PL164770B1 - Sposób wytwarzania dwuimpulsowej postaci uzytkowej leku zawierajacego minocykline PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1 .Sposób wytwarzania dwuimpulsowej postaci uzytkowej leku zawierajacego minocykline, znamienny tym, ze obejmuje etapy: (A) tworzenie poczatkowej (pierwszej ) czesci dawki przez (a) zmieszanie (i) skutecznej ilosci co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki; i (ii) skutecznej przeciwbakteryjnie ilosci 7- dimetyloamino-6-deoksy-6-dimetylotetracykliny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem; (b) granulowanie uzyskanej mieszanki w obecnosci cieczy granulujacej; (c) wytlaczanie uzyskanego granulatu; (d) sferonizowanie uzyskanego wyrobu wytlaczanego z utworzeniem granulek o szybkim uwalnianiu, które sa przystosowane do uwalniania calkowicie minocykliny w srodowisku o pH mniejszym niz okolo 3,9; (e) suszenie granulek o szybkim uwalnianiu; i ewentualnie (f) powlekanie tych granulek o szybkim uwalnianiu równomierna powloka polimerowa, która jest szybko i calkowicie erodowana w srodowisku o pH mniejszym niz okolo 3,9; lub (A-1) utworzenia poczatkowej czesci dawki przez (a) rozdrobnienie 7-dimetyloamino-6-deoksy-6-demetylotetracykliny lub jej nietoksycznej soli addycyj- nej z kwasem do bardzo drobnego proszku; i ewentualnie (b) zmieszanie tego proszku ze skuteczna iloscia farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki; oraz (B) utworzenia skladnika drugiej czesci dawki przez (a) zmieszanie (i) oddzielnej skutecznej ilosci co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki, która moze byc taka sama lub inna niz (A) (a) (i) lub (A-1) (b); i (ii) oddzielnej skutecznej przeciwbakteryjnie ilosci 7-dimetyloamino-6-deoksy-6-demetylotetracykliny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem; (b) granulowanie uzyskanej mieszanki w obecnosci cieczy granulujacej; (c) wytlaczanie uzyskanego granulatu; (d) sferonizowanie uzyskanego wyrobu wytlaczanego z utworzeniem prekursorów powlekanych sfery- cznych granulek; ... PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej dwuimpulsowej postaci użytkowej leku zawierającego minocyklinę.

Sposobem według wynalazku uzyskuje się nowe postacie leku dostarczające substancje farmaceutyczne o właściwościach umożliwiających przedłużone regulowane uwalnianie 7-dimetyloamino-6-deoksy-6-demetylotetracykliny /minocykliny/ lub jej nietoksycznych soli addycyjnych z kwasem. Postać taką dostarcza się raz dziennie, utrzymując w krwi pacjenta terapeutyczne poziomy stężeń leku przez 24 godziny. W celu osiągnięcia takiego efektu podaje się pacjentowi preparat zawierający początkową pierwszą część dawki minocykliny w postaci proszku lub w postaci powlekanych albo niepowlekanych granulek zawierających minocyklinę posiadającą własności szybkiego uwalniania i drugą część dawki minocykliny w postaci sferycznych granulek pokrytych polimerem wrażliwym na pH, podawanych albo równocześnie albo oddzielnie w czasie do około 120 minut.

Sposobem według wynalazku uzyskuje się również wielopowłokowe sferonizowane postacie leku zawierające początkową i drugą część dawki minocykliny, jak również postacie doustnych dawel jednostkowych.

Omówione wyżej postacie leku zapewniają terapeutyczne poziomy stężeń minocykliny w osoczu w zakresie terapeutycznie niezbędnym dla skutecznego działania przeciwbakteryjnego przez okres do około 24 godzin.

Pochodna tetracykliny, 7-dimetyloamino-6-deoksy-6-demetylotetracyklina i jej nietoksyczne sole addycyjne z kwasem są szeroko stosowane w leczeniu, przede wszystkim ze względu na ich działanie przeciwbakteryjne. Opisy patentowe Stanów Zjedn. Ameryki nr nr 3148212 i 3226436 przedstawiają sposoby wytwarzania minocykliny. Chociaż związki to osiągają szeroki zakres stosowania w doustnych postaciach leków, mają one kilka niedogodności.

Minimum terapeutyczne skutecznego poziomu stężenia minocykllny w osoczu lub surowicy krwi u ludzi zmienia się w zależności od organizmu wywołującego infekcję. Stężenie oznacza się in vivo przez ocenę kliniczną i in vitro przez próby mikrobiologiczne. Powszechnie uważa się, że minimalne terapeutycznie skuteczne stężenie zawiera się w zakresie od około 0,1 do około 1,0 mog minocykliny/ml surowicy.

164 770

Organizmy powszechnie znane jako podatne na terapią minocyklinę obejmuję szeroki zakres bakterii gram-ujemnych i gram-dodatnich obejmujących lecz nie ograniczonych do czynników riketsji /gorączka olamista Gór Skalistych, dur plamisty, gorączka Q, riketsjoza, gorączka kleszczowa/; Mycoplasma pneumoniae /PPLD, czynnik Eaton/; czynników choroby ptasiej i papuziej ; czynników ziarnicy pachwinowej wywołanej przez riketsje i ziarniniaka pachwinowego; czynnika krątkowego gorączki powrotnej /Borrelia recurranti9/; czynnika choroby Lyme /Borrelia burgdorfeni/, czynników trądzika /Propionibacterium maczugowiec trądzika/; mikroorganizmów Haemophilus ducreyi /szankier/, zarazy Yersinia i Francisella tularensis, poprzednio zarazy Pasteurella i Pasteurella tularensis, Bartonella bacilliformia, gatunków Bacteroides, Vibrio comma i Vibrio fetus, gatunki Brucella, Escherichia coli, Enterobacter aeroganes /poprzednio Aerobacter aerogenes/, Shigella gatunki, gatunki Herelles, grypy Haemophilus /infekcje oddechowe/, gatunki Klebsiella /infekcje oddechowe i moczowe/, wiele gatunków Streptococcus obejmujących szczepy Streptococcus pyogenes i Streptococcus faacalis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus aureus /infekcje skóry i tkanki miękkiej/, Neisseria gonorrhoeas, Meisseria meningtidis, Treponema pallidium i treponema pertenue /syfilis i frambezja/. Listeria monocytogenes, Clostridium gatunki, Bacillus anthracis, Fusobacterium fusiforme /infekcja Vincenta/, gatunki Actinomyces; i w leczeniu ostrej czerwonki jelitowej i wtrąceniowego zapalenia spojówek. Physician's Desk Reference, 1987, Medical Economies Company, Oradell, NJ /POR wydanie 43/.

Ostatnio stwierdzono, że minocyklina jest absorbowana w równych dawkach w różnych częściach przewodu żołądkowo-jelitowego. Badania intubacji u ludzi ujawniają, że biodostępność minocykliny w przewodzie żołądkowo-jelitowym oparta na 100% absorpcji w żołądku, wynosi 1065% w dwunastnicy, 80% w jelicie czczym i 58% w jelicie krętym, z tym, że minocyklina wykazuje zmniejszoną absorpcję w dolnej części przewodu żołądkowo-jelitowego.

Żołądek ludzki opróżnia się w czasie około godziny u pacjentów poszczących, a w czasie około jednej do czterech godzin u pacjentów, w których żołądku znajduje się pokarm. Półokres trwania minocykliny, gdy przyjmowana jest ona bez pożywienia, wynosi w przybliżeniu 10 godzin. Gdy przyjmowana jest z pożywieniem, półokres trwania rozciąga się w przybliżeniu do 14 - 16 godzin.

Niemożliwe jest osiągnięcie terapeutycznego poziomu minocykliny w krwi przy zastosowaniu raz dziennie tylko granulek minocykliny o opóźnionym uwalnianiu ani z ani bez spożycia pokarmu. Tradycyjne formy terapeutyczne i tradycyjne formy w opóźnionym uwalnianiu zawierające minocyklinę wymagają przyjmowania wielokrotnych dawek dziennie, dając w wyniku szerokie odchylenia stężenia minocykliny w surowicy w ciągu leczenia i niewielką podatność pacjenta na leczenie. Wskazuje to na potrzebę opracowania układu dostarczającego minocyklinę raz dziennie, ale który spowoduje optymalny efekt terapeutyczny i podatność pacjenta na leczenie

W opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 3080294 ujawniono tabletki farmaceutyczne o przedłużonym działaniu zawierające rdzeń wewnętrzny powlekany wielokrotnymi warstwami mieszaniny aktywnej substancji leczniczej, przy czym każda warstwa uwalnia część aktywnej substancji leczniczej, w miarę sukcesywnego rozpuszczania, ale takie warstwy nie są przystosowane do określonego pH.

W opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 3865935 ujawnione są tabletki erytromycyny, które są trwałe poza żołądkiem, lecz które przynoszą natychmiastowe działanie przy rozpadzie w żołądku. Te tabletki wymagają cytrynianu sodu lub dihydratu cytrynianu sodu i nie dają możliwości regulowanego uwalniania.

W opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 4138475 ujawniono, że propranolol lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól mogą być zastawiane w kompozycje farmaceutyczne o utrzymującym się uwalnianiu przez mieszanie z mikrokrystaliczną celulozą nie pęczniejącą w wodzie i formowanie w kulki. Te kulki są powlekane warstewką hydroksypropylometylocelulozy i/lub plastyfikatora, w celu wykluczenia uwalniania leku w żołądku. Kulkami powlekanymi warstewką napełnia się żelatynowe kapsułki. Niezależnie od faktu, że propranolol jest stosowany jako środek beta-blokujący do leczenia chorób serca, a nie jako przeciwbakteryjny środek doustny, nie ma żadnej wzmianki lub sugestii we wskazanym wyżej opisie patentowym.

164 770 że tego rodzaju kompozycje farmaceutyczne mogą być stosowane z pochodnymi, tetracykliny.

Opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4173626 ujawnia kapeułki zawierające niepowlekane granulki indometacyny /opis patentowy Stanów Zjedn. Ameryki nr 3161654/ do natychmiastowego uwalniania, powlekane granulki indometacyny do przedłużonego uwalniania i nienasycone lekiem granulki jako wypełnienie objętości. Indometacyna jest inhibitorem syntezy prostaglandyny i nie jest środkiem przeciwbakteryjnym. Powłoki nie są dostosowane do pH

W opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 4353887 /Hesa i inni/ ujawniono podzieloną tabletkę składającą się z granulek zawierających substancję leczniczą, w której pole powierzchni tabletki nie jest materialnie zwiększone przez podział.

W opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 4606909 /Beckgaard/ ujawniono umieszczenie rozpuszczalnej w niewielkim stopniu substancji aktywnej, takiej jak tetracyklina, w doustnej postaci dawki o regulowanym uwalnianiu. Słabo rozpuszczalna substancja aktywna musi być stosowana z substancją wzmacniającą dyspersję, taką jak anionowy detergent, aby pobudzić rozpuszczalność w płynach Jelitowych. Kompozycje formuje się w małe kulki i powleka się je odpowiednią powłoką, aby rozpuszczały się dopiero w jelitach i aby wykluczyć uwalnianie leku w żołądku. Powlekane kulki tabletkuje się lub napełnia nimi kapsułki. Nie ma wskazówek, że taka postać dawki może być stosowana dla dostarczenia raz dziennie układu uwalniającego terapeutycznie skuteczne ilości 7-dimetyloamino-6-deoksy-6-demetylotetracykliny lub jej nietoksycznych soli addycyjnych z kwasem, w szczególności układu uwalniania, który nie jest zależny od spożywania pokarmu. Ponadto wymóg obecności substancji wzmacniającej dyspersję, zwłaszcza anionowego detergentu jest czynnikiem negatywnym.

W opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 4784858 ujawniona jest tabletka o regulowanym uwalnianiu, składająca się z /i/ powlekanego rdzenia, niekoniecznie sferonizowanego, zawierająca rdzeń z rozpuszczalnej w wodzie farmaceutycznie czynnej substancji zdyspergowanej w nierozpuszczalnej w wodzie polimerycznej zaróbce i pęczniejącej, nierozpuszczalnej w wodzie substancji polimerycznejj i /2/ powłoki z elastycznej, nierozpuszczalnej w wodzie i półprzepuszczalnej warstwy dyfuzyjnej polimeru. Tu, rdzeń jest wykonany tak, aby pęczniał pod wpływem wody, powodując pęcznienie powierzchni powłoki, czyniąc ją przepuszczalną i uwalniając w ten sposób z rdzenia substancję leczniczą.

Brytyjska publikacja patentowa nr 2041227 ujawnia tabletkowania mikrokapsułek indoprofenu. Inne aktywne substancje lecznicze mogą być wprowadzane do tabletki. Mlkrokapsułki nie są formowane przez aferonizowanla i te tabletki są odpowiednie do uwalniania wysokich dawek.

Wprowadzenie kulek zawierających substancję leczniczą nierozpuszczalną w wodzie, otoczonych mikrokrystaliczną celulozą i co najmniej jedną pochodną celulozy do kapsułek, saszetek i opłatków jest ujawnione w brytyjskiej publikacji patentowej nr GB 2202143. Przedłużone działanie osiąga się przez niezbędne włączenie pochodnej celulozy.

Parke-Dey^s oferuje ostatnio do użycia w medycynie kapsułki o zastrzeżonej nazwie handlowej DORYX, zawierające specjalnie powlekane granulki hyclate doksycykliny do podawania doustnego. /Patrz POR wyd. 43 /str. 1487-1489/ /. W przeciwieństwie do chlorowodorku minocykliny i jego izomerów oraz analogów, hyclate doksycykliny nie zawiera grupy alkiloaminowej ani w pozycji 7- ani w pozycji 9-. Kapsułki Parks-Dayies zawierają laktozę, celulozę mikrokrystaliczną i powidon /poliwinylopirolidon/ obok związku doksycykliny. Ujawnienie w POR wyd. 43 jest niejasne odnośnie korzyści wynikających ze stosowania takich kapsułek powlekanych filmem, lecz uważa się, że film stosuje się w celu zminimalizowania uwalniania w żołądku i wynikającego z tego podrażnienia żołądka, a nie w celu dostarczenia postaci dawki raz dziennie.

W opisie patentowym Stanów Zjedn. Ameryki nr 4837030 ujawniono twarde lub miękkie żelatynowe kapsułki napełnione kulistymi granulkami zawierającymi minocyklinę.

Obecnie stwierdzono, ze specyficzną kompozycję minocykliny można formułować tak, aby dostarczała co najmniej minimalny poziom terapeutyczny minocykliny u ludzi przez około 24 godziny. Osiąga się to przy dwuimpulsowym systemie podawania dawki leku raz dziennie, dzięki czemu początkowa część dostarcza pierwszą część dawki minocykliny, która jest absor6

164 770 bowana do 100% w żołądku a druga część dostarcza drugą część dawki minocykliny, która Jest absorbowana w ilości do 100% w dwunastnicy i górnym odcinku Jelita cienkiego.

Te preparaty mogę być również formowane w postacie doustnych dawek Jednostkowych, takie Jak ciecze, kapsułki lub tabletki.

Przedmiot wynalazku jest zilustrowany na rysunkach:

Fig. 1 stanowi graficzną ilustrację sposobu wytwarzania niepowlekanych granulek o szybkim uwalnianiu i sferycznych granulek powlekanych prekursorami polimeru wrażliwego na pH.

Fig. 2 stanowi graficzną ilustrację sposobu wytwarzania powlekanych granulek o szybkim uwalnianiu i sferycznych granulek powlekanych polimerem wrażliwym na pH.

Fig. 3 stanowi graficzną ilustrację sposobu wytwarzania wielopowłokowej formy dostarczania minocykliny raz dziennie.

Fig. 4 stanowi graficzną ilustrację wielopowłokowej formy dostarczania minocykliny raz dziennie, mającej rdzeń z minocykliny.

Fig. 5 stanowi graficzną ilustrację wielopowłokowej formy dostarczania minocykliny raz dziennie, mającej minocyklinę na rdzeniu z nonparelowego ziarna lub rdzeniu z cukru i/lub kryształów skrobi.

Fig. 6 stanowi graficzną ilustrację szybkości uwalniania minocykliny ze sferycznych granulek pokrytych polimerem wrażliwym na pH, przystosowanych do uwalniania minocykliny w środowisku mającym pH około 5,0.

Fig. 7 stanowi graficzną ilustrację szybkości uwalniania chlorowodorku minocykliny ze sferycznych granulek pokrytych polimerem wrażliwym na pH, przystosowanych do uwalniania chlorowodorku minocykliny w środowisku mającym pH większe niż około 5,5.

Fig. 8 stanowi graficzną ilustrację szybkości uwalniania minocykliny ze sferycznych granulek pokrytych polimerem wrażliwym na pH przystosowanych do uwalniania minocykliny w środowisku mającym pH około 4,0 do około 7,5.

Fig. 9 stanowi graficzną ilustrację szybkości uwalniania minocykliny ze sferycznych granulek pokrytych polimerem wrażliwym na pH, przystosowanych do uwalniania minocykliny w środowisku mającym pH około 4,0 do około 7,5.

Fig. 10 stanowi graficzną ilustrację poziomów stężania minocykliny w surowicy krwi, podawanej raz dziennie ludziom w postaci doustnej dawki jednostkowej i minocykliny podawanej dwa razy dziennie w postaci doustnej dawki jednostkowej dostępnej obecnie z Lederle Laboratories.

Fig. 11 stanowi graficzną ilustrację szybkości uwalniania minocykliny z kapsułek zawierających mieszaninę granulek o szybkim uwalnianiu, przystosowanych do uwalniania minocykliny bezpośrednio w żołądku i sferycznych granulek pokrytych polimerem wrażliwym na pH, przystosowanych do uwalniania minocykliny w środowisku mającym pH około 5,0.

Fig. 12 stanowi graficzną ilustrację poziomów minocykliny w surowicy krwi trzeciego kolejnego dnia podawania ludziom minocykliny raz dziennie w postaci doustnej dawki jednostkowej i trzeciego kolejnego dnia podawania minocykliny obejmujące początkowo jedno podanie dwóch doustnych dawek jednostkowych dostępnych obecnie z Lederle Laboratories i następnie jednej doustnej dawki dostępnej obecnie z Lederle Laboratories co 12 godzin /dwa razy dziennie/.

Fig. 13 stanowi graficzną ilustrację poziomów stężenia minocykliny w surowicy krwi pierwszego dnia podawania minocykliny raz dziennie ludziom w postaci doustnej dawki jednostkowej i jednego podania dwóch doustnych postaci dawki jednostkowej, dostępnych obecnie z Lederle Laboratories.

Fig. 14 stanowi graficzną ilustrację szybkości uwalniania minocykliny z kapsułek zawierających mieszaninę granulek o szybkim uwalnianiu, przystosowanych do uwalniania minocykliny w żołądku i sferycznych granulek pokrytych'polimerem wrażliwym na pH, przystosowanych do uwalniania minocykliny w środowisku mającym pH większe niż około 5,5.

Fig. 15 stanowi graficzną ilustrację poziomów stężenia minocykliny w surowicy krwi, podawanej ludziom na czczo i nie na czczo w postaci doustnej dawki jednostkowej stanowiącej kapsułki zawierające mieszaninę granulek o szybkim uwalnianiu przystosowanych do uwalniania

164 770 minocykliny w żołądku i granulek sferycznych pokrytych polimerem wrażliwym na pH, przystosowanych do uwalniania minocykliny w środowisku mającym pH większe niż około 5,5.

Wytwarzane sposobem według wynalazku postacie leku dostarczają substancję farmaceutyczną w jednej dawce zapewniając terapeutycznie skuteczny poziom stężenia 7-dimetyloamino-6- deokay-6-dametylotetracykllny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem w krwi pacjenta przez przedłużony okres czasu do około 24 godzin*

Dla uzyskania tego celu wprowadza się do ustroju początkową część dawki z terapeutycznie skuteczną liczbę granulek o szybkim uwalnianiu i, albo równocześnie z, lub następnie w czasie do około 120 minut, korzystnie do około 60 minut wprowadza się do ustroju drugą część dawki z terapeutycznie skuteczną liczbą sferycznych granulek powlekanych polimerem wrażliwym na pH w układach uwalniania lub postaciach doustnych dawek jednostkowych*

Sposób wytwarzania nowej dwuimpulsowej postaci użytkowej leku obejmuje etapy;

/A/ tworzenie początkowej części dawki przez /a/ zmieszanie /i/ skutecznej ilości co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki; i /ii/ skutecznej przeciwbakteryjnie ilości 7-dimatyloamlno-6-deokay-6-damatylotetracykliny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem;

/b/ granulowanie;

/c/ wytłaczanie;

/d/ sferonizowanie uzyskanego wyrobu wytłaczanego do postaci granulek o szybkim uwalnianiu, które są przystosowane do uwalniania całkowicie minocykliny w środowisku o pH mniejszym niż około 3,9;

/e/ suszenie; i ewentualnie /f/ powlekanie granulek o szybkim uwalnianiu równomierną powłokę polimerową, która jest szybko i całkowicie erodowana w środowisku o pH mniejszym niż około 3,9; lub /A-1/ tworzenie początkowej części dawki przez /a/ rozdrobnienie 7-dlmatyloamino-6-deokay-6-dametylotetracykllny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem do bardzo drobnego proszku; i ewentualnie /b/ zmieszanie proszku ze skuteczną ilością farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki; i /B/ tworzenie drugiej części dawki przez /a/ zmieszanie /i/ oddzielnej skutecznej ilości co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki, która może być taka sama lub inna niż /A/ /a//i/ lub /A-1//b/; i /ii/ oddzielnej skutecznej przeciwbakteryjnie ilości 7-dimetyloamino-6-deoksy-6-demetylotetracykliny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem;

/b/ granulowanie;

/c/ wytłaczania;

/d/ sferonizowanie uzyskanego wyrobu wytłaczanego do postaci prekursorów powlekanych sferycznych granulek;

/e/ suszenie; i /f/ powlekanie prekursorów równomierną powłoką polimerową, w której polimer może być taki sam lub inny niż ten w ewentualnym etapie /A//f/ i który jest całkowicie erodowany w środowisku o pH w zakresie od około 4,0 do około 7,5, a następnie łączenie początkowej części dawki leku i drugiej części dawki leku.

Tak uzyskane postacie leku można przeprowadzać w postacie doustnych dawek jednostkowych stanowiących ciecze poprzez dalszy etap mieszania albo początkowego albo drugiej części dawki lub obu, albo razem albo niezależnie z farmaceutycznie dopuszczalnym ciekłym nośnikiem, stanowiących kapsułki - poprzez dalszy etap co najmniej częściowego napełniania twardych lub miękkich skorup kapsułek albo początkową albo drugą częścią dawki lub obydwoma, albo razem lub niezależnie i ewentualnie następnie uszczelnianie kapsułek; i stanowiących tabletki - poprzez dalszy ewentualny etap dodawania środka smarującego i etap tworzenia tabletki albo z początkowej albo drugiej części dawki lub z obu, albo razem albo oddzielnie.

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania nowych wielopowłokowych dwuimpulsowych postaci użytkowych leku obejmującego etapy

164 770 /A/ formowania rdzenia z jednej lub więcej sferycznych granulek otrzymanych przez /a/ zmieszanie /i/ skutecznej ilości co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki; i /ii/ całości lub części drugiej części dawki z terapeutycznie skuteczną ilością przeciwbakteryjnej 7-dimetyloamino-6-deoksy-6-dametylotetracykliny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem;

/b/ granulowanie:

/e/ wytłaczanie;

/d/ sferonizowanie uzyskanego wyrobu wytłaczanego do postaci jednej lub więcej sferycznych granulek; i /e/ suszenie sferycznych granulek; lub /A-1/ tworzenie rdzenia z całości lub części drugiej części dawki skutecznej przeciwbakteryjnie ilości 7-dimetyloamino-6-deoksy-6-demetylotetracykliny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem; lub /A-2/ tworzenie rdzenia przez powlekanie nonparelowego ziarna lub kryształu cukru całością lub częścią drugiej części dawki z terapeutycznie skuteczną przeciwbakteryjnie ilością 7-dimetyloamino-6-deoksy-6-demetylotetracykliny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem; oraz /B/ powlekanie rdzenia równomierną powłoką polimerową, która jest szybko i całkowicie erodowana w środowisku o pH w zakresie od około 4,0 do około 7,5, skutkiem czego rdzeń jest przystosowany do uwalniania całkowicie minocykliny w środowisku o pH w zakresie od około 4,0 do około 7,5; z utworzeniem pojedynczo powlekanego rdzenia;

/C/ powlekanie pojedyńczo powlekanego rdzenia powłokę o szybkim uwalnianiu zawierającą całość lub część początkowej części dawki z terapeutycznie skuteczną przeciwbakteryjnie ilością 7-dimetyloamino-6-deoksy-6-demetylotetracykliny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem z utworzeniem wielopowłokowej kompozycji; i ewentualnie /D/ powlekanie wielopokowej kompozycji /a/ równomierną powłoką polimeru, który może być taki sam lub inny niż /B/ i który jest szybko i całkowicie erodowany w środowisku o pH mniejszym niż około 3,9] /b/ zewnętrzną powłokę polimeru, który może być taki sam lub inny niż /B/ lub /D//a/;

lub /c/ kombinację /a/ i na niej /b/.

Postacie takie, jak również ciecze, kapsułki i tabletki jako doustne postacie dawki jednostkowej, opisane wyżej , dostarczają raz dziennie lek o przedłużonym działaniu, t.j. formę regulowanego uwalniania minocykliny, która utrzymuje terapeutyczne poziomy minocykliny we krwi przez okresy do 24 godzin, dając w wyniku pożądaną i skuteczną terapię przeciwbakteryjną i mniej częste podawanie loku pacjentowi. Unika się dzięki temu wysokich stężeń lokalnych w układzie, które mogę wywołać działanie uboczne, takie jak podrażnienie żołądka.

Doustne postacie dawek jednostkowych zawierają substancje lecznicze, które są absorbowane z przewodu pokarmowego przez strumień krwi.

Początkową część dawki z terapeutycznie skuteczną ilością proszku minocykliny lub liczby granulek o szybkim uwalnianiu stanowi taką ilość lub liczbę, która powoduje natychmiastowe lub szybkie i zasadniczo całkowite uwalnianie w środowisku o pH mniejszym niż 3,9, korzystnie od około 1,0 do około 2,5, takim jak w żołądku ludzkim i skutkiem tego uwalnia i utrzymuje zalecaną dawkę lub poziom stężenia 7-dimetyloamino-6-deoksy-6-demetylotetracykliny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem w strumieniu krwi lub plazmy u pacjenta w zalecanym okresie czasu'i utrzymuje ten poziom lub inny zalecany poziom przez dalszy zalecany okres czasu. To dostarcza pierwszy impuls minocykliny, korzystnie w żołądku, który szybko osiąga terapeutyczne poziomy leku w osoczu, to znaczy co najmniej taką ilość, która może być oznaczana przez kliniczną ocenę in vivo lub mikrobiologiczną próbę in vitro, do leczenia popularnych infekcji spowodowanych przez atakujący ustrój lub ustroje.

Druga część dawki z terapeutycznie skuteczną ilością proszku minocykliny lub liczby sferycznych granulek pokrytych polimerem wrażliwym na pH stanowi taką ilość lub liczbę, która

164 770

9' powoduje regulowane uwalniania w środowisku o pH w zakresie od około 4,0 do około 7,5, korzystnie od około 4,0 do około 6,0, takim jak w górnej części przewodu jelitowego u ludzi, a szczególnie»w dwunastnicy i skutkiem tego dostarcza i utrzymuje dalej zalecaną dawkę lub poziom stężenia 7-dimetyloamino-6-deoksy-6-demetylotetracykliny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem w strumieniu krwi lub osoczu pacjenta w zalecanym okresie czasu i utrzymuje ten poziom lub inny zalecany poziom przez inny zalecany okres czasu. Orugi impuls zapewnia- opóźnione uwalnianie i regulowane uwalnianie minocykliny, korzystnie w dwunastnicy, które rozciąga terapeutyczne poziomy leku w osoczu osiągnięte początkowo za pomocą pierwszego impulsu, to znaczy co najmniej taką ilość, która jest skutecznie oznaczana dla szczególnego ustroju powodującego infekcję, jak opisano wyżej, dla całkowitego przedłużonego okresu czasu, to jest do około 24 godzin.

Początkowego impulsu minocykliny można dokonać przez podawanie granulek o szybkim uwalnianiu zawierających minocyklinę, subtelnie rozdrobnionego proszku minocykliny, innej postaci leku zawierającej związek minocykliny lub przez jedną lub więcej wielopowłokowych kompozycji z powłokami o szybkim uwalnianiu.- Orugi impuls może być albo dostarczony równocześnie w formie mieszanek składników początkowej i drugiej części dawki lub w formie jednej lub więcej wielopowłokowych kompozycji lub w. postaci doustnych dawek jednostkowych pochodzących z nich, lub kolejno po początkowym impulsie zazwyczaj w czasie do około 120 minut, korzystnie w czasie do około 60 minut, w oddzielnych jednostkach podawania składników początkowej i drugiej części dawki. Cały okres czasu utrzymywany jest terapeutyczny poziom leku w osoczu, to znaczy z połączonego efektu dwóch różnych typów granulek, z wielopowłokowych kompozycji lub z innych składników części początkowej podawanych równocześnie lub przed sferycznymi granulkami pokrytymi polimerem wrażliwym na pH układu uwalniania substancji farmaceutycznych lub postaci doustnej dawki jednostkowej, korzystnie przez około 24 godziny. Ozięki temu tylko jedna dawka jednostkowa może zapewnić skuteczną terapię przeciwbakteryjną przez cały dzień. Cała ilość terapeutyczna, to znaczy początkowa część skutecznej ilości lub liczby plus druga część dawki z terapeutycznie, skuteczną liczbę stanowi ilość i/lub liczbę, która będzie osiągała i utrzymywała co najmniej terapeutycznie skuteczne stężenie 7-dlaetyloamino-6-deoksy-6-dematylotetracykliny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem/ml surowicy lub osocza w osoczu lub surowicy krwi u pacjenta ludzkiego przez około 24 godziny.

Sole minocykliny użyteczne w sposobie według wynalazku atanowią nietoksyczne sole addycyjne z kwasem, np. sole kwasu sulfonowego, trichlorooctowego lub solnego.

Wymieniony wyżej- związek jest również znany jako chlorowodorek minocykliny. Zwykle normalnemu dorosłemu człowiekowi chlorowodorek minocykliny podawany jest doustnie w dawce dziennej od około 100 do około 400 mg w co najmniej dwóch, a często więcej, podzielonych dawkach dziennie. W handlu jest on dostępny w wielu postaciach, pod nazwę handlową Minocin z firmy Lederle Laboratories - Wayne, New Jersey /POR wyd. 43/.

Należy zauważyć, ze chlorowodorek minocykliny łatwo ulega epimeryzacji i utleniającej degradacji do apiminocykliny, farmakologicznie nieaktywnego i niepożądanego związku tetracykliny. Ilość epimeru powinna być minimalna, ale ilość od około 1,5% do około 10% nie wywiera wpływu na jednorazową dzienną dawkę preparatu uzyskiwanego sposobem według wynalazku.

Korzystnie postacie uwalniania substancji farmaceutycznych i postacie doustnych dawek jednostkowych zawierają od około 25 mg do około 400 mg 7-dimetyloamino-6-deokay-6-dematylotetracykliny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem, a szczególnie korzystnie od około 80 mg do około 280 mg. Korzystnie stosunek początkowej części dawki, to jest proszku minocykliny, granulek o szybkim uwalnianiu, powłok o szybkim uwalnianiu lub podobnych, do komponenta drugiej części dawki to jest sferycznych granulek pokrytych polimerem wrażliwym na pH lub pojedyńczo powlekanego rdzenia, mieści się w zakresie od około 20:80 do około 80:20 wagi początkowej części dawki i drugiej części dawki połączonych, a szczególnie korzystnie od około 30:70 do około 70:30. Korzystnie początkowa część dawki, druga część dawki lub oba oddzielnie zawierają od około 20 do około 200 mg minocykliny.

164 770

Szybkie i zasadniczo całkowite uwalnianie początkowej części dawki jest takie, że początkowa część dawki uwalnia więcej niż około 70%, korzystnie więcej niż około 80% minocykliny w czasie poniżeń około 90 minut, korzystnie poniżej około 60 minut, w środowisku buforu wodnego, np. kwasu solnego i/lub buforu octanowego, mającego pH mniejsze niż około 3,9. Zatem powłoka polimerowa początkowej części dawki musi być szczególnie szybko i znacznie erodowana lub rozpuszczana, aby pozwolić tej początkowej części dawki na napotkanie tych warunków.

Szybkie i zasadniczo całkowite uwalnianie drugiej części dawki lub pojedyńczo pokrytego rdzenia jest takie, że składnik drugiej części dawki lub pojedyńczo powlekany rdzeń uwalnia więcej niż około 50%, korzystnie więcej niż około 70% minocykliny w czasie mniejszym niż 90 minut, w środowisku buforu wodnego, np. buforu octanowego i/lub fosforanowego, majęcego pH w zakresie od około 4,0 do około 7,5. Zatem powłoka polimerowa wrażliwa na pH musi być szczególnie szybko i zasadniczo całkowicie erodowana lub rozpuszczana, aby pozwolić drugiej części dawki lub pojedyńczo powleczonemu rdzeniowi na napotkanie tych warunków.

Dalsze korzystne postacie wynalazku umożliwiają ponadto, że albo około 5 do około 20% minocykliny w drugiej części dawki lub pojedyńczo powlekanym rdzeniu jest uwalniane w czasie około 2 godzin, gdy jest zawieszony w symulowanym płynie gastrycznym mającym pH około 1,2 w temperaturze około 37°C albo z około 20 do około 50% minocykliny w drugiej części dawki lub pojedyńczo powlekanym rdzeniu jest uwalniane w czasie około 2 godzin, gdy jest on zawieszony w środowisku symulowanego płynu gastrycznego majęcego pH około 1,2 w temperaturze około 37°C.

Lek jest uwalniany, gdy można to oznaczyć w standardowej próbie.

W sposobie według wynalazku można stosować wiele zaróbek farmaceutycznych. Wybór zależy od zastosowania się do wymagań i procedur testów wymienionych w opisie. Zaróbka powinna mleć znany stopień rozpuszczalności i pęcznienia w odpowiednich sokach żołądkowych i górnej części jelita cienkiego, zwłaszcza dwunastnicy. Takie zaróbki stosowane w granulkach o szybkim uwalnianiu, sferycznychgranulkach pokutych polimerem wrażliwym na pH, rdzeniu lub ich kombinacji obejmują laktozę, inna mono- lub disacharydy, mikrokrystaliczną celulozę, skrobię, sól sodową karbaksymetylocelulozy, hydroksypropylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, sól sodową orosskarmelosy, wstępnie żelatynizowaną skrobię, poliwinylopirolidon, usieciowany poliwinylopirolidon, hydroksypropylometylocelulozę, octan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalan polioctanu winylu, mikrokrystaliczną celulozę w kombinacji z laktozę, mikrokrystaliczną celulozę w kombinacji z solą sodową karboksymetylocelulozy, mieszaniny dowolnych wymienionych wyżej i podobne, jak również inne znane dla fachowców, których większość jest wymieniona w standardowych odnośnikach na przykład Remington's Pharmaceutical Sciences,

1985, wyd. 17, Philadelphia College of Pharmacy and Science, rozdział 68, Pharmaceutical Necessities, str. 1278-1320.

Chociaż można stosować jedną zaróbkę, np. mikrokrystaliczną celulozę, w celu uzyskania pożądanych wyników, może okazać się konieczny dobór odpowiedniej ilości minocykliny stosowanej w kulkach oraz określenie kombinacji więcej niż jednej zaróbki.

Odpowiednie formy celulozy mikrokrystalicznej stanowię na przykład substancje sprzedawane jako Avicel PH-101 i Avicel PH-105 /pochodząca z FMC Corporation - American Viscoe Division, Avicel Sales, Marcus Hooks, USA/. Avicel PH-101 charakteryzuje się średnią wielkością cząstek 50 ^m, ilością cząstek o wielkości +60 mesh mniejszą niż 1% i ilością cząstek o wielkości +200 mesh mniejszą lub równą 30,0%, dopuszczalną wilgotnością mniejszą niż 5,0% i dopuszczalnymi własnościami płynięcia, Avicel PH-105 charakteryzuje się średnią wielkością cząstek 20 ^m, ilością cząstek o wielkości +400 mesh mniejszą lub równą 1,0%, dopuszczalną wilgotnością mniejszą niż 5,0% i słabymi własnościami płynięcia.

Odpowiednią mieszaninę mikrokrystalicznej celulozy i soli sodowej karboksymetylocelulozy stanowi na przykład materiał sprzedawany jako Avicel RC-581 przez FMC Corporation,

Avicel RC-581 charakteryzuje się średnią wielkością cząstek mniejszą niż 0,2 pm, ilością cząstek o wielkości 60 mesh mniejszą niż lub równą 0,1% i dopuszczalną wilgotnością mniejszą niż 6%.

Określenie sfery jest dobrze znane w przemyśle farmaceutycznym i oznacza sferyczne

164 770 granulki mające średnicę w zakresie od około 0,1 do około 2,5 mm, korzystnie od około 0,5 do około 2.mm i szczególnie korzystnie od około 0,8 do około 1,2 mm. Korzystnie granulki o szybkim uwalnianiu są także sferyczne. Jeżeli mają być wytwarzane sfery mające substancję leczniczą jako warstwę powierzchniową, mogą być stosowane powlekane ziarna, np. ziarna nonparelowe lub kryształy cukru. Takie nonparelowe ziarna zwykle maję wielkość 0,1 mm do około 2,0 mm i typowo około 1,0 mm. Mogą one zawierać na przykład mieszankę cukru i skrobi. Takie kryształy maję zwykle wielkość 0,01 mm do około 0,1 mm. Rdzenie wielopowłokowych kompozycji korzystnie stanowią takie ziarna. Rdzenie mogą zawierać samą minocyklinę, ale także w kombinacji z zaróbką.

Typowe granulki o szybkim uwalnianiu są niepowlekane. Ewentualnie mogę być one powlekane powłoką polimerową, która jest szybko i zasadniczo całkowicie erodowana w środowisku mającym pH mniejsze niż około 3,9, a szczególnie w żołądku ludzkim, pozostawiając charakterystyki natychmiastowego lub szybkiego uwalniania względnie niezmienione.

Jeżeli stosowany jest polimer tworzący film, może on zmieniać się szeroko, zarówno w typie i w ilości, które korelują z grubością filmu lub powłoki. Polimerami powlekającymi sferyczne granulki o szybkim uwalnianiu są metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalan octanu celulozy, bursztynianu hydroksypropylometylocelulozy, polimery i kopolimery kwasu /met/akrylowego lub estru metylowego kwasu /met/akrylowego, ftalan polioctanu winylu lub polimery lub kopolimery polioctanu winylu, octan celulozy, kwasy tłuszczowe i ich estry, ester kwasu trimelitowego octanu celulozy i ich mieszaniny, przystosowane do zasadniczo całkowitego rozpuszczanie w środowisku mającym pH mniejsze niż około 3,9. Powłoki mogą zawierać konwencjonalne dodatki, takie jak plastyfikatory, pigmenty, środki barwiące, itd. Plastyfikatory obejmują olej mineralny, estry wysoko wrzące, oleje roślinne i podobne.

Handlowe kompozycje powłokowe, które mogą być użyteczne obejmuję Eudragit, produkt firmy Rohm Pharma, Westerstadt, RFN, który zawiera anionowy polimeryzat kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu; Surelease, produkt firmy Colorcon, Inc. West Point, PA, który zawiera wodną dyspersję etylocelulozy, sebacynianu dibutylu, kwasu oleinowego, krzemionki piecowej i wodorotlenku amonu; Aquacoat, produkt firmy FMC Corp., który zawiera wodną dyspersję etylocelulozy; Ccasteric, produkt firmy Colorcon, Inc., który zawiera ftalan polioctanu winylu; Aquateric, produkt firmy FMC Corp., który zawiera ftalan octanu celulozy; Eastman C-A-pT™¹, produkt Eastman Kodak Company, Rochester, New York, który zawiera ftalan octanu celulozy i Eastman C-A-T-, produkt firmy Eastman Kodak Company, który zawiera aster kwasu trimelitowego octanu celulozy.

Korzystnym materiałem powłokowym dla granulek o szybkim uwalnianiu jest hydroksypropylometylccelulce i to ona stosowana jest w sposobie według wynalazku.

Chociaż odpowiedni jest przyrost około 1 do około 10 części wagowych spowodowany powlekaniem w stosunku do wagi niepcwlekenych granulek o szybkim uwalnianiu, korzystny jest przyrost od około 2 do około 5 części wagowych i szczególnie korzystny jest przyrost około 2 części wagowych.

Powłoka polimerowa może również ewentualnie obejmować powłokę wstępną, powłokę zewnętrzną lub ich kombinację. Dla uzyskania najlepszych rezultatów, korzystny jest poziom wzrostu 1 do 10 części wagowych ponad standardową powłokę gdy stosuje się wodne preparaty powlekające.

Powłoka polimerowa powlekanych sferycznych granulek jest wrażliwa na pH i jest szybko i zasadniczo całkowicie erodowana w środowisku mającym pH .iw zakresie od około 4,0 do około 7,5, szczególnie w górnym odcinku jelita cienkiego u ludzi, a zwłaszcza w dwunastnicy, hamując przez to erozję poza zakresem tego pH w żołądku człowieka, lecz pozostawiając charakterystyki szybkiego regulowanego uwalniania powlekanych sferycznych granulek niezmienione po anodowaniu powłoki polimerowej w górnym odcinku jelita cienkiego, to znaczy w dwunastnicy.

Polimer tworzący film wrażliwy na pH może również zmieniać się szeroko w typie i ilości, które koreluję z grubością filmu lub powłoki.

164 770

Polimery powłokowe wrażliwe na pH pokrywajęce sferyczne granulki obejmują metylocelulozę, etylocelulozę, hydroksystylocelulozę, hydroksypropylocalulozę, hydroksypropylometylocelulozę, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalan octanu celulozy, bursztynian hydroksypropylometylocelulozy, polimer lub kopolimer kwasu met/akrylowego lub estru metylowego kwasu /met/akrylowego, ftalan polioctanu winylu lub polimery lub kopolimery polioctanu winylu, octan celulozy, kwasy tłuszczowe i ich estry, ester kwasu trimelitowego octanu celulozy i mieszaniny powyższych związków, przystosowane do rozpuszczania zasadniczo całkowicie w środowisku mającym pH od około 4,0 do około 7,5, korzz9tnia od około 4,0 do około 6,0. Ta powłoki mogę zawierać konwencjonalne dodatki do powłok.

Handlowe kompozycje powłokowe, które mogą być użyteczne obejmuuą Eudragit /Rohm Pharma;

Westerstadt, RFN/, Surelease /Colorcon, Inc., West PPint, PAA Aquacoat /FMC Corp./, CoaTM teric /Clorcon, Inc./ i ^uateric /FMC Corp./, Eastman C-A-P /Eastman Kodak Company/ i Eastman C-A-T /Eastman Kodak Company/. Odpowiednią postacią etylocelulozy jest postać o lepkości w zakresie 5 do 100 x 10-3 Pas w temperaturze 20°C /U.S. National Formulary XIII/ o /zawartość grup etoksylowych 44% do 51% wagowych/, a w szczególności o lepkości 5x10 Pa.s w temperaturze 20°C /zawartość grup etoksylowych 48 do 49% wagowych/. Odpowiednią posta, · -3 cią hydziksypropylimjtylocelulozy jest postać mająca lepkość w zakresie 3 do 100 x 10 Pa.s w temperaturze 20°C /U.S. National Formulary XIII/, a w szczególności o lepkości 6 x W^Pa.s w temperaturze 20°C.

Korzystną substancją piwłoOotwózczą jest ftalan hydroOsypropylimetylocelulozy lub kombinacja ftalanu hydriOaypzopylimetylocelulozy i hydrikaypropylomjtylicelulozy i takie powłoki stosuje się w sposobie według wynalazku.

Powłoki te rozpuszczają się zasadniczo całkowicie w środowisku mającym pH około 5,0 lub większe niż około 5,5.

Chociaż odpowiedni jest przyrost od około 5 do około 35 części wagowych spowodowany powłoką polimerową wrażliwą na pH w stosunku do wagi niepowlekanych sferycznych granulek /prekursorów powlekanych sferycznych granulek/ lub rdzenia, korzystny jest przyrost od około 5 do około 25 części wagowych i szczególnie korzystny jest przyrost od około 10 do około 25 części wagowych.

Powłoka polimerowa może również zawierać oddzielnie powłokę wstępną, powłokę zewnętrzną lub kombinację tych powłok. Dla uzyskania najlepszych rezultatów, korzystny jest poziom przyrostu 1 do 10 części wagowych ponad standardową powłokę, przy stosowaniu wodnych preparatów powlekających.

Ilość minicyklity i zaróbki zawarta w granulkach o szybkim uwalnianiu może zmieniać się w szerokim zakresie, lecz zwykle mieści się w zakresie od około 10 do około 70 części wagowych miticyklnty i od około 90 do około 30 części wagowych zaróbki w stosunku do 100 części miticykllty i zaróbki łącznie. Korzystnie, granulki o szybkim uwalnianiu zawierają około 50 części wagowych minocykliny i około 50 części wagowych zaróbki w stosunku do 100 części wagowych połączonych minocykliny i zaróbki.

Ilości i^^cykliny i zaróbki, które zawierają prekursory sferycznych granulek pokrytych polimerem wrażliwym na pH lub rdzenie postaci wielopowłokowej mogą również zmieniać się w szerokich granicach, lecz zwykle będą w zakresie od około 10 do około 80 części wagowych minicyklnty i od około 90 do około 20 części wagowych zaróbki w stosunku do 100 części wagowych połączonych minocykliny i zaróbki. Ilość powłoki polimerowej wrażliwej na pH na prekursorach lub rdzeniu również zmienia się w szerokich granicach i jest opisana powyżej. Korzystnie, powlekane sferyczne granulki lub rdzeń zawierają około 60 części wagowych minocykliny i około 40 części wagowych zaróbki w stosunku do 100 części wagowych połączonych minocykliny i zaróbki i powłoka polimerowa wrażliwa na pH wykazuje przyrost wagi około 10 do około 25 części wagowych w stosunku do 100 części wagowych połączonych minocykliny i zaróbki.

Ponadto w szerokich granicach będzie się zmieniać ilość granulek o szybkim uwalnianiu lub początkowej dawki leku i ilość sferycznych granulek pokrytych polimerem wrażliwym na pH, pojedyńczo pokrytego rdzenia lub drugiej części dawki w doustnych postaciach dawek

164 770 jednostkowych lub postaciach wielopowłokowych, lecz zwykle mieści się ona w zakresie 20 do około 80 części wagowych granulek o szybkim uwalnianiu lub początkowej części dawki i około 80 do około 20 części wagowych sferycznych granulek pokrytych polimerem wrażliwym na pH, pojedyńczo pokrytego rdzenia lub drugiej części dawki w stosunku do 100 części wagowych połączonych granulek o szybkim uwalnianiu lub początkowej części dawki i sferycznych granulek pokrytych polimerem wrażliwym na pH, pojedyńczo pokrytego rdzenia lub składnika drugiego rzutu. Szczególnie korzystnie, granulki o szerokim uwalnianiu lub początkowa część dawki zawiera od około 30 do 70 części wagowych i sferyczne granulki pokryta polimerem wrażliwym na pH, pojedyńczo pokryty rdzeń lub druga część dawki zawiera od około 10 do około 30 części wagowych w stosunku do 100 części wagowych połączonych granulek o szybkim uwalnianiu lub początkowej części dawki i sferycznych granulek pokrytych polimerem wrażliwym na pH, pojedyńczo pokrytego rdzenia lub składnika drugiej części dawki.

Powłoka polimerowa wrażliwa na pH w kompozycjach wielopowłokowych zwykle wykazuje od około 5 do około 35 części wagowych przyrostu w stosunku do wagi rdzenia, korzystnie wykazuje od około 5 do około 25 części wagowych przyrostu a najkorzystniej od około 10 do około 25 części wagowych przyrostu.

Ewentualna powłoka zewnętrzna wykazuje od około i do około 10 części wagowych przyrostu ponad standardową powłokę polimerową przy stosowaniu wodnego preparatu powlekającego·

Wielopowłokowe początkowe części dawki i/lub drugie części dawki, oddzielnie lub w kombinacji, niezależnie mogą być zmieszane z farmaceutycznie dopuszczalnym ciekłym nośnikiem znanym dla fachowców w dziedzinie przemysłu farmaceutycznego, takim jak środki rozcieńczające, środki emulgujące i środki utrzymujące zawiesinę, samym lub z dodatkowymi substancjami leczniczymi, substancjami barwiącymi, pigmentami, substancjami aromatyzującymi, dodatkowymi zaróbkami lub ich kombinacjami, aby otrzymać doustną postać dawki jednostkowej. Wielopowłokowe aferonizowana postacie farmaceutyczne są korzystnie zawieszane w ciekłym nośniku farmaceutycznym o wysokiej gęstości dając postać w formie płynnej zawiesiny.

Wielopowłokowe postacie leku lub składniki układów dostarczania substancji farmaceutycznych, oddzielnie lub w kombinacji, mogą również być pakowane w twarde lub miękkie żelatynowe skorupy kapsułek same lub z dodatkowymi aktywnymi substancjami leczniczymi, środkami smarującymi, środkami ułatwiającymi rozpadanie, plastyfikatorami, środkami barwiącymi, pigmentami, środkami aromatyzującymi, dodatkowymi zaróbkami lub ich kombinacjami, przy użyciu konwencjonalnego urządzenia do formowania kapsułek i/lub urządzenia do napełniania kapsułek i ewentualnie mogą być uszczelniane za pomocą środków znanych dla fachowców w przemyśle farmaceutycznym, nie ograniczając się jednak do zgrzewania punktowego, opasek żelatynowych i pasowanych pierścieni zamykających.

Twarde skorupy kapsułek zwykle zawierają żelatynę, wodę i ewentualnie substancje barwiące, środki zmętniające takie jak tlenek tytanu, dwutlenek siarki dla zapobiegania rozkładowi lub ich kombinacje. Zwykle zawierają one dwie sekcje, jedną ślizgającą się po drugiej, całkowicie otaczające wypełnienia·

Miękkie skorupy kapsułek zwykle stanowią miękką, globularną żelatynową skorupę nieco grubszą niż skorupa twardej kapsułki. Żelatyna jest zwykle plastyfikowana przez dodanie gliceryny, sorbitolu lub podobnego poliolu. Mogą one również zawierać środki ochronne zapobiegające rozwojowi grzybów.

Postacie wielopowłokowe lub składniki układów dostarczania substancji farmaceutycznych, oddzielnie lub w kombinacji, mogą również być formowane oddzielnie same lub z dodatkiem środków smarujących, środków ułatwiających rozpadanie, plastyfikatorów, substancji barwiących, pigmentów, substancji aromatyzujących, dodatkowych aktywnych substancji leczniczych, farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek lub ich kombinacji, jako doustnych dawek jednostkowych w postaci tabletek, za pomocą konwencjonalnych środków znanych fachowcom w przemyśle farmaceutycznym, np. przez ściskanie lub prasowanie. Tabletki mogę być następnie ewentualnie powlekane powłokę zewnętrzną, jak wyjaśniono wyżej.

Wszystkie te postacie można wytwarzać stosując konwencjonalne urządzenia produkcyjne.

164 770

Fig. 1 ilustruje typowe etapy przy wytwarzaniu niepowlekanych sferycznych granulek wykorzystywanych jako niepowlekane granulki o szybkim uwalnianiu lub jako prekursory sferycznych granulek powlekanych polimerem wrażliwym na pH. Najpierw miesza się w mieszalniku skuteczną ilość co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki i skuteczną przeciwbakteryjnie ilość 7-dimatyloemino-6-daokay-6-damatylotetracykliny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem. Uzyskaną mieszankę z pierwszego etapu granuluje się z ciekłym medium, np. wodnym roztworem lub rozpuszczalnikiem organicznym i korzystnie wodę, aż do uzyskania właściwej dla wytłaczania konsystencji. Otrzymaną granulowaną masę następnie wytłacza się w wytłaczarce/sferonizatorze, przez perforowaną płytę o odpowiedniej wielkości, np. 1,0 mm, i sferonizuje się z wysoką szybkością w czasie dostatecznym do utworzenia sferycznych granulek. Następnie mokre sferyczne granulki suszy się w konwencjonalnym urządzeniu, w odpowiedniej temperaturze, np, w suszarkach talerzowych w temperaturze 55 do 65°C lub w konwencjonalnej suszarce ze złożem fluidalnym w temperaturze 65 do 70°C do niskiego poziomu wilgoci, np. około i do około 7%, korzystnie około 2 do około 5%.

Fig. 2 ilustruje, że granulki o szybkim uwalnianiu mogę być ewentualnie powlekane zasadniczo równomierną powłokę polimerową, która jest szybko i zasadniczo całkowicie erodowana w środowisku mającym pH mniejsze niż około 3,9, z wodnym lub organicznym rozpuszczalnikiem, np. chlorkiem metylenu i/lub metanolem tworzącym roztwór żądanego polimeru tworzącego powłokę, stosując technologię złoża fluidalnego, powlekanie przez zanurzenie lub podobne. Korzystnie stosuje się złoża fluidalne. Fig. 2 ilustruje również, że prekursory powlekanych sferycznych granulek są niezależnie powlekane zasadniczo równomierną powłoką polimerową, która jest szybko i zasadniczo całkowicie erodowana w środowisku mającym pH od około 4,0 do około 7,5, w sposób objaśniony wyżej.

Początkowa część dawki z terapeutycznie skutaczną liczbą niepowlekanych granulek o szybkim uwalnianiu, powlekanych granulek o szybkim uwalnianiu, początkowa część dawki z terapeutycznie skuteczną ilością minocykliny lub ich kombinacje mogą być następnie mieszane z drugą częścią dawki z terapeutycznie skuteczną liczbę sferycznych granulek pokrytych polimerem wrażliwym na pH.

Fig. 3 ilustruje typowe etapy w wytwarzaniu wielopowłokowych postaci leku. Najpierw wytwarza się rdzeń zawierający wysuszoną sferyczną granulkę. Jak zilustrowano na fig. 1, nonparelowe ziarna pokryte minocykliną, kryształy cukru lub minocyklinę w kombinacji z odpowiednim środkiem wiążącym lub farmaceutycznie dopuszczalną zaróbkę. Następnie rdzeń jest powlekany zasadniczo równomierną powłoką polimerową, która jest szybko i zasadniczo całkowicie erodowana w środowisku mającym pH od około 4,0 do około 7,5, w sposób opisany wyżej. Początkowa część dawki z terapeutycznie skuteczną ilością minocykliny jest następnie nanoszony na pojedyńczo pokryty rdzeń, w sposób opisany wyżej. Ewentualnie powłokę polimerową, powłokę zewnętrzną lub ich kombinacje nanosi się kolejno w sposób opisany wyżej.

Fig. 4 ilustruje wielopowłokową kompozycję otrzymaną z rdzenia z minocykliny 1 pokrytego powłokę polimerową 3 wrażliwą na pH, z kolei pokryty powłokę minocykliny 5 o szybkim uwalnianiu i na koniec pokryty ewentualną powłokę polimerową 7, która jest szybko i zasadniczo całkowicie erodowana w środowisku mającym pH mniejsze niż 3,9.

Fig. 5 ilustruje wielopowłokową postać leku otrzymaną z nonparelowego ziarna lub tałów cukru 9, pokrytego rdzeniem minocykliny 1, który jest pokryty powłoką polimerową 3, następnie pokryty powłoką minocykliny 5 o szybkim uwalnianiu i na koniec pokryty ewentualnie powłokę polimerową 7, która jest szybko i zasadniczo całkowicie erodowana w środowisku mającym pH mniejsze niż około 3,9.

Mieszaninę lub oddzielne jednostki początkowej i drugiej części dawki lub wielopowłokowe postacie leku można następnie ewentualnie mieszać z farmaceutycznie dopuszczalnym ciekłym nośnikiem.

Alternatywnie, twarda lub miękka skorupa kapsułki może być co najmniej częściowo napełniona i ewentualnie uszczelniona, jak opisano uprzednio, tworząc doustną dawkę jednostkową w postaci kapsułki.

164 770

Doustne postaci dawek jednostkowych w formie tabletek można wytwarzać przez ewentualne dodanie środka smarującego lub innej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki i następnie ściskanie lub prasowanie.

Wszystkie te postacie leku mogę być podawana przez wprowadzenia do ustroju, powodujące utrzymanie terapeutycznego poziomu minocykliny w strumieniu krwi u ssaków ciepłokrwistych przez około 24 godziny i skutkiem tego dostarczenie około 24-godzinnego terapeutycznego poziomu leku w krwi z układu podawania raz dziennie.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek. Wszystkie części są podane wagowo, jeżeli nie wskazano inaczej. Biodostępność jest funkcją i jost bezwzględnym elementem, który wskazuje miarę rzeczywistej szybkości i całkowitej ilości /rozpiętość/ leku, który wzbogaca strumień krwi z podawanej postaci dawki.

Przykład I. Mieszankę otrzymuje się przez zmieszanie 2500 g proszku chlorowodorku minocykliny /Minocin - Lederle Laboratories/ i 2500 g mikrokrystalicznej celulozy /Avicel PH-101, FMC Corporation/ w mieszalniku Hobarta z niską szybkością. Mieszankę proszku granuluje się następnie do konsystencji odpowiedniej do wytłaczania przez dodanie 3000 ml wody powoli i mieszanie. Uzyskany granulat wytłacza się z wysoką szybkością przez płytę 1,0 mm w wyttaczarca NICA/ s f e ro n i za to rz e model 5450 i nnaiępnie sferrnizuja się z wyyokk szybkością. Mokre sfery suszy się w suszarce ze złożem fluidalnym /emm^ic w temperaturze 70°C powietrzem do zawartości wilgoci około 1 do 7%, do utworzenia niepoważnych granulek o szybkim uwalnianiu, mających gładką powierzchnię i homogeniczny rozkład związku tetracyklinowego.

Przykład II. Powłokę polimerową wytwarza się przez zmieszanie 71 części hydroksypropylnoθtslocelulnzy przystosowanej do rozpuszczania w środowisku mającym pH mniejsze niż około 3,9, 4 części laurylnsiarcszanu sodu i 25 części oleju mineralnego i następnie dodanie 7 do 9 krotnej ilości wagowo powyższych stałych substancji wody. Roztwór powlekający jest zasadniczo całkowicie rozpuszczalny w środowisku mającym pH mniejsze niż około

3,9. Roztwór natryskuje się na nispowlekane granulki o uwalnianiu otrzymane sposobem opisanym w Przykładzie I uzyskując przyrost 2 do 10 części wagowych w stosunku do wagi niepoważnych granulek o szybkim uwalnianiu i otrzymuje się granulki o szybkim uwalnianiu, mające powłokę przystosowaną do erodowania szybko i zasadniczo całkowicie w środowisku o pH mniejszym niż około 3,9.

Przykład III. Mieszankę wytwarza się przez zmieszanie 3000 g proszku chlorowodorku olnocskliny /Minocin - Lederle Laboratories/, 1650 g mikrokrystalicznej celulozy //vical PH-101, FNC Corporation/ i 350 g AC-DI-SOL /sól sodowa crnsskarmelnay/ w mieszalniku Hobarta z niską szybkością. Mieszankę proszku granuluje się następnie do odpowiedniej dla wytłaczania konsystencji przez dodanie 3000 ml wody powoli i mieszania. Uzyskany granulat wytłacza się z wysoką szybkością przez płytę 1,0 mm w wytłaczarce ICCA/sferoniaatnrze model S450 i następnie sferonizuje z wysoką szybkością. Mokre kulki suszy się w suszarce ze złożem fluidalnym Aeromatic, stosując na wejściu powietrze o temperaturze 70°C, aż zawartość wilgoci wynosiła około 1 do 7%, otrzymując prekursory powlekanych sferycznych granulek.

Powłokę polimerową wrażliwą na pH, rozpuszczalną w środowisku o pH około 5,0, wytwarza się przez mieszania 75 części ftalanu hydroksspropylometylocelulnzs /HP-50, Shin-Etsu Chemiical, Tokio, Japonia/ przystosowanego do rozpuszczania w środowisku mającym pH około 5,0, części oleju mineralnego i 10 części pomarańczowej substancji barwiącej /Opaspray K-1-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA/ i rozpuszczenie mieszaniny w rozpuszczalniku organicznym.

Polimerowy roztwór powlekający natryskuje się na 900 g wysuszonych prekursorów powlekanych sferycznych granulek, z początkową szybkością 7 ml/min., którą stopniowo zwiększa się do 9 ml/min. w aparacie ze złożem fluidalnym Uni-Glatt Model 82/E, aż do osiągnięcia przyrostu 16 części wagowych w stosunku do wagi prekursorów powlekanych sferycznych granulek. Powietrze na wejściu nastawia się na 54°C a powietrze na wyjściu nastawia się mię16

164 770 dzy 22 i 25°C. Otrzymuje'się sferyczne granulki pokryte polimerem wrażliwym na pH mające powłokę polimerową przystosowaną do erodowana szybko i zasadnicze całkowicie w środowisku mającym pH około 5,0.

Profile rozpuszczania chlorowodorku minocykliny są oznaczane metodą U.S.P. XXI, stosując jako środowiska rozpuszczające symulowane płyny gastryczne mające pH 1,2, buforowane media mające pH 4,5 i 6,0 i symulowane płyny jelitowe mające pH 7,2.

Wyniki pokazane są w postaci graficznej na fig. 6.

Przykład IV. Postępuje się w sposób opisany w Przykładzie III, jednakże przed powlekaniem polimerem wrażliwym na pH, nanosi się prekursory powlekanych sferycznych granulek, wstępną powłokę z hydreksyprepylemetylecelulezy przez natryskanie do 1 do około 5 części wagowych przyrostu w stosunku do wagi prekursorów powlekanych sferycznych granulek. Oostarcza to gładką powierzchnię na prekursorach dla następnej powłoki polimerowej wrażliwej na pH .

Przykład V. Postępując w sposób opisany w Przykładzie III otrzymuje się powlekane sferyczne granulki. Następnie nanosi się powłokę zewnętrzną z hydreksyprepylemetylecelulozy przez natryskiwanie, aż do osiągnięcia przyrostu około 1 do około 5 części wagowych w stosunku do wagi prekursorów powlekanych sferycznych granulek.

Przykład VI. Postępując w sposób opisany w Przykładzie IV wytwarza się sferyczne granulki powlekane polimerem wrażliwym na pH. Następnie nanosi się zewnętrzną powłokę z hydroksypropylemetylecelulezy przez natryskiwanie, aż do uzyskania przyrostu około 1 do około 5 części wagowych w stosunku do wagi prekursorów bez zewnętrznej powłoki lecz z powłokę podkładową.

Przykład VII. Postępując w sposób opisany w Przykładzie III stosowano powłokę polimerową wrażliwą na pH rozpuszczalną przy pH większym niż około 5,5, którą otrzymuje się przez zmieszanie 75 części ftalanu hydreksyprepylomatylecθlulezy /HP-55, Shin-Etsu Chemical, Zokio, Japonia/ przystosowanego do rozpuszczania w środowisku mającym pH większa niż około 5,5, 15 części oleju mineralnego i 10 części pomarańczowej substancji barwiącej /Opaspray K-1-2562, Colorcon, Inc./ i rozpuszczenie mieszaniny w rozpuszczalniku organicznym.

Profile rozpuszczania chlorowodorku minocykliny oznacza się metodą U.S.P. XXI, stosując jako środowiska rozpuszczające symulowany płyn gastryczny o pH 1,2, buforowane media'o5pH 4,5 i 6,0 i symulowany płyn jelitowy o pH 7,2. Wyniki przedstawione są w postaci graficznej na 'fig.7.

Przykład VIII. Sposobem opisanym w Przykładzie III następuje wytworzenie powłoki polimerowej wrażliwej na pH, rozpuszczalnej w środowisku mającym pH od około 4,0 do około 7,5, którą otrzymuje się przez zmieszanie 71,25 części ftalanu hydroksyprepylometylocelulozy /HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japonia/, 3,75 części hydreksyprepylemetylocelulozy /Shin-Etsu Chemical/, 15 części oleju mineralnego i 10 części pomarańczowej substancji barwiącej /Opaspray K-1-2562, Colorcon, Inc./ i rozpuszczenie mieszaniny w rozpuszczalniku organicznym i natryskanie polimerowego roztworu powlekającego, aż do uzyskania przyrostu 10 części wagowych w stosunku do wagi powlekanych sferycznych granulek.

Profile rozpuszczania chlorowodorku minocykliny oznacza się metodą U.S.P. XXI, stosując buforowane media o pH 4,0, 4,5 i 6,0. Wyniki przedstawione są w postaci graficznej na fig.8.

Przykład IX. Proces prowadzi się w sposób opisany w Przykładzie VIII, jednakże polimerową powłokę wrażliwą na pH nanosi się, aż do osiągnięcia przyrostu 20 części wagowych w stosunku'' do wagi prekursorów powlekanych sferycznych granulek.

Przykład X. Postępując w sposób opisany w Przykładzie III, nanosi się powłokę polimerową wrażliwą na pH, rozpuszczalną w środowisku mającym pH od około 4,0 do około 7,5, którą otrzymuje się przez zmieszanie 60 części ftalanu hydroksypropylometylecelulezy /HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japonia/, 15 części hydroksyprepylometylecθlulozy /Shin-Etsu Chemical/, 15 części oleju mineralnego i 10 części pomarańczowej substancji barwiącej /Opaspray K-i-2562, Colo^on, Inc./ i rozpuszczenie mieszaniny w rozpuszczal164 770 niku organicznym i natryskiwanie polimerowego roztworu powlekającego, aż do osiągnięcia przyrostu 10 części wagowych w stosunku do wagi prekursorów powlekanych granulek sferycznych

Przykład XI. Proces prowadzi się w sposób opisany w Przykładzie X, jednakże powłokę polimerową wrażliwą na pH nanosi się, aż do osiągnięcia przyrostu 20 części wagowych w stosunku do wagi prekursorów powlekanych granulek sferycznych.

Profile rozpuszczania chlorowodorku minocykliny oznacza się metodą U.S.P. XXI, stosując buforowane media mające pH 4,0, 4,5 i 6,0. Wyniki przedstawione są w postaci graficznej na fig. 9.

Przykład XII. Sferyczne granulki powlekane polimerem wrażliwym na pH wytwarza się zgodnie ze sposobem opisanym w Przykładzie III. Otrzymane powlekane sferyczna granulki miesza się z farmaceutycznie dopuszczalnym ciekłym medium, uzyskując doustną postać dawki j jdtoatkiwjj.

Przykład XIII. Sferyczne granulki powlekane polimerem wrażliwym na pH wytwarza się zgodnie ze sposobem opisanym w Przykładzie III. Otrzymane powlekane sferyczne granulki napełnia się w twarde skorupy kapsułek otrzymując doustną postać dawki jednostkowej·

Przykład XIV. Sferyczne granulki powlekane polimerem wrażliwym na pH wytwarza się zgodnie ze sposobem opisanym w Przykładzie III, Otrzymane powlekane sferyczne granulki napełnia się do miękkich skorup kapsułek otrzymując doustną postać dawki jednostkowej.

Przyk ład XV. Sferyczne granulki powlekane polimerem wrażliwym na pH wytwarza się zgodnie ze sposobem opisanym w Przykładzie III. Otrzymane sferyczne powlekane granulki ściska się w tabletki otrzymując doustną postać dawki jednostkowej.

Przykład XVI. Postępując w sposób opisany w Przykładzie III, nanosi się anionowy polimeryzat kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu /Eudragit - Rohm Pharma/ jako powłokę polimerową wrażliwą na pH i otrzymuje się sferyczne granulki powlekane polimerem wrażliwym na pH.

Próbkę 185 mg chlorowodorku minocykliny wytworzoną zgodnie z procedurę z Przykładu XVI podaje się pacjentowi i mierzy się poziomy stężenie chlorowodorku minocykliny w surowicy przez okres 24 godzin. Wyniki przedstawione są na fig. 10, na krzywej odnoszącej się do Przykładu XVI. Te wyniki wykazuję, ze przy braku początkowego wsadu dawki minocykliny o szybkim uwalnianiu, poziom minocykliny w krwi spada poniżej minimalnej terapeutycznie skutecznej ilości pożądanej dla większości terapii po około 10 - 12 godzinach.

Przykład XVII. 690 g granulek o szybkim uwalnianiu wytwarzanych sposobem opisanym w Przykładzie I i 810 g sferycznych granulek powlekanych polimerem wrażliwym na pH wytwarzanych sposobem opisanym w Przykładzie III, miesza się w nisko ścinającej mierzarce z niską szybkością przez 15 minut otrzymując afeziniziwaną kompozycję farmaceutyczną.

Przyk ład XVIII. Mieszaninę otrzymaną sposobem opisanym w Przykładzie XVII miesza się z farmaceutycznie dopuszczalnym ciekłym nośnikiem do postaci doustnej dawki jednostkowej mającej całkowitą zawartość minocykliny 185 mg, z których 85 mg mlticyklnny zawarta jest w granulkach o szybkim uwalnianiu i 100 mg związku tetracy0l1tiWjgo zawarte jest w sferycznych granulkach pokrytych polimerem wrażliwym na pH,

Przykład XIX. Mieszaninę otrzymaną sposobem opisanym w Przykładzie XVII napełnia się w twarde skorupy kapsułek, otrzymując doustną postać dawki jednostkowej mającej całkowitą zawartość 185 mg, z których 85 mg zawarte jest w granulkach o szybkim uwalnianiu i 100 mg związku tjtracykliniwegi zawarte jest w sferycznych granulkach pokrytych polimerem wrażliwym na pH.

Profile rozpuszczalnika mnnicykllty oznacza się metodę U.S.P. XXI, stosując media rozpuszczające o pH 1,2 i 7,2. Wyniki przedstawione są w postaci graficznej na fig. 11.

Poziomy stężenia minicyOlnty w surowicy przez początkowy okres 12 godzin również są przedstawione na fig. 13, na krzywej odnoszącej się do Przykładu XIX.

Zasadę podawania raz dziennie prowadzi się przez trzy dni i mierzy się poziomy stężenia minocykliny w surowicy przez początkowy okres 24 godzin rozpoczynający te trzy dni. Wyniki przedstawione są na fig. 3, na krzywej odnoszącej się do Przykładu XIX.

164 770

Przykład porównawczy XIXAX Dwie kapsułki, z których każda zawiera 100 mg proszku chlorowodorku minocykliny /Minocin - Lederle Laboratories/ podaje się jako dawkę ludziom. Przez następne trzy dni podaje się jedną kapsułkę zawierającą 100 mg proszku chlorowodorku minocykliny /Minicin/ co 12 godzin.

Mierzy się poziomy stężenia minocykliny w surowicy przez początkowy okres 12 godzin podawania. Wyniki przedstawione są na fig. 13, na krzywej odnoszącej się do Przykładu porównawczego XIXA*.

Poziomy stężenia minocykliny w surowicy przez okres 24 godzin rozpoczynający trzy dni mierzy się przez następne 24 godziny. Wyniki przedstawione są na fig. 12, na krzywej odnoV szącej się do Przykładu porównawczego XIXA .

Przykład XX. Mieszaninę otrzymaną sposobem opisanym w Przykładzie XVII prasuje się w tabletki otrzymując doustną postać dawki jednostkowej o całkowitej zawartości minocykliny 185 mg, z których 85 mg minocykliny jest zawarta w granulkach o szybkim uwalnianiu i 100 mg związku tetracyklinowego zawarta jest w sferycznych granulkach powlekanych polimerem wrażliwym na pH.

Przykład XXI. 690 g Granulek o szybkim uwalnianiu otrzymanych sposobem opisanym'w Przykładzie I i 810 g sferycznych granulek pokrytych polimerem wrażliwym na pH, otrzymanych sposobem opisanym w Przykładzie VII, miesza się w nisko ścinającej mieszarce z niską szybkością przez 15 minut otrzymując sferonizowaną kompozycję farmaceutyczną.

Przykład XXII. Mieszaninę otrzymaną sposobem opisanym w Przykładzie XXI napełnia się w twarde żelatynowe skorupy kapsułek otrzymując doustną dawkę jednostkową o całkowitej zawartości minocykliny 185 g, z których 85 g zawarta jest w granulkach o szybkim uwalnianiu i 100 mg związku tetracyklinowego zawarta jest w sferycznych granulkach pokrytych polimerem wrażliwym na pH.

Biodostępność jest oznaczona jako 76i% przez pomiar powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu i porównanie z powierzchnią pod odpowiednią krzywą dla Przykładu porównawczego XXIIA^x.

Profile rozpuszczalnia minocykliny oznacza się metodą U.S.P. XXI, stosując media rozpuszczające o pH 1,2 i 7,2. Wyniki przedstawione są w postaci graficznej na fig. 14,

Jedną kapsułkę podaje się człowiekowi i mierzy się poziomy stężeń minocykliny w surowicy przez okres 24 godzin. Wyniki przedstawione są na fig. 10, na krzywej odnoszącej się do Przykładu XXII. Minimalne stężenie minocykliny w surowicy 1,9 mcg/ml surowicy zwiększa się po 3,8 godziny.

Jedną kapsułkę podaje się osobnikowi na czczo i osobnikowi, który je regularnie. Poziomy stężenia związku tetracyklinowego w surowicy mierzy się przez okres 24 godzin. Wyniki ilustrujące poziomy stężeń minocykliny w osoczu większych niż minimalne terapeutycznie skuteczne stężenie w surowicy były utrzymywane przez około 24 godziny i przedstawione są w postaci graficznej na fig. 15.

Przykład porównawczy XXIIA*. Jedną kapsułkę zawierającą 100 mg proszku chlorowodorku minocykliny /Minocin - Lederle Laboratories/ podaje się osobnikom’ ludzkim i mierzy się poziomy stężeń chlorowodorku minocykliny przez okres 12 godzin. Drugą kapsułkę zawierającą 100 mg proszku chlorowodorku minocykliny /Minocin/ podaje się osobnikom na koniec okresu 12-godzinnego i mierzy się poziomy stężenia chlorowodorku minocykliny w surowicy przez następny okres 12 godzin. Wyniki przedstawione są na fig. 10, na krzywej odnoszącej do Przykładu porównawczego XXIIA .

Biodostępność jest 100% jako odniesienie dla porównania.

Minimalne stężenie chlorowodorku minocykliny w surowicy podczas pierwszego okresu 12 godzin wynoszące 1,78 mcg/ml surowicy zwiększa się po 1,5 godzinie i maksymalne stężenie chlorowodorku minocykliny podczas drugiego okresu 12 godzin wynoszące 2,65 mcg/ml zwiększa się 1,8 godziny po podaniu drugiej kapsułki. Poziomy chlorowodorku minocykliny w osoczu zmieniają się w szerokim zakresie, co może spowodować niepożądane efekty uboczne takie jak mdłości i podrażnienie żołądka.

Przyk ład XXIII. Wytwarza się wielopowłokowe kompozycje zilustrowana na fig. 4.

164 770

Rdzeń i jest utworzony z minocykliny. Powłoka polimerowa 3 wrażliwa na pH, rozpuszczalna w środowisku mającym pH około 5,0 jest otrzymana przez zmieszanie 75 części ftalanu hydroksypropylometylocelulozy /HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japonia/ przystosowanego do rozpuszczania w środowisku mającym pH około 5,0, 15 części oleju mineralnego i 10 części pomarańczowej substancji barwiącej /Opaspray K-1-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA/ i rozpuszczenie mieszaniny w rozpuszczalniku organicznym.

Polimeryczny roztwór powlekający natryskuje się na rdzeń w dawce początkowej 7 ml/min., która jest stopniowo zwiększana do 9 ml/min. w suszarce model Uni -Glatt 82/E, aż do osiągnięcia 16%,przyrostu w stosunku do wagi rdzenia. Powietrze na wlocie nastawia się na 54°C, podczas gdy powietrze na wylocie nastawia się na 22 do 25°C.

Pojedyńczo pokryty rdzeń powleka się następnie powłokę 5 o szybkim uwalnianiu zawierającą 85 mg minocykliny.

Następnie wytwarza się powłokę polimerową 7 przez zmieszanie 71 części hydroksypropylomatylocaluUozy przystosowanej do rozpuszczania w środowisku mającym pH mniejsze niż około

3,9, 4 części laurylosiarczanu sodu i 25 części oleju mineralnego i następnie dodanie 7 do 9 krotnej Ilości wody w stosunku do całej wagi powyższych substancji stałych. Roztwór powlekający jest zasadniczo całkowicie rozpuszczalny w środowisku mającym pH mniejsze niż około 3,9. Roztwór natryskuje się na suchy powlekany rdzeń o szybkim uwalnianiu, do uzyskania przyrostu 2 do 10% wagowych w stosunku do wagi suchego pokrytego rdzenia o szybkim uwalnianiu.

Przykład XXIV. Wytwarza się wielopowłokową kompozycję zilustrowaną na fig. 5. Nonparelowe ziarno 9 formuje się z kryształu sacharozy. Ziarno powleka się 100 mg minocykliny tworząc rdzeń 1, który następnie powleka się powłokę polimerową 3 wrażliwą na pH, rozpuszczalną w środowisku mającym pH około 5,0. Powłokę polimerową wrażliwą na pH wytwarza się przez zmieszanie 75 części ftalanu hydroksypropylometylocelulozy /HF-SC, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japonia/ przystosowanego do rozpuszczania w środowisku mającym pH około 5,0, 15 części oleju mineralnego i 10 części pomarańczowej substancji barwiącej /Opaspray K-1-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA/ i rozpuszczenie mieszaniny w rozpuszczalniku organicznym.

Polimerowy roztwór powlekający natryskuje się na rdzeń w początlowej dawce 7 ml/min., którą stopniowo zwiększa się do 9 ml/min. w suszarce Uni -Glatt Model 82/E, aż do osiągnięcia przyrostu wagi 16% w stosunku do wagi rdzenia. Powietrze na wlocie nastawia się na 54°C, podczas gdy powietrze na wylocie nastawia się na między 22 i 25°C.

Pojedyńczo pokryty rdzeń powleka się następnie powłokę 5 o szybkim uwalnianiu, zawierającą 85 mg minocykliny.

Następnie wytwarza się powłokę polimerową 7 przez zmieszanie 71 części hydroksypropylometylocelulozy przystosowanej do rozpuszczania w środowisku mającym pH mniejsze niż około

3,9, 4 części laurylosiarczanu sodu i 25 części oleju mineralnego i następnie dodanie 7 do 9-krotnej ilości wody w stosunku do całkowitej wagi powyższych substancji stałych. Roztwór powlekający jest zasadniczo całkowicie rozpuszczalny w środowisku mającym pH mniejsze niż około 3,9. Roztwór natryskuje się na suchy powlekany rdzeń o szybkim uwalnianiu, do osiągnięcia 2 do 10 części przyrostu wagi w stosunku do wagi suchego powlekanego rdzenia o szybkim uwalnianiu.

Przykłady III /fig. 6/, VII /fig. 7/, VIII /fig. 8/, XI /fig. 9/, przedstawiają własności selektywnego uwalniania sferycznych granulek pokrytych polimerem wrażliwym na pH.

Przykład XXII przedatawia zdolność kompozycji i doustnych postaci dawek jednostkowych według wynalazku do utrzymywania w przewyższającym stopniu przedłużonego 1 regulowanego uwalniania minocykliny i tym samym zdolność dostarczania względnie nawet, co najmniej minimum poziomu terapeutycznego stężenia minocykliny w krwi w czasie do około 24 godzin, przy tylko jednym podawaniu dziennie.

Przykłady porównawcze XIXA* i XXIIA* ilustruję zmienne dawki uwalniania i duże wahania poziomu minocykliny w krwi, wynikające z konwencjonalnych dawek minocykliny.

164 770

Przykład XXII dalej przedstawia, że własności przedłużonego uregulowanego uwalniania utrzymują się u pacjentów na czczo, eliminując konieczność regularnego spożywania posiłków przez pacjenta dla osiągnięcia terapeutycznego efektu.

Przykład XIX przedstawia również, ze własności przedłużonego regulowanego uwalniania w postaci dawki jednostkowej według wynalazku utrzymuję się nawet po trzech dniach ciągłego podawania i wykazuję, że kontynuowane stosowanie wynalazku nie zmniejsza jego własności przedłużonego regulowanego uwalniania. Przykład porównawczy XIXA* w przeciwieństwie przedstawia, że tradycyjne postacie dawek minocykliny, nawet po trzech dniach podawania jeszcze daję zmienne uwalnianie z dużymi wahaniami poziomu w krwi i w konsekwencji mogą powodować niepożądane efekty uboczne.

Przykłady porównawcza XIXA* i XXIIA* dalej przedstawiają, że niezdolność konwencjonalnych doustnych postaci dawek jednostkowych do utrzymania minimum poziomów terapeutycznego stężenia przez przedłużone okresy czasu. Skuteczność początkowej dawki szybko opada po około 12 godzinach, jak dowodzi tego stosunkowo słaby wzrost ponad początkowe stężenie osiągane po podaniu drugiej dawki po około 12 godzinach.

Przykład porównawczy XIXA* ilustruje, przy porównaniu z Przykładami XIX i XXII, że stosunkowo niskie dawki dostarczają jeszcze stosunkowo skutecznych terapeutycznie poziomów stężeń minocykliny.

Przykłady XX i XXII przedstawiają własności kompozycji i doustnych postaci dawek jednostkowych otrzymanych sposobem według wynalazku.

164 770 wysuszone granulki sferyczne

FIG. 2

powlekanie powlekanie nonparel (skrobia) kryształy cukru lek (środek wiązący) rdzeń wewnętrzny dostarczajmy polimer powloką polimerowa — o powolnym uwalnianiu lek (polimerowy środek

-wiązącyjrdzeń minocykliny o szybkim uwalnianiu — ewentualna powtoka wielopowtokcwe granulki sferyczne FIG. 3

164 770

□ symulowany płyn gastryczny pH 1.2

164 770

Ο ρΗ 4.5 FG 7 ^Δ Ρ^{Η 50} □ ρΗ= 40 + ρΗ= 45 ΟρΗ= 5.0 lek uwolniony (%)

FIG. 8

164 770 uwolniony lek (%)

FIG. 9 — przykład XXII

FIG. 10

164 770

stężenie minocykliny mcg/rnl □ przykład porównawczy XIX A*

FIG. 1.

164 770 przykład porównawczy XIX A ♦ przykład XIX stężenie minocykliny mcg / ml

FIG 13 % rozpuszczonego leku

czas (minuty) □ Środowisko o pH = 1.2

FIG. 14 + środowisko o pH = 7.2

164 770 — przykład XXII na czczo ---- przykład XXII po jedzeniu stężenie (mcg/ml)

FG.15

164 770

-— zarobka (ι )

-—ciecz granulująca

-— płyta 0,1 - 2,5 mm

-—suszarka ze ztozem fluidalnym lub suszarka talerzowa wysuszone granulki sferyczne FIG. 1

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowa

1. Sposób wytwarzania dwuimpulsowej postaci użytkowej laku zawierającego minocyklinę, znamienny tym, że obejmuje etapy:

/A/ tworzenie początkowej /pierwszej/ części dawki przez /a/ zmieszanie /i/ skutecznej ilości co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki; i /ii/ skutecznej przaciwbakteryjnie ilości 7-dimetyloamino-6-deoksy-6-demetylotetracykliny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem;

/b/ granulowanie uzyskanej mieszanki w obecności cieczy granulującej;

/c/ wytłaczanie uzyskanego granulatu;

/d/ sferonizowanie uzyskanego wyrobu wytłaczanego z utworzeniem granulek o szybkim uwalnianiu, które są przystosowane do uwalniania całkowicie minocykliny w środowisku o pH mniejszym niż około 3,9;

/e/ suszenie granulek o szybkim uwalnianiu; i ewentualnie /f/ powlekanie tych granulek o szybkim uwalnianiu równomierną powłokę polimerową, która jest szybko i całkowicie erodowana w środowisku o pH mniejszym niż około 3,9; lub /A-1/ utworzenie początkowej części dawki przez /a/ rozdrobnienie 7-dimetyloamino-6-deoksy-6-demetylotetracykliny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem do bardzo drobnego proszku; i ewentualnie /b/ zmieszanie tego proszku ze skuteczną ilością farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki; oraz /B/ utworzenie składnika drugiej części dawki przez /a/ zmieszanie /i/ oddzielnej skutecznej ilości co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki, która może być taka sama lub inna niż /A/ /a/ /i/ lub /A-1//b/; i /ii/ oddzielnej skutecznej przeciwbekteryjnie ilości 7-dimetyloamino-6-deokey-6—demetylotetrecykliny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem;

/b/ granulowanie uzyskanej mieszanki w obecności cieczy granulującej;

/c/ wytłaczanie uzyskanego granulatu;

/d/ sferonizowanie uzyskanego wyrobu wytłaczanego z utworzeniem prekursorów powlekanych sferycznych granulek;

/e/ suszenie tych prekursorów;

/f/ powlakanie tych prekursorów równomierną powłoką polimerową, w której polimer może być taki sam lub inny niż w ewentualnym etapie /A/ /f/ i która jest szybko i całkowicie erodowana w środowisku mającym pH w zakresie od około 4,0 do około 7,5, po czym początkową część dawki leku i drugą część dawki leku łączy się.

2. Sposób wytwarzania wielopowłokowej dwuimpulsowej postaci użytkowej leku zawierającego minocyklinę, znamienny tym, że obejmuje:

/A/ utworzenie rdzenia z jednej lub więcej sferycznych granulek otrzymanych przez /a/ zmieszanie /i/ skutecznej ilości co najmniej jednej farmaceutycznie dopuszczalnej zaróbki; i /ii/ całości lub części początkowej części dawki z terapeutycznie skuteczną przeciwbakteryjnie ilością 7-dlmetyloamino-6-daoksy-6-demetylotetracykliny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem;

/b/ granulowania uzyskanej mieszanki w obecności cieczy granulującej;

/c/ wytłaczanie uzyskanego granulatu;

/d/ sferonizowanie uzyskanego wyrobu wytłaczanego z utworzeniem jednej lub więcej sferycznych granulek; i /e/ suszenie tych sferycznych granulek; lub

164 770 /A-1/ utworzenie rdzenia z całości lub części drugiej części dawki ze skuteczną przeciwbakteryjnie ilością 7-dimetyloamino-6-deoksy-6-demetylotetracykliny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem; albo /A-2/ utworzenie rdzenia przez powlekanie nonparelowego ziarna lub kryształu cukru całością lub częścią drugiej części dawki z terapeutycznie skuteczną przeciwbakteryjnie.ilością 7-dimetyloamino-6-deoksy-6-demetylotetracykliny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem; oraz /B/ powlekanie tego rdzenia równomierną powłoką polimerową wrażliwą na pH, która jest szybko i całkowicie erodowana w środowisku mającym pH w zakresie od około 4,0 do 7,5; skutkiem tego rdzeń jest przystosowany do uwalniania całkowicie tej minocykllny w środowisku mającym pH w zakresie od około 4,0 do około 7,5 z utworzeniem pojedyńczo pokrytego rdzenia;

/C/ powlekanie tego pojedyńczo pokrytego rdzenia powłoką o szybkim uwalnianiu zawierającą całość lub część początkowej części dawki z terapeutycznie skuteczną przeciwbakteryjnie ilością 7-dimetyloamino-6-deoksy-6-demetylotetracykliny lub jej nietoksycznej soli addycyjnej z kwasem, z utworzeniem wielopowłokowej postaci; i ewentualnie /D/ powlekanie tej wielopowłokowej postaci /a/ równomierną powłoką polimerową, w której polimer może być taki sam lub inny niż /B/ i która jest szybko i całkowicie erodowana w środowisku o pH mniejszym niż około 3,9; /b/ zewnętrzną powłoką polimerową, w której polimer może być taki sam lub inny niż /b/ lub /D/ /a/; lub /c/ kombinacją /a/ i na niej /b/.

3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako poliaer powlekający stosuje się hydroksypropylometylocelulozę, ftalan hydroksypropylometylocelulozy lub ich mieszaninę.

* * 4