PL164811B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny PL PL PLInfo
- Publication number
- PL164811B1 PL164811B1 PL90284429A PL28442990A PL164811B1 PL 164811 B1 PL164811 B1 PL 164811B1 PL 90284429 A PL90284429 A PL 90284429A PL 28442990 A PL28442990 A PL 28442990A PL 164811 B1 PL164811 B1 PL 164811B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- prepared
- aminoxanthine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 98
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 claims description 5
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical class O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- LCPGQPIZMXWYDE-UHFFFAOYSA-N 8-amino-1,3-dibutyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1NC(N)=N2 LCPGQPIZMXWYDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 claims description 3
- KXZCOUISCHFBJW-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopropylmethyl)-8-nitro-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CC2)C(=O)C=2NC([N+](=O)[O-])=NC=2N1CC1CC1 KXZCOUISCHFBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PEUMRAZSOJOADF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-8-nitro-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1NC([N+]([O-])=O)=N2 PEUMRAZSOJOADF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HPIQEJRAUFQELV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclopropyl-8-nitro-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C2CC2)C(=O)C=2NC([N+](=O)[O-])=NC=2N1C1CC1 HPIQEJRAUFQELV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KSPYMJJKQMWWNB-UHFFFAOYSA-N cipamfylline Chemical compound O=C1N(CC2CC2)C(=O)C=2NC(N)=NC=2N1CC1CC1 KSPYMJJKQMWWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- FHHJDLUVUSSPDK-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-dibutyl-2,6-dioxo-7h-purin-8-yl)acetamide Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1NC(NC(C)=O)=N2 FHHJDLUVUSSPDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 claims description 2
- FBWOCBWJZRIJBU-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclobutylmethyl)-8-nitro-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCC2)C(=O)C=2NC([N+](=O)[O-])=NC=2N1CC1CCC1 FBWOCBWJZRIJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YWIDXLMXWUIXOJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclohexylmethyl)-8-nitro-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCCCC2)C(=O)C=2NC([N+](=O)[O-])=NC=2N1CC1CCCCC1 YWIDXLMXWUIXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LZNXLJQGCRQYDT-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopentylmethyl)-8-nitro-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCCC2)C(=O)C=2NC([N+](=O)[O-])=NC=2N1CC1CCCC1 LZNXLJQGCRQYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WQBKKJIJEGGRNX-UHFFFAOYSA-N 8-amino-1,3-bis(cyclobutylmethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCC2)C(=O)C=2NC(N)=NC=2N1CC1CCC1 WQBKKJIJEGGRNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZMLHPFGNMRBNM-UHFFFAOYSA-N 8-amino-1,3-bis(cyclohexylmethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCCCC2)C(=O)C=2NC(N)=NC=2N1CC1CCCCC1 FZMLHPFGNMRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MVILGRWJMAJOGO-UHFFFAOYSA-N 8-amino-1,3-bis(cyclopentylmethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCCC2)C(=O)C=2NC(N)=NC=2N1CC1CCCC1 MVILGRWJMAJOGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 19
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- -1 8-substituted xanthines Chemical class 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 229930186657 Lat Natural products 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 6
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 5
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- XAGQMRUTNXDJQC-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopropylmethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CC2CC2)C(=O)N1CC1CC1 XAGQMRUTNXDJQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VRXVAUKMNNZOCS-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopropylmethyl)urea Chemical compound C1CC1CNC(=O)NCC1CC1 VRXVAUKMNNZOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJESRRNHHAUWFK-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-bis(cyclopentylmethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCCC2)C(N)=CC(=O)N1CC1CCCC1 RJESRRNHHAUWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QARPQNOWMWFOHG-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-bis(cyclopropylmethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CC2CC2)C(N)=CC(=O)N1CC1CC1 QARPQNOWMWFOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 6-aminouracil Chemical compound NC1=CC(=O)NC(=O)N1 LNDZXOWGUAIUBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- GZWUQOCKCAKYIS-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclohexylmethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CC2CCCCC2)C(=O)N1CC1CCCCC1 GZWUQOCKCAKYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKYWUTJNPCCSDO-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-bis(cyclohexylmethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCCCC2)C(N)=CC(=O)N1CC1CCCCC1 SKYWUTJNPCCSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKUFNWPSFCOSLU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC(=O)NC(=O)N1 PKUFNWPSFCOSLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOBLFDIMZMUIQY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-1,3-dibutyl-7h-purine-2,6-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1NC(N)=N2 KOBLFDIMZMUIQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCCFLROKQFJCMT-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-bis(cyclohexylmethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCCCC2)C(=O)C=2NC(Br)=NC=2N1CC1CCCCC1 CCCFLROKQFJCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZMLAWVVWTZRLF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,3-bis(cyclopropylmethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CC2)C(=O)C=2NC(Cl)=NC=2N1CC1CC1 QZMLAWVVWTZRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVGVBKYNDBGWGY-UHFFFAOYSA-N [N].O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 Chemical group [N].O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 YVGVBKYNDBGWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WZVGJFXVRIKPSD-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclobutylmethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CC2CCC2)C(=O)N1CC1CCC1 WZVGJFXVRIKPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAHOPKGGXGFYEW-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclohexylmethyl)-8-piperidin-1-yl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=C(N3CCCCC3)NC=2C(=O)N(CC2CCCCC2)C(=O)N1CC1CCCCC1 DAHOPKGGXGFYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWMMXCMIUSNVGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopentylmethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(CC2CCCC2)C(=O)N1CC1CCCC1 WWMMXCMIUSNVGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHDMDZZJAVGDNV-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopentylmethyl)urea Chemical compound C1CCCC1CNC(=O)NCC1CCCC1 OHDMDZZJAVGDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INEZLVVKMUWARI-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopropylmethyl)-8-morpholin-4-yl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=C(N3CCOCC3)NC=2C(=O)N(CC2CC2)C(=O)N1CC1CC1 INEZLVVKMUWARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFAQFYMNIFOKGO-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopropylmethyl)-8-piperidin-1-yl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=C(N3CCCCC3)NC=2C(=O)N(CC2CC2)C(=O)N1CC1CC1 UFAQFYMNIFOKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGCQOIRZOOICOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(cyclopropylmethyl)-8-pyrrolidin-1-yl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=C(N3CCCC3)NC=2C(=O)N(CC2CC2)C(=O)N1CC1CC1 AGCQOIRZOOICOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDAPVDGMACVEKL-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1NC=N2 HDAPVDGMACVEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBJHVUQUMZJBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-8-pyrrolidin-1-yl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound N1C=2C(=O)N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C=2N=C1N1CCCC1 ZIBJHVUQUMZJBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUEXHBDYRBKIRI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound C1=2N=CNC=2C(=O)N(C2CCCCC2)C(=O)N1C1CCCCC1 HUEXHBDYRBKIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYNPMBCGTLJEDK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexyl-8-nitro-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C2CCCCC2)C(=O)C=2NC([N+](=O)[O-])=NC=2N1C1CCCCC1 LYNPMBCGTLJEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWBASWPKNUWUSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-8-nitro-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC([N+]([O-])=O)=N2 ZWBASWPKNUWUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- YELONTAYOSQWBQ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1,3-bis(cyclobutylmethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(CC2CCC2)C(N)=CC(=O)N1CC1CCC1 YELONTAYOSQWBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONLIBHWZVVTZQO-UHFFFAOYSA-N 8-amino-1,3-dicyclopropyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C2CC2)C(=O)C=2NC(N)=NC=2N1C1CC1 ONLIBHWZVVTZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZESAIGPDOBLKZ-UHFFFAOYSA-N 8-amino-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(N)=N2 ZZESAIGPDOBLKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWQGTGHFEGXMEA-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-bis(cyclopropylmethyl)-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CC2CC2)C(=O)C=2NC(Br)=NC=2N1CC1CC1 RWQGTGHFEGXMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOZFJXDDBMXHQB-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dibutyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C2=C1NC(Br)=N2 BOZFJXDDBMXHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZDQYKYHZBWLFFE-UHFFFAOYSA-N CC(CC)N1C(=O)NC=2N=C(NC2C1=O)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC(CC)N1C(=O)NC=2N=C(NC2C1=O)[N+](=O)[O-] ZDQYKYHZBWLFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001913 Lamellar ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000002598 adenosine A1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002029 allergic contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N alpha-D-glucose 1-phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O HXXFSFRBOHSIMQ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000751 autosomal recessive congenital ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N cis-oleyl alcohol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HXSNGAHNYZBZTH-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1CC1 HXSNGAHNYZBZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950010772 glucose-1-phosphate Drugs 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000001875 irritant dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008009 topical excipient Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny o wzorze 1a, lub, jezeli jest to stosowne, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym to wzorze 1a R 1 i R 2 kazdy niezaleznie oznacza ugrupowanie o wzorze -(CH 2)m-A, w którym m oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, A oznacza grupe cykloalkilowa o 3 - 8 atoniach wegla, R 3a oznacza grupe o wzorze -NR4R 5, w którym R 4 i R 5 kazdy niezaleznie oznacza wodór, grupe alkilowa lub alki- lokarbonylowa, znamienny tym, ze poddaje s i e zwiazek o wzorze 2, w którym R 1a oznacza grupe o symbolu R 1 wyzej zdefiniowanym odnosnie do zwiazku o wzorze 1a, a R 2a oznacza grupe o sym bolu R 2 wyzej zdefiniowanym odnosnie do zwiazku 1a, reakcji ze srodkiem nitrujacym, po czym otrzy many zwiazek o wzorze 2a, w którym R 3b oznacza grupe nitrowa, poddaje sie redukcji, a nastepnie alkilowaniu i/lub acylowaniu z wytworzeniem zwiazku o wzorze 1a, w którym R 30 oznacza grupe - N R 3R 5 o wyzej podanym znaczeniu i ewentualnie przeksztalca zwiazek o wzorze 1a w farmaceuty cznie dopuszczalna sól. Wzór 1a PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny, a bardziej szczegółowo, 8-podstawionych ksantyny wykazujących aktywność farmakologiczną.
W Molecular Pharmacology, tom 6, nr6, 597 - 603 (1970), ujawniono 1,3-dimetylo-8nitroksantynę. Związek ten został ujawniony jako związek wykazujący aktywność lipolityczną.
W Annalen der Chemie 47, 362 - 365 (1957) ujawniono 1,3-dimetylo-8-aminoksantynę oraz sposób, którym można ją wytworzyć. Dla związku tego nie ujawniono aktywności farmakologicznej.
W Drug Res., 27(1), nr 19,str.4- 14(1977), Van K. H. Klinger ujawnia pewne 1,3-dimetylo-8podstawione ksantyny jako związki przejściowe wyłącznie w aspekcie syntezy fenyloetyloaminoetyloksantyn.
W Drug. Res., 31(11), nr 12, str. 2044 - 2048 (1981) R. G. Werner i in. ujawniają pewne
1,3-dimetylo-8-podstawione ksantyny. Nie ujawniono aktywności farmakologicznej w odniesieniu do tych związków.
Obecnie stwierdzono, że pewne 8-podstawione pochodne ksantyny wywierają wpływ ochronny przed skutkami zahamowania metabolizmu mózgowego. Wspomniane związki polepszają nabywanie lub odzyskiwanie danych po przejściowym niedokrwieniu przodomózgowia i są
164 811 dzięki temu użyteczne w leczeniu zaburzeń mózgowych, naczyniowych i neuronozwyrodnieniowych związanych z dysfunkcjami dotyczącymi uczenia się, pamięci i pojmowania, w tym starości mózgowej, wielozawałowego otępienia, starczego otępienia typu Alzheimera, osłabienia pamięci towarzyszącego starzeniu się, oraz pewnych zaburzeń związanych z chorobą Parkinsona.
Związki te są również wskazane jako wykazujące aktywność neuroochronną. Są one więc stosowane w zapobieganiu zaburzeniom związanym ze zwyrodnieniem neuronów powstającym w przypadkach niedokrwienia, w tym niedokrwienia mózgowego z powodu zatrzymania akcji serca, udaru, a także w stanach po niedokrwieniu mózgu, takich jak powstające w wyniku zabiegów chirurgicznych i/lub podczas porodu. Dodatkowo, leczenie związkiem jest wskazane jako dobroczynne w leczeniu zaburzeń czynnościowych spowodowanych przez zakłócenie czynności mózgu w wyniku niedokrwienia. Związki te wykazują też aktywność w zwiększaniu ciśnienia tlenu w niedokrwionym mięśniu szkieletowym. Ta właściwość objawia się we wzroście odżywczego przepływu krwi przez niedokrwiony mięsień szkieletowy, co z kolei wskazuje, że związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują potencjalną użytecznośćjako czynniki do leczenia choroby naczyń obwodowych, takich jak chromanie przestankowe.
Związki te działają także jako inhibitory fosfodiesterazy i podnoszą poziom cyklicznego AMP. Są dzięki temu potencjalnie użyteczne w leczeniu rozrostowej choroby skóry u ludzi lub innych ssaków. Związki te są również wskazane z uwagi na aktywność polegającą na rozszerzaniu oskrzeli i są przez to potencjalnie użyteczne w zaburzeniach dotyczących dróg oddechowych, takich jak odwracalna niedrożność dróg oddechowych i astma.
Obecnie niespodziewanie także stwierdzono, że związki te są dobrymi inhibitorami indukowanej eozynofilii w krwi i są dzięki temu potencjalnie użyteczne w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeniom, którym towarzyszy zwiększona liczba eozynofilii, takich jak astma, zaburzenia alergiczne związane z atopią, takie jak pokrzywka, wyprysk i nieżyt nosa.
Pewne związki spośród tych nowych związków są również wskazane z uwagi na użyteczną aktywność antagonisty adenozynowego A1.
W końcu, związki te wykazują także dobrą stabilność metaboliczną.
Zgodnie z tym, wynalazek zapewnia sposób leczenia zaburzeń mózgowonaczyniowych i/lub zaburzeń związanych ze starością mózgową i/lub zapobiegania zaburzeniom związanym ze zwyrodnieniem neuronów powstającym w przypadkach niedokrwienia i/lub chorobie naczyń obwodowych i/lub chorobie rozrostowej skóry i/lub zaburzeniom dotyczącym dróg oddechowych i/lub leczenia lub zapobiegania zaburzeniom związanym ze zwiększoną liczbą eozynoflli i zaburzeniom alergicznym związanym z atopią, który to sposób polega na podawaniu w skutecznej, nietoksycznej ilości związku o wzorze la albo, jeżeli jest to stosowne, jego farmaceutycznie dozwolonej soli, człowiekowi lub innemu ssakowi, jeżeli tego potrzebuje, w którym to wzorze 1aR1 i R2 każdy niezależnie oznacza ugrupowanie o wzorze -(CH2)m-A, w którym m oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, A oznacza grupę cykloalkilową o 3 - 8 atomach węgla, a R3 oznacza grupę o wzorze -NR4R5, w którym R4 i R5 każdy niezależnie oznacza wodór, grupę alkilową lub alkilokarbonylową.
W innym aspekcie, wynalazek zapewnia użycie związku o wzorze 1a albo, jeżeli jest to stosowne, jego farmaceutycznie dozwolonej soli, do wytwarzania lekarstw do leczenia zaburzeń mózgowonaczyniowych i/lub zaburzeń związanych ze starością mózgową i/lub zapobiegania zaburzeniom związanym ze zwyrodnieniem neuronów powstającym w przypadkach niedokrwienia i/lub chorobie naczyń obwodowych i/lub chorobom rozrostowym skóry i/lub zaburzeniom dotyczącym dróg oddechowych i/lub leczenia lub zapobiegania zaburzeniom związanym ze zwiększoną liczbą eozynofili i zaburzeniom alergicznym związanym z atopią.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe pochodne ksantyny o wzorze 1a, albo, jeżeli jest to stosowne, ich farmaceutycznie dozwoloną sól, w którym to wzorze 1a R1 i R2 każdy niezależnie oznacza ugrupowanie o wzorze -(CH 2)m-A, w którym m oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, A oznacza grupę cykloalkilową o 3 - 8 atomach węgla, R3a oznacza grupę -NR4R5, w którym R4 i R5 każdy niezależnie oznacza wodór, grupę alkilową lub alkilokarbonylową, przez poddanie związku o wzorze 2, w którym R1a oznacza grupę o symbolu R1 wyżej zdefiniowanym w odniesieniu do związku 1a, a R2a oznacza grupę o symbolu R2 wyżej zdefiniowanym w odniesieniu do związku 1a, reakcji ze środkiem nitrującym, po czym związek o wzorze 2a, w którym R3b oznacza grupę nitrową poddaje się redukcji, a następnie alkilowaniu i/lub acylowaniu z otrzymaniem związku o
164 811 wzorze 1a, w którym R3a oznacza grupę -NR4R5 o wyżej wymienionym znaczeniu i/lub ewentualnie przekształca związek o wzorze 1a w farmakologicznie dopuszczalną sól.
W szczególności, A oznacza podstawioną lub, korzystnie, nie podstawioną grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową lub cykloheksylową.
Korzystnie, A oznacza grupę cyklopropylową lub grupę cyklobutylową, zwłaszcza grupę cyklopropylową.
W przypadku, gdy któryś z symboli R4 lub R5 oznacza grupę alkilową lub alkilokarbonylową, korzystnie drugi z symboli R4 lub R5 oznacza wodór.
Przykładową grupą alkilokarbonylową jest grupa acetylowa.
Korzystnie, m oznacza 1.
Odpowiednimi farmaceutycznie dozwolonymi solami są farmaceutycznie dozwolone sole z zasadami i farmaceutycznie dozwolone kwaśne sole addycyjne.
Do stosowanych farmaceutycznie dozwolonych soli z zasadami związków o wzorze 1a należą sole z zasadami, włącznie z solami metali, takie jak sole metali alkalicznych, np. sole sodowe, albo sole z aminami organicznymi, takie jak sole otrzymane z udziałem etylenodiaminy.
Pewne związki o wzorze 1a, w którym R3 oznacza grupę aminową, tworzą kwaśne sole addycyjne. Stosownymi kwaśnymi solami addycyjnymi związków o wzorze la są kwaśne sole addycyjne obejmujące farmaceutycznie dozwolone sole nieorganiczne, takie jak siarczan, azotan, fosforan, boran, chlorowodorek lub bromowodorek oraz farmaceutycznie dozwolone sole addycyjne z kwasami organicznymi, takie jak octan, winian, maleinian, cytrynian, bursztynian, benzoesan, askorbinian, metanosiarczan, α-ketoglutaren, α-glicerofosforan i glukozo-1-fosforan. Korzystną kwaśną solą addycyjną jest chlorowodorek.
Farmaceutycznie dozwolone sole związków o wzorze la wytwarza się z wykorzystaniem zwykłych sposobów postępowania.
Stosowany w niniejszym opisie termin „rozrostowe choroby skóry“ oznacza łagodne i złośliwe rozrostowe choroby skóry charakteryzujące się przyspieszonym podziałem komórek w naskórku, skórze właściwej i jej przydatkach, któremu towarzyszy niecałkowite zróżnicowanie tkankowe. Do tych chorób należy łuszczyca, atopowe zapalenie skóry, nieswoiste zapalenie skóry, pierwotne podrażnieniowe zapalenie skóry kontaktowe, alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, raki podstawnokomórkowe i płaskokomórkowe skóry, rybia łuska blaszkowata, hiperkeratoza z oddzielaniem się naskórka, przedzłośliwe rogowacenie wywołane światłem słonecznym, niezłośliwe rogowacenie, trądzik oraz łojotokowe zapalenie skóry u ludzi i atopowe zapalenie skóry i zapalenie skóry wywołane roztoczem u zwierząt domowych.
Korzystnie, związki o wzorze 1a występują w farmaceutycznie dozwolonej postaci. Przez określenie „postać farmaceutycznie dozwolona“ rozumie się, między innymi, farmaceutycznie dozwolony stopień czystości, z wyłączeniem, normalnych dodatków farmaceutycznych, takich jak rozcieńczalniki i nośniki, przy nieobecności materiału uważanego za toksyczny przy normalnym poziomie dawkowania. Farmaceutycznie dozwolony poziom czystości będzie wynosić na ogół co najmniej 50%, z wyłączeniem normalnych dodatków farmaceutycznych, korzystnie 70%, korzystniej 90% i ciągle jeszcze korzystniej 95%.
Związek o wzorze 2 wytwarza się na drodze cyklizacji z dehydratacją związku o wzorze 3, w którym R1a oznacza R1 jak zdefiniowano odnośnie do związku o wzorze 1a, albo grupę dającą się przeprowadzić w grupę o symbolu R1, a R2a oznacza grupę o symbolu R2 jak zdefiniowano odnośnie do związku o wzorze la, albo grupę dającą się w nią przeprowadzić, A1 oznacza -NO lub -NH.CHO, a A2 oznacza -NH.CH3 lub -NH2, z tym, że w przypadku, gdy A1 oznacza -NO, wtedy A2 oznacza -NH.CH3, a w przypadku gdy A1 oznacza -NH.CHO, wtedy A2 oznacza NH2, a następnie, jeżeli jest to wymagane, przekształca się jakąkolwiek grupę o symbolu R1a w grupę o symbolu R1 i/lub grupę o symbolu R2a w grupę o symbolu R2. Cyklizację z dehydratacją związku o wzorze 3 można przeprowadzić w jakichkolwiek stosownych warunkach. Korzystnie dobrane warunki zapewniają usuwanie utworzonej wody z mieszaniny reakcyjnej, to też reakcję na ogół prowadzi się w temperaturze podwyższonej, w zakresie od 100 do 200°C, takiej jak temperatura w zakresie od 180 do 190°C.
W jednym z aspektów wynalazku, zwłaszcza wtedy, gdy A1 oznacza -NO, a A2 oznacza -NH.CH3, reakcję przeprowadza się w środowisku rozpuszczalnika nie mieszającego się z wodą,
164 811 5 takiego jak toluen, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika pod chłodnicą zwrotną, przy czym wodę usuwa się przy użyciu oddzielacza wody.
Do odpowiednich grup o symbolach R1a i R2a należą grupy o symbolach, odpowiednio, R1 i R2, albo grupy zabezpieczające azot, takie jak grupy benzylowe.
W przypadku gdy R1a lub R2a oznaczają grupy inne aniżeli grupy o symbolach, odpowiednio, R1 lub R2, wyżej wspomnianych przekształceń grupy o symbolu R1a w grupę o symbolu R1 i grupy o symbolu R2a w grupę o symbolu R2 dokonać można z zastosowaniem odpowiedniego typowego sposobu postępowania. I tak np., w przypadku gdy R1a (względnie R2a) oznacza grupę zabezpieczającą azot, taką jak grupa benzylowa, grupę zabezpieczającą można usunąć z wykorzystaniem odpowiedniego typowego sposobu postępowania, takiego jak hydrogenacja katalityczna, a wytworzony produkt poddać reakcji ze związkiem o wzorze 4, w którym A i m mają znaczenie podane odnośnie do związku o wzorze 1a, a X oznacza grupę opuszczającą, taką jak halogenek, np. bromek lub jodek.
Zabezpieczenia jakiejkolwiek grupy chemicznie czynnej lub atomu, takiego jak atom azotu ksantyny, dokonuje się na jakimkolwiek odpowiednim etapie wyżej wspomnianego procesu.
Do odpowiednich grup zabezpieczających należą takie grupy, które stosowane są powszechnie w tej dziedzinie techniki odnośnie do konkretnych grup lub atomów, które mają być zabezpieczone, np. odpowiednimi grupami zabezpieczającymi atomy azotu ksantyny są grupy benzylowe.
Grupy zabezpieczające można utworzyć i usunąć z zastosowaniem odpowiedniego typowego sposobu postępowania. I tak np., N-benzylowe grupy zabezpieczające można utworzyć za pomocą podziałania na odpowiedni związek o wzorze 2 chlorkiem benzylu w obecności zasady takiej jak trietyloamina. N-benzylowe grupy zabezpieczające usunąć można na drodze hydrogenacji katalitycznej z użyciem właściwego katalizatora, takiego jak pallad na węglu aktywnym, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak etanol, dogodnie w temperaturze podwyższonej, albo za pomocą podziałania bezwodnym chlorkiem glinowym w środowisku suchego benzenu w temperaturze otoczenia.
Związek o wzorze 3, w którym A1 oznacza -NH.CHO, a R2 oznacza -NH 2, dogodnie wytwarza się z 6-aminouracylu o wzorze A zgodnie ze schematem 1, w którym R1a i R2a mają znaczenie zdefiniowane odnośnie do związku o wzorze 2.
Stosownie, warunkami reakcji przyjętymi w powyżej wspomnianym schemacie reakcji są odpowiednie warunki typowe. W korzystnym aspekcie procesu, przekształcenia 6-aminouracylu (A) poprzez (B) i (C) w odpowiedni związek o wzorze 3, oraz cyklizacji związku o wzorze 3 z wytworzeniem związku o wzorze 2, dokonuje się, tego wszystkiego, in situ, stosownie z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego przez H. Brederecka . i A. Edenhofera w Chem. Berichte, 88 1306 - 1312 (1955).
Z kolei 6-aminouracyle o wzorze (A) można wytworzyć z zastosowaniem metody, którą podali V. Papesch i E. F. Schroder w J. Org. Chem., 16, 1879 - 1890 (1951) lub Yozo Ohtsuka w Buli. Chem. Soc. Jap., 46 (2), 506 - 509 (1973).
Związek o wzorze 3, w którym A1 oznacza -NO, a A2 oznacza -NH.CH3, dogodnie wytwarza się z 6-chlorouracylu o wzorze (D) zgodnie ze schematem 2, w którym R1a i R2a mają znaczenie zdefiniowane odnośnie do związku o wzorze 2.
Stosownie, warunkami reakcji przyjętymi w tym ostatnim wyżej wspomnianym schemacie są odpowiednie warunki typowe, np. warunki zastosowane w metodzie H. Goldnera, G. Dietza i E. Carstensa, w Liebigs Annalen der Chemie, 691, 142 - 158 (1965). 6-Chlorouracyl o wzorze (D) można wytworzyć również zgodnie ze sposobem postępowania podanym przez Dietza i in.
Grupę nitrową można dogodnie przekształcić w grupę aminową z wykorzystaniem typowych metod redukcji, np. z użyciem cyny w proszku i stężonego kwasu solnego, w temperaturze otoczenia względnie z użyciem podsiarczynu sodowego w środowisku wodnego metanolu, w temperaturze otoczenia.
Do stosownych metod alkilowania nadających się do wykorzystania w wyżej wspomnianych przekształceniach należą metody stosowane zwykle w tej dziedzinie techniki, takie jak metody z użyciem halogenków, korzystnie jodków, w obecności zasady, takiej jak węglan potasowy, w środowisku jakiegokolwiek stosownego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl lub toluen.
164 811
Do stosownych metod acylowania nadających się do wykorzystania w wyżej wspomnianych przekształceniach należą metody stosowane zwykle w tej dziedzinie techniki. I tak, grupę aminową można przekształcić w grupę alkilokarbonyloaminową za pomocą użycia właściwego środka acylującego, np. grupę aminową można przekształcić w grupę acetyloaminową dzięki użyciu bezwodnika octowego w temperaturze podwyższonej.
Związek czynny można formułować do podawania każdą dogodną drogą. To, która drogajest korzystna zależy od zaburzenia, którego leczenie jest wymagane i korzystnie stosuje się postać dawki jednostkowej względnie postać, którą pacjent-człowiek sam może przyjmować jako pojedynczą dawkę. Korzystnie, środek nadaje się do podawania doustnego, doodbytniczego, miejscowego, pozajelitowego, dożylnego lub domięśniowego, albo przez drogi oddechowe. Preparaty mogą być przeznaczone do powolnego uwalniania składnika czynnego.
Środki według wynalazku mogą występować w postaci tabletek, kapsułek, poduszeczek, fiolek, proszków, granulek, tabletek do ssania, czopków, proszków do rekonsytuowania, albo preparatów płynnych, takich jak doustne lub jałowe roztwory lub zawiesiny do podawania pozajelitowego. Preparaty do podawania miejscowego także są do zaakceptowania, gdy jest to odpowiednie.
W celu uzyskania stałości podawania jest rzeczą korzystną, aby środek według wynalazku występował w postaci dawki jednostkowej.
Dawkami jednostkowymi zaproponowanymi do podawania doustnego mogą być tabletki lub kapsułki. Mogą one zawierać zwykłe zaróbki, takie jak środki wiążące, np. syrop, gumę arabską, żelatynę, sorbit, gumę tragakantową lub poliwinylopirolidon, wypełniacze, np. laktozę, cukier, skrobię kukurydzianą, fosforan wapniowy, sorbit lub glicyny, środki poślizgowe przy tabletkowaniu, np. stearynian magnezowy, środki rozsadzające, np. skrobię, poliwinylopirolidon, glikolan skrobiowo-sodowy lub celulozę mikrokrystaliczną, albo farmaceutycznie dozwolone środki zwilżające, takie jak siarczan laurylo-sodowy.
Stałe środki doustne można wytwarzać zwykłymi metodami mieszania, wypełniania, tabletkowania itp. Powtarzane operacje mieszania można wykorzystać do rozprowadzenia składnika czynnego w masie tych środków, w przypadku których stosuje się duże ilości wypełniaczy. Tego rodzaju operacje są oczywiście operacjami zwyczajnymi w tej dziedzinie techniki. Tabletki można powlekać stosując metody dobrze znane w normalnej praktyce farmaceutycznej, w szczególności stosując powlekanie tabletek dojelitowych.
Doustne preparaty płynne mogą występować w postaci np. emulsji, syropów lub eliksirów, albo też mogą stanowić produkt suchy do rekonstytuowania np. wodą lub innym odpowiednim nośnikiem przed użyciem. Tego rodzaju preparaty płynne mogą zawierać zwykłe dodatki, takie jak środki utrzymujące w zawiesinie, np. sorbit, syrop, metylocelulozę, żelatynę, hydroksyetylocelulozę, karboksymetylocelulozę, żel stearynianu glinowego, utwardzone tłuszcze roślinne, emulgatory, np. lecytynę, monooleinian sorbitanu, lub gumą arabską, nośniki niewodne, do których mogą należeć oleje jadalne, np. olej migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, oleiste estry, takie jak estry gliceryny, glikol propylenowy lub alkohol etylowy, środki konserwujące, np. p-hydroksybenzoesan metylu lub p-hydroksybenzoesan propylu, albo kwas sorbinowy oraz, jeżeli jest to pożądane, zwykłe środki smakowo-zapachowe lub barwiące.
Można również zaproponować środki do podawania, dogodnie, do dróg oddechowych, w postaci takiej jak tabaczka lub aerozol, albo roztwór do rozpylacza, względnie mikroziarnisty proszek do wdmuchiwania, sam, albo w połączeniu z obojętnym nośnikiem, takim jak laktoza. W tym przypadku cząstki związku czynnego mają średnicę poniżej 50 pm, takąjak średnica od 0,1 do 50pm, korzystnie poniżej 10μιη, np. od 1 do 10pm, 1 do 5 pm lub od 2 do 5pm. Tam gdzie jest to stosowne, można włączyć niewielkie ilości innych substancji przeciwastmatycznych lub rozszerzających oskrzela, np. amin sympatykomimetycznych, takich jak izoprenalina, izoetaryna, salbutamol, fenyloefedryna i efedryna, pochodnych ksantyny, takich jak teofilina i aminifilina i kortykosteroidów, takich jak prednizolon, oraz środków pobudzających wydzielanie adrenaliny jak ACTH.
Do podawania pozajelitowego wytwarza się środki w postaci płynnej dawki jednostkowej, stosując związek i jałowy nośnik. W zależności od użytego stężenia związek można albo zawiesić, albo rozpuścić w nośniku. Przy sporządzaniu roztworów, związek można rozpuścić w wodzie do
164 811 7 iniekcji i wyjałowić za pomocą sączenia, po czym następuje napełnienie odpowiednich fiolek lub ampułek i ich zamknięcie.
Korzystnie, w nośniku można rozpuścić adiuwanty, takie jak środki miejscowo znieczulające, konserwujące i buforujące. W celu wzmożenia stabilności, środek po napełnieniu fiolki można zamrozić i usunąć wodę pod zmniejszonym ciśnieniem. Zawiesiny pozajelitowe sporządza się zasadniczo w taki sam sposób, z tym wyjątkiem, że związek zawiesza się w nośniku zamiast rozpuszczenia, a wyjaławiania nie można dokonać za pomocą sączenia. Związek można wyjałowić za pomocą ekspozycji na tlenek etylenu, po czym następuje zawieszenie go w jałowym nośniku. Pożytecznie, w skład środka włącza się środek powierzchniowo czynny lub zwilżający w celu ułatwienia jednolitego rozprowadzenia związku.
Środek może zawierać od 0,1 do 99% wag, korzystnie od 10 do 60% wag materiału czynnego, zależnie od sposobu podawania.
Związki o wzorze 1a, albo, jeżeli jest to stosowne, ich farmaceutycznie dozwolone sole, można również podawać w postaci preparatu miejscowego w połączeniu ze zwykłymi zaróbkami do podawania miejscowego.
Preparaty miejscowe można zaproponować jako np. maści, kremy lub płyny do zmywania, opatrunki impregnowane, żele, pałeczki żelowe, opryski i aerozole i mogą one zawierać odpowiednie zwykłe dodatki, takie jak środki konserwujące, rozpuszczalniki w celu wspomagania penetracji oraz środki zmiękczające skórę w maściach i kremach. Preparaty mogą zawierać zgodne zwykłe nośniki, takie jak podłoża kremu lub maści oraz etanol lub alkohol oleinowy w przypadku płynów do zmywania.
Odpowiednie preparaty w postaci kremów, płynów do zmywania, żeli, pałeczek żelowych, maści, oprysków lub aerozoli, których można użyć do wprowadzania związków o wzorze 1a albo, jeżeli jest to stosowne, ich farmaceutycznie dozwolonej soli, są zwykłymi preparatami, dobrze znanymi w tej dziedzinie techniki, na przykład tak, jak to opisano w standardowych podręcznikach farmacji i kosmetyki, takich jak Harry's Cosmeticology opublikowana przez Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences i British Pharmacopoeia oraz US Pharmacopoeia.
Stosownie, związek o wzorze la albo, jeżeli jest to odpowiednie, jego farmaceutycznie dozwolona sól, będzie stanowić od około 0,5 do 20% wag środka, korzystnie od około 1 do 10%, np. 2 do 5%.
Dawka związku stosowana w sposobie leczenia według wynalazku, będzie zmieniać się w przyjęty sposób wraz z ciężkością zaburzenia, ciężarem cierpiącego i względną skutecznością środka. Jednakże, w charakterze ogólnej wskazówki, odpowiednie dawki jednostkowe mogą wynosić 0,5 do 1000 mg, np. 0,5 do 200 mg i te dawki jednostkowe można podawać częściej niż raz dziennie, np. 2, 3, 4, 5 lub 6 razy dziennie, lecz korzystnie 1 lub 2 razy dziennie tak, że całkowite dzienne dawkowanie dla 70 kg dorosłego znajduje się w zakresie od około 1 do 1000 mg, to jest w zakresie od około 0,02 do 20 mg(kg) dzień i to leczenie może trwać w ciągu pewnej ilości tygodni lub miesięcy.
Stosowany w niniejszym opisie termin „farmaceutycznie dozwolony obejmuje materiały odpowiednie do użycia tak w medycynie, jak i w medycynie weterynaryjnej.
W powyższych zakresach dawkowania nie stwierdzono efektów toksycznych w przypadku związków o wzorze la.
Następujące dane farmakologiczne i przykłady objaśniają wynalazek, w tym sposoby wytwarzania związków przejściowych dla nowych związków o wzorze 1a.
Poniżej opisano działanie farmakologiczne.
a) Hamowanie aktywności fosfodiesterazy cyklicznego ANP.
Sposób postępowania. Zastosowany tu sposób postępowania jest to sposób opisany przez J. R. S. Archa i E. A. Newsholma w Biochem. J., 158, 603 (1976).
Erytrocyty otrzymuje się z krwi zabezpieczonej przed krzepnięciem 0,16 mM cytrynianem sodowym w ilości 0,1 ml/ml krwi, za pomocą powtarzanego wirowania z usuwaniem kożuszka i przemywaniem izotonicznym buforem o składzie (w mM): NaCl 13,7, KCl 4, CaCl2.2 H 2O, 1,8, Na2HPO4.12 H2O 0,8, NaH2PO4 0,2, MgSO4.7 H2O 0,7, Hepes 3,4: pH 7,4.
Fosfodiesterazę ekstrahuje się za pomocą zmieszania erytrocytów z 4 objętościami 7 mM buforu fosforanowego, pH 7,4, z następującymi potem nadźwiękawianiem (3.10 sekund, 100 W), a następnie odwirowanie w ciągu 30 minut przy 4200 X g.
164 811
Wszystkie supernatanty rozcieńcza się podłożem ekstrakcyjnym i bada pod względem aktywności fosfodiesterazy w ciągu 6 godzin przygotowywania, stosując radiochemiczny sposób postępowania opisany w wyżej wspomnianym odnośniku.
Wyniki
| Przykład nr | Ki fosfadiesterazy cAMP z erytrocytów (pM) |
| I | 17 |
| II | 15,9 |
| III | 6,1 |
| IV | 4,8 |
| V | 5,4 |
| VII | 1,3 |
| IX | 1,6 |
| X | 0,53 |
| XI | 0,57 |
| XIII | 14 |
| XV | <100 |
| XVI | 11,5 |
| XVIII | 29,7 |
| XIX | 55,9 |
| XXI | 7,9 |
b) Indukcja eozynofilii w krwi i wpływ leków
Zwierzęta. Używa się szczurów samców Male Charles River Sprague Dawley ważących 250 do 300 g.
Stosuje się metodę będącą modyfikacją metody opisanej przez Laycocka i in., [Int. Arch. Appl. Immunol., 81, 363 (1986)].
Sephadex G200 o wielkości cząstek 40 do 120 μιη zawiesza się w izotonicznym roztworze soli w stężeniu 0,5 mg/ml i prztrzymuje w ciągu 48 godzin w temperaturze 4°C. 1 ml zawiesiny podaje się dożylnie szczurom w dniach 0, 2 i 5. Grupa kontrolna otrzymuje roztwór soli. Związek badany podaje się przed Sephadexem w każdym przypadku z czasem kontaktu, dla którego oczekuje się, że da on maksymalną aktywność w momencie podania Sephadexu. Krew pobiera się z żyły ogonowej szczurów 7-ego dnia w celu oznaczenia całkowitej liczby i wzoru odsetkowego leukocytów.
W każdym czasie przy ocenianiu związku włącza się grupę kontrolną złożoną z co najmniej 6 zwierząt. Grupa kontrolna otrzymuje Sephadex i nośnik, z pominięciem związku badanego. Wyniki dotyczące zwierząt poddanych działaniu leku porównuje się z grupą kontrolną. Alternatywnie, jeżeli średnia dla grupy kontrolnej w każdym eksperymencie nie jest statystycznie różna od średniej z sumy wszystkich grup kontrolnych, wyniki dotyczące zwierząt badanych w danym eksperymencie porównuje się ze średnią z sumy wszystkich grup kontrolnych.
Całkowita liczba leukocytów i wzór użytkowy. 20pl próbki krwi pobrane z żyły ogonowej szczurów dodaje się do 10 ml Isoton II i w ciągu 30 minut dodaje się 3 krople Zaponin w celu doprowadzenia do lizy erytrocytów. Po upływie 5 minut oznacza się całkowitą liczbę leukocytów stosując Coulter Counter Model DN. Wzór odsetkowy leukocytów oznacza się za pomocą utrwalenia i zabarwienia rozmazu krwi na szkiełku mikroskopowym, z użyciem barwników MayGrunwald i Ciemsy. Na każdym szkiełku liczy się co najmniej 400 komórek.
Statystyka. Wartości prawdopodobieństwa oblicza się stosując test t Studenta.
Wyniki. Wpływ związku badanego na eozynofilię indukowaną Sephadexem przedstawiono w tabeli 3. Związek badany podaje się doustnie na 30 minut przed każdorazowym wstrzyknięciem Sepahdexu. Wyniki wskazują, że związek badany hamuje indukowaną eozynofilię w sposób zależny od dawki.
164 811
Tabela 1
| Związek badany | Dawka (doustnie 30 minut) mg/kg | % średniej z kontroli ± SEM (n = 12 łub wlębj) |
| Kontrola | — | 100 ±7 |
| otrzymująca nośnik + Sephadex | ||
| dożylnie | ||
| Kontrola ujemna | — | 10 ± 0,9*** |
| otrzymująca dożylnie roztwór soli | ||
| Przykład I | 25.0 | 109 ±6 |
| Przykład VII | 25,0 | 91 ±6 |
| Przykład IX | 2,0 | 48 ± 7*** |
| 0,2 | 61 ± 8** | |
| Przykład X | 5,0 | 47 ± 4*** |
W tabeli 1 użyto następujących oznaczeń:
**p< 0,01; ***p< 0,001.
Przykład I. 1,3<ii-n-butylo-8-nitroksantyna.
g (0,28 mola) 1,3-di-n-butylo-ksantyny rozpuszcza się w 120 ml kwasu octowego, a następnie zadaje się w temperaturze 87°C 49 g stężonego kwasu azotowego. Po upływie godziny otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 5°C i utworzony osad o barwie żółtej odsącza się i przemywa 50 ml wody. Kryształy o barwie żółtej rozpuszcza się w dichlorometanie i po dwukrotnym przemyciu wodą oddzieloną warstwę organiczną osusza się następnie bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 73 g (86%) tytułowego związku w postaci krystalicznej. Temperatura topnienia 168°C. ’HNMR (CDCb) (DMSO): ppm: 0,93 (t, J = 6,3 Hz, 6H), 1,1 - 2,0 (m, 8H), 3,8 - 4,25 (m, 4H).
Przykład II. 1,3-dicyklopropylometylo-8-nitroksantyna.
g (0,076 mola) 1,3-dicyklopropylometyloksantyny rozpuszcza się w 33 ml kwasu octowego, a następnie zadaje w temperaturze 87°C 13,2 g stężonego kwasu azotowego. Po upływie godziny otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury 5°C i utworzony osad o barwie żółtej odsącza się. Otrzymane kryształy o barwie żółtej rozpuszcza się w dichlorometanie i po przemyciu wodą oddzieloną warstwę organiczną osusza się następnie bezwodnym siarczanem sodowym i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt krystalizuje z uzyskanego koncentratu, w wyniku czego otrzymuje się 12,2 g (56,5%) związku tytułowego w postaci krystalicznej, o barwie żółtej. Temperatura topnienia 207°C (z rozkładem).
1H NMR (CDCla): ppm: 0,35 - 0,7 (m, 8H), 1,1 - 1,7 (m, 2H), 3,95 - 4,2 (m, 4H), 9,0 - 11,0 (szer. wymienia się z D20, 1H)'..
Następujące związki wytwarza się stosując sposób postępowania analogiczny do sposobu opisanego w powyższym przykładzie I. Odpowiednie związki wyjściowe typu 1,3-dicykłoalkilometyloksantyny wytwarza się zgodnie ze sposobami postępowania opisanymi w niniejszym opisie oraz w opisie zgłoszenia patentowego Zjednoczonego Królestwa nr 8 826 595.4.
Tabela 2
| Przykład nr | R1 | R2 | R3 | Temperatura topnienia (°C) | Widmo 1H NMR (CDCla lub CDCla (DMSO) ppm) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| m | wzór 5 | wzór 5 | NO2 | 220 | 1,7 - 2,2 (m, 12H) |
| 2,5 - 3,1 (m, 2H) 4,1 - 4,3 (m, 4H) | |||||
| IV | wzór 6 | wzór 6 | NO2 | 148 - 150 | 1,1 -2,0 (m, 16H) 2.15 - 2,7 (m, 2H) 4.15 (d, J = 7,7H 4H) |
| V | wzór 7 | wzór 7 | NO2 | 140 | 0,75 - 2,2 (m, 22H) 3,7 - 4,1 (m, 4H) |
| VI | wzór 8 | wzór 8 | NO2 | >250 | 0,7- 1,4 (m, 8H) |
2,5 - 3,4 (m, 2H)
164 811
Przykład VII. Chlorowodorek 1,3-di-n-butylo-8-aminoksantyny.
8,5g 1,3-di-n-butylo-8-nitroksantyny z przykładu I zawiesza się w 85ml stężonego kwasu solnego, a następnie dodaje się małymi porcjami, w temperaturze pokojowej, 14,5 g cyny w proszku. Po mieszaniu w ciągu 10 minut zanika żółte zabarwienie zawiesiny. Następnie odsącza się osad i dwukrotnie poddaje się go rekrystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymuje się 5,5 g (63%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych kryształów. Temperatura topnienia > 250°C.
1H NMR (DMSO): ppm: 0,90 (t, J = 6,1 Hz, 6H), 1,05 - 1,9 (m, 8H), 3,65 - 4,15 (m, 4H), 6,9 (szer. wymienia się z D 2O, 4H).
Przykład VlII. 1,3-di-n-butylo-8-aminoksantyna.
W rezultacie zobojętnienia chlorowodorku z przykładu VI 1N roztworem wodorotlenku sodowego otrzymuje się z wydajnością 92% 1,3-^^^^^^i^t^^^l^^^^^^i^^oksantynę w postaci związku krystalicznego. Temperatura topnienia 89°C.
Przykład IX. 1,3-dicyklopropylometylo-8-aminoksantyna.
Do zawiesiny 4g (0,014 mola) 1,3-dicyklopropylometylo-8-niiroksantyny w 50ml stężonego kwasu solnego dodaje się małymi porcjami 8g cyny, w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Otrzymany osad odsącza się i poddaje krystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymuje się 0,9 g (23%) związku tytułowego w postaci kryształów o barwie białej. Temperatura topnienia 281°C.
W alternatywnym sposobie postępowania używa się jako środka redukującego podsiarczynu sodowego w mieszaninie metanolu i wody. Wydajność wynosi 36% (porównaj przykład XIII).
1H NMR (CDCI3): ppm: 0,3 - 0,6 (m, 8H), 1,0 -1,6 (m, 2H), 3,7 - 4,0 (m, 4H), 5,75 (szer., 2H), 10,84 (szer. wymienia się z D2O, 1H).
PrzykładyX - XII. Następujące związki wytwarza się stosując sposób postępowania analogiczny do sposobu opisanego powyżej odnośnie do wytwarzania związku z przykładu VII.
Tabela 3
| Przykład nr | R1 | R2 | R3 | Temperatura topnienia (°C) | Widmo 1H NMR (CDCI3 lub CDCI3 (DMSO) ppm) |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| X | wzór 5 | wzór 5 | NH | 124 (rozkład) | 1,65 - 2,2 (m, 12H) |
| 2,2 - 3,1 (m, 2H) 3,85 - 4,2 (m, 4H) 6,5 - 8,5 (szer. 4H) | |||||
| X! | wzór 6 | wzór 6 | NH2 | 300 | I, 1,9 (m, 16H) 2,15 - 2,7 (m, 2H) 3,65 - 4,0 (m, 4H) 6,45 (szer., 2H) II, 20 (szer., 1H) |
| XII | wzór 7 | wzór 7 | NH2 | 300 | 0,7 - 2,2 (m, 22H) 3,65 - 3,95 (m, 4H) 6,51 (s, 2H) 10-13 (szer., 1H) |
Przykład XII. 1,3-dicyklopropylo-8-aminoksantyna.
W 20 ml metanolu rozpuszcza się 0,4 g (0,0014 mola) 1,3-dicyklopropylo-8-nitroksantyny, po czym dodaje się, w temperaturze pokojowej, przy mieszaniu, roztwór 0,5 g podsiarczynu sodowego w 5 ml wody. Po mieszaniu w ciągu 3 godzin rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie, po czym poddaje ekstrakcji 40 ml wody.
Po osuszeniu warstwy organicznej bezwodnym siarczanem sodowym, rozpuszczalnik usuwa się i pozostałość poddaje się krystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymuje się 0,06 g (17% związku tytułowego). Temperatura topnienia > 250°C.
1H NMR (CDCl3): ppm: 0,6 - 1,4(m,8H),2,6-3,25(m,2H),7,8(s, 1H), 12 (szer. wymienia się z D2O, 1H).
Przykład XIV. 1,3-di-n-butylo-8-acetamidoksantyna.
164 811
0,5g chlorowodorku 1,3-di-n-butylo-8-aminoksantyny w 30ml toluenu miesza się z 0,16g trietyloaminy w ciągu 30 minut. Następnie dodaje się 0,32 g bezwodnika octowego i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 6 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji 4 razy po 30 ml wody, po czym warstwę organiczną oddziela się i osusza bezwodnym siarczanem sodowym. Potem odparowuje się rozpuszczalnik, w wyniku czego otrzymuje się 0,1 g (20%) związku tytułowego. Temperatura topnienia 18 0°C.
1 HNMR(CDCb): ppm: 0,93 (t,J = 6,4Hz,6H), 11-1,9 (m,8H), 2,27 (s,3H), 4,01 (t, J = 6,7 Hz), 8,9 (szer. wymienia się z D2O, 1H).
Przykład XV. 1,3-di-n-butylo-8-piperydynoksantyna.
2,0 g (0,0029 mola) 1,3-di-n-butylo-8-ksantyny rozpuszcza się w 50 ml toluenu. Po dodaniu 5 g (0,0058 mola) piperydyny otrzymaną mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 9 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji 4 razy po 30 ml wody i warstwę organiczną osusza się bezwodnym siarczanem sodowym i rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się rekrystalizacji z etanolu, w wyniku czego otrzymuje się 0,4g (20%) związku tytułowego. Temperatura topnienia 221°C.
1H NMR (CDCla): ppm: 0,85 - 1,15 (m, 6H), 1,15 - 2,1 (m, 14H), 3,5 - 3,8 (m, 4H), 11 (szer. wymienia się z D 2O, 1H).
Przykład XVI. 1,3-dicyklopropylometylo-8-morfolinoksantyna.
1l^l<^ j^j^i^j^^^ll^i^i^l^^^ll^-^i^^i^i^i^olinoksantynę wytwarza się z 0,3 g (0,001 mola) 1,3-dicyklopropylometylo-8-chIoroksantyny i 0,2 g (0,0022 mola) morfoliny z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XV, w wyniku czego otrzymuje się 0,09 g (26%) związku tytułowego w postaci krystalicznego ciała stałego. Temperatura topnienia > 250°C.
1H NMR (CDCI3): ppm: 0,3 - 0,65 (m, 8H), 1,0 - 1,7 (m, 2H), 3,5 - 4,2 (m, 12H), 11,4 (szer. wymienia się z D2O, 1H).
Przykład XVII. 1,3-di-n-butylo-8-pirolidynyloksantyna.
Związek tytułowy wytwarza się z 1g (0,0029ml) 1,3-di-n-butylo-8-bromoksantyny i 0,041 g (0,0057 mola) pirolidyny z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XV. Związek tytułowy wytwarza się jako krystaliczne ciało stałe. Temperatura topnienia ća1Ą 250°C.
1H NMR (CDCI3): ppm: 0,097 (t, J = 6,3 Hz, 6H), 1,1 - 2,25 (m, 12H), 3,5 - 3,8 (m, 4H), 3,8 -4,2 (m, 4H), 10,9 (szer. wymienia się z D2O, 1H).
Przykład XVIII. 1,3-dicyklopropylometylo-8-pirolidynyloksantyna.
Związek tytułowy wytwarza się z 0,3g (0,0011 mola) 1,3-dicyklopropylometylo-8-chloroksantyny i 0,2 g (0,0028 mola) pirolidyny z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XV. Związek tytułowy otrzymuje się jako krystaliczne ciało stałe. Temperatura topnienia >2502.
1H NMR (CDCla): ppm: 0,3 - 0,65 (m, 8H), 1,1 - 1,8 (m, 2H), 1,9 - 2,2 (m, 4H), 3,5 - 3,8 (m, 4H), 3,8 - 4,1 (m, 4H), 10,6 (szer. wymienia się z D2O, 1H).
Przykład XIX. 1,3-dicyklopropylometylo-8-piperydynyloksantyna.
Związek tytułowy wytwarza się z 1,2g (0,0037 mola) 1,3-dicyklopropylometylo-8-bromoksantyny i 0,79 g (0,009 mola) piperydyny z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XV. Związek tytułowy otrzymuje się jako krystaliczne ciało stałe. Temperatura topnienia >250°C.
1H NMR (CDCI3): ppm: 0,75 - 2,2 (m, 22H), 3,89 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 13,45 (szer. wymienia się z D2O, 1H).
Przykład XX. 1,3-dicykloheksylometylo-8-piperydynyloksantyna.
Związek tytułowy wytwarza się z 0,7 g (0,0017 mola) 1,3-dicykloheksylometylo-8-bromoksantyny i 0,28 g (0,003 mola) piperydyny z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XV. Związek tytułowy otrzymuje się jako krystaliczne ciało stałe. Temperatura topnienia 266°C.
1H NMR (CDCl3): ppm: 0,75 - 2,2 (m, 28H), 3,5 - 3,75 (m, 4H), 3,75 - 4,5 (m, 4H), 10,72 (szer. wymienia się z D2O, 1H).
164 811
Przykład XXI. 1,3-dicykloheksylometylo-8-bromoksantyna.
Związek tytułowy wytwarza-się z 1 g (0,0026 mola) 1,3-dicykloheksylometylo-8-mtroksantyny i-40 ml (48%) stężonego kwasu bromowodorowego w ciągu 32 godzin z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XV. Związek tytułowy otrzymuje się jako krystaliczne ciało stałe. Temperatura topnienia 247°C.
1H NMR (CDCle): ppm: 0,75 - 2,2 (m, 22H), 3,89 (d, J=7,2Hz, 4H), 13,45 (szer. wymienia się z D2O, 1H).
Przykład XXII. 1,3-dicykloheksylo-8-nitroksantyna.
Związek tytułowy wytwarza się z 1,5 g (0,0044 mola) 1,3-dicykloheksyloksantyny, 0,56 g stężonego kwasu azotowego i 1,9 ml kwasu octowego z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie I. Związek tytułowy otrzymuje się jako krystaliczne ciało stałe. Temperatura topnienia > 250°C.
1H NMR (CDCl3): ppm: 0,8 - 2,7 (m, 20H), 4 - 5 (m, 2H).
Przykład XXIII. 1,3-dicyklopropylometyloksantyna (związek przejściowy).
1.3- dicyklopropylometyloksantynę wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w Chem. Berichte, 88,1306 -1312 (1955). 20,2g (0,0855 mola)
1,3-dicyklopropylometylo-6-aminouracylu rozpuszcza się w 100 ml formamidu, po czym dodaje się 5,9g ći^oty^r^u sodowego, a następnie, w 60°C, przy mieszaniu, dodaje się powoli
13,4 ml kwasu mrówkowego. Otrzymana mieszanina zmienia zabarwienie z żółtego na fioletowy, po czym ogrzewa się ją do temperatury 100°C, a następnie dodaje się małymi porcjami 3,1 g podsiarczynu sodowego (NasSiO^.
Następnie otrzymaną mieszaninę ogrzewa się do temperatury 180 - 190°C i utrzymuje w tej temperaturze w ciągu 30 minut. Po ochłodzeniu, utworzony osad odsysa się, przemywa 50 ml wody i poddaje rekrystalizacji z toluenu, w wyniku czego otrzymuje się 22,5 g tytułowego związku. Temperatura topnienia 203°C.
1H NMR (CDCls): ppm: 0,44 - 0,54 (8H, kw), 1,18 -1,57 (2H, m), 3,98 - 4,12 (4H, 2d), 7,81 (1H, s), 12,8 - 13,2 (1H, s, wymienia się z D2O).
Przykład XXIV. 1,3-dicyklobutylcmetyIcksantyna (związek przejściowy).
1, 3-dicyklobutylometyloksantynę wytwarza się z 1,3-dicyklobutylometylo-6-aminouracylu z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XXIII. Związek tytułowy wyodrębnia się w postaci krystalicznego ciała stałego. Temperatura topnienia 191°C.
1H NMR (CDCls): ppm: 1,6 - 2,3 (12H, m), 2,4 - 3,2 (2H, m), 4,16 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,21 (2H,d,J = 7,3 Hz), 7,76(1H,d, J = 1,3 Hz, wymienia się z D2O z utworzeniems), 12,7(1 H, szer. s wymienia się z D2O).
Przykład XXV. 1,3-dicyklopentylometyloksantyna (związek przejściowy).
1.3- dicyldopentylometyloksantynę wytwarza się z 1,3-dicyklopentylometylo-6-aminouracylu z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XXIII. Związek tytułowy wyodrębnia się w postaci krystalicznego ciała stałego. Temperatura topnienia 208°C.
1H NMR (CDCls): ppm: 1,0 - 2,0 (16H, m), 2,2 - 2,9 (2H, m), 4,0 - 4,3 (4H, m), 7,78 (1H, d, J =
1,2 Hz, wymienia się z D2O z utworzeniem, s), 12,9 (1H, szer. s wymienia się z D2O).
Przykład XXVI 1,3-dicykloheksylometyloksantyna (związek przejściowy).
1.3- dicykloheksylometyloksantynę wytwarza się z 1,3-dicykloheksylometylo-6-aminouracylu z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XXIII. Związek tytułowy wyodrębnia się w postaci krystalicznego ciała stałego. Temperatura topnienia 237°C.
RNMR (CDCls): ppm: 0,8 - 2,2 (22H, m), 3,85 - 4,15 (4H, m(dd)), 7,73 (1H, s), 13,1 (1H, szer. s wymienia się z D 2O).
Przykład XXVII. 1,3-dicyklopropylometylo-6-aminouracyl (związek przejściowy).
1.3- dicyklopropylometylo-6-aminouracyl wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w J. Org. Chem., 16, 1879 - 1890 (1951).
22,6 g (0,138 mola) N,N'-dicyklopropylometylomocznika (z przykładu XXIII) zadaje się 44 ml (0,43 mola) bezwodnika octowego i 14 g (0,165 mola) kwasu cyjanooctowego w temperaturze 70°C
164 811 w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu i dodaniu 15 ml wody, do otrzymanej mieszaniny wkrapla się powoli, w temperaturze 45°C, przy mieszaniu, 40 ml 50% wodnego roztworu NaOH. Po mieszaniu w ciągu godziny w temperaturze pokojowej oddziela się silnie zasadowy roztwór, a oleistą pozostałość ostrożnie przemywa się 60 ml wody. Otrzymaną tak półstałą pozostałość rozpuszcza się w 220 ml metanolu i otrzymany roztwór wkrapla się, przy mieszaniu, do 1 litra wody, przy czym produkt krystalizuje, w wyniku czego otrzymuje się 25,5 g (w przybliżeniu 78,5%) związku tytułowego. Temperatura topnienia 85 - 95°C (produkt podobny do wosku).
Przykład XXVIII. 1,3-dicyklopentylometylo-6-aminouracyl (związek przejściowy).
1.3- dicyklopentylometylo-6-aminouracyl wytwarza się z N,N'-dicyklopentylometylomocznika z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XXVII. Związek tytułowy wyodrębnia się w postaci krystalicznego ciała stałego. Temperatura topnienia 108°C.
1H NMR (CDCl3): ppm: 1,0 - 2,6 (18H, m), 3,86 (4H, d, J = 7,4 Hz), 4,98 (3H, m, 2H wymienia się z D2O).
Przykład XXIX. 1,3-dicykloheksylometylo-6-aminouracyl (związek przejściowy).
1.3- dicyldoheksylometylo-(6aminouracyl wytwarza się z N,N'-dicykloheksylomocznika z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XXVII.
Związek tytułowy wyodrębnia się w postaci krystalicznego ciała stałego. Temperatura topnienia 185°C.
Przykład XXX. N,N'-dicyklopropylometylomocznik (związek przejściowy).
N,N'-dicyklopropylometylomocznik o temperaturze topnienia 124°C wytwarza się z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w J. Org. Chem., 16,1879 1890(1951).
68,2 g (0,634 mola) chlorowodorku cyklopropylometyloaminy w 800 ml wody zadaje się 25 g wodorotlenku sodowego rozpuszczonego w 100 ml wody, po czym otrzymaną mieszaninę oziębia się do temperatury -15°C.
Następnie wprowadza się powoli, kapilarą, przy mieszaniu, 33 g fosgenu, po czym otrzymaną mieszaninę miesza się w ciągu godziny i, jeżeli jest to konieczne po zakwaszeniu z użyciem 0,1 NHCl, dokonuje się ekstrakcji produktu dichlorometanem. Po przemyciu wodą i osuszeniu bezwodnym siarczanem sodowym, a następnie odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 21 g (w przybliżeniu 40%) związku tytułowego. Z fazy wodnej można uzyskać 20 g nie przereagowanego adduksylometyloaminy z wykorzystaniem sposobu postępowania analogicznego do sposobu opisanego w powyższym przykładzie XXX. Związek tytułowy wyodrębnia się w postaci krystalicznego ciała stałego. Temperatura topnienia 159°C.
r2o
Wzór 2
Schemat 1
HNR4bR5b Wzór 3a
X-|CH2)m-A Wzór 4
O O
Schemat 2
Wzór 5
Wzór 7
Wzór 6
Wzór 8* r2q
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 10 000 zł
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny o wzorze 1a, lub, jeżeli jest to stosowne, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym to wzorze 1a R1 i R2 każdy niezależnie oznacza ugrupowanie o wzorze -(CHzjmA, w którym m oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, A oznacza grupę cykloalkilową o 3 - 8 atomach węgla, R3a oznacza grupę o wzorze -NR4R5, w którym R4 i R5 każdy niezależnie oznacza wodór, grupę alkilową lub alkilokarbonylową, znamienny tym, że poddaje się związek o wzorze 2, w którym R1a oznacza grupę o symbolu R1 wyżej zdefiniowanym odnośnie do związku o wzorze 1a, a R2a oznacza grupę o symbolu R2 wyżej zdefiniowanym odnośnie do związku 1a, reakcji ze środkiem nitrującym, po czym otrzymany związek o wzorze 2a, w którym R3b oznacza grupę nitrową, poddaje się redukcji, a następnie alkilowaniu i/lub acylowaniu z wytworzeniem związku o wzorze 1a, w którym R3a oznacza grupę -NR3r5 o wyżej podanym znaczeniu i ewentualnie przekształca związek o wzorze 1a w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 2, w którego wzorze A oznacza ewentualnie podstawioną grupę cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową lub cykloheksylową.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosując 1,3-di-n-butylo-8-nitroksantynę wytwarza się 1,3-di-n-butylo-8-aminoksantynę.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosując 1,3-di-cyklo-propylometylo-8nitroksantynę wytwarza się 1,3-di-cyklopropylometylo-8-aminoksantynę.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosując 1,3-di-cyldobutylometylo-8nitroksantynę wytwarza się 1,3-di-cyklobutylometylo-8-aminoksantynę.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosując 1,3-di-cyklopentylometylo-8nitroksantynę wytwarza się 1,3-di-cykłopentylometylo-8-aminoksantynę.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosując 1,3-di-cykloheksylometylo-8nitroksantynę wytwarza się 1,3-di-cykloheksylometylo-8-aminoksantynę.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosując 1,3-dicyklopropylo-8-nitroksantynę wytwarza się 1,3-di-cyldopropylo-8-aminoksantynę.
- 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosując 1,3-di-n-butylo-8-aminoksantynę wytwarza się 1,3-di-n-butylo-8-acetamidoksantynę.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898906792A GB8906792D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-03-23 | Treatment and compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL164811B1 true PL164811B1 (pl) | 1994-10-31 |
Family
ID=10653940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90284429A PL164811B1 (pl) | 1989-03-23 | 1990-03-23 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny PL PL PL |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5734051A (pl) |
| EP (2) | EP0389282B1 (pl) |
| JP (1) | JP2510889B2 (pl) |
| KR (1) | KR0160768B1 (pl) |
| CN (1) | CN1031641C (pl) |
| AT (1) | ATE213498T1 (pl) |
| AU (1) | AU629315B2 (pl) |
| CA (1) | CA2012686C (pl) |
| CZ (1) | CZ391891A3 (pl) |
| DE (1) | DE69033915T2 (pl) |
| DK (1) | DK0389282T3 (pl) |
| ES (1) | ES2173074T3 (pl) |
| FI (1) | FI95033C (pl) |
| GB (1) | GB8906792D0 (pl) |
| HK (1) | HK1040392A1 (pl) |
| HU (1) | HU207081B (pl) |
| IL (1) | IL93832A (pl) |
| MA (1) | MA21800A1 (pl) |
| MY (1) | MY109737A (pl) |
| NO (1) | NO175592C (pl) |
| NZ (1) | NZ233021A (pl) |
| PL (1) | PL164811B1 (pl) |
| PT (1) | PT93527B (pl) |
| SA (1) | SA90100215B1 (pl) |
| SK (1) | SK391891A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA902170B (pl) |
| ZW (1) | ZW3690A1 (pl) |
Families Citing this family (93)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5021422A (en) * | 1989-06-08 | 1991-06-04 | Senetek Plc | Method and composition for treating hyperproliferative skin diseases using 6-aminopurine cytokinins |
| GB9020921D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB9020959D0 (en) * | 1990-09-26 | 1990-11-07 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| IL100088A (en) * | 1990-11-21 | 1995-07-31 | Smithkline Beecham Corp | FNT inhibitor preparations containing histogenic transducts converted at positions 1, 3, and 8 |
| WO1992011260A1 (en) * | 1990-12-21 | 1992-07-09 | Beecham Group Plc | Xanthine derivatives |
| ATE141791T1 (de) | 1991-07-05 | 1996-09-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verwendung substituierter pyridazine gegen dermatosen |
| AU3725893A (en) * | 1992-02-21 | 1993-09-13 | Smithkline Beecham Corporation | TNF inhibitors |
| US5342841A (en) * | 1992-03-12 | 1994-08-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
| CA2093403C (en) * | 1992-04-08 | 1999-08-10 | Fumio Suzuki | Therapeutic agent for parkinson's disease |
| GB9210839D0 (en) * | 1992-05-21 | 1992-07-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9215633D0 (en) * | 1992-07-23 | 1992-09-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US6469017B1 (en) | 1998-01-16 | 2002-10-22 | Cell Therapeutics, Inc. | Method of inhibiting interleukin-12 signaling |
| US6693105B1 (en) | 1992-11-16 | 2004-02-17 | Cell Therapeutics, Inc. | Hydroxyl-containing compounds |
| GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
| US6878715B1 (en) | 1994-02-18 | 2005-04-12 | Cell Therapeutics, Inc. | Therapeutic compounds for inhibiting interleukin-12 signals and method for using same |
| US5646156A (en) * | 1994-04-25 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Inhibition of eosinophil activation through A3 adenosine receptor antagonism |
| US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
| US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
| WO1996018399A1 (en) * | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl thioxanthines |
| DE69531555T2 (de) | 1994-12-13 | 2004-06-17 | Euroceltique S.A. | Dreifachsubstituierte thioxanthine |
| EP0825993A1 (en) * | 1995-05-19 | 1998-03-04 | Chiroscience Limited | Xanthines and their therapeutic use |
| US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
| US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
| US5864037A (en) | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
| US5958926A (en) * | 1996-11-01 | 1999-09-28 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses |
| GB9623859D0 (en) * | 1996-11-15 | 1997-01-08 | Chiroscience Ltd | Novel compounds |
| GB9703044D0 (en) | 1997-02-14 | 1997-04-02 | Glaxo Group Ltd | Phenyl xanthine esters and amides |
| ATE325610T1 (de) | 1997-09-05 | 2006-06-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Xanthinderivative zur behandlung von hirnischämie |
| MA24682A1 (fr) | 1997-10-23 | 1999-07-01 | Smithkline Beecham Corp | Formes polymorphes nouvelles de cipamfylline, procede pour leur preparation et compositions les contenant |
| GB9817623D0 (en) | 1998-08-13 | 1998-10-07 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compounds |
| CZ302882B6 (cs) | 1999-08-21 | 2012-01-04 | Nycomed Gmbh | Farmaceutický prostredek |
| US6555572B2 (en) * | 2000-03-16 | 2003-04-29 | Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. | Benzylated PDE4 inhibitors |
| US6821978B2 (en) | 2000-09-19 | 2004-11-23 | Schering Corporation | Xanthine phosphodiesterase V inhibitors |
| US6586429B2 (en) * | 2000-11-29 | 2003-07-01 | Cell Therapeutics, Inc. | Tricyclic fused xanthine compounds and their uses |
| SK286975B6 (sk) * | 2001-02-24 | 2009-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| AU2002308628A1 (en) * | 2001-05-08 | 2002-11-18 | Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute | Adenosine a1 receptor antagonists for treating hypoxia-induced learning and memory impairment |
| US6825180B2 (en) * | 2001-05-18 | 2004-11-30 | Cell Therapeutics, Inc. | Pyridopyrimidine compounds and their uses |
| WO2003015789A2 (en) * | 2001-08-15 | 2003-02-27 | Leo Pharma A/S | A pharmaceutical composition for dermal application |
| CN1315835C (zh) | 2001-08-28 | 2007-05-16 | 先灵公司 | 多环鸟嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂 |
| US6943171B2 (en) | 2001-11-09 | 2005-09-13 | Schering Corporation | Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase V inhibitors |
| US20030175314A1 (en) * | 2001-11-19 | 2003-09-18 | Didriksen Erik Johannes | Pharmaceutical composition for dermal application |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| BRPI0409229A (pt) | 2003-04-01 | 2006-03-28 | Applied Research Systems | inibidores das fosfodiesterases na infertilidade |
| MXPA06001195A (es) * | 2003-07-31 | 2006-04-11 | Schering Corp | Metabolito de inhibidor de xantina fosfodiesterasa 5 y derivados del mismo utiles para el tratamiento de la disfuncion erectil. |
| EP1709966A4 (en) * | 2003-12-09 | 2009-04-29 | PREVENTIVE AND / OR THERAPEUTIC AGENT FOR SEVERE CEREBRAL DYSFUNCTION | |
| CN101103030B (zh) * | 2004-02-14 | 2010-10-13 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 具有hm74a受体活性的药物 |
| RU2395511C2 (ru) * | 2004-02-14 | 2010-07-27 | Смитклайн Бичам Корпорейшн | Новые соединения |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| JP2009504592A (ja) | 2005-08-10 | 2009-02-05 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 選択的ｈｍ７４ａアゴニストとしてのキサンチン誘導体 |
| WO2007109654A2 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-27 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Docetaxel polymorphs and processes |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| BRPI0711558A2 (pt) | 2006-05-04 | 2011-11-08 | Boeringer Ingelheim Internat Gmbh | polimorfos |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| WO2008017670A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| JP5546451B2 (ja) | 2007-06-04 | 2014-07-09 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
| US8871751B2 (en) * | 2008-01-18 | 2014-10-28 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods relating to nuclear hormone and steroid hormone receptors including inhibitors of estrogen receptor alpha-mediated gene expression and inhibition of breast cancer |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| BRPI0919288A2 (pt) | 2008-09-10 | 2015-12-15 | Boehring Ingelheim Internat Gmbh | teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas. |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| AU2009331471B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of organic compound |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| PH12012501037A1 (en) | 2009-11-27 | 2013-01-14 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
| CA2797310C (en) | 2010-05-05 | 2020-03-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glp-1 receptor agonist and dpp-4 inhibitor combination therapy |
| KR20230051307A (ko) | 2010-06-24 | 2023-04-17 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| CN108676076A (zh) | 2011-03-01 | 2018-10-19 | 辛纳吉制药公司 | 制备鸟苷酸环化酶c激动剂的方法 |
| ES2713566T3 (es) | 2011-07-15 | 2019-05-22 | Boehringer Ingelheim Int | Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP4151218A1 (en) | 2012-05-14 | 2023-03-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis |
| US20130303462A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| EP3718557A3 (en) | 2013-02-25 | 2020-10-21 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonist sp-333 for use in colonic cleansing |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| HK1220696A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-05-12 | Bausch Health Ireland Limited | 鸟苷酸环化酶激动剂及其用途 |
| EP4424697A3 (en) | 2013-06-05 | 2024-12-25 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| JP6694385B2 (ja) | 2013-08-09 | 2020-05-13 | アーデリクス，インコーポレーテッド | リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法 |
| EP3110449B1 (en) | 2014-02-28 | 2023-06-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| SI3251675T1 (sl) | 2015-01-30 | 2021-08-31 | Shanton Pharma Pte. Ltd. | Preprečevanje ali zdravljenje sečnokislinske ali protinske bolezni |
| BR112017021386A2 (pt) | 2015-04-08 | 2018-07-03 | Lewis And Clark Pharmaceuticals, Inc. | carbamatos de alquinila com xantina substituída/carbamatos reversos como antagonistas de a2b. |
| EP3165224A1 (en) | 2015-11-09 | 2017-05-10 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Use of pde4 inhibitors for the prophylaxis and/or therapy of dyslipoproteinaemia and related disorders |
| WO2017089347A1 (en) | 2015-11-25 | 2017-06-01 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of braf inhibitor resistant melanomas |
| WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
| EP3972599B1 (en) | 2019-05-21 | 2025-10-22 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US757328A (en) * | 1903-02-07 | 1904-04-12 | Boehringer & Soehne | Art of preparing xanthin derivatives. |
| US2517410A (en) * | 1947-08-15 | 1950-08-01 | Searle & Co | Hydroxy alkyl xanthines and the production thereof |
| US2534813A (en) * | 1950-01-21 | 1950-12-19 | Searle & Co | 8-haloxanthine salts of cyclic-aminoalkyl benzohydryl ethers and the production thereof |
| US4120947A (en) * | 1976-03-31 | 1978-10-17 | Cooper Laboratories, Inc. | Xanthine compounds and method of treating bronchospastic and allergic diseases |
| CH654008A5 (fr) * | 1979-05-22 | 1986-01-31 | Nestle Sa | Procede de preparation de 1,3,7-trialkylxanthines. |
| IT1200944B (it) * | 1982-08-10 | 1989-01-27 | Malesci Sas | Derivati xantinici,procedimento per la loro preparazione,composizione farmaceutiche che il contengono e loro impiego terapeutico |
| US4593095A (en) * | 1983-02-18 | 1986-06-03 | The Johns Hopkins University | Xanthine derivatives |
| US4567183A (en) * | 1983-03-11 | 1986-01-28 | Analgesic Associates | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| US4558051A (en) * | 1983-10-11 | 1985-12-10 | Richardson-Vicks, Inc. | Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising xanthines and methods of using same |
| DE3406533A1 (de) * | 1984-02-23 | 1985-08-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verwendung von adenosin-derivaten als antiallergica und arzneimittel, die diese enthalten |
| US4666914A (en) * | 1985-05-13 | 1987-05-19 | Schering Corporation | Anti-inflammatory and anti-allergic substituted-2,3-dihydro-6-(hydroxy)pyrimido[2,1-f]-purine-4,8(1H,9H)-diones |
| GB8610136D0 (en) * | 1986-04-25 | 1986-05-29 | Wellcome Found | Compounds |
| GB8621869D0 (en) * | 1986-09-11 | 1986-10-15 | Beecham Group Plc | Treatment |
| KR890005052A (ko) | 1986-12-22 | 1989-05-11 | 기오르지오 스키니나 | 신규 피페리딘 유도체 |
| IT1197516B (it) * | 1986-12-24 | 1988-11-30 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Derivati teofillinmetilanici e teofillinmetilditianici procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li comprendono |
-
1989
- 1989-03-23 GB GB898906792A patent/GB8906792D0/en active Pending
-
1990
- 1990-03-20 MA MA22044A patent/MA21800A1/fr unknown
- 1990-03-21 CA CA002012686A patent/CA2012686C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-21 NO NO901300A patent/NO175592C/no unknown
- 1990-03-21 PT PT93527A patent/PT93527B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-21 IL IL9383290A patent/IL93832A/en unknown
- 1990-03-21 AU AU52083/90A patent/AU629315B2/en not_active Ceased
- 1990-03-21 ZA ZA902170A patent/ZA902170B/xx unknown
- 1990-03-21 NZ NZ233021A patent/NZ233021A/en unknown
- 1990-03-22 DK DK90303093T patent/DK0389282T3/da active
- 1990-03-22 ZW ZW36/90A patent/ZW3690A1/xx unknown
- 1990-03-22 EP EP90303093A patent/EP0389282B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 AT AT90303093T patent/ATE213498T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 EP EP00203905A patent/EP1120417A3/en not_active Withdrawn
- 1990-03-22 FI FI901447A patent/FI95033C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 HU HU901792A patent/HU207081B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-03-22 KR KR1019900003902A patent/KR0160768B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-22 ES ES90303093T patent/ES2173074T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-22 DE DE69033915T patent/DE69033915T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-23 JP JP2075359A patent/JP2510889B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-23 CN CN90102240A patent/CN1031641C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-23 PL PL90284429A patent/PL164811B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-03-23 MY MYPI90000465A patent/MY109737A/en unknown
- 1990-05-08 SA SA90100215A patent/SA90100215B1/ar unknown
-
1991
- 1991-12-19 CZ CS913918A patent/CZ391891A3/cs unknown
- 1991-12-19 SK SK3918-91A patent/SK391891A3/sk unknown
-
1995
- 1995-06-07 US US08/477,157 patent/US5734051A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 US US08/474,093 patent/US5981535A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-17 US US09/024,252 patent/US6180791B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-15 HK HK02100617.1A patent/HK1040392A1/en unknown
-
2000
- 2000-11-08 US US09/708,338 patent/US6531600B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL164811B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych ksantyny PL PL PL | |
| EP1339717B1 (de) | Neue carbamat-substituierte pyrazolopyridinderivate | |
| US4644001A (en) | 3-Alkylxanthines, composition and methods for the treatment of chronic obstructive-airway disease and cardiac disease | |
| EP0369744B1 (en) | Xanthine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions | |
| EP0591528A1 (en) | PYRAZOLO 1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVE AND ANTI-INFLAMMATORY CONTAINING THE SAME | |
| HK1004551B (en) | Xanthine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions. | |
| US5321029A (en) | Xanthines | |
| JPS62116583A (ja) | プリン誘導体 | |
| EP0089028B1 (de) | Neue Theophyllin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| PL150841B1 (en) | Purine compounds. | |
| US4340730A (en) | N6 -Substituted adenosines | |
| RU2075477C1 (ru) | 1-//2-(динизший алкиламино)алкил/амино/-4-замещенные тиоксантен-9-оны и фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевой активностью | |
| IE44708B1 (en) | Esters of hydroxyalkoxylkyl purines, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR850000800B1 (ko) | 페닐에탄올아민 유도체의 제조 방법 | |
| EP0055145A1 (en) | 4-(Aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acid derivatives | |
| US5776945A (en) | 4A-aryldecahydroisoquinoline compound and medicinal use of the same | |
| HK1012360A (en) | Xanthinederivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| HK1012360B (en) | Xanthinederivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| GB1561380A (en) | Esters of hydroxyalkoxyalkyl purines their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH05194516A (ja) | キサンチン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070323 |