PL169606B1 - Sposób rozdzielania enancjomerów 5-hetarylo-1,3,4-tiadiazynonów PL PL - Google Patents
Sposób rozdzielania enancjomerów 5-hetarylo-1,3,4-tiadiazynonów PL PLInfo
- Publication number
- PL169606B1 PL169606B1 PL92295804A PL29580492A PL169606B1 PL 169606 B1 PL169606 B1 PL 169606B1 PL 92295804 A PL92295804 A PL 92295804A PL 29580492 A PL29580492 A PL 29580492A PL 169606 B1 PL169606 B1 PL 169606B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- diastereoisomer
- enantiomers
- diastereoisomers
- methyl
- resolution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 16
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- SNKAAIQBOBROQQ-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethylbicyclo[2.2.1]heptane-7-carbonyl chloride Chemical compound C1CC2CCC1(C)C2(C)C(Cl)=O SNKAAIQBOBROQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- KPWKPGFLZGMMFX-VHSXEESVSA-N (-)-camphanic acid Chemical compound C1C[C@]2(C(O)=O)OC(=O)[C@@]1(C)C2(C)C KPWKPGFLZGMMFX-VHSXEESVSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 abstract description 2
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- PAXWODJTHKJQDZ-VHSXEESVSA-N (1r,4s)-1,7,7-trimethyl-2-oxo-3-oxabicyclo[2.2.1]heptane-4-carbonyl chloride Chemical compound C1C[C@]2(C(Cl)=O)OC(=O)[C@@]1(C)C2(C)C PAXWODJTHKJQDZ-VHSXEESVSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100457849 Caenorhabditis elegans mon-2 gene Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N [CH2]CC Chemical compound [CH2]CC OCBFFGCSTGGPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001827 mesitylenyl group Chemical group [H]C1=C(C(*)=C(C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
1 . Sposób rozdzielania enancjomerów 5-hetary- lo-1,2,3,4-tiadiazynonów o wzorze przedstawionym na ry- sunku, w którym R1 oznacza grupe A, kazdy z symboli R2 i R3 oznacza atom wodoru lub grupe A, R4 oznacza atom wodoru, grupe A lub Acyl o 1-15 atomach wegla, A sta- nowi rodnik alkilowy o 1-8 atomach wegla, a n oznacza liczbe 1, 2 lub 3, droga kinetycznego rozszczepiania ra- cematów, znamienny tym, ze racematy zwiazków o wzo- rze 1 rozpuszcza sie w obojetnym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalnikowej, acyluje chlorkiem kwasu (-)- lub (+)-kamfanowego, powstala mieszanine diastere- oizomerów poddaje sie reakcji z drugorzedowa lub trze- ciorzedowa amina, przy tym osiaga sie calkowite roz- szczepienie jednego diastereoizomeru i nieznaczne roz- szczepienie drugiego diastereoizomeru na osnowowe enancjomery, produkty rozszczepienia nastepnie oddziela sie, a pozostaly czysty diastereoizomer droga reakcji z amina lub alkoholem przeprowadza sie w odpowiedni czysty enancjomer PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób rozdzielania enancjomerów 5-hetarylo-1,3,4-tiadiazynonów o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza grupę A, każdy z symboli R21 R3 oznacza atom wodoru lub grupę A, R4 oznacza atom wodoru, grupę A lub Acyl o 1-15 atomach węgla, A stanowi rodnik alkilowy o 1-8 atomach węgla, a n oznacza liczbę 1, 2 lub 3.
Pochodne tiadiazynonów o wzorze przedstawionym na rysunku są znane z europejskiego opisu EP nr 0 294 647 i mają tamże omówione, korzystne znaczenia
W publikacji w Chem Abs., 1968, 68 11373m omówiono rozszczepiania racematu na drodze reakcji alkilidenofosforanów z optycznie czynnymi chlorkami kwasowymi.
W poprzedniej i następnej części opisu symbole R-R4 i A mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru przedstawionego na rysunku, jeżeli wyraźnie me zaznaczono inaczej
We wzorze przedstawionym na rysunku rodnik alkilowy jest korzystnie nierozgałęziony, ma 1, 2 lub 3 atomy węgla i stanowi korzystnie rodnik metylowy, nadto korzystnie rodnik etylowy lub propylowy, a poza tym korzystnie rodnik izopropylowy, butylowy, izobutylowy, II-rz.-butylowy, III-rz -butylowy, n-pentylowy lub izopentylowy.
Acyl oznacza rodnik kwasu karboksylowego lub sulfonowego, korzystnie alkanoil o 1-10, zwłaszcza o 1, 2, 3, 4 lub 5 atomach węgla, w szczególności korzystnie oznacza formyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, waleryl, izowarelyl, piwaloil (trójmetyloacetyl), poza tym korzystnie oznacza ewentualnie podstawiony aroil o 7-15 atomach węgla, przy czym jako podstawniki wchodzą w rachubę zwłaszcza jedna, dwie lub trzy grupy, korzystnie jedna z następujących grup grupa alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, alkilosulfinylowa lub alkilosulfonylowa o kazdorazowo 1-3, korzystnie o 1 lub 2 atomach węgla, grupa metylenodwuksylowa, nadto OH, F, Cl, J, NO2, NH2, grupa alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa o każdorazowo 1-3, korzystnie o 1 lub 2 atomach węgla w części alkilowej.
Poszczególnymi korzystnymi aroilami są· benzoil, o-, m- lub p-toluloil, o-, m- lub p-metoksybenzoil, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- lub 3,5-dwumetoksybenzoil, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6- lub 3,4,5-trójmetoksybenzoil, o-, m- lub p-metylotiobenzoil, o-, m- lub p-metylosulfinylobenzoil, o-, m- lub p-metylosulfonylobenzoil, 2,3- lub 3,4-metylenodwuksybenzoil, 1lub 2-naftoil Acyl może nadto stanowić heteroarylokarbonyl o 2-10 atomach węgla, taki jak rodnik 2- lub 3-furoil, 2- lub 3-tenoil, pikolinoil, nikotynoil, izonikotynoil, a poza tym może stanowić aryloalkanoil, taki jak fenyloacetyl, o-, m- lub p-metoksyfenyloacetyl, 2- lub 3-feny169 606 lopropionyl, 2-, 3- lub 4-fenylobutyryl, cykloalkilokarbonyl, taki jak cykloheksylokarbonyl, alkilosulfonyl, taki jak metylo-, etylo-, propylo- lub butylo-sulfonyl; arylosulfonyl, taki jak benzenosulfonyl, o-, m- lub p-toluenosulfonyl, o-, m- lub p-metoksybenzenosulfonyl, naftalenosulfonyl-1 lub -2.
Rozdzielenie tego racematu na poszczczególne enancjomery zachodziło dotychczas tylko na drodze kosztownego sposobu cieczowej chromatografii ciśnieniowej (sposobu HPLC).
Celem wynalazku jest opracowanie sposobu rozdzielania enancjomerów związku o wzorze przedstawionym na rysunku, który to sposób omijałby kosztowne rozdzielanie -HPLC o nikłej zdolności prr^^rc^ł^oweej subsamęii, a dosarrcsiłby zadowalające llości substancji o wysokim stopniu czystości enancjomerów.
Nieoczekiwanie okazało się, że można osiągnąć ten cel za pomocą kinetycznego rozszczepiania racematów, w przypadku rozdzielania enancjomerów 5-hetarylo-1,3,4-tiadiazynonów I tak np. na podstawie znanego ze stanu techniki rozszczepiania racematu alkilidenofosforanów optycznie czynnymi chlorkami kwasowymi, nie można było oczekiwać, że takie enancjomery tiadiazynonów, stanowiących związki o chemicznym charakterze całkiem odmiennym od alkilidenofosforanów, będą ulegały rozdzielaniu i to zaskakująco łatwemu.
Sposób rozdzielania enancjomerów 5-hetaΓylo-1i3i4-tiadiazynonów o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, drogą kinetycznego rozszczepiania racematów, polega według wynalazku na tym, że racematy związków o wzorze 1 rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalnikowej, acyluje chlorkiem kwasu (-)- lub (+)-kamfanrwegr, powstałą mieszaninę diastereoizomerów poddaje się reakcji z drugorzędową lub trzeciorzędową aminą, przy tym osiąga się całkowite rozszczepienie jednego diastereoizomeru i nieznaczne rozszczepienie drugiego diastereoizomeru na osnowowe enancjomery, produkty rozszczepienia następnie oddziela się, a pozostały czysty diastereoizomer drogą reakcji z aminą lub alkoholem przeprowadza się w odpowiedni czysty enancjomer.
Sposób kinetycznego rozszczepiania racematów dostarcza z reguły enancjomery o niezadawalającym stopniu czystości i musi być zwykle uzupełniony dodatkowymi sposobami.
Stąd tez zaskakujące jest, ze można go w przypadku związków o wzorze przedstawionym na rysunku stosować z powodzeniem, a bez wprowadzania uzupełniających metod otrzymuje się we wszystkich przykładach stopień czystości enancjomeru powyżej 99%.
Jako rozpuszczalniki nadają się korzystnie etery, takie jak tetrahydrofiiran (THF), dioksan lub eter metylowo-ni-ra-butylowy, węglowodory, takie jak heksan, cykloheksan, benzen, toluen, ksyleny lub mezytylen, dwualkilowe etery glikolu, takie jak dwumetyloformamid (DMF), chlorowcowane węglowodory, takie jak dwuchlorometan, chlorobenzen lub trójchloroetylen oraz mieszaniny tych rozpuszczalników. Szczególnie korzystnymi są dwuchlorometan i THF
Odpowiednimi optycznie czynnymi chlorkami kwasowymi są chlorek kwasu (-)-kamfanowego lub (+)-kamfanowego.
W szczególności racemiczny związek o wzorze przedstawionym na rysunku rozpuszcza się lub przeprowadza się w stan zawiesiny w jednym z omówionych rozpuszczalników bądź w mieszaninie rozpuszczalników, celowo do całości dodaje się zasadę i wprowadza się chlorek kwasowy, rozpuszczony w jednym z omówionych rozpuszczalników bądź w czystej postaci. Jako zasady nadają się np. wodorotlenki, węglany, alkoholany litowcowe lub wapniowcowe, zwłaszcza jednak drugorzędowe lub trzeciorzędowe aminy, takie jak trójetyloamina lub pirydyna. Mieszaninę reakcyjną następnie miesza się w ciągu 1-48 godzin w temperaturze od -20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika, korzystnie w zakresie od -10°C do +30°C i -wyodrębnia się mieszźminę diiartereoizomerów W celu rozszczepienia miesszaniny duasereo izomerów ponownie rozpuszcza się ją w jednym z omówionych rozpuszczalników, zadaje aminą lub alkoholem i ponownie miesza w ciągu 1-48 godzin w temperaturze 0-50°C, korzystnie w temperaturze 0-30°C, albo po prostu odstawia się ją
Możliwe jest również rozpuszczenie mieszaniny diastereoizomerów bezpośrednio w odpowiednim alkoholu bez stosowania dodatkowego rozpuszczalnika.
169 606
Odpowiednimi alkoholami są dla przykładu nizsze alkohole o 1-8 atomach węgla, zwłaszcza metanol, etanol lub izopropanol, ale tez ich mieszaniny. Odpowiednimi aminami są m m piperydyna, pirolidyna, morfolina lub teŻ etyloamina.
W przykładach, które służą bliższemu objaśnieniu wynalazku, są wszystkie temperatury, tak jak w poprzedzającym tekście, podane w °C. Zwykła obróbka oznacza, że do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę lub rozcieńczony ług sodowy, ekstrahuje rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak chloroform lub dwuchlorometan, oddziela, warstwę organiczną suszy się nad Na2SO4 lub MgSO4, odparowuje i oczyszcza ewentualnie dodatkowo drogą chromatografii lub krystalizacji.
Jednolitość enancjomerów można określać przykładowo drogą HPLC lub różnicowej kalorymetrii skaningowej (Differential Scanning Calorimetry - DSC) Skrótowce HPLC i ee oznaczają cieczową chromatografię ciśnieniową (High pressure liquid chromatography) i stopień czystości enancjomeru (enantiomeric excess) Skrót tt. oznacza temperaturę topnienia.
Przykład I. Do zawiesiny 48 g 5[1-(3,4-metylenodwuksybenzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolilo-6]-(6-metylo-3,6-dihydr<o-2H-1,3,4-tiadiazynonu-2 w 800 ml dwuchlorometanu, zadanej za pomocą 20 ml trójetyloaminy, mieszając wkrapla się w temperaturze 0°C roztwór 26 g chlorku kwasu (-)-kamfanowego w 100 ml dwuchlorometanu i miesza się w ciągu 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemywa się następnie rozcieńczonym kwasem solnym, po czym roztworem wodorowęglanu. Warstwę organiczną oddziela się i poddaje zwykłej obróbce. Otrzymuje się 3-[(-)-kamfanoilo]-5-1-(3,4-metylenodwuksybenzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolilo-6]-6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynon-2 w postaci mieszaniny diastereoizomerów, tt. 216-217°C.
g tej mieszaniny diastereoizomerów rozpuszcza się w 800 ml tetrahydrofuranu i po dodaniu 3,6 ml morfoliny pozostawia się w ciągu 14 godzin w temperaturze 25°C. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, zadaje wodnym roztworem octanu etylowego i poddaje zwykłej obróbce. Powstały po rozszczepieniu (-)-enancjomer, który jest zanieczyszczony nieznaczną ilością (+)-enancjomeru, oddziela się na drodze chromatografii od głównej ilości nie rozszczepionego diastereoizomeru Występujący w niedomiarze (+)-enancjomer usuwa się z (-)-enancjomeru jako racemat drogą przekrystahzowania z etanolu Po zatężemu ługu macierzystego i po krystalizacji otrzymuje się (-)-5-[1-(3,4-metylenodwuoksybenzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolilo-6]6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 180°C; [α]2°, = -534,2°; ee>99% (HPLC).
g tego nierozszczepionego diastereoizomeru rozpuszcza się w THF, zadaje za pomocą 3 ml morfoliny i poddaje dalszej przeróbce analogicznie do poprzedniego postępowania. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość przekrystalizowuje się z etanolu Otrzymuje się (+)-5- [ 1 -(3,4-metylenodwuksybenzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolilo-6]-6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 181°C, [α]2° = + 41,5°, ee>99%.
Przykład Π.20g nierozszczepionego diastereoizomerycznego związku z przykładu I rozpuszcza się w 400 ml metanolu i ogrzewa w ciągu 24 godzin w stanie wrzenia Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość przekrystalizowuje się z etanolu, otrzymując (+)-5-[1-(3,4-metylenodwuksybenzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolilo-6]-6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynon-2, tt. 181°C; [α]2° = + 541,5°, ee>99%.
Przykład III.Analogiczme do przykładuI mieszaninę racemiczną 5-[1-metylo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolilo-6]-6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynonu-2 (o tt. 177°C) poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu (+)-kamfanowego. Otrzymuje się 3-[(+)-kamfanoilo]5-( 1 -metylo-1,2,3,4-teraahyd-ochinoll-o-6--6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-iiadiazynon22 w postaci mieszaniny diastereoizomerów
Przykład IV.Mieszaninę diastereoizomerów z przykładu III poddaje się reakcji z morfoliną analogicznie do przykładu I. Otrzymuje się (+)-5-(1-metylo)-1,2,3,4-tetrahydrochmohlo-6)-6-metyllo3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynon-2 oraz odpowiedni nie rozszczepiony diastereoizomer, którego dalsza przeróbka jest opisana w przykładzie V.
Przykład V.Nie rozszczepiony diastereoizomer z przykładu IV rozpuszcza się w metanolu analogicznie do przykładu II i ogrzewa w ciągu 20 godzin w stanie wrzenia Po
169 606 usunięciu rozpuszczalnika pozostałość przekrystalizowuje się z etanolu, otrzymując (-)-5-( 1 -metylo)-1,2,3,4-tetrahydrochmolilo-6)-6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynon-2.
Przykład VI.Analogicznie do przykładu I racemat 5-[1-3,4,5-trójmetoksybenzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolilo-6]-6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynonu-2 poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu (-)-kamfanowego. Otrzymuje się 3-[(+)-kamfanoilo]5-( 1 -(3,4,5-trójmetoksybenzoilo)-1,2,3,4-tetrahy drochinolilo-6]-6-metylo-3,6-dihy dro-2H1.3.4- tiadiazynon-2 w postaci mieszaniny diastereoizomerów.
Analogicznie otrzymuje się 3-[(+)-kamfanoiloj-5-[1-izonikotynylo-2,3,4,5-tetrahydro1H-1-benzazepinylo-7]-6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynon-2.
Przykład VII.Mieszaninę diastereoizomerów z przyldaduVI poddaje się reakcji z morfoliną analogicznie do przyldadu I. Otrzymuje się (-)-5-[1-(3,4,5-trójmetoksybenzoilo)-1,2,3,4-tetrahydrochinolilo-6]-6-metylco3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynon-2 oraz odpowiedni nie rozszczepiony diastereoizomer, którego dalsza przeróbka jest opisana w przykładzie VIII.
Analogicznie otrzymuje się (-)-5-[1-izonikotynoilo-2,3,4,5-tetrahy£dO-1H-1-benzazepinylo-7]-6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynon-2.
Przykład VIII.Analogiczniedo przykładu I, stosując jako substrat nie rozszczepiony diastereoizomer z przykładu VII, otrzymuje się (+)-5-[1-(3,4,5-trójmetoksybenzoilo)1.2.3.4- tetrahydrochinolilo-6]-6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiaz)mon-2, [α]20 = + 476,2°.
Analogicznie otrzymuje się (+)-5-[1-izonikotynoilo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepinylo-7]-6-metylo-3,6-dihydro-2H-1,3,4-tiadiazynon-2, [α]2° =+478,2°.
169 606
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 2,00 zł
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób rozdzielania enancjomerów 5-hetarylo-1,3,4-tiadiazynonów o wzorze przedstawionym na rysunku, w którym R1 oznacza grupę A, każdy z symboli R2 i R3 oznacza atom wodoru lub grupę A, R4 oznacza atom wodoru, grupę A lub Acyl o 1-15 atomach węgla, A stanowi rodnik alkilowy o 1-8 atomach węgla, a n oznacza liczbę 1, 2 lub 3, drogą kinetycznego rozszczepiania racematów, znamienny tym, ze racematy związków o wzorze 1 rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku lub mieszaninie rozpuszczalnikowej, acyluje chlorkiem kwasu (-)- lub (+)-kamfanowego, powstałą mieszaninę diastereoizomerów poddaje się reakcji z drugorzędową lub trzeciorzędową aminą, przy tym osiąga się całkowite rozszczepienie jednego diastereoizomeru i nieznaczne rozszczepienie drugiego diastereoizomeru na osnowowe enancjomery, produkty rozszczepienia następnie oddziela się, a pozostały czysty diastereoizomer drogą reakcji z aminą lub alkoholem przeprowadza się w odpowiedni czysty enancjomer.
- 2. Sposób według zastrz 1, znamienny tym, że do rozszczepiania diastereoizomerów stosuje się alkohole.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4129062A DE4129062A1 (de) | 1991-09-02 | 1991-09-02 | Verfahren zur enantiomerentrennung von 5-hetaryl-1,3,4-thiadiazinonen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL295804A2 PL295804A2 (en) | 1993-03-08 |
| PL169606B1 true PL169606B1 (pl) | 1996-08-30 |
Family
ID=6439631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92295804A PL169606B1 (pl) | 1991-09-02 | 1992-09-01 | Sposób rozdzielania enancjomerów 5-hetarylo-1,3,4-tiadiazynonów PL PL |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5206363A (pl) |
| EP (1) | EP0530657B1 (pl) |
| JP (1) | JPH05202041A (pl) |
| KR (1) | KR930006016A (pl) |
| AT (1) | ATE144982T1 (pl) |
| AU (1) | AU658215B2 (pl) |
| CA (1) | CA2077031A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ281376B6 (pl) |
| DE (2) | DE4129062A1 (pl) |
| DK (1) | DK0530657T3 (pl) |
| ES (1) | ES2095992T3 (pl) |
| GR (1) | GR3022443T3 (pl) |
| HU (1) | HU212178B (pl) |
| MX (1) | MX9204972A (pl) |
| NO (1) | NO300498B1 (pl) |
| PL (1) | PL169606B1 (pl) |
| RU (1) | RU2053231C1 (pl) |
| SK (1) | SK278678B6 (pl) |
| TW (1) | TW234113B (pl) |
| ZA (1) | ZA926617B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19500558A1 (de) * | 1995-01-11 | 1996-07-18 | Merck Patent Gmbh | 3-Alkoxycarbonyl-thiadiazinone |
| DE19707641C1 (de) * | 1997-02-26 | 1998-03-26 | Merck Patent Gmbh | Enantiomerentrennung von 5-Hetaryl-1,3,4-thiadiazinonen |
| DE19929785A1 (de) * | 1999-06-29 | 2001-01-04 | Bayer Ag | Tetrahydrochinolinyl-6-methyldihydrothiadiazinon-Derivate und ihre Verwendung |
| US20030153585A1 (en) * | 2000-01-13 | 2003-08-14 | Sven-Alexander Schreder | Pharmaceutical preparations containing 2-pyrrolidone as the dissolving intermediary |
| US7741317B2 (en) * | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL77031A (en) * | 1985-11-12 | 1995-12-08 | Yeda Res & Dev | Kinetic resolution of racemic mixtures by polymer-bound crystallization inhibitors |
| US4716246A (en) * | 1986-08-22 | 1987-12-29 | Merck & Co., Inc. | Process for L-dopa |
| AU614965B2 (en) * | 1987-06-06 | 1991-09-19 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | Thiadiazinones |
-
1991
- 1991-09-02 DE DE4129062A patent/DE4129062A1/de not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-08-26 EP EP92114505A patent/EP0530657B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-26 ES ES92114505T patent/ES2095992T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-26 DK DK92114505.8T patent/DK0530657T3/da active
- 1992-08-26 AT AT92114505T patent/ATE144982T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-26 SK SK2634-92A patent/SK278678B6/sk unknown
- 1992-08-26 CZ CS922634A patent/CZ281376B6/cs unknown
- 1992-08-26 DE DE59207484T patent/DE59207484D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-28 MX MX9204972A patent/MX9204972A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-08-28 JP JP4230117A patent/JPH05202041A/ja active Pending
- 1992-08-31 CA CA002077031A patent/CA2077031A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-31 TW TW081106888A patent/TW234113B/zh active
- 1992-09-01 PL PL92295804A patent/PL169606B1/pl unknown
- 1992-09-01 AU AU22051/92A patent/AU658215B2/en not_active Ceased
- 1992-09-01 RU SU925052318A patent/RU2053231C1/ru active
- 1992-09-01 NO NO923412A patent/NO300498B1/no unknown
- 1992-09-01 HU HU9202806A patent/HU212178B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-01 KR KR1019920015824A patent/KR930006016A/ko not_active Ceased
- 1992-09-01 ZA ZA926617A patent/ZA926617B/xx unknown
- 1992-09-02 US US07/939,754 patent/US5206363A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-30 GR GR970400158T patent/GR3022443T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0530657A1 (de) | 1993-03-10 |
| NO923412D0 (no) | 1992-09-01 |
| CZ263492A3 (en) | 1993-03-17 |
| HU9202806D0 (en) | 1992-11-30 |
| AU2205192A (en) | 1993-03-11 |
| KR930006016A (ko) | 1993-04-20 |
| DK0530657T3 (da) | 1997-04-07 |
| SK263492A3 (en) | 1997-12-10 |
| AU658215B2 (en) | 1995-04-06 |
| ZA926617B (en) | 1993-03-25 |
| CZ281376B6 (cs) | 1996-09-11 |
| EP0530657B1 (de) | 1996-11-06 |
| ES2095992T3 (es) | 1997-03-01 |
| US5206363A (en) | 1993-04-27 |
| JPH05202041A (ja) | 1993-08-10 |
| MX9204972A (es) | 1993-03-01 |
| DE59207484D1 (de) | 1996-12-12 |
| NO300498B1 (no) | 1997-06-09 |
| SK278678B6 (en) | 1997-12-10 |
| HUT63414A (en) | 1993-08-30 |
| RU2053231C1 (ru) | 1996-01-27 |
| NO923412L (no) | 1993-03-03 |
| PL295804A2 (en) | 1993-03-08 |
| ATE144982T1 (de) | 1996-11-15 |
| DE4129062A1 (de) | 1993-03-04 |
| CA2077031A1 (en) | 1993-03-03 |
| HU212178B (en) | 1996-03-28 |
| GR3022443T3 (en) | 1997-04-30 |
| TW234113B (pl) | 1994-11-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20120283434A1 (en) | Process for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof | |
| JP3614865B2 (ja) | 新規な環状ジアミン化合物及びこれを含有する医薬 | |
| BR112020018562A2 (pt) | Processo preparativo | |
| CN100369903C (zh) | 五元环化合物 | |
| EP0042544A2 (en) | Novel antihistamines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2024522C1 (ru) | Производные дипиридо-диазепина и их фармакологически переносимые соли, обладающие биологической активностью | |
| US5614633A (en) | Benzopyran derivatives | |
| HU191187B (en) | Process for preparing thiazolidinyl-alkyl-piperazine derivatives | |
| US20040266842A1 (en) | Thiazolyl substituted triazoles as alk5 inhibitors | |
| JP2004521914A (ja) | インドール誘導体とＧｎＲＨアンタゴニストとしてのその使用 | |
| PL169606B1 (pl) | Sposób rozdzielania enancjomerów 5-hetarylo-1,3,4-tiadiazynonów PL PL | |
| US6407255B2 (en) | Chemical synthesis of 1,2,4-triazolinone derivative | |
| US5100910A (en) | Aryl substituted tetrazole derivatives, and application thereof in therapeutics | |
| HUP0001459A2 (hu) | Eljárás szubsztituált dioxo-tiazolidin-származékok előállítására | |
| MXPA01000363A (es) | Nuevos compuestos de bencensulfonamida, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| EP1484330B1 (en) | Triazole compouds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor | |
| US6673939B2 (en) | Process for the preparation of 1,2,4-triazolin-5-one derivatives | |
| US5250551A (en) | New (hetero)aryl substituted diazole derivatives, the method of preparing them and application thereof in therapeutics | |
| JPH0546356B2 (pl) | ||
| US5716958A (en) | Amino acid derivative having anti-CCK activity | |
| JP3136609B2 (ja) | Ｎ−シアノイミノ複素環式化合物 | |
| EP3875449A1 (en) | 1,4-diazocane compound or salt thereof | |
| AU753696B2 (en) | Process of production of 4-substituted-3-halogeno-1, 4-benzoxazepine derivative and salts thereof | |
| WO2001029029A1 (en) | Tetrahydrobenzindolone derivatives, their preparation and their use as 5-ht7 receptor antagonists | |
| US5905152A (en) | Preparation of aminomethyl-phenylimidazoles |