PL166914B1

PL166914B1 - Sposób wytwarzania oktahydrobenzo/g/chinolin PL

Info

Publication number: PL166914B1
Application number: PL91292692A
Authority: PL
Inventors: Ustun B Sunay
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1990-12-10
Filing date: 1991-12-09
Publication date: 1995-07-31
Also published as: RU2061685C1; BG95607A; CS373291A3; PL292692A1; YU187791A; BG60864B1; SK280633B6; RO112866B1; CZ283060B6

Abstract

Sposób wytwarzania oktahydroben- zo/g/chinolin o wzorze 1, w którym R 1 i R2 niezaleznie od siebie oznaczaja atomy wodo- ru lub grupy metoksylowe, przy czym oby- dwa te podstawniki nie moga jednoczesnie oznaczac wodoru, R3 i R4 niezaleznie od sie- bie oznaczaja rodniki alkilowe o 1 - 4 atoma- ch wegla, znamienny tym, ze w pierwszym etapie wytwarza sie anion zwiazku o wzorze 2, w którym R1 , R2, R3 i R4 maja znaczenie wyzej podane, w warunkach silnie zasado- wych, po czym otrzymany anion przeprowa- dza sie w acetal ketenu i w drugim etapie acetal ketenu poddaje sie profanowaniu. WZÓR 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest w szczególności nowy sposób wytwrzania 1,2,3,4,4a,5,10, 10a-oktahydrobenzo/g/chinolin.

Z europejskiego opisu patentowego nr 77 754 znany jest sposób wytwarzania oktahydrobenzo/g/chinolin, w którym produktem jest racemat, rozdzielany następnie za pomocą chromatografii. Można również prowadzić epimeryzację w środowisku alkalicznym. Jednakże metoda ta wymaga 3x2-dniowej reakcji w 1N NaOH w MeO H/H2O (9:1) (Przykład 5 cytowanego opisu).

Opracowano nowy sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub grupy metoksylowe, przy czym obydwa te podstawniki nie mogą równocześnie oznaczać wodoru, a R 3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają rodniki alkilowe o 1 -4 atomach C.

Według wynalazku związki o wzorze 1 otrzymuje się w ten sposób, że w pierwszym etapie wytwarza się anion związku o wzorze 2, w którym R1, R.2, R.3 i R mają znaczenie wyżej podane, w warunkach silnie zasadowych, uzyskany anion przeprowadza się następnie w acetal ketenu i w drugim etapie acetal ketenu poddaje się protonowaniu.

Związek o wzorze 2 można przeprowadzać w odpowiedni anion w znany sposób w warunkach silnie zasadowych, np. przez działanie w warunkach reakcji mocnej, nie nukleofilowej zasady. Jako zasadę stosuje się na przykład dicykloheksyloamidek litu, tetrametylopiperydyd litu, izopropylocykloheksyloamidek litu lub korzystnie diizopropyloamidek litu, który można wytwarzać in situ. Korzystnie stosuje się co najmniej jeden równoważnik zasady na usuwany proton.

Anion można wytwarzać w aprotycznym, polarnym rozpuszczalniku, na przykład w eterze, takim jak tetrahydrofuran. Temperatura reakcji wynosi korzystnie -110°C do +50°C, zwłaszcza -50°C do -10°C.

Proces przeprowadzania w acetal ketenu można prowadzić w znany sposób, np. drogą reakcji z halogenkiem trialkilosililowym, korzystnie chlorkiem trimetylosililowym. Korzystnie przeprowadzanie w acetal ketenu prowadzi się bezpośrednio po deprotonowaniu w tym samym środowisku reakcyjnym. Korzystnie stosuje się co najmniej jeden równoważnik halogenku trialkilosililu na równoważnik związku o wzorze 2. Reakcję prowadzi się korzystnie w tym samym zakresie temperatur, jak wyżej podano.

Utrwalanie anionu w postaci acetalu ketenu sprawia, że przy kinetycznym protonowaniu proton może atakować tylko od żądanej strony, to jest od góry i tak praktycznie powstaje wyłącznie związek osiowy.

Następne kinetyczne protonowanie można prowadzić albo przez szybkie dodawanie źródła protonów w niskiej temperaturze, na przykład w temperaturze -110°C do -20°C, albo odwrotnie przez powolne dodawanie acetalu ketenu do źródła protonów w temperaturze na przykład -20°C

166 914 do +30°C, korzystnie -20°C do +25°C. Jako źródło protonów stosuje się na przykład wodę i/lub metanol. Można też stosować kwas, taki jak np. kwas octowy, kwas solny lub kwas winowy, korzystnie w środowisku wodnym albo też w rozpuszczalniku organicznym, np. w eterze, takim jak tetrahydrofuran albo w alkoholu, takim jak np. metanol, albo w mieszaninie tych związków.

Sposób według wynalazku jest epimeryzacją, która pozwala na praktycznie ilościowe przeprowadzanie związków o wzorze 2 w epimeryczny związek o wzorze 1.

Związki wyjściowe o wzorze 2 można wytwarzać np. według przedstawionego na rysunku schematu 1, poprzez związki o wzorze 4,5,6,7,8,9,10 w którym Ri, R2, R3 i R4 mają znaczenie wyżej podane, aR’4 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla.

Wszystkie te reakcje można prowadzić w znany sposób. I tak związki o wzorze 4 można wytwarzać ze związków o wzorze 3 /wariant a/ np. za pomocą octanu amonu /wytwarzanego in situ z amoniaku i kwasu octowego/ w obecności środka odwadniającego, zwłaszcza sita molekularnego.

Proces według wariantu b/ stanowi klasyczną reakcję redukcji enaminy i można go prowadzić np. katalitycznie albo za pomocą borowodorków, takich jak NaBH.4

Przyłączanie według wariantu c/ można prowadzić w temperaturze pokojowej.

Proces zamykania pierścienia /wariant d/ znany jest jako reakcja Dieckmanna i można go prowadzić np. przez ogrzewanie w temperaturze około 80°C w obecności zasady, takiej jak metanolan sodu. Powstają tu praktycznie wyłącznie związki o wzorze 7, w którym pierścienie A i B są trans-połączone.

W procesie redukcji 4-oksozwiązków o wzorze 7 do 4-OH-związków o wzorze 8 /wariant e/ grupę NH najpierw chroni się zwykle stosowaną grupą ochronną azotu, taką jak grupa benzyloksykarbonylowa /BOC/, po czym grupę okso redukuje się do grupy OH za pomocą znanego środka redukującego, takiego jak NaBH4. Grupę ochronną, np. BOC, usuwa się następnie w znany sposób, np. hydrogenolitycznie z zastosowaniem palladu osadzonego na węglu jako katalizatora.

Wariant f/ stanowi klasyczny proces N-alkilowania i można go prowadzić np. za pomocą halogenku alkilowego w obecności zasady, takiej jak K2CO3.

Związki o wzorze 9 odwadnia się w znany sposób do związków o wzorze 10 /wariant g/, korzystnie za pomocą chlorku tionylu jako środka odwadniającego.

Wreszcie w związkach o wzorze 10 uwodornia się podwójne wiązanie, np. za pomocą niklu Raneya jako katalizatora, otrzymując racemat 3 α-alkoksykarbonylo-1,2,3,4,4a,5,10, 10a a- i 3 |3-alkoksykarbonylo-1,2,3,4,4a,5,10,10a β-oktahydrobenzo/g/chinoliny.

Związki o wzorze 3 są znane albo też można je wytwarzać w znany sposób.

Związki o wzorze 1 wykazują, jak opisano np. w europejskim opisie patentowym nr 77 754, interesujące właściwości farmakologiczne, np. obniżanie PRL, oraz właściwości dopaminergiczne. Ponadto można je stosować jako produkt wyjściowy do wytwarzania innych, również wymienionych w powyższym opisie patentowym oktahydrobenzo/g/chinolin. Takie związki można otrzymywać drogą przekształcania grupy -COOR4, jak opisano w powyższym europejskim opisie patentowym, albo też w inny sposób, np. drogą redukcji grupy -COOR4 do grupy CH2OH, albo przez reakcję do grupy amidowej lub nitrylowej. Na przykład związki o wzorze 1 można stosować do wytwarzania związków o wzorze 1a, w którym R3 ma znaczenie wyżej podane R’ 1 i R’2 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru, grupy hydroksylowe lub metoksylowe, z tym, że obydwa podstawniki R’ 1 i R '2 nie mogą równocześnie oznaczać wodoru, a R9 i Rw niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub rodniki C1-3-alkilowe albo razem tworzą grupę -/CH2/4- lub -/CH2/5-.

Sposób wytwarzania związków o wzorze 1a przedstawia podany na rysunku schemat 2, w którym R 3 i R4 mają znaczenie wyżej podane, R1 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub grupy metoksylowe, z tym, że podstawniki R1 i R2 nie mogą równocześnie oznaczać atomów wodoru, R”1 i R”2 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo grupy hydroksylowe, z tym, że R” 1 i R2 nie mogą równocześnie oznaczać wodoru.

Proces według wariantu i/ można prowadzić znanymi metodami.

166 914

Proces według wariantu ii/ można prowadzić na przykład drogą reakcji z chlorkiem nitrozylu. Korzystnie stosuje się rozpuszczalnik, np. tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze -40°C do 0°C.

Proces według wariantu iii/ prowadzi się drogą acylowania za pomocą odpowiedniego kwasu aminosulfonowego, np. związku HO-SO2-N/R9/R10 albo jego reaktywnej pochodnej. Jako odpowiednie reaktywne pochodne stosuje się odpowiednie chlorki i bromki kwasowe. Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności zasady organicznej, takiej jak trietyloamina i w obojętnym rozpuszczalniku organicznym lub rozcieńczalniku organicznym, takim jak chloroform, w temperaturze normalnej lub lekko podwyższonej.

Odszczepianie eteru według wariantu iv/ można prowadzić np. drogą reakcji z HBr, BBr lub NaSCH3, w obecności obojętnego, organicznego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak chlorek metylenu lub dimetyloformamid. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze np. -70°C do 0°C /HBr lub BBr3/, albo w temperaturze od 100°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną /NaSCH3/.

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają sposób według wynalazku.

Przykład I. 6-metoksy-3a-metoksykarbonylo-1-n-propylo-1,2,3,4,4aa,5,10,10a, β-oktahydro-benzo/g/chinolina.

Roztwór 19,2 ml /0,14 mola/ diizopropyloaminy w 240 ml tetrahydrofuranu chłodzi się do temperatury -30°C do -40°C. W ciągu 15-30 minut dodaje się 83 ml /0,13 mola/ n-butylolitu w heksanie. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut, po czym w ciągu 30 minut, chłodząc do temperatury -30°C do -40°C wkrapla się roztwór 35,,8g 6-metoksy-3e-metoksykarbonylo-1-npropylo-1,2,3,4,4aa,5, 10, 1Oa, β-oktahydrobenzo/g/chinoliny w 240 ml tetrahydrofuranu. Następnie miesza się w ciągu 45 minut, po czym dodaje roztwór 21,5 ml /0,17 mola/ chlorku trimetylosililu w 20 ml tetrahydrofuranu do środowiska reakcyjnego i miesza dalej w ciągu 45 minut w temperaturze -30°C do -40°C.

Następnie mieszaninę tę wprowadza się do roztworu 40 ml 30% kwasu solnego, 40 ml wody i 200 ml metanolu, przy czym podczas tego dodawania /około 30 minut/ utrzymuje się temperaturę 15-25°C. Następnie do mieszaniny dodaje się 100 ml 20% wodnego roztworu NaCl, 40 ml stężonego NH4OH i 200 ml toluenu. Mieszaninę miesza się dalej, po czym rozdziela fazy. Fazę wodną usuwa się, a fazę organiczną przemywa 100 ml 20% wodnego roztworu NaCl. Po odparowaniu fazy organicznej pod obniżonym ciśnieniem pozostałość rozpuszcza się w 120 ml lekkiej frakcji ropy naftowej stosując ogrzewanie do temperatury około 75°C. Następnie chłodzi się do temperatury 0-5°C w ciągu około 30 minut. Otrzymaną substancję stałą odsącza się i suszy w temperaturze nie przekraczającej 50°C w ciągu 15 godzin.

Przykład II. 1-n-propylo-3 a-dietylosulfamoiloamino-6-hydroksy-1,2,3,4, 4aa,5,10,10a e-oktahydro-benzo/g/chinolina/racemat/.

2,7 ml tribromku boru w 30 ml CH2Cl2 wkrapla się w temperaturze -30°C do roztworu 1,9g 1 -n-propylo-3 a-dietylosulfamoiloamino-6-metoksy-1,2,3,4,4a,5,10, ^^a(3-oktahydro-benzo/g/chinoliny/racemat/ w 70 ml CH2CL2. Mieszaninę miesza się w ciągu 4,5 godzin w temperaturze od -30°C do -10°C, dodaje 100 ml 1 N KHCO3, wartość pH nastawia się na 12 przez dodanie 1 N NaOH i otrzymaną mieszaninę kilkakrotnie ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazy organiczne przemywa się wodą do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża, przy czym powstaje brunatna piana. Pianę tę roztwarza się w 80 ml CH2Cl2/MeOH/1: 1/, dodaje 9 ml 7 N HCl w CH3OH i całość gotuje pod chłodnicą zwrotną w ciągu 15 minut. Produkt zatęża się, ekstrahuje drogą rozdzielania pomiędzy CH2G2/1N NaOH, fazę organiczną przemywa się wodą do odczynu obojętnego, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Stałą pozostałość rozpuszcza się przez gotowanie w eterze dietylowym/heksanie, chłodzi i sączy, otrzymując związek tytułowy w postaci beżowego proszku o temperaturze topnienia 122,5-124°C.

Substancje wyjściowe otrzymuje się w sposób następujący:

a/1 -n-propylo-3a-karbazoilo-6-metoksy-1,2,3,4,4a α ,5, l0, 1Oa β-oktahydro-benzo/g/chinolina/racemat/

18,5 ml wodzianu hydrazyny dodaje się do roztworu 3,5g 1-n-propylo-3a-metoksykarbonylo-6-metoksy-l,2,3,4,4aa ,5,10,10a β-oktahydro-benzo/g/chinoliny /racemat/ /wytworzonej według przykładu I/ w 60 ml metanolu i mieszaninę miesza się około 15 godzin w temperaturze

166 914

50°C. Po zatężeniu i wysuszeniu w wysokiej próżni pozostałość roztwarza się w eterze dietylowym, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje, otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego oleju, który przy staniu krystalizuje, dając produkt o temperaturze topnienia 84-86°C.

b/ 1 -n-propylo-3a-amino-6-metoksy-1,2,3,4,4aa,5,10,10a β-oktahydro-benzo/g/chinolina /racemat/ ml 1N roztworu chlorku nitrozylu w tetrahydrofuranie dodaje się w temperaturze -30°C do roztworu 2,5g produktu z etapu a/ w 80 ml tetrahydrofuranu. Po upływie 5 minut reakcja jest zakończona. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną gotuje się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny, dodaje 50 ml 2 N HCl, roztwór gotuje pod chłodnicą zwrotną w ciągu dalszych 2 godzin, chłodzi, zatęża, w pozostałości nastawia wartość pH na 12 przez dodanie 2 N roztworu NaOH i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Fazę organiczną suszy się nad węglanem potasu i zatęża, otrzymując związek tytułowy w postaci brunatnego oleju. Produkt stosuje się bezpośrednio w następnej reakcji.

c/ 1 -n-propylo-3a-dietylosulfamoiloamino-6-metoksy-1,2,3,4,4aa ,5,10,10a,10a β-oktahydro-benzo/g/chinolina /racemat/

1,5g 1 -n-propylo-3a-amino-6-metoksy-1,2,3,4,4aa,5,10,10a β-oktahydro-benzo/g/chinoliny /racemat/ i 3,0 ml trietyloaminy wprowadza się do roztworu 1,9g chlorku dietylosulfamoilu w 50 ml chloroformu i mieszaninę reakcyjną miesza w ciągu około 15 godzin w temeperaturze 50°C. Następnie do mieszaniny dodaje się 50 ml 1 N roztworu węglanu sodu i mieszaninę miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i ekstrahuje drogą rozdzielania pomiędzy CHjCb/wodę. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, odparowuje i oczyszcza chromatograficznie, otrzymując związek tytułowy w postaci żółtego oleju, który krystalizuje się z eteru dietylowego/heksanu w temperaturze -20°C, otrzymując produkt o temperaturze topnienia 88-89°C.

166 914 unn.

R.

H

COOR4

WZÓR 1

WZÓR 1a

WZÓR 2

166 914

WZÓR 3

b

WZÓR 4

c + CH₂=CH-C00R4 ^{WZÓR 5}

NH-CHj-Ch^-COOR^

COOR’

WZÓR 6

SCHEMAT (i)

166 914

WZÓR 7

R

coor₄

WZÓR 2 SCHEMAT 1 (2)

WZÓR 8

COOR₄

WZÓR 9 coor₄

WZÓR W

SCHEMAT 2

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1,00 zł.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania oktahydrobenzo/g/chinolin o wzorze 1, w którym Ri i R2 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub grupy metoksylowe, przy czym obydwa te podstawniki nie mogąjednocześnie oznaczać wodoru, R3 i R4 niezależnie od siebie oznaczają rodniki alkilowe o 1 - 4 atomach węgla, znamienny tym, że w pierwszym etapie wytwarza się anion związku o wzorze 2, w którym Ri, R2, R3 i R4 mają znaczenie wyżej podane, w warunkach silnie zasadowych, po czym otrzymany anion przeprowadza się w acetal ketenu i w drugim etapie acetal ketenu poddaje się protonowaniu.

Przedmiot wynalazku jest sposób wytwarzania oktahydrobenzo/g/chinolin o właściwościach farmakologicznych.