizmów wspomnianych powyżej, ale obejmuje również zastosowanie wariantów i mutantów otrzymanych z tych szczepów różnymi metodami, takimi jak promieniowanie rentgenowskie, promieniowanie nadfioletowe oraz zastosowanie mutanenów chemicznych. Dotyczy to również drobnoustrojów z grupy BU-3608 oraz ich wariantów i mutantów, zdolnych do przyswajania D-seryny.
Organizmy wytwarzające antybiotyki hoduje się w ośrodku pożywkowym zawierającym źródło D-seryny obok znanych źródeł odżywczych dla actinoraycetes, to znaczy przyswajalnych źródeł węgla i azotu oraz dodatkowych soli nieorganicznych i innych znanych czynników wzrostowych. Wytwarzanie antybiotyku w dużych ilościach prowadzi się korzystnie w warunkach aerobowych w zanurzeniu. Przy wytwarzaniu niewielkich ilości wykorzystywać można również hodowlę powierzchniową lub w butelkach.
W sposobie według wynalazku wykorzystuje się ogólne metody stosowane w hodowli innych actinomycetes.
Ośrodek pożywkowy powinien zawierać odpowiednie przyswajalne źródło węgla, takie jak ryboza, glikoza, sacharoza lub celobioza. Jako źródło azotu stosować można chlorek amonowy, siarczan amonowy, mocznik, azotan amonowy, azotan sodowy itp. same lub w kombinacji z organicznymi źródłami azotu, takimi jak pepton, ekstrakt mięsny, ekstrakt drożdżowy, ciecz z moczenia ziarna, mączka sojowa, mączka z nasion bawełny itp. Można również dodawać w razie potrzeby odżywkowe sole nieorganiczne zapewniające źródło sodu, potasu, wapnia, jonów amonowych, fosforanu, siarczanu, chlorku, bromku, węglanu cynku, magnezu, kobaltu, żelaza itp. Jako źródło D-seryny stosować można D-serynę lub DL-serynę.
Antybiotyki BU-3608 FA-1 i FA-2 wytwarzać można w dowolnej temperaturze zapewniającej prawidłowy wzrost wytwarzających je organizmów, to znaczy w 25-40°C, a najkorzystniej w temperaturze w zakresie 27-32°C. Zazwyczaj optymalne wytwarzanie antybiotyków uzyskuje się w wytrząsanych kolbach po okresie inkubacji 5-8 dni, choć w pewnych przypadkach wymagany okres może być dłuższy. Napowietrzanie w wytrząsanych kolbach uzyskać można przez mieszanie, stosując np. wytrząsanie w wytrząsarce rotacyjnej. Jeśli fermentacja ma być prowadzona w kadziach fermentacyjnych, pożądane jest przygotowanie zaczynu w pożywce bulionowej przez zaszczepienie hodowli bulionowej hodowlą stokową lub liofilizowaną hodowlą organizmów. Po uzyskaniu w ten sposób aktywnego zaczynu przenosi się go w warunkach aseptycznych do ośrodka w kadzi fermentacyjnej.
Wytwarzanie antybiotyków w kadziach fermentacyjnych osiąga zazwyczaj optimum po
3-6 dniach inkubacji. Zawartość kadzi fermentacyjnej miesza się za pomocą mieszadła, a napowietrzanie osiągnąć można wprowadzając powietrze lub tlen do mieszaniny. Wytwarzanie antybiotyku można śledzić technikami chromatograficznymi lub spektroskopowymi albo przeprowadzając zwykłe testy biologiczne.
Wydzielanie i oczyszczanie antybiotyków
Antybiotyki wytwarzane sposobem według wynalazku wydzielać można z pożywki bulionowej dowolnym odpowiednim sposobem. Ogólny schemat jednej z metod wydzielania z pożywki bulionowej i oczyszczaniu antybiotyków BU-3608 FA-1 i FA-2 przedstawiono na schemacie.
Postępując zgodnie z tym schematem technologicznym, pełny bulion fermentacyjny rozdziela się na placek micelamy i ciecz znad osadu zwykłym sposobem, takim jak wirowanie. Ciecz znad osadu zakwasza się a wydzielony w ten sposób osad odrzuca się. Przesącz doprowadza się do pH 5 w celu wytrącenia surowego antybiotyku, który ponownie rozpuszcza się w zalkalizowanej wodzie i sączy w celu usunięcia zanieczyszczeń. Przesącz zakwasza się do pH 2 i poddaje chromatografii w kolumnie adsorpcyjnej zawierającej np. Diaion HP-20 uzyskując w ten sposób surowy kompleks antybiotyku BU-3608. Surowy kompleks antybiotyczny można rekrystalizować, np. z octanu etylu, a produkt rozdzielać na poszczególne składniki antybiotyczne z wykorzystaniem chromatografii cieczowej wysokiej sprawności (HPLC) na żelu krzemionkowym, z odwróceniem faz. Frakcje zawierające antybiotyki BU-3608 fA-1 i BU-3608 FA-2 można dalej oczyszczać metodą chromatografii na Diaion HP-20. Chlorowodorki antybiotyków można następnie przekształcać w postaci amfoteryczne, doprowadzając pH wodnego roztworu chlorowodorku do 5,5.
Antybiotyki BU-3608 FA-1 i FA-2 charakteryzują się następującymi właściwościami fizykochemic znym i.
161 784
Tabela 2
Właściwości fizykochemiczne antybiotyków BU-3608 FA-1 i FA-2
| Wygląd | BU-3608 FA-1 | BU-3608 FA-2 |
| bezpostaciowy proszek 0 barwie ciemno czerwonej | bezpostaciowy proszek 0 barwie ciemno czerwonej | |
| Temperatura topnienia: (rozkład) | 215-220°C | 186-190°C |
| (a)24: | +919° (c 0,1,0, IN HC1) | +79° (c 0,1,0,1N HC1) |
| Widmo masowe SIMS (m/z): | 857 (M+H)+ | 843 (M+H)+ |
| Wzór sumaryczny: | C40H44N2O19 | C39H42N2O19 |
| 'h nmr | zasadniczo jak przedstawiono | zasadniczo jak przedstawiono |
| na fig. 1 | na fig. 2 | |
| 13cNMR/100MHz | ||
| DMSO-dte/: | 16,3(q), 20,3(q), 36,4(q), | 16,4(q), 20,4(q), |
| 54,9(d), 56, 1(q), 61,6(t), | 55,00, 56,2(q), | |
| 63,1(d), 65,9(q), 67,8(d), | 61,7(t), 54,3(d), | |
| 69,3(d), 69,9(d), 71,7(d), | 65,9(q), 67,3(d), | |
| 73,6(d), 75,8(d), 80,5(d), | 69,40, 69,7(q), | |
| 82,1(d), 104, 1(d), | 71,8(d), 73,5(d), | |
| 104,2(d), 105,2(d), | 75,9(d), 79,l(d), | |
| 106,0(d), 110,3(s), | 82,5(d), 104,2(d), | |
| 111,40, 117,l(d), | 104,3(d), 105, 1(d), | |
| 119,0(s),119,2(s), | 106,10, 110,4(s), | |
| 126,3(s), 132,l(s), | 111,5^),117,20, | |
| 133,0(s), 136,8(s), | 119,1(s), 119,3(s), | |
| 137,6(s), 137,9(s), | 126,3(s), 132,1(s), | |
| 143,5(s), 158,0(s), | 133,1(s), 136,8(s), | |
| 163,6(s), 165,8(s), | 137,8(s), 138,6(s), | |
| 166,2(s), 168,5(s), | 143,5(s), 158,2(s), | |
| 172,2(s), 180,2(s), | 163,7(s), 165,8(s), | |
| 187,3(s), | 166,2(s), 168,2(s), 172,3(s), 180,1(s), 187,4(s), | |
| UV: Xmaxnm(e) | ||
| w 50% metanolu: | 221(32,100),276(27,400) | 223(27,700), 277(25,400) |
| 499(12,900) | 499(12,200) | |
| w 0,01n HC1 w | 234(37,400), 299(31,100) | 234(34,500), 296(28,900) |
| 50% metanolu | 360(12,900) | 460(12,000) |
| w 0,01n NaOH w | 244(34,100), 320(15,700) | 233(37,200), 319(16,600) |
| 50% metanolu | 498(14,900) | 498(13,100) |
| Widmo IR(KBr)cm1: | 3400,2920, 1605, 1385, | 3400,2920, 1600,1385, |
| 1295, 1260, 1160, 1040 | 1295, 1255, 1160,1040 | |
| Chromatografia cienkowarstwowa | ||
| S1O2, Rf: | 0,26 | 0,22 |
| (S-l 14, octan metylu-n-propanol-28%NH4OH 45:105:60 objętościowo) | 8,61 | 7,65 |
| HPLC - czas retencji, Rt (minuty) | ||
| DS, acetomiryl-0,15% | KH2PO4, PH 3,5 (25:75) |
161 784
Antybiotyki BU-3608 FA-1 i FA-2 można poddawać dalszej modyfikacji chemicznej. W wyniku ogrzewania BU-3608 FA-1 lub FA-2 albo ich mieszaniny w kwaśnym środowisku przez okres czasu niezbędny do odszczepienia grupy ksylozylowej uzyskuje się odpowiednie pochodne desksylozylowe oraz niewielkie ilości aglikonu o wzorze 4; stosowanym rozpuszczalnikiem może być np. dioksan, czterohydrofuran, woda, niższy alkohol lub mieszaniny tych rozpuszczalników. Katalizatorem kwasowym może być np. kwas solny, kwas siarkowy lub kwas trójfluorooctowy. Proces można prowadzić w temperaturze od około 60 do około 100°C lub w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.
Czas reakcji może wynosić od około 0,5 do około 10 godzin i zależy od warunków reakcji. N,N-dwumetylo-BU-3608 FA-2 otrzymany metodą redukcyjnego alkilowania opisaną poniżej przekształcać można w podobny sposób w odpowiedni związek desksyłozylowy. Stwierdzono, że w wyniku hydrolizy kwasowej N,N-dwumetylo-BU-3608 FA-2 uzyskuje się z praktyczną wydajnością aglikon o wzorze 4.
Grupę aminową w antybiotykach BU-3608 FA-1 i FA-2 oraz w ich odpowiednich pochodnych desksylozylowych można alkilować metodą alkilowania redukcyjnego poddając najpierw wyjściową substancję antybiotyczną reakcji z aldehydem lub ketonem, z wytworzeniem iminy, a następnie redukując uzyskaną w ten sposób iminę. Kondensację i redukcję przeprowadzić można w tym samym reaktorze w jednym etapie lub w dwóch odrębnych etapach.
Pierwszorzędową grupę aminową w BU-3608 FA-2 lub w jego pochodnych desksylozylowych przekształcić można w trzeciorzędową grupę aminową zawierającą dwie identyczne grupy alkilowe działając na antybiotyk co najmniej dwoma równoważnikami związku karbonylowego, a następnie prowadząc redukcję. Trzeciorzędową aminę zawierającą dwa różne podstawniki alkilowe otrzymać można stosując odpowiednią ilość pierwszego związku karbonylowego w celu przekształcenia aminy pierwszorzędowej w aminę drugorzędową, którą poddaje się następnie reakcji z drugim, innym związkiem karbonylowym, w celu otrzymania aminy trzeciorzędowej. Jeśli nie dodaje się drugiego związku karbonylowego, uzyskuje się aminę drugorzędową.
Reagentem karbonylowym może być aldehyd lub keton zawierający od 1 do 6 atomów węgla, np. formaldehyd, aldehyd octowy, aldehyd propionowy lub aceton. Redukcję iminy przeprowadzić można za pomocą redukujących, takich jak wodorki metali, np. za pomocą borowodorku sodowego, cyjanoborowodorku sodowego i wodorku litowo-glinowego. Reakcję prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku organicznym lub w mieszaninie rozpuszczalników, takich jak woda, acetonitryl, niższe alkohole oraz dwumetylosulfotlenek. Temperatura reakcji nie jest szczególnie ograniczona i może być to temperatura w zakresie od temperatury pokojowej do około 100°C.
Wyniki doświadczeń wykazały, że reakcja alkilowania prowadzona w temperaturze pokojowej przebiega zazwyczaj do końca w ciągu 24 godzin. Optymalne warunki reakcji będą oczywiście zależały od rodzaju i reaktywności stosowanych konkretnych reagentów. Oczywiste jest, że N,N-dwumetylo-BU-3608 FA-2 otrzymać można z BU-3608 FA-1 lub FA-2 albo ich mieszaniny nie rozdzielonej na poszczególne składniki. Podobnie, Ν,Ν-dwumetylo- desksylozylo-BU-3608 FA-2 otrzymać można z desksylozylo-BU-3608 Fa-1 lub FA-2 albo i ich mieszaniny.
Aktywność biologiczna
Działanie grzybobójcze reprezentatywnych antybiotyków wytwarzanych sposobem według wynalazku oceniano zarówno w próbach in vitro jak i in vivo. Minimalne stężenia hamujące (MIC) w stosunku do różnych grzybów określano metodą kolejnych rozcieńczeń przy zastosowaniu agaru dekstrozowego Sabouraud’a. Około 0,003 ml zawiesiny grzybów zawierającej 106 komórek/ml wprowadzano na powierzchnię płytek agarowych zawierających badany antybiotyk. Wielkości MIC rejestrowano po inkubacji hodowli przez 40 godzin w 28°C. Wyniki podano w tabeli 3.
161 784
Tabela 3
Działanie grzybobó)cze m vitro w agarze dekstrozowym Sabouraud’a (ph 7,0) MIC (gg/ml)
| Badany organizm | BU-3608 FA-1 | BU-3608 FA-2 | N,N- dwumetylo- BU-3608 FA-2 | Des- ksylozylo- BU-3608 FA-1 | Des- ksylozylo- BU-3608 FA-2 | Dcs- ksylozylo- N,-N-dwu- metylo- BU-3608 FA-2 |
| Candida albicans IAM4888 | 6,3 | 6,5 | 3,1 | 3,1 | 3,1 | 6,3 |
| C. Albicans A9540 | 12,5 | 6,3 | 6,3 | 3,1 | 3,1 | 6,3 |
| Cryptococcus neoformans D49 | 0,8 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | 3,1 | 1,6 |
| C. neoformans IAM4514 | 0,8 | 0,8 | 0,8 | 1,6 | 3,1 | 1,6 |
| Aspergillus fumigatus | ||||||
| IAM2530 | 3,1 | 3,1 | 3,1 | 6,3 | 12,5 | 6,3 |
| A. fumigatus 1AM2034 | 6,3 | 6,3 | 3,1 | 6,3 | 12,5 | 6,3 |
| A. flavus FA21436 | 6,3 | 6,3 | 25,0 | 50 | 50 | 12,5 |
| Fusarium momliforme A2284 | 6,3 | 6,3 | 25,0 | >100 | >100 | 50 |
| Trichophyton mentagrophytes | ||||||
| D155 | 6,3 | 6,3 | 12,5 | 12,5 | 12,5 | 6,3 |
| T. mentagrophytes ψ Ψ 4329 | 6,3 | 6,3 | 6,3 | 12,5 | 12,5 | 6,3 |
| Blastomyces dermatitidis D40 | 3,1 | 3,1 | 6,3 | 6,3 | 6,3 | 3,1 |
| Sporothrix schenckn IF08158 | 1,6 | 1,6 | 1,6 | 6,3 | 6,3 | 3,1 |
| Petnellidium boydu IF08073 | 12,5 | 25,0 | ND | >100 | >100 | 100 |
| Mucor spinosus IF05317 | >100 | >100 | ND | 12,5 | 25 | 25 |
ND: nie badano
Działanie grzybobójcze in vivo oceniano w przypadku dożylnych infekcji Candida albicans A9540, Cryptococcus neoformans IAM514 i Aspergillus fumigatus IAM2034 u myszy. Candida albicans i Cryptococcus neoformans hodowano odpowiednio przez 18 i 48 godzin w 28°C w ośrodku YGP [ekstrakt drożdżowy (0,2%), glikoza (1,5%), pepton (0,5%), K2HPO4 (0,05%) i MgSO4 (0,05%)J, a następnie dyspergowano w roztworze soli. Aspergillus fumigatus hodowano przez 7 dni w 28°C na stoku agaru YGP, a następnie dyspergowano w roztworze soli. Spory oddzielono sącząc zawiesinę grzybów przez gazę. Samce myszy 1CR o wadze 20-24 g infekowano dożylnie grzybami w dawce około 10 razy większej od średniej dawki śmiertelnej. Badane związki podawano grupie 5 myszy w, różnych dawkach dożylnych albo raz tuż po zainfekowaniu grzybami (dzień 0) albo raz dziennie przez 5 dni od dnia 0 do dnia 4 (qd x 5). 50% dawkę ochronną (PD50) wyliczano na podstawie dawek powodujących przeżycie myszy, przy rejestracji w 20 dniu po zainfekowaniu grzybami. Wszystkie zwierzęta kontrolne zmarły w ciągu 7-15 dni od zainfekowania grzybami.
Wyniki prób in vivo przedstawiono w tabeli 4.
Tabela 4
Działanie in vivo przy dożylnych infekcjach Candida, Cryptococcus 1 Aspergillus PD50 (mg/kg przy wstrzykiwaniu dożylnym)
| C. albicans | C. neoformans | A. fumigatus | ||||
| pojedynczo | qdx5 | pojedynczo | qdx5 | poiedynczo | qdx5 | |
| BU-3608 FA-1 | 18 | |||||
| BU-3608 FA-2 | 7,4 | - | - | - | - | - |
| N,N-dwumetylo- | - | |||||
| BU-3608FA-2 | 9,0 | 7,5 | 11 | 2,8 | 36 | 15 |
161 784
LDso (50% dawka śmiertelna) dla N,N-dwumetylo-BU-3608 FA-2 określano w przypadku myszy stosując pojedynczą dawkę dożylną. Przy 600 mg/kg, największej stosowanej dawce, nie zaobserwowano toksyczności powodującej śmierć ani żadnych wyraźnych objawów toksyczności.
Przy leczeniu infekcji grzybowych u zwierząt i ludzi antybiotyki wytwarzane sposobem według wynalazku podawać można w grzybobójczo skutecznej ilości dowolnym, odpowiednim sposobem. Dotyczy to, ale nie wyłącznie, podawania dożylnego, domięśniowego, doustnego, donosowego, a w przypadku infekcji powierzchniowych, stosowania miejscowego. Do środków do podawania pozajelitowego należą sterylne, wodne lub niewodne roztwory, zawiesiny lub emulsje. Środki można również wytwarzać w postaci sterylnych stałych kompozycji, które rozpuszcza się w sterylnej wodzie, fizjologicznym roztworze soli lub w pewnych innych sterylnych nośnikach do zastrzyków, bezpośrednio przed użyciem. Środki doustne mogą być w postaci tabletek, kapsułek, żelatynowych proszków, pastylek, syropów itp. Przy podawaniu miejscowym związki można wprowadzać do płukanek, maści, żeli, kremów, balsamów, nalewek itp. Wytwarzać można leki w postaci dawek jednostkowych, wykorzystując przy tym metody powszechnie stosowane w technice farmaceutycznej.
Jest oczywiste, że przy leczeniu osobnika zainfekowanego grzybem wrażliwym na antybiotyki wytwarzane sposobem według wynalazku, konkretny korzystny sposób podawania oraz dawka, będą ustalane przez lekarza - specjalistę w dziedzinie infekcji grzybowych, przy czym będzie to zależne od takich czynników, jak organizm powodujący infekcję, jego wrażliwość na antybiotyki, ostrość i miejsce infekcji oraz cechy pacjenta, takie jak wiek, masa ciała, szybkość wydalania, leczenie konkurencyjne oraz ogólny stan fizyczny.
Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku bez ograniczenia jego istoty.
Przykład I. Wytwarzanie antybiotyku BU-3608 FA-1 na drodze fermentacji.
a) Stok agarowy. Actinomadura hibisca P157-2 (ATCC 53557) hodowano na stoku agarowym o pH 7,0, o następującym składzie:
0,5% skrobi rozpuszczalnej 0,5% glikozy
0,1% ekstraktu mięsa rybiego 0,1% ekstraktu drożdżowego 0,2% NZ-case *
0,2% NaCl
0,l%CaCO3 1,6% agaru
Hodowlę inkubowano w 28°C przez 10 dni.
b) Hodowla zaczynu. Część hodowli drobnoustrojów z hodowli na stoku przeniesiono do
500 ml kolby Erlenmeyera zawierającej 100 ml pożywki o pH 7,0, o składzie:
% glikozy 3 % mączki sojowej 0,5% Pharmamedia 0,1% ekstraktu drożdżowego 0,3% CaCO3
Hodowlę inkubowano w 32°C przez 6 dni w wytrząsarce obrotowej obracającej się z szybkością 200 obrotów/minutę.
c) Hodowla produkcyjna. 5 ml hodowli drobnoustrojów przeniesiono z hodowli zaczynu do 500 ml kolby Erlenmeyera zawierającej 100 ml sterylnej pożywki o składzie:
3% glikozy 3% mączki sojowej 0,5% Pharmamedium 0,1% ekstraktu drożdżowego 0,3% CaCO3 0,25% D-seryny *nazwa handlowa roztwarzalnego produktu kazeinowego f-my Scheffield Chemical Co., stanowiącego źródło azotu w procesie fermentacji.
161 784
Hodowlę inkubowano w 28°C przez 6 dni na wytrząsarce obrotowej obracającej się z szybkością 200 obrotów/minutę. Uzyskano antybiotyk w ilości 443 pgml, zawierający 72,9% BU-3608 FA-1, 26,0% BU-3608 i 1,1% BU-3608C. Wytwarzanie antybiotyku określono mierząc gęstość optyczną cieczy z bulionu fermentacyjnego przy 500 i 600 nm. Rzeczywistą gęstość optyczną wyznaczano odejmując gęstość optyczną (GO) przy 600 nm od GO przy 500 nm. Stężenie antybiotyku podawano w przeliczeniu na zawartość wolnej zasady BU-3608. Antybiotyki identyfikowano metodą HPLC opisaną w przykładzie V.
Przykład Π. Wytwarzanie antybiotyku BU-3608 FA-1 i FA-2 na drodze fermentacyjnej z zastosowaniem szczepu A-2493.
Hodowlę na stoku agarowym oraz hodowlę zaczynu argininowego auksotrofowego mutanta Actinomadura hibisca P157-2 oznaczonego jako szczep A-2493 (ATCC 53815) prowadzono w ośrodkach o składach podanych w przykładzie I, w warunkach podanych w przykładzie I.
Sposób A. 5 ml hodowli drobnoustrojów przeniesiono z hodowli zaczynu do 100 500 ml kolb Erlenmeyera, z których każda zawierała 100 ml pożywki opisanej w przykładzie I (c). Hodowlę inkubowano w 28°C przez 6 dni na wytrząsarce rotacyjnej obracającej się z szybkością 200 obrotów/minutę. Uzyskano antybiotyk w ilości 261 gg/ml, o składzie 29,8% bU-3608 FA-1, 28,9% BU-3608 FA-2,19,5% BU-3608C i 21,8% BU-3608.
Sposób B. Wytwarzanie antybiotyku przez szczep A2493 prowadzono również w ośrodku o pH 7,0, o składzie:
3% glikozy
3% białka S (mączka sojowa, Ajinomoto)
0,3% CaCOs 0,5% DL-seryny
Uzyskano antybiotyk w ilości 890 gg/ml po inkubowaniu hodowli przez 11 dni w 28°C. Skład antybiotyku był następujący: 17,7 BU- 3608 FA-2,17,0% FA-1,33,5% BU-3608 i 31,8% BU-3608 C.
Przykład ΠΙ. Wytwarzanie antybiotyków BU-3608 FA-1 i FA-2 na drodze fermentacji z zastosowaniem szczepu B-0012.
Sposób A. W warunkach i ośrodkach hodowli opisanych w przykładzie I, części a), b) i c) zastosowano wariantowy szczep oznaczony jako B-0012(AtCC 53816)zamiast szczepu macierzystego P157-2. Po 6 dniach uzyskano antybiotyk w ilości 1150 pg/ml, o składzie: 33,7% BU-3608 FA-1,21,2% FA-2, 24,0% BU-3608 oraz 21,1% BU-3608 C.
Sposób B. Część hodowli drobnoustrojów przeniesiono z hodowli na stoku szczepu B-0012 do 500 ml kolby Erlenmeyera zawierającej 100 ml ośrodka o pH 7,0, o następującym składzie:
1% skrobi rozpuszczalnej 1% glikozy
0,5% ekstraktu drożdżowego 0,5% peptonu 0,3% NaCl 0,2% CaCO3
Hodowlę zaczynu prowadzono w 32°C przez 6 dni, po czym 5 ml hodowli drobnoustrojów przeniesiono do 500 ml kolby Erlenmeyera zawierającej 100 ml pożywki hodowlanej o pH 7,0, zawierającej:
3% glikozy
3% białka S (mączka sojowa, Ajinomoto)
0,3% CaCOs 0,25% D-seryny
Hodowlę prowadzono w 28°C przez 11 dni; uzyskano 1970 pg/ml antybiotyku o składzie: 20,0% BU-3608 FA-2, 10,0% FA-1, 39,0% BU- 3608 C oraz 31,0% BU-3608.
Przykład IV. Wytwarzanie antybiotyków BU-3608 FA-1 i FA-2 na drodze fermentacji z zastosowaniem szczepu A-2660.
Stok agarowy i hodowlę zaczynu szczepu mutantowego Actinomadura hibisca A-2660 (ATCC 53762) uzyskano w warunkach i w ośrodkach podanych w częściach a) i b) w przykładzie I. 5 ml hodowli zaczynu przeniesiono do 500 ml kolby Erlenmeyera zawierającej 100 ml pożywki hodowlanej o składzie:
3% glikozy 3% mączki sojowej 0,5% Pharmamedia 0,1% ekstraktu drożdżowego 0,3% CaCCb 0,5% DL-seryny
Hodowlę prowadzono w 28°C przez 7 dni. Uzyskano 620 gg/ml antybiotyku o składzie: 17,0% BU-3608 FA-1,15,6% FA-2, 23,9% BU- 3608,24,7% BU-3608 C, 8,3% D i 10,5% E.
Przykład V. Wydzielanie antybiotyków BU-3608 FA-1 i FA-2 z bulionu fermentacyjnego oraz ich oczyszczanie.
dm3 bulionu fermentacyjnego otrzymanego sposobem A według przykładu Π rozdzielono na placek micelamy i ciecz znad osadu przez wirowanie. Ciecz znad osadu zakwaszono do pH 2,0 za pomocą 6n kwasu solnego, po czym wytrącony bezpostaciowy osad odsączono. Klarowny przesącz doprowadzono do pH 5,0 za pomocą 6n NaOH i pozostawiono w 5°C na 2 godziny. Wytrącony osad o barwie ciemno czerwonej odsączono. Osad ten rozpuszczono w 4,1 dm3 wody doprowadzonej do pH 9,0 za pomocą 6n NaOH i uzyskany roztwór przesączono w celu usunięcia nierozpuszczalnych zanieczyszczeń. Przesącz doprowadzono do pH 2,0 i wprowadzono do kolumny zawierającej 2,0 dm3 Diaion HP-20. Kolumnę przemyto wodą i eluowano 60% uwodnionym acetonem o pH 3,0. Po zatężeniu eluatu o barwie czerwonej uzyskano 3,lg bezpostaciowej substancji stałej - chlorowodorku kompleksu BU-3608. 3,0g tego kompleksu rozpuszczono w 120 ml metanolu, po czym przesączono. Do mieszanego przesączu wkroplono 720 ml octanu etylu i uzyskany roztwór pozostawiono na 15 godzin w 5°C. Wytrącony osad odsączono i wysuszono uzyskując l,28g substancji stałej.
l,28g tej substancji rozpuszczono w 100 ml wody i poddano chromatografii z odwróceniem faz w kolumnie zawierającej 10 dm3 YMC GEL ODS A 60 (Yamamura Chemical,Lab.) wysyconego do stanu równowagi mieszaniną 21:79 CH3CN-O, 15% KH2PO4 o pH 3,5. Do eluowania stosowano tę samą mieszaninę rozpuszczalników zbierając frakcje eluatu po 1 dm3. Frakcje analizowano metodą HPLC (kolumna: YMC Ά-301-3, średnica wewnętrzna 4,6 mm x 100 mm, 3 gm, ODS Yamamura Chemical Lab.) faza ruchoma: CH3CN-O, 15% KH2PO4 (25:75), o pH 3,5; szybkość przepływu: 0,8 ml/minutę; detekcja: absorpcja w nadfiolecie przy 254 nm; czas retencji: BU-3608 FA-2 - 7,65 minuty; bU-3608 FA-1 - 8,61 minuty, BU-3608 A 19,11 minut. Frakcje zawierające jednorodny BU-3608 FA-2 lub BU-3608 FA-1 połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia CH3CN. Każdy z koncentratów odsolono metodą chromatografii na Diaion HP-20 uzyskując prawie jednorodny chlorowodorek BU-3608 FA-2 w ilości 75 mg i chlorowodorek BU-3608 fA-1 w ilości 50 mg.
W celu przekształcenia chlorowodorku w postać wolną i usunięcia soli nieorganicznych stanowiących zanieczyszczenie, wodny roztwór każdej z soli doprowadzono do pH 5,5 za pomocą 0,ln NaOH w celu wytrącenia czystej postaci amfoterycznej BU-3608 FA-2 w ilości 48 mg i BU-3608 FA-1 w ilości 11 mg.
Przykład VI. Wytwarzanie N,N-dwumetylo-BU-3608 FA-2.
510 mg mieszaniny BU-3608 FA-1 i BU-3608 FA-2 w stosunku 45:55 rozpuszczono w 50 ml wody, po czym roztwór doprowadzono do pH 7,9 za pomocą ln wodorotlenku sodowego i rozcieńczono 50 ml acetonitrylu. Do roztworu tego dodano kolejno 1,6 ml ponad 35% formaliny i 240 mg cyjanoborowodorku sodowego w temperaturze pokojowej. Roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej śledząc przebieg reakcji metodą HPLC. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a wodną pozostałość doprowadzono do pH 10,9.40 ml roztworu wkroplono do 240 ml acetonu z mieszaniem, po czym pozostawiono na 2 godziny w 5°C. Wytrącony osad odwirowano i ponownie rozpuszczono w 40 ml wody. Po usunięciu śladów acetonu pod zmniejszonym ciśnieniem roztwór doprowadzono do pH 5,0 i pozostawiono na 24 godziny w 5°C. Wytrącony osad odwirowano, przemyto kolejno wodą i acetonem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 60°C uzyskując 80 mg amfoterycznego N,N-dwumetylo-FA-2 o temperaturze topnienia 214-218°C (z rozkładem);
UV λ™ NaOH nm (ε) 232,8 (32 900), 320,0 (15 500), 498,4 (15 200).
Przykład VH. Wytwarzanie desksylozylo-BU-3608 FA-1.
Roztwór 54 mg BU-3608 FA-1 w 5,4 mg dioksanu i 5,4 ml ln HCL ogrzewano w stanie wrzenia na łaźni parowej przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 30 ml wody i wprowadzono do krótkiej kolumny o wymiarach 1,8 x 25 cm z Diaion HP-20 (Mitsubishikesei). Kolumnę przemyto wodą, po czym eluowano kwaśnym 80% acetonem o pH 3, zakwaszonym ln HCL. Zebrano eluat o barwie czerwonawo-pomarariczowej, który odparowano uzyskując proszek o barwie ciemno-czerwonej. Proszek rozpuszczono w 35% acetonitrylu w buforze fosforanowym o pH 3,5, po czym chromatografowano w kolumnie o wymiarach 2,1 x 25 cm z YMC-ODS. Do eluowania zastosowano ten sam rozpuszczalnik. Frakcje zawierające pożądany produkt połączono i przepuszczono przez kolumnę z HP-20. Kolumnę przemyto wodą i eluowano 80% acetonem o pH 3. Po odparowaniu eluatu uzyskano proszek o barwie ciemno czerwonej, który rozpuszczono w 8 ml wody i roztwór doprowadzono do pH 5,3 za pomocą 0, ln NaOH. Wytrącony osad odwirowano, przemyto acetonem i wysuszono uzyskując 23,3 mg (51 %) proszku o barwie ciemno czerwonej o temperaturze topnienia ponad 180°C (z rozkładem). Czystość oznaczona metodą HPLC - ponad 95%. IR: v max (KBr) cm'1: 3400, 1605, 1290, 1255, 1060. UV: λ (0,01n NaOH) nm ( ε): 212 (35 400), 319 (15 300), 298 (14 500). !H NMR (400 MHz, DMSO-de): 1,26 (3H, d, J=6Hz, 6’-CHs), 2,32 (3H, s, CH5-CH3), 2,65 (3H, s, NCH3), 3,75 (2H, m, OCH2), 3,91 (3H, s, OCH3), 4,68 (1H, d, J=8Hz, l’-H), 6,72 (1H, d, J=2Hz, 10-H), 6,87 (1H, s, 4-H), 7,12 (1H, d, J=2Hz, 12-H), 7,71 (1H, s, 7-H).
Przykład VIII. Wytwarzanie desksylozylo-BU-3608 FA-2.
Roztwór 54 mg BU-3608 FA-2 w 5,4 ml dioksanu i 5,4 ml ln HCL ogrzewano w stanie wrzenia na łaźni parowej przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 30 ml wody, zaabsorbowano w krótkiej kolumnie o wymiarach 1,8 x 25 cm z Diaion HP-20 (Mitsubishikasei), którą przemyto wodą i eluowano 80% acetonem o pH 3. Eluat o barwie cynobru połączono i zatężono, a pozostałość rozpuszczono w 8 ml wody. Roztwór doprowadzono do pH 5,3 za pomocą 0,ln NaOH, po czym wytrącony osad odwirowano, przemyto acetonem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 37,7 mg (85%) proszku o barwie ciemno czerwonej, o temperaturze topnienia ponad 180°C (z rozkładem). Czystość oznaczona metodą HPLC 8 ponad 95%. IR: λ max (KBr) cm'1 3400,1605, 1290. 1265,1035 UV: λ max (0,01n NaOH) nm (ε): 214 (33 000), 234 (32 300), 319 (14 900), 498 (14 100). 1H NMR (DMSO-de): 1,15 (3H, d, J=7Hz, 6’-CH3), 2,32 (3H, s, C6H5-CH3), 3,75 (2H, m, OCH2), 3,91 (3H, s, OCH3), 4,67 (1H, d, J=8Hz, Γ-Η), 6,72 (1H, d, J=3Hz, 10-H), 6,93 (1H, s, 4-H), 7,12 (1H, d, J=3Hz, 12-H), 7,71 (1H, s, 7-H).
Przykład IX. Wytwarzanie desksylozylo-N,N-dwumetylo-BU- 3608 FA-2.
Sposób A. Roztwór 50 mg N,N-dwumetylo-BU-3608 FA-2 (produktu z przykładu VI) w 5 ml dioksanu i 5 ml ln HCL ogrzewano w stanie wrzenia na łaźni parowej przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury otoczenia i przesączono uzyskując 7,2 mg osadu. Przesącz wprowadzono do suchej kolumny o wymiarach 4 x 30 cm z żelem krzemionkowym Merck Kieselgel 60, którą eluowano mieszaniną n-butanol-kwas octowy-woda 3:1:1. Eluat zbierano w porcjach po 10 ml. Frakcje 2-14 oraz uzyskany wcześniej osad poddano obróbce w sposób opisany w przykładzie X. Frakcje 21-32 połączono i wprowadzono do kolumny o wymiarach 1,8 x 25 cm z HP- 20. Kolumnę przemyto wodą i eluowano 80% acetonem o pH 3. Po zatężeniu eluatu o barwie cynobru uzyskano osad, który oczyszczono kolejno w kolumnie chromatograficznej ODS (YMC-ODS, 2 x 37 cm, eluowanie 20% CH3CN w buforze fosforanowym o pH 3,5) oraz w kolumnie chromatograficznej z Diaion HP-20 (1,8 x 25 cm, eluowanie 80% acetonem o pH 3) uzyskując 7,8 mg (17%) tytułowego związku w postaci proszku o barwie ciemno czerwonej. Temperatura topnienia: ponad 180°C (z rozkładem); czystość metodą HPLC: ponad 95%. IR: λ max (KBr) cm 1 3400, 1730, 1610, 1380, 1260, 1070. UV:Xmax (0,01n NaOH) nm (ε ): 211 (38 100),318(14 200),496(12 500). ’Η NMR (DMSO-ds): 1,23 (3H,d, J=7Hz, 6’-CH3), 2,29 (3H, s, C6H5-CH3), 2,75 (6H, s, NOH3), 3,74 (2H, m, OCH2), 3,91 (3H, s, OCH3), 4,60 (1H, d, J-8Hz, l’-H), 6,73 (1H, d, J=3Hz, 10- H), 6,89 (1H, s, 4-H), 7,12 (1H, d, J=3Hz, 12-H), 7,77 (1H, s, 7- H).
Sposób B. Roztwór 71 mg desksylozylo-BU-3608 FA-2 (produktu z przykładu VIII) w 7 ml wody i 7 ml acetonitrylu doprowadzono do pH 7 za pomocą 0,ln NaOH. Do roztworu tego dodano 0,3 ml 35% formaliny i 45 mg cyjanoborowodorku sodowego w temperaturze pokojowej.
161 784
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, po czym rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Wodną pozostałość doprowadzono do pH 10 za pomocą NaOH i wkroplono do 70 ml acetonu. Osad wytrącony odsączono i rozpuszczono w wodzie o pH 2,5. Roztwór wprowadzono do kolumny o wymiarach 1,8 x 25 cm z Diaion HP-20, którą przemyto wodą i rozwijano zakwaszonym acetonem (pH 3, zakwaszony ln HCL). Eluat o barwie ciemno czerwonej zebrano, zatężono do około 5 ml i doprowadzono do pH 5,3 za pomocą rozcieńczonego NaOH, po czym wkroplono do 70 ml acetonu. Wytrącony osad odsączono i ponownie wytrącono z uwodnionego acetonu uzyskując 66 mg (90%) tytułowego związku w postaci proszku o ciemno czerwonej barwie, identycznego pod każdym względem z produktem uzyskanym sposobem A. Czystość metodą HPLC: ponad 95%.
Przykład X. Aglikon BU-3608 FA.
Frakcje 2-14 eluatu z kolumny z żelem krzemionkowym z przykładu IX (sposób A) połączono i zatężono do sucha uzyskując proszek. Proszek oraz osad wytrącony z przykładu IX (sposób A) rozpuszczono w 0,01n NaOH i wprowadzono do kolumny o wymiarach 1,8 x 25 cm z Diaion HP-20, którą przemyto wodą i eluowano 80% acetonem o pH 3. Eluat o barwie cynobru połączono i aceton odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując zawiesinę. Zawiesinę zakwaszono do pH 3 za pomocą ln HCL i wyekstrahowano butanolem. Po zatężeniu ekstraktu butanolowego uzyskano 11,5 mg (33%) aglikonu w postaci bezpostaciowego proszku o barwie ciemno czerwonej. Temperatura topnienia ponad 200°C (z rozkładem). Czystość metodą HPLC: ponad 95%. IR: νπ^ΚΒΟοη'’: 3240,1720,1605,1340,1305,1185. UV: Xmax (0,01n NaOH) nm (ε): 212 (34 500), 319 (15 200), 498 (14 000). 1 H NMR (DMSO-de): 2,34 (3H, s, C6H5CH3), 3,73 (2H, m, OCH2), 3,91 (3H, s, OCH3), 4,24 (2H, AB-q, J=llHz, 5H i 6-H), 4,46 (1H, m, N-OH -COOH), 6,92 (1H, d, J=2Hz, 10-H), 7,06 (1H, s, 4-H), 7,28 (1H, d, J=2Hz, 12H), 8,08 (1H, s, 7-H).
Przykład XI. Ogólnym sposobem opisanym w przykładzie VI przy zastosowaniu reagentów podanych poniżej uzyskano następujące alkilowane analogi antybiotyków BU-3608 FA-1 iFA-2.
A + B-------> związek o ogólnym wzorze 2
| A | B | Π |
| BU-3608 FA-1 | aldehyd octowy (1 równoważnik)* | R3= β-D-ksylozyl, R^Cł-b, R2=CH3OH2 |
| rt | aldehyd propionowy (1 równoważnik) | r3= P-D-ksylozyk R^Clfe, R2=CH3CH2CH2- |
| tt | aceton (1 równoważnik) | r3= e-D-ksytozyk R^Cft, r2=-CH(CH3)2 |
| BU-3608 FA-2 | aldehyd octowy (1 równoważnik) | R3= β-D-ksylozyl, rCr2:^CH3CH2- |
| II | aceton (1 równoważnik) | r3= p-D-ksylozyk rJ=h, R2=CH(CH3)2 |
| tt | aldehyd propionowy (1 równoważnik) | R3= β-D-ksylozyl, R*= r2=CH3OH2OH2- |
| aldehyd masłowy (1 równoważnik) | r3= e-E>-ksylozyl, R^H, R2=CH3(CH2)3- | |
| Desksylozylo- | aldehyd octowy | r3=h, r-=ch3, |
| BU-3608 FA-1 | (1 równoważnik) | r2=CH3CH2- |
| tt | aldehyd propionowy (1 równoważnik) | r3=h, r^cu, r2=CH3OH3CH2- |
161 784 (ciąg dalszy)
| A | B | II |
| tl | aceton | R3=H, R=CH3, |
| (1 równoważnik) | R2=CH(CH3)2 | |
| Desksylozylo- | aldehyd octowy | rŁh, r1=r2= |
| BU-3608 FA-2 | (1 równoważnik) | =CH3CH2- |
| It | aceton | r3=H, R^H |
| (1 równoważnik) | R2=-OH(CH3)2 | |
| It | aldehyd propionowy | r3=H, r‘=R2= |
| (2 równoważniki) | CH3CH2CH2- | |
| Desksylozylo- | aldehyd masłowy | r3=H, r]=H, |
| BU-3608 FA-2 | (1 równoważnik) | r2=CH3(CH2)3- |
* minimalna ilość w stosunku do reagenta BU-3608.
............
11
Fig. 2
PPM
Fig .1
161 784
Oscd
Bulion fermentacyjny .______________| rozdzielanie_
Ciecz znad osadu Placek micelarny · doprowadzani pH do 2,0 2 .filtracja
Przesącz |1. doprowadzanie pH do 5,0 2.filtracja
Przesącz
Osad
1. rozpuszczanie w wodzie i doprowadzanie pH do 9,0
2. filtracja
Przesącz Zanieczyszczenia
1. doprowadzanie pH do 2,0 2 chromatografia w kolumree z HP 20 Diaion
Surowy kompleks chlorowodorkow BU-3608
11. rozpuszczan'ie w metanolu 2 filtracja λ I
Przesącz | octan etytu
Przesącz
Zanieczyszczenia
Oad
1. rozpuszczanie w wodzie
2. chromatografia na żelu krzemionkowym z odwróceniem faz
Chlorowodorek innych składników kompleksu BU-3608
Chlorowodorek BU-3608 FA-1 | KP-20
Jedno rodny chlorowodorek BU-3608 FA-1 doprowad zanie pH do 5,5
BU-3608 FA-1
Chlorowodorek BU-3608 FA-2 | HP-20
Jednorodny chlorowodorek BU-3608 FA-2 doprowadzanie pH do 5,5
BU-3608 FA-2
161 784
Wzór 4
Wzór 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (1)
- Zastrzeżenie patentoweSposób wytwarzania serynopochodnych antybiotyku benzo(a)naftacenowego o ogólnym wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, znamienny tym, że hoduje się szczep Actinomadura hibisca zdolny do wytwarzania tego antybiotyku w ośrodku zawierającym przyswajalne źródła węgla i azotu oraz D- lub DL-serynę, w warunkach aerobowych, po czym wydziela się antybiotyk z bulionu hodowlanego.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/269,821 US4973673A (en) | 1988-11-10 | 1988-11-10 | Serine analogs of BU-3608 antibiotics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL161784B1 true PL161784B1 (pl) | 1993-07-30 |
Family
ID=23028793
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL89282227A PL161779B1 (pl) | 1988-11-10 | 1989-11-09 | Sposób wytwarzania serynopochodnych zwiazku benzo /a/ naftacenowego PL PL PL PL PL |
| PL89295767A PL161784B1 (pl) | 1988-11-10 | 1989-11-09 | Sposób wytwarzania serynopochodnych antybiotyku benzo/a/naftacenowegoR Z E C Z P O S P O L IT A POLSKA PL PL PL PL PL |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL89282227A PL161779B1 (pl) | 1988-11-10 | 1989-11-09 | Sposób wytwarzania serynopochodnych zwiazku benzo /a/ naftacenowego PL PL PL PL PL |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4973673A (pl) |
| EP (1) | EP0368349B1 (pl) |
| JP (1) | JP2817064B2 (pl) |
| KR (1) | KR930006995B1 (pl) |
| CN (1) | CN1044299A (pl) |
| AT (1) | ATE94556T1 (pl) |
| AU (1) | AU628418B2 (pl) |
| CA (1) | CA2001714C (pl) |
| CY (1) | CY1884A (pl) |
| DE (1) | DE68909170T2 (pl) |
| DK (1) | DK173464B1 (pl) |
| EG (1) | EG19153A (pl) |
| ES (1) | ES2059681T3 (pl) |
| FI (1) | FI98147C (pl) |
| HK (1) | HK151595A (pl) |
| IE (1) | IE63305B1 (pl) |
| IL (1) | IL92240A (pl) |
| MY (1) | MY110238A (pl) |
| NO (1) | NO172393C (pl) |
| OA (1) | OA09246A (pl) |
| PL (2) | PL161779B1 (pl) |
| PT (1) | PT92263B (pl) |
| ZA (1) | ZA898566B (pl) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5109122A (en) * | 1987-11-02 | 1992-04-28 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Antibiotics, dexylosylbenanomicin B |
| US5061624A (en) * | 1988-11-10 | 1991-10-29 | Bristol-Myers Company | Serine analogs of BU-3608 antibiotics |
| US5183808A (en) * | 1988-11-10 | 1993-02-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating fungal infections with serine analogs of BU-3608 antibiotics |
| US5114857A (en) * | 1988-11-10 | 1992-05-19 | Bristol-Myers Company | Actinomadura hibisca microorganism useful for preparing serine analogs of BU-3608 antibiotics |
| JP2643404B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1997-08-20 | 財団法人微生物化学研究会 | 新抗生物質ｎ―アセチルベナノマイシンｂならびにその製造法 |
| FI92207C (fi) * | 1989-11-14 | 1994-10-10 | Squibb Bristol Myers Co | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pradimisiinijohdannaisten valmistamiseksi |
| US5227370A (en) * | 1989-11-14 | 1993-07-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimicin derivatives |
| CA2162186C (en) * | 1989-11-22 | 1998-12-15 | Shimpei Aburaki | Pradimicin derivatives |
| JP3035313B2 (ja) * | 1990-03-14 | 2000-04-24 | 財団法人微生物化学研究会 | ベナノマイシンａ４▲′′′▼‐ｏ‐硫酸エステルの塩類およびそれらの製造法 |
| US5843908A (en) * | 1990-09-28 | 1998-12-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimicins l and fl, and derivatives thereof |
| US5217877A (en) * | 1990-09-28 | 1993-06-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of α-glucosidase inhibitor, pradimicin Q |
| US5696096A (en) * | 1990-09-28 | 1997-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimicin derivatives |
| CA2068484A1 (en) * | 1991-05-29 | 1992-11-30 | Osamu Tenmyo | Pradimicin s antibiotics |
| US5194371A (en) * | 1991-07-31 | 1993-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Production of pradimicin antibiotics |
| JP3134010B2 (ja) * | 1991-11-26 | 2001-02-13 | 財団法人微生物化学研究会 | デスアラニンベナノマイシンａ誘導体およびそれらの製造法 |
| US5837828A (en) * | 1992-04-08 | 1998-11-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pradimicin derivatives |
| US5420261A (en) * | 1992-05-29 | 1995-05-30 | Schering Corporation | Glycosides of 3'-deoxyaquayamycin antibiotics |
| US5326867A (en) * | 1992-07-16 | 1994-07-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Pradimic acids, amides, and pradimicin derivatives |
| US5338728A (en) * | 1992-08-14 | 1994-08-16 | Bristol-Myers Squibb | Pradimicin compounds |
| ZA938725B (en) * | 1992-11-30 | 1994-05-23 | Bristol Myers Squibb Co | C-11 Modified pradimicin derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58154582A (ja) * | 1982-03-10 | 1983-09-14 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
| US4870165A (en) * | 1987-02-02 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | Antifungal antibiotics |
-
1988
- 1988-11-10 US US07/269,821 patent/US4973673A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-10-27 CA CA002001714A patent/CA2001714C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-07 FI FI895281A patent/FI98147C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-11-07 IL IL9224089A patent/IL92240A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-07 NO NO894417A patent/NO172393C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-11-08 OA OA59678A patent/OA09246A/xx unknown
- 1989-11-08 MY MYPI89001554A patent/MY110238A/en unknown
- 1989-11-09 EG EG55089A patent/EG19153A/xx active
- 1989-11-09 DK DK198905612A patent/DK173464B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-11-09 PT PT92263A patent/PT92263B/pt unknown
- 1989-11-09 PL PL89282227A patent/PL161779B1/pl unknown
- 1989-11-09 PL PL89295767A patent/PL161784B1/pl unknown
- 1989-11-09 IE IE361789A patent/IE63305B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-09 CN CN89108454A patent/CN1044299A/zh active Pending
- 1989-11-09 ZA ZA898566A patent/ZA898566B/xx unknown
- 1989-11-09 KR KR1019890016238A patent/KR930006995B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-10 ES ES89120904T patent/ES2059681T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-10 AU AU44615/89A patent/AU628418B2/en not_active Ceased
- 1989-11-10 JP JP1291383A patent/JP2817064B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-10 DE DE89120904T patent/DE68909170T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-10 AT AT89120904T patent/ATE94556T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-10 EP EP89120904A patent/EP0368349B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-09-21 HK HK151595A patent/HK151595A/en not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-04-05 CY CY188496A patent/CY1884A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL161784B1 (pl) | Sposób wytwarzania serynopochodnych antybiotyku benzo/a/naftacenowegoR Z E C Z P O S P O L IT A POLSKA PL PL PL PL PL | |
| AU612189B2 (en) | New antibiotics, benanomicins a and b and dexylosylbenanomicin b, and production and uses thereof | |
| KR940000759B1 (ko) | 신규 글리코펩티드계 항생물질의 제조방법 | |
| RU2032693C1 (ru) | N-алкилпроизводные антибиотиков или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противогрибковой активностью, соединение в качестве промежуточного соединения в синтезе n-алкилпроизводных антибиотиков и способ получения n-алкилпроизводных антибиотика или их фармацевтически приемлемых солей | |
| CA1338085C (en) | Antibiotics bu-3608d and bu-3608e from actinomadura | |
| US5114857A (en) | Actinomadura hibisca microorganism useful for preparing serine analogs of BU-3608 antibiotics | |
| US5061624A (en) | Serine analogs of BU-3608 antibiotics | |
| US5183808A (en) | Method for treating fungal infections with serine analogs of BU-3608 antibiotics | |
| EP0420552B1 (en) | New antifungal antibiotic, and the production and uses of same | |
| US5843908A (en) | Pradimicins l and fl, and derivatives thereof | |
| EP0317292A2 (en) | New antibiotics of the mureidomycin group, their preparation, and their therapeutic use | |
| US5096817A (en) | Process for producing antibiotics BU-3608 D and BU-3608 E | |
| NZ231319A (en) | Serine analogs of bu-3608 antibiotics, production by culture and the pure culture of the microorganism actinomadura hibisca | |
| US5110960A (en) | Antifungal antibiotics | |
| IL107367A (en) | Aglycone of d-serine intermediate for the synthesis of bu-3608 antibiotics | |
| IL106806A (en) | History of amino and N-alkyl of the antibiotic compounds from the complex of UB-8063 and their preparation | |
| IE42207B1 (en) | Aminoglyoside antibiotic complex |