PL168791B1

PL168791B1 - Sposób wytwarzania 4-[(2-benzotiazolilo)metyloamino] -a -[(3,4-dwufluorofenoksy)mety- lo]-1-piperydynoetanolu PL PL

Info

Publication number: PL168791B1
Application number: PL92300354A
Authority: PL
Inventors: Raymond Antoine Stokbroekx; Gilbert Arthur Jules Grauwels
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1991-02-25
Filing date: 1992-02-14
Publication date: 1996-04-30
Also published as: EP0573473B1; CN1064865A; MA22447A1; RU2094434C1; TNSN92017A1; ZA921341B; IL113837A0; EP0573473A1; CY1924A; TW218016B; EP0501552A1; HU9302395D0; FI933719A7; IE69567B1; RU2106348C1; AU649788B2; CN1117048A; EE02983B1; NO933010D0; MX9200777A

Abstract

Sposób wytwarzania 4-[(2-benzotiazolilo)metyloamino]-a -[(3,4-dwufluorofenoksy)metylo]- 1 - p ip e r y d noeta- nolu o wzorze 1, wzór 1 mieszaniny racemicznej, odmiany (S) lub farmakologicznie dopuszczalnej soli tego zwiazku z kwasem, znam ienny tym , ze zwiazek o wzorze 3, w którym W oznacza reaktywna grupe odszczepiajaca sie, ewentualnie po przeprowadzeniu w pochodna epoksydowa o wzorze 4, korzystnie w jej enancjomerycznie czysta postac poddaje sie reakcji N-alkilowania zwiazkiem o wzorze 2 wzór 1 wzór 2 przy czym reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku obojetnym w w arunkach reakcji, z tym, ze reakcje zwiazku o wzorze 3 ze zwiazkiem o wzorze 2 prowadzi sie ewentualnie w obecnosci zasady, po czym mieszanine zwiazku o wzorze 1 przeksztalca sie w m ieszanine diastereoizomerycznych soli dzialajac reagentem rozdzielajacym, korzystnie chiralnym kwasem i nastepnie otrzym ana mieszanine rozdziela sie metoda rozdzialu fizycznego, ewentualnie przez krystalizacje selektywna lub metodami chromatograficznymi i n a koniec rozdzielone diastereoizomeryczne sole przeksztalca sie w enancjomery zwiazku o wzorze 1 metoda hydrolizy w kwasowym lub zasadowym srodowisku wodnym, ewentualnie w podwyzszonej temperaturze, 1 ewentualnie zwiazek o wzorze 1 przeprowadza sie w jego sól dzialajac farmakologicznie dopuszczalnym kwasem; albo odwrotnie, sól przeprowadza sie w postac wolnej zasady dzialajac alkaliami. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 4-[(2-benzotiazolilo)metyloamino]-a[ć3,4-dwufluorofenoksy)metyl°]-1-piperydynoetanolu.

W opisie patentowym St.Zjedn.Am. US-4 861 785 opisano pochodne benzoksazolo- i bcnzotiazoloaminy wykazujące działanie zapobiegania niedotlenieniu. Nowe związki benzotia168 791 zolowe, w porównaniu do bliskiego strukturalnie związku o nazwie sabeluzol, niespodziewanie wykazują działanie zapobiegania udarowi.

Sposobem według wynalazku wytwarza się mieszaninę racemiczną, odmianę S 4-[(2-benzotiazolilo)metyloamino]-a.-[(3,4-dwufluorofenoksy)metylo]-1-piperydynoetanolu, który można przedstawić wzorem 1

wzór 1 i jego dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami.

Wyżej wspomniane sole addycyjne z kwasami obejmują terapeutycznie czynne, nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, które związek o wzorze 1 jest w stanie tworzyć. Wspomniane sole można dogodnie otrzymywać działając na zasadową postać odpowiednimi kwasami, takimi jak np. kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowcowodorowy, np. kwas chlorowodorowy, bromowodorowy itp., kwas siarkowy, kwas azotowy lub kwas fosforowy itp., lub kwasy organiczne, takie jak, np. kwas octowy, propionowy, glikolowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosufonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykk)heksanoamidosulfonowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, 7,7-dwumetylo-2-oksobicyklo[2,2,1]heptano-1-metanosulfonowy, 2-[(4-metylofenylo)sulfonyloamino]propanodwukarboksylowy itp. kwasy. Odwrotnie, sól można przeprowadzić w postać wolnej zasady działając alkaliami.

Określenie sól addycyjna z kwasem, jak wyżej wspomniano, obejmuje również solwaty, które związki o wzorze 1 są zdolne tworzyć, przy czym rozumie się, że wymienione solwaty objęte są zakresem niniejszego wynalazku. Przykładami takich solwatów są np. wodziany, alkoholany itp.

Nowe związki mają asymetryczny atom węgla i konfigurację absolutną tego asymetrycznego centrum można wskazać stosując stereochemiczne symbole R i S. Jeżeli inaczej nie wspomniano lub wskazano, nazwa chemiczna związku oznacza mieszaninę wszystkich możliwych odmian stereoizomerycznych.

W dalszej części opisu czysty enancjomerycznie oznacza związki mające enancjomeryczny nadmiar co najmniej 94% (tj. minimum 97% jednego enancjomeru i maksimum 3% drugiego enancjomeru) aż do enancjomerycznego nadmiaru 100% (tj. 100% jednego enancjomeru i nie zawierają drugiego enancjomeru), a w szczególności związki mające enancjomeryczny nadmiar 96% aż do 100%, a bardziej korzystnie mające enancjomeryczny nadmiar 98% aż do 100%.

Preferowanymi nowymi związkami są: (S)-4-[(2-benzotiazolilo)metyloamino]-a-[(3,4dwufluorofenoksylmetylo]-1-piperydynoetanol i jego sól dwuchlorowodorkowa.

Sposób według wynalazku polega na tym, że związek o wzorze 3, ewentualnie po przeprowadzeniu w pochodną epoksydową o wzorze 4, korzystnie w jej enancjomerycznie czystą postać, poddaje się reakcji N-alkilowania związkiem o wzorze 2 //λ l , z ?4 /—O-CH₂~ CH-CH₂-W^x + HŃ związek o wzorze 1

CHewentualnie wzór 3 in situ

7—O-CH.

wzór 4

CH, wzór 2

N

wzór 2 związek o wzorze 1

1*58 791

We wzorze 3 W¹ oznacza odpowiednią reaktywną grupę odszczepiającą się, taką jak np. atom chlorowca, np. chloru, bromu lub jodu; grupę sulfonyloksylową, np. metanosulfonyloksylową, trójfluorometanosulfonyloksylową, benzenosulfonyloksylową, 4-metylobenzenosulfonyloksylową i podobne grupy odszczepiające się. Wymienioną reakcję N-alkilowania można dogodnie prowadzić przez mieszanie reagentów, ewentualnie w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. rozpuszczalnik aromatyczny, tj. benzen, toluen, ksylen itp. Ci-6-alkande, tj. metanol, etanol, butanol-1 itp.; keton, tj. aceton, 4-metylopentanon-2 itp.; ester, tj. octan etylu, lakton kwasu γ-hydroksymasłowego itp.; eter, tj. eter etylowy ,tetrahydrofuran, 1,4-dioksan itp.; dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy, tj. N.N-d.wumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, pirydyna, 1-metylopirolidynon-2, nitrobenzen, nitryl kwasu octowego itp. lub mieszanina takich rozpuszczalników. W celu związania kwasu uwalniającego się podczas reakcji można ewentualnie dodawać odpowiednią zasadę, taką jak np. węglan, wodorowęglan, wodorotlenek, tlenek, karboksylan, alkoksylan, wodorek lub amid metalu alkalicznego albo metalu ziem alkalicznych, tj. węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, węglan potasowy, wodorotlenek sodowy, tlenek wapnia, octan sodowy, metoksylan sodowy, wodorek sodowy, amidek sodowy itp. albo dodawać zasadę organiczną, taką jak np. ΙΙΙ-rz. amina, tj. N,N-dwuetyloetanoamina, N-(1-metylo)-2-propanoamina, 4-etylomorfolina, 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan, pirydyna itp. W niektórych przypadkach wskazany jest dodatek jodku, korzystnie jodku metalu alkalicznego albo eteru koronowego, tj. 1,4,7,10,13,16heksaoksacyklooktadekanu. Szybkość reakcji można przyspieszyć stosując nieco podwyższone temperatury i mieszanie; zwłaszcza reakcję można prowadzić w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w warunkach powrotu skroplin. Alternatywnie, wymienione N-alkilowanie można prowadzić stosując znane reakcje, w których stosuje się katalizatory przeniesienia fazy. Nieco podwyższone temperatury mogą być korzystne dla przyspieszenia szybkości reakcji.

W powyższym i następnych sposobach wytwarzania, produkty reakcji można wyodrębniać ze środowiska i w razie potrzeby, dalej oczyszczać zgodnie z zazwyczaj znanymi metodami, takimi jak np. ekstrakcja, krystalizacja, ucieranie i chromatografia.

Reakcję z pochodną epoksydową o wzorze 4 można prowadzić przez mieszanie i jeżeli jest to pożądane, ogrzewanie reagentów w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. węglowodór aromatyczny, tj. benzen, toluen itp.; alkohol, tj. metanol, etanol, izopropanol, butanol-1 itp.; keton, tj. aceton, 4-metylopentanon-2, itp.; dipolarny rozpusz.czalnik aprotonowy, tj. N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid itp.; lub mieszanina takich rozpuszczalników.

Enancjomerycznie czyste odmiany związków o wzorze 1 otrzymuje się przez, przekształcanie mieszaniny racemicznej związków o wzorze 1 odpowiednim reagentem rozdzielającym, takim jak np. chiralny kwas, tj. kwas winowy, jabłkowy i migdałowy, kwas kamforosulfonowy, kwas 4,5-dwuhydro-1H-2-benzopiranokarboksylowy-2 itp. do mieszaniny diastereoizomerycznych soli; fizyczny rozdział wymienionych mieszanin np. przez selektywną krystalizację lub metodami chromatograficznymi, tj. chromatografię cieczową i podobne metody; i na koniec przekształcanie rozdzielonych soli diastereoizomerycznych w odpowiednie odmiany enancjomeryczne związku o wzorze 1 przez hydrolizę w kwaśnym lub zasadowym medium wodnym, ewentualnie w podwyższonej temperaturze.

Alternatywnie, czyste enancomerycznie odmiany można dogodnie otrzymywać z enancjomerycznie czystych izomerów odpowiednich związków wyjściowych, pod warunkiem że kolejne reakcje zachodzą w sposób stereospecyficzny. Na przykład, enancjomerycznie czyste odmiany związku o wzorze 1 można wytwarzać poddając enancjomerycznie czysty epoksyd o wzorze 4 ze związkiem pośrednim o wzorze 2, jak to wyżej opisano. Enancjomerycznie czysty epoksyd o wzorze 4 można wytwarzać poddając reakcji 3,4-dwufluorofenol z enancjomerycznie czystym epoksydem o wzorze 10, jak to niżej opisano.

Jako dodatkowa alternatywa, enancjomery można rozdzielać metodą chromatografii cieczowej stosując chiralną nieruchomą fazę.

Liczne związki pośrednie i wyjściowe, stosowane w powyższych sposobach wytwarzania, są związkami znanymi, które można otrzymywać zgodnie ze znanymi metodami wytwarzania

168 791 związków wymienionych lub podobnych. Sposoby wytwarzania niektórych związków pośrednich opisano poniżej bardziej szczegółowo.

Związki pośrednie o wzorze 2 można wytwarzać poddając utleniającej cyklizacji pochodną tiomocznika o wzorze 5, w którym P oznacza odpowiednią grupę odszczepiającą się, taką jak np. Ci-ćalkoksykarbonyl, fenylometoksykarbonyl, fenylometyl itp., a W⁷ oznacza np. atom wodoru, chlorowca, t. chloru i bromu, Ció-aakoksyl, lub grupę Cn-dlrilotio.

wzór 5 wzór 6

Wymienioną reakcję cyklizacji można prowadzić w obecności odpowiedniego utleniacza, takiego jak np. dwuhalidek, tj. chlor lub brom. Wspomnianą reakcję cyklizacji można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach rteakcji, takim jak, np. chlorowcowany węglowodór, tj. czterochlorometan, trójchlorometan, dwuchlorometan itp.; węglowodór, tj. benzen, toluen, heksen itp.: eter, tj. tetrahydrofuran itp.; keton, tj. aceton, keton metylowoetylowy itp.; alkohol, tj. metanol, etanol, alkohol izopropylowy itp.; dipolarny rozpuszczalnik aprotonowy, tj. N,Ndwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid itp. Podwyższona temperatura i mieszanie może przyspieszyć szybkość reakcji.

Usuwanie grupy zabezpieczającej P w związku o wzorze 6 można prowadzić zgodnie ze znanymi metodami, takimi jak np. hydroliza w kwasowym lub zasadowym środowisku wodnym albo drogą katalitycznego uwodornienia, w zależności od charaktery grupy P.

Wymienione związki pośrednie o wzorze 5 można wytwarzać poddając reakcji aminę o wzorze 7, w którym P ma wyżej podane znaczenie, z izotiocyjanianem o wzorze 8, w którym W² ma wyżej podane znaczenie. Reakcję tę można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak np. alkanol, eter, keton itp.

wzór 7

_k związek o wzorze 5

Związek pośredni o wzorze 4 można wytwarzać poddając reakcji 3,4-dwufluorofenol o wzorze 9 z epoksydem o wzorze 10. We wzorze 10 Wi ma wyżej podane znaczenie.

wz^ór 9 wzór 10 wzór 4

Wymienioną reakcję alkilowania można realizować w sposób, który wcześniej opisano dla wytwarzania związku o wzorze 1 ze związków o wzorze 2 i 3.

Związek o wzorze 1 (mieszanina racemiczna oraz postać (S)) i dopuszczalne farmakologicznie jego sole addycyjne z kwasami posiadają użyteczne in vivo działanie zapobiegania udarowi, które można wykazać w niżej opisanych próbach farmakologicznych o nazwie Fotochemiczny model udaru u szczura po leczeniu.

Próba 1: Fotochemiczny model udaru u szczura po podaniu badanego związku.

Samce szczurów szczepu Wistar, ważące 260-280 g znieczulono halotanem w mieszaninie N2O/O2. Zwierzęta umieszczono w urządzeniu stereotaktycznym i nacięto skalp w celu naświet6

168 791

Tabela 1

Dawka związku nr 5 podanego dożylnie (mg/kg)	1 dzień po zawale
Skala neurologiczna (maksimum = 10)	Szczury ochronione (spośród 6)
Mediana	Eksteemum
0 00	1	0-3	0
0,08	3	0-4	0
0,16	4,5	3-9	3
0,^1	7,5	6-10	6
0,53	9	7-10	6
1 ,25	9	7-10	6
2,50	9	8-10	6

Dawka związku nr 5 podanego dożylnie (mg/kg)	2 dni po zawale
Skala neu^ologi^c^zna (maksimum = 10)	Szczury ochronione (spośród 6)
PI e d iana	Ekstremum
0,00	1	0-3	0
0,08	4	0-6	1
0,16	7	2-1 0	4
0,31	10	7-10	6
0,63	9,5	8-10	6
1 ,25	1 0	8-10	6
2,50	1 0	9-1 0	6

168 791 lenia powierzchni czaszki, a do bocznej żyły ogonowej wprowadzono cewnik. Przez 2 minuty zwierzętom wlewano dożylnie róż bengalski (30 mg/kg; 15 mg/ml w 0,9% NaCl) z normalną hemodynamiką i gazami we krwi. Następnie przez 5 minut czaszkę ogniskowo naświetlano zimnym światłem białym przez pęczek światłowodów o średnicy obiektywu 1 mm. Światło ustawiono w kierunku tylnej części powierzchni prawego ciemienia czuciowo-ruchowego do kory neopatialnej. Pięć minut po spowodowaniu zawału (tj. 5 minut po naświetleniu) szczurom wstrzyknięto pojedynczą dawkę dożylną związku nr 5 lub jego nośnika, 10% hydroksypropylop-cyklodekstryny.

Neurologiczne próby, pociągające za sobą reakcje umieszcz.ania kończyny, prowadzono przez pierwsze dwa dni po zawale w 24-godzinnych odstępach po jego wywołaniu. Dotykowe przednie i boczne umieszczanie badano przez słabe kontaktowanie krawędzi stołu z grzbietową lub boczną stroną łapy (2 próby). W celu pobudzenia mięśni kończym i stawów, przednie i boczne ruchy proprioceptywne wywołano naciskiem łapy na krawędź stołu (2 próby).

W celu dokonania oceny proprioceplywnego przywodzenia, szczury również położono wzdłuż krawędzi podniesionego pomostu i łapę delikatnie ściągnięto w dół z krawędzi pomostu i nagle uwolniono, zliczono stany powrotu i umiejscowienia (1 próba). Dla każdej z 5 prób skala umiejscowienia była następująca: 0 - brak umiejscowienia; 1 - umiejscowienie niezupełne i/lub opóźnione; albo 2 - natychmiastowe, całkowite umiejscowienie. Dla każdej kończyny zsumowana skala dotykowo/proprioceptywnego umiejscowienia, wliczając w to próbę na pomoście, wynosiła maksymalnie 10. Przedstawiono wyniki braku reakcji tylnej kończyny spowodowanej zawałem kory neopalialnej. Każdą dawkę podano sześciu szczurom. Niżej podano wyniki prób dla związku nr 5.

W tabeli 1 podano medianę i ekstremum skali umiejscawiania kończyny oraz liczbę szczurów ochronionych (punktacja 5) w 1 i 2 dni po zawale. ED50 dla związku nr 5, to jest dawka, która powoduje ochronę funkcji neurologicznych u 50% szczurów, przy jego 50% przedziale ufności, wynosiła 0,16 (0,13 - 0,20) i 0,13 (0,08 - 0,20) mg/kg podanego dożylnie, odpowiednio w 1 i 2 dni po zawale.

Próba 2: Fotochemiczny model udaru szczura po podaniu badanego związku.

Warunki prób są identyczne do tych, które opisano w próbie 1, z takim wyjątkiem, że 60 minut po iniekcji dawki dożylnej, badanym zwierzętom podano niezmienną dawkę doustną badanego związku w ilości 10 mg/kg. Wyniki badań dla kilku związków według wynalazku porównano z dwoma cytowanymi związkami, ujawnionymi w opisie St. Zjedn. Am. US-4 861 785. Tabela 2 przedstawia medianę i ekstremum punktacji umieszczania kończyn oraz liczbę szczurów ochronionych (punktacja >5) w 2 dni po podaniu badanego związku w ilości 1,25 mg/kg dożylnie +10 mg/kg doustnie.

Tabela 2

Związek nr	2 dni po zawale
skala neurologiczna (maksimum =10)	szczury ochronione (spośród 6)
Mediana	Min.	Maksim.
5	8	7	10	6
2	10	8	10	6
i	1 r\ 10	7	10	6
_ OH ,—. CH, _F 0-ch₂- ^-ch₂-n0>- λ -Λ	0	0	1	0
	0	0	8	2
Cl

168 791

Nowe związku, podobnie jak związki z opisu patentowego St.Zjedn.Am. US-4 861 785 (taki jak sabeluzol) są silnymi środkami zapobiegającymi niedotlenieniu. Nieoczekiwanie korzystniejsze właściwości nowych związków nad wymienionymi związkami znanymi ze stanu techniki, polegają na tym, że przedmiotowe związki wykazują silne in vivo działanie zapobiegania udarowi, podczas gdy u znanych ze stanu techniki związków nie zaobserwowano in vivo działania zapobiegania udarowi. Działanie zapobiegania udarowi, które wykazują nowe związki jest nieoczekiwane z uwagi na to, że związki te wykazują niewiele mniejsze silne działanie zapobiegania niedotlenieniu w porównaniu do sabeluzolu. Najwidoczniej nie ma prostej korelacji pomiędzy in vivo działaniem zapobiegania niedotlenieniu i in vivo działaniem zapobiegania udarowi.W skutek tego, przedmiotowe związki mogą być użyteczne w czynnym leczeniu udaru, podczas gdy znane ze stanu techniki związki są użyte tylko w przewlekłym leczeniu udaru, tj. w leczeniu podtrzymującym. Dalszymi zaletami przedmiotowych związków nad związkami znanymi ze stanu techniki są dłuższy czas trwania działania zapobiegania niedotlenieniu, brak uspokojenia polekowego i zjawiska bezwładu u myszy oraz brak opadania powiek u szczurów.

Nowym związkom, ze względu na ich użyteczne działanie farmakologiczne, można nadawać postać różnych środków farmaceutycznych do podawania pacjentom.

W celu wytworzenia środków farmaceutycznych skuteczną ilość danego związku, w postaci soli addycyjnej z kwasem lub zasady jako substancji czynnej, łączy się w jednorodną mieszaninę z farmakologicznie dopuszczalnym nośnikiem, który może mieć różną postać w zależności od postaci preparatu przeznaczonego do podawania. Środki farmaceutyczne korzystnie wytwarza się w postaci dawkowanej, korzystnie odpowiedniej do podawania doustnego, doodbytniczego, doskórnego lub wstrzykiwania pozajelitowego.

Przykładowo, przy wytwarzaniu środków w postaci dawkowanej do podawania doustnego, można stosować dowolne, zwykłe nośniki farmaceutyczne, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole itp., w przypadku preparatów ciekłych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory, względnie nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące lub dezintegrujące itp., w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość podawania tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejsze postaci dawkowane do podawania doustnego, w którym to przypadku oczywiście stosuje się stałe nośniki farmaceutyczne. W środkach do podawania pozajelitowego, nośniki zwykle zawierają jałową wodę, co najmniej w większej części, jakkolwiek mogą zawierać inne składniki, np. aby polepszyć rozpuszczalność. Można np. wytwarzać roztwory do wstrzykiwania, w którym nośnik zawiera roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworu solanki i glukozy. Roztworem do wstrzykiwania zawierającym związek o wzorze 1 można nadawać również postać oleju dla przedłużenia działania.

Odpowiednimi olejami do tego celu są, np. olej arachidowy, sezamowy, olej z nasion bawełny, olej kukurydziany, sojowy, syntetyczne estry gliceryny o długich łańcuchach kwasów tłuszczowych i mieszaniny takich i innych olejów. Można także wytwarzać zawiesiny dające się wstrzykiwać, z zastosowaniem odpowiednich ciekłych nośników, środków suspendujących itp. W środkach przeznaczonych do podawania przez skórę, nośnik ewentualnie zawiera środek polepszający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju dodatkami w mniejszych ilościach, nie wywierającymi znaczącego szkodliwego wpływu na skórę. Takie dodatki mogą ułatwiać podawanie przez skórę i/lub mogą być pomocne przy wytwarzaniu żądanych środków. Środki te można podawać w różny sposób, np. jako plaster zapewniający wnikanie przez skórę, miejscowo lub jako maść. Sole addycyjne związków o wzorze 1 z kwasami, dzięki ich zwiększonej rozpuszczalności w wodzie w porównaniu z odpowiadającą im zasadą, są oczywiście bardziej odpowiednie do wytwarzania środków wodnych.

Interesującymi preparatami spośród grup tych środków są te, które zawierają jako środek kompleksujący i/lub solubilizujący cyklodekstrynę (CD) lub jej eterową pochodną. Jako przykładu takich cyklodekstryn można wymienić α-CD, β-CD. γ-CD i eterowe i mieszane eterowe pochodne.

Takie szczególne pochodne cyklodekstryny opisano w opisie patentowym St.Zjedn.Am. US-3 459 731 i europejskich opisach EP-A-O, 149 197 i EP-A-O, 197 571.

168 791

Zazwyczaj takie eterowe lub mieszane eterowe pochodne zawierają α-, β- lub γ-CD, w których jedna lub więcej grup hydroksylowych jest podstawiona Ci-6-alkilem, zwłaszcza metylem, etylem lub izopropylem; hydroksyCi-6-alkilem, zwłaszcza hydroksyetylem, hydroksypropylem lub hydroksybutylem; karboksyCi-6-alkilem, zwłaszcza karboksymetylem lub karboskyetylem; Ci-6-alkoksykarbonyloCi-6-alkilem lub karboksyCi-6-alkoksyCi-6-alkilem, zwłaszcza karboksymetoksypropylem lub karboksyetoksypropylem. Zwłaszcza godnymi uwagi jako środki kompleksujące i/lub solubilizujące są β-CD, 2,6-dwumetylo^-CD,a w szczególności

2-hydroksypropylo^-CD, 2-hydroksyetyło^-CD, 2-hydroksypropylo-y-CD i (2-karboksymetoksy)propylo^-CD. W wyżej wymienionych pochodnych cyklodekstryn, DS (stopień podstawienia, tj. średnia liczba podstawionych grup hydroksylowych funkcjonujących na jednostkę glukozy) korzystnie mieści się w zakresie 0,125-3, a zwłaszcza 0,2-2 lub 0,2-1,5. Bardziej korzystnie zakresy DS wynoszą od około 0,2 do około 0,7, a w szczególności od około 0,35 do około 0,5, a najbardziej korzystnie wynosi około 0,4. Wartość MS (stopień molowego podstawienia, tj. średnia liczba moli czynnika podstawiającego na jednostkę glukozy) mieści się w zakresie 0,125- 10, a zwłaszcza 0,3-3 lub 0,3-1,5. Bardziej korzystne zakresy MS wynoszą od około 0,3 do około 0,8, a zwłaszcza od około 0,35 do około 0,5, a najkorzystniej wynosi około 0,4. Wymienione środki można dogodnie wytwarzać rozpuszczając cyklodekstrynę lub jej eterową pochodną w wodzie i dodając do tego związek o wzorze (I), jak również inne środki pomocnicze i składniki, takie jak np. chlorek sodowy, azotan potasowy, glukozę, mannit, sorbit, ksylozę i bufory, takie jak np. bufor fosforanowy, octanowy lub cytrynowy; i ewentualnie roztwór zatęża się lub suszy przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem lub przez liofilizację; i ewentualnie dodatkowo rekonstruuje się wodą liofilizowaną pozostałość. W końcowym preparacie ilość cyklodekstryny lub jej eterowej pochodnej zasadniczo sięga od około 1% do około 40%, zwłaszcza 2,5%-25%, a bardziej korzystnie 5%-20%.

Szczególnie korzystne jest wytwarzanie środków farmaceutycznych w postaci dawkowanej dla ułatwienia podawania i równomiernego dozowania. Stosowane w opisie określenie postać dawkowana dotyczy fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako jednostki dawkowane, przy czym każda jednostka zawiera określoną ilość substancji czynnej, obliczoną dla wywołania pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z żądanym nośnikiem farmaceutycznym.

Przykładami takich postaci dawkowanych są tabletki (w tym tabletki znaczone i powlekane), kapsułki, pigułki, torebki zawierające proszek, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, opakowanie o objętości łyżeczek lub łyżki itp., oraz opakowania zawierające ich wielokrotność.

Dzięki swym właściwościom zapobiegania udarowi, związki o wzorze 1 (mieszanina racemiczna i postać (S)) i ich sole addycyjne z kwasami można stosować w leczeniu czynnym osobników cierpiących od takich stanów jak np. udar spowodowany niedokrwieniem, udar krwotoczny, krwotok podpajęczynówkowy lub uszkodzenie mózgu u noworodków spowodowane zamartwicą. Dalszym aspektem niniejszego wynalazku jest sposób leczenia osobników cierpiących od wymienionych stanów, przy czym metoda ta polega na systematycznym podawaniu skutecznej w zapobieganiu udarowi ilości związku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej. Fachowcy w dziedzinie leczenia takich chorób mogą łatwo określić skuteczną ilość na podstawie wyników testu opisanego poniżej. Na ogół uważa się, że skuteczna ilość chroniąca przed udarem wynosi około 0,1-100 mg na dzień, a zwłaszcza około 1-50 mg na dzień. Może być właściwe podawanie wymaganej dawki w dwu, trzech, czterech lub większej liczbie dawek podzielonych w odpowiednich odstępach czasu w ciągu dnia. Takie podzielone dawki mogą być zawarte w postaciach dawkowanych, np. zawierających 0,1-100 mg, a zwłaszcza 1-50 mg substancji czynnej na jednostkę dawkowaną.

Związek o wzorze 1 korzystnie podaje się dożylnie. Preparaty do podawania dożylnego mogą zawierać oprócz skutecznej w zapobieganiu udarowi ilości związku o wzorze 1, układ buforowy, środek izotonizujący, wodę, cyklodekstrynę lub jej eterową pochodną i ewentualnie dodatkowy składnik dopuszczalny farmakologicznie. Następujące preparaty ilustrują zastosowanie związku otrzymanego sposobem według wynalazku w postaci typowych kompozycji

168 791 farmakologicznych w postaci dawek jednostkowych do podawania ogólnoustrojowego lub miejscowego zwierzętom ciepłokrwistym.

Stosowane we wszystkich przykładach określenie substancja czynna dotyczy związku o wzorze 1, farmakologicznie dopuszczalnej jego soli addycyjnej z kwasem lub jego odmiany stereoizomerycznej.

Preparat 1: Roztwory do wstrzykiwania

a) 1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszczono w około 0,5 l wrzącej wody nadającej się do wstrzykiwania. Po ochłodzeniu do około 50°C do roztworu dodano w trakcie mieszania 4 g kwasu mlekowego, 0,005 g glikolu propylenowego i 1 g substancji czynnej. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i uzupełniono wodą do wstrzykiwania do objętości 11, otrzymując roztwór zawierający 1 mg substancji czynnej na ml. Roztwór wyjałowiono przez filtrację (U.S.P. XV1I, str. 811) i napełniono nim jałowe pojemniki.

mg 3,59mg 5,8 mg 62 gg 100 mg ile potrzeba do pH 6,9 ile potrzeba do 1 ml

b) Substancja czynna chlorek sodowy cytrynian sodowy x 2H2O kwas cytrynowy x 1H2O Hydroksypropylo-P-cyklodekstryna (MS=0,4) kwas solny (1N) lub wodorotlenek sodowy (1N) woda

Sposób wytwarzana 181 zimnej, nie zawierającej pirogenu, wody wyjałowiono przez filtrację. W trakcie mieszania dodano do niej 2 kg hydoksypropylo-P-cyklodekstryny (M.S.=0,4), 116 g cytrynianu sodowego 2xH2O, 1,24 g kwasu cytrynowego UH 2O i 71,8 g chlorku sodowego. Roztwór ochłodzono do 25°C, a pH doprowadzono do 6,9 przez dodanie NaOH (1N) lub HCl (1N). Roztwór mieszano aż do uzyskania jednorodności i ochłodzono przy 2°C do 8°C. Do roztworu buforowego kwasu cytrynowego dodano 80 g związku o wzorze (I) i mieszano przez 5 minut w temperaturze poniżej 8°C. Roztwór ten rozcieńczono zimną, nie zawierającą pirogenu wodą do końcowej objętości 201 i wyjałowiono przez filtrację w atmosferze jałowego azotu. Końcowym roztworem napełniono jałowe 1 ml pojemniki.

W celu otrzymania wymaganej kompozycji niżej wymieniony preparat wytworzono w podobny sposób stosując odpowiednie ilości składników.

c) substancja czynna 1 mg kwas solny (1N) 6,35 mg hydroksypropyło-P-cyklodekstryna 10 mg bezwodna glukoza 46 mg wodorotlenek sodowy (1N) ile potrzeba do pH 4 woda ile potrzeba do 1 ml

Preparat 2: Krople do podawania doustnego g substancji czynnej rozpuszczono w 0,5 ml kwasu mlekowego i 1,5 1 glikolu polietylenowego w 60~80°C. Po ochłodzeniu do 30~40°C dodano 35 1 glikolu polietylenowego i mieszaninę dobrze wymieszano. Następnie dodano roztwór sacharyny sodowej w 2,5 l oczyszczonej wody i w trakcie mieszania dodano 2,5 l olejku kakaowego i glikolu polietylenowego w uzupełnianiu do objętości 501, otrzymując roztwór kropli do podawania doustnego zawierający 1 mg substancji czynnej na 1 ml. Otrzymanym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.

Preparat 3: Roztwór do podawania doustnego g 4-hygroksydenzoesenu matylu il gu-hygioksybenzoesenzi psonylurozpuizczono w 4 l wrzącej oczyszczonej wody. W 3 l tego roztworu rozpuszczono najpierw 10 g kwasu winowego i następnie 8 g substancji czynnej. Powstały roztwór połączono z pozostałą częścią poprzedniego roztworu i do mieszaniny dodano 12 l gliceryny 3 l 70% roztworu sorbitu.

W 0,51 wody rozpuszczono 40 g sacharyny sodowej i do roztworu dodano 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencjj agrestowej. Powstały roztwór poCączz)no z poprrednim i dodano wodę do uzyskania objętości 20 l roztworu do podawania doustnego zawierającego 2 mg substancji czynnej w łyżeczce (5 ml). Otrzymanym roztworem napełniono odpowiednie pojemniki.

168 791

Preparat 4: Kapsułki g substancji cannn ej, (5 n lauryl ositr-czanusodowegdo 56 g skrogi ,56 b 1 akt-ozya 0,8 y koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,2 g stearynianu magnezu energicznie razem wymieszano. Powstałą mieszaniną następnie wypełniono 1000 odpowiednich utwardzonych żelatynowych kapsułek, przy czym każda zawierała 2 mg substancji czynnej.

Preparat 5: Tabletki powlekane

Wytwarzanie rdzeni tabletek. Mieszaninę 10 g substancji czynnej, 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze wymieszano i następnie zwilżono roztworem 5 g dodesylosiarszanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu (Kollidoo-K 90^R) w'200 mli wody. Wilgotną mieszaninę proszkową przesiano, wysuszono i znowu przesiano. Następnie dodano do niej 100 g mikrokrystalicznej celulozy (AvicelR) i 15 g uwodornionego oleju roślinnego (StereoteMR. Całość dobrze wymieszano i sprasowano w tabletki, otrzymując 1θ 000 tabletek, z których każda zawierała 1 mg substancji czynnej.

Powłoka

Do roztworu 10 g metylocelulozy (Methocel 60 HG ) w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g 6tylos6lulooc (Ethocel 22 cpsR) w 150 ml dwcchlorometaoc. Następnie do mieszaniny dodano 75 ml dwuchlorometanu i 2,5 ml gliceryny. 10 g glikolu polietylenowego stopiono i rogppcezcono w 7.5 ml dwuchlorometanu. Oίt·zymano' rootwór dodam) do popr/zelmcrgo roztworu i następnie dodano 2,5 g heptanokarboksylanu magnezowego, 5 g poliwioclopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwiącej (Opaeprac K-1-2109R) i całość poddano homogenizacji. Tak otrzymaną mieszaniną powlekano rdzenie- tabletek w urządzeniu do powlekania.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.

Część doświadczalna

A. Wytwarzanie związków pośrednich

Przykład I. Do poddawanej mieszaniu i chłodzonej (łaźnia lodowa) mieszaniny 13,0 g 3,4-dwufluorgfeoolu i 200 ml N,N-0wum6tyloformamidu, dodano 4,8 g dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym (50%), a po mieszaniu przez 1 godzinę, roztwór 22,8 g 4-m6tclob6nzenosclfonianu (S)-(oksiranclometclu) (ester) w niewielkiej ilości N,Ndwumetcloformamid. Mieszanie w pokojowej temperaturze kontynuowano przez całą noc. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody z lodem, a produkt wyekstrahowano toluenem. Ekstrakt przemyto NaCl (rozcieńczonym) i wodą, a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oddestylowano (13,3 Pa, 55°C), otrzymując 9,5 g (51,0%) (SH^^-dwufluorofenoksc)m6tylo]-oksiraou (związek pośredni nr 1).

Przykład II. Mieszaninę 117,1 g 3,4-dwufluorofenolu, 185,5 g chloromeCylooksiraoc, 125 g węglanu potasowego i 500 ml acetonu mieszano przez 48 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość roztworzono w dwuchlorometanie. Całość przemyto kolejno wodą, NaOH (wod.) (2x) i wodą, a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oddestylowano (13,3 Pa, 58°C), otrzymując

90,4 g (54,0%) [(3,4-0wufluorofeooksc)meCylg]oksiruou (związek pośredni nr 2).

B. Wytwarzanie produktów

Przykład III. Mieszaninę 3,4 g związku pośredniego nr 2, 6,1 g dwubromowodorku N-metylg-N-(4-piperdcnylo)-2-benootiazoloamioc, 100 ml propanolu^ i 5,3 g węglanu sodowego mieszano przez całą noc w temperaturze- wrzenia mieszaniny reakcyjnej wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozdzielono między wodą i dwuchlorometan. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy; CHG3/CH3OH, 98:2). Z żądanej frakcji odparowano eluent, a pozostałość przekształcono w sól dwuchlgrowo0orkową w propanolu^. Produkt przesączono, przemyto propanolem-2 i eterem propylowym, wysuszono w 60°C i 80°C otrzymując 6,1 g (80,3%) dwuchlorowodorku 4-[(2beoooύαzglilo)m6Cyloamioo]-α-[(3,4-0wufluorofengksy)m6Cylg]- 1 -piperydynoetanolu o t.t. 211,8°C (związek nr 1).

168 791

W podobny sposób wytworzono również:

fumaran (1:1) (-)-(S)-4-l(2-benzotiazolilo)metyloamino]-a-[(3,4-dwufluorofenoksy)metylo]-1-piperydynoetanolu o t.t. 167,8°C; [α]²⁰ο = -7,44°, (stęż. = 1% w metanolu) (związek rb Ol * Al 2 wuy .

Przykład IV. Do poddawanej mieszaniu mieszaniny 10 g związku pośredniego nr 1; 14,3 części N-metylo-N-(4-piperydynylo)-2-benzotiazoloaminy (wytworzonej w sposób opisany w opisie patentowym St.Zjedn.Am US-4 861 785; 14,2 g węglanu sodowego i 112 ml butanolu-1 dodano kroplami 11,2 ml wody. Po mieszaniu przez 16 godzin w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyj nej wobec powrotu skropl i n, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 100 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostały olej rozpuszczono w 200 ml dwuchlorometanu i roztwór ten mieszano przez 2 godziny z 50 g żelu krzemionkowego. Żel krzemionkowy odsączono i przemyło mieszaniną dwuchlorometanu i metanolu (95:5). Przesącz odparowano, a pozostały olej poddano krystalizacji z eteru izopropylowego. Produkt odsączono i wysuszono w 50°C otrzymując 7,5 g (38,7%) (+)-(S)-4[(2-benzotiazolilo)metyloamino]-a-[(3,4-dwufluorofenoksy)metylo]-1-piperydynoetanolu o t.t. 65,8°C; [α]²⁰ο= 44,38° (stęż.= 1% w metanolu) (związek nr 3). W podobny sposób wytworzono również: (±)-(RS)-4-[(2-benzotiazolilo)metyloamino]-a-[(3,4-dwufluorofenoksy)metyloj- 1 piperydynoetanol; o t.t. 86,4°C (związek nr 4).

Przykład V. 4,0 g związku nr 2 poddano działaniu amoniaku w celu otrzymania wolnej zasady. Roztwór odparowano, a pozostałość przekształcono w sól dwuchlorowodorkową w propanolu-2. Sól odsączono, przemyto propanolem-2, eterem izopropylowym i wysuszono w próżni w 30°C otrzymując 3,0 g (81,4%) dwuchlorowodorku (-)-(S)-4-[(2-benzotiazolilo)metyloamino]-a-[(3,4-dwufluorofenoksy)metylo]-l-piperydynoetanolu; o t.t. 148,7°C;

[a]²⁰D= -9,01° (stęż. = 1% w metanolu) (związek nr 5).

Przykład VI. Do poddawanego mieszaniu roztworu 6,9 g związku nr 3 w 100 ml acetonu dodano kroplami w temperaturze pokojowej 10 ml propanolu-2 nasyconego bromowodorem. Osad odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość przekształcono w sól bromowodorkową w acetonie. Produkt odsączono, przemyto eterem izopropylowym i wysuszono w 60°C otrzymując 5,5 g (58,1%) dwubromowodorku (-)-(S)-4-[(2-benzotiazolilo)metyloamino]-a[(3,4-dwufluorofenoksy)metylo]-1-piperydynoetanolu; o t.t. 213,7° (związek nr 6).

Przykład Vll. Do poddawanego mieszaniu roztworu 4,38 g związku nr 3 w 150 ml octanu dodano 9,40 g kwasu 7,7-dwumetylo-2-oksobicyklo[2,2,1]heptano-1-metanosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano aż do uzyskania jednorodności. Po ochłodzeniu do 20°C całość mieszano przez 24 godziny. Wykrystalizowany produkt odsączono, przemyto dwa razy 25 ml octanu etylu i wysuszono w próżni w 50°C otrzymując 7 g (77,9%) (S)-7,7-dwumetylo2-oksobicyklo[2,0,1 Jheptano-1 -metanosulfonianu (1:2) (+)-(S)-4-[(2-benzotiazolilo)metyloamino]-a-[(3,4-dwufluorofenoksy)metylo]-1-piperydynoetanolu; o t.t. 119,5°C (związek nr 7).

Przykład VIII. Do poddawanego mieszaniu roztworu 4,38 g związku nr 3 w 100 ml propanolu-2 dodano 3,11 g kwasu (+)-(L)-[(4-metylofemy4o)sulfonyloammo']propanodw'ukarboksylowego-1,3. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano aż do uzyskania jednorodności. Po powolnym ochłodzeniu do 20°C, mieszaninę reakcyjną mieszano przez 68 godzin w 20°C. Wytrącony produkt odsączono, przemyto 25 ml propanolu-2 i wysuszono w próżni w 50°C otrzymując 6,87 g (93,5%) (+)-(L)-2-[(4-metylQfenylo)sulfonyfoaminoipropanodWuιkarboksylanu-1,3 (1:1) (+)(S)-4-[(2-benzotiaz.olilo)metyloamino]-ca -[(3,4-dwufΊuorofenoksy)metylo]-1-piperydynoetan olu (związek nr 8).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 1,50 zł

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania 4-[(2-benzotiazolilo)metyloamino]-a-[(3,4-dwufluorofenoksy)metylo]-1-piperydynoetanolu o wzorze 1, wzór 1 mieszaniny racemicznej, odmiany (S) lub farmakologicznie dopuszczalnej soli tego związku z kwasem, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym W¹ oznacza reaktywną grupę odszczepiającą się, ewentualnie po przeprowadzeniu w pochodną epoksydową o wzorze 4, korzystnie w jej enancjomerycznie czystą postać poddaje się reakcji N-alkilowania związkiem o wzorze 2 // z ?^H y-O-CH^CH-d^-W¹ + wzór 2 związek wzorze 1

WZÓr 3 ewentualnie in situ

H] wzór 2 związek o wzorze 1 wzór 4 przy czym reakcje prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, z tym, że reakcję związku o wzorze 3 ze związkiem o wzorze 2 prowadzi się ewentualnie w obecności zasady, po czym mieszaninę związku o wzorze 1 przekształca się w mieszaninę diastereoizomerycznych soli działając reagentem rozdzielającym, korzystnie chiralnym kwasem i następnie otrzymaną mieszaninę rozdziela się metodą rozdziału fizycznego, ewentualnie przez krystalizację selektywną lub metodami chromatograficznymi i na koniec rozdzielone diastereoizomeryczne sole przekształca się w enancjomery związku o wzorze 1 metodą hydrolizy w kwasowym lub zasadowym środowisku wodnym, ewentualnie w podwyższonej temperaturze, i ewentualnie związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sól działając far^ió^t^^iogicznie dopuszczalnym kwasem; albo odwrotnie, sól przeprowadza się w postać wolnej zasady działając alkaliami.