PL153699B1 - Method for manufacturing new phosphate compounds - Google Patents

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 153 699

POLSKA

Patent dodatkowy do patentu nr Zgłoszono: 88 03 24 (P. 271413)

Pierwszeństwo: 87 03 24 Węgry

Int. Cl.5 _{C07F 9/54} C07C 405/00

URZĄD

PATENTOWY

RP cnuutt [ 6 UH

Zgłoszenie ogłoszono: 89 03 06

Opis patentowy opublikowano: 1991 10 31

Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT., Budapeszt (Węgry)

Sposób wytwarzania nowych związków fosforanowych

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków fosforanowych półproduktów prostaglandyn o modyfikowanym łańcuchu ω.

Wiadomo, że liczne pochodne PGE wykazują znaczne działanie hamujące wydzielanie soku żołądkowego oraz' chroniące przed nowotworami.

Takimi związkami są między innymi Misoprostol o wzorze 8 i Riaprostyl o wzorze 9 /Druga of the Futurę 2 (12) strona 817 (1977).

Powyższe związki wytwarza się w sposób znany z literatury [Tetrahederon Lett. nr 48, strona 4217 (1975); opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4132 738] według schematu reakcji 1. Wytwarzanie następuje w sprzężonej reakcji addycji, która odbywa się między estrem kwasu cyklopent-1enoalkanowego o wzorze 11 względnie zabezpieczonym przez grupę tetrahydropiranylową (THP) cyklopent-l-enoalkanolem o wzorze 12 i odczynnikiem winylomiedzianym o wzorze 13. Wytwarzanie odczynnika winylomiedzianego' o wzorze 13 znane jest z literatury [J. Med.Chem. 20(9) strona 1152 (1977); belgijski opis patentowy nr 827127 oraz opis patentowy St. Zjedn. Am. nr 4087 447] i przedstawione na schemacie reakcji 2.

Według schematu reakcji 2, zaopatrzony w trimetylosililową grupę zabezpieczającą 4-metylol-oktyn-4(RS)-ol o wzorze 18, który można wytwarzać z 2-heksananu przez trimetylosililowanie według reakcji Grignarda bromkiem propargilomagnezowym, w stereoselektywnych reakcjach hydro-borowania hydroaluminiowania albo hydrocynowania przeprowadza się w odpowiednie związki transwinylowodoroboranowe, -wodoroglinowe albo -wodorocynowe o wzorach 19,20,21, z których przy użyciu elementarnego jodu otrzymuje się odpowiedni trans-jodoalken o wzorze 22. Z otrzymanego jodoalkenu o wzorze 22 albo związku winylocynowego o wzorze 21 przez reakcje transmetalowania n-butylolitem otrzymuje się odpowiedni związek trans-winylolitowy o wzorze 10. Z roztworu związku winylolitowego o wzorze 10 /w tetrahydriduranie i eterowego roztworu pentynomiedzi (I) solwatowanej heksametylotriamidem kwasu fosforawego (HMP) otrzymuje się odczynnik winylomiedziany o wzorze 13. Reakcja ta jest skomplikowana i z tego względu wymaga wysokiej precyzji, szczególnych warunków oraz ekstremalnej czystości i absolutnie bezwodnych odczynników i rozpuszczalników.

153 699 χ

Nowsza synteza związków o wzorach 8 i . 9 oraz związku o wzorze 14 przedstawiona jest w Tetrahedron Lett. 23 (10) strona 1067 '(1982). Według niej łańcuch ' ώ buduje się przez reakcję związków o wzorach 15 i 16 z fosforanami o wzorze la w transselektywnej reakcji Wittigfa.

Fosforan o wzorze la można wytworzyć według schematu reakcji 3, przy czym wszystkimi półproduktami szeregu reakcyjnego są nie dające się wyodrębnić reaktywne substancje, co wyklucza jakąkolwiek możliwość oczyszczenia ich. Zanieczyszczenia produktami . ubocznymi obniżają wydajność związków fosforanowych, a ponadto przechodzą do produktów końcowych.

Jak wynika z powyższego przedstawienia,znane rozwiązania stanu techniki wykazują znaczne niedogodności.

Zadaniem wynalazku jest opracowanie nowej metody wytwarzania półproduktów o wzorze 2, która wyklucza przedstawione wyżej niedogodności.

W sposobie według wynalazku związek okso o wzorze ogólnym 7, w którym R oznacza grupę CiM-cykloalftlową o ^prost^ym ^lu^b roz^galęzionym ^ła^ńcuc^hu węg^low^ym^, a ^r1 oznacza ^gru^pę C1-4: alkilową, poddaje się reakcji z estrem Ci-e-alkilowym kwasu bromooctowego i metalicznym, > cynltiem (synteza ^format^kTego) otrzymuj^ąc związek: o wzorze o^góln^ym 6 w którym ^{R i r1} mają wyżej podane znaczenie, związek ten poddaje się reakcji z wodorkiem metalu, a otrzymany ś związek o wzorze ogólnym 5, w którym R i Ri mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z ' trifenylofosfiną i tetralbromkiem węg^ otrzymany związek: o wzorze o^góln^ym 4 w którym ^{R i r1} mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z nieorganicznym związkiem jodu i produkt uzys^kany ^przez reak:cj^ę otrzymanego związku jodowe^go o wzorze o^gólnym 3 w którym ^R i ^r1 maj^ą wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z trifenylofosfiną.

Korzystny sposób wykonania procesu według wynalazku polega na tym, że związki o wzorze ogólnym 7 poddaje się w tetrahydrofuranie albo w innym rozpuszczalniku stosowanym w syntezie Reformatski’egoi reakcji z cynkiem metalicznym albo estrem etylowym kwasu bromooctowego albo innym estrem Ci -e-alkilowym. Związki o wzorze ogólnym 6 poddaje się redukcji kompleksowym wodorkiem metalu, zwłaszcza wodorkiem ' litoworglinowym (LAH), w tetrahydrofuranie albo w innym rozpuszczalniku odpowiednim dla reakcji z wodorkiem metali. Pierwszorzędowa grupa hydroksylowa związków o wzorze ogólnym 5 zostaje wymieniona w układzie tetrabromek węgla - trifenylofosfiną, w rozpuszczalniku acetonitrylowym na atom bromu, natomiast atom bromu związków O wzorze ogólnym 4 'zostaje wymieniony na atom jodu w acetonowym środowisku przy użyciu jodku metalu alkalicznego, zwłaszcza jodku sodu. Związki o wzorze ogólnym 3 w acetonitrylu przy orosieniu, w obecności 10-15 równoważników molowych trifenylofosfiny przeprowadza się w sole fosfoniowe o wzorze ogólnym 2.

Wytworzone sposobem według wynalazku związki o wzorach ogólnych 6,5,4,3 i 2 są stabilne, dają się wyodrębnić i są łatwe do oczyszczania. Zwiążki o wzorach ogólnych 3-6 można oczyszczać drogą destylacji lub metodami chromatograficznymi. Związki typu soli o wzorze ogólnym 2 oczyszcza się przez chromatografię albo przekrystalizowame z organicznych rozpuszczalników. Można je łatwo przeprowadzić w związki fosforanowe o wzorze ogólnym l i la.

Wytworzone sposobem według wynalazku związki o wzorach ogólnych 2 - 5 są nowe.

. Dalsza nieoczekiwana korzyść sposobu według wynalazku polega na tym, że związki o wzorze ogólnym 5 można bromować nadzwyczaj selektywnie, prawie ilościowo, trzeciorzędowa grupa hydroksylowa pozostaje niezmieniona.

Jak już wspomniano, związki o wzorze ogólnym 2 można z dwoma równoważnikami molowymi związków typu litoalkilu albo litoalkiloamidu przeprowadzić w związki o wzorze ogólnym 1. Powstający przy tym jako produkt uboczny jodek litu podnosi znacznie trans-selektywność prowadzonej jako następny etap reakcji Wittigfa, na przykład między związkami o wzorze 15 albo 16, albo 17 i związkami o wzorze 1 [Tetrahedron Lett. 26 (3) strona 311 (1985); J. Am. Chem. Soc. 103, strona 2823 (1981); Liebigs Ann. Chem. tom 708 strona 1 (1967)].

Poniższe przykłady objaśniają wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. Wytwarzanie estru etylowego kwasu 3-metylo-3(R,5)-hydroksyheptanowego.

Do zawiesiny 17,5 g suchego sproszkowanego cynku w . 150 ml absolutnego tetrahydrofuranu dodaje się w ciągu 30 minut równolegle 27,5 ml estru etylowego ' kwasu bromooctowego i 35 ml

2-heksanonu. Następuje egzotermiczna reakcja. Następnie mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w

153 699 stanie wrzenia w ciągu 90 minut, potem ochładza się do temperatury pokojowej i dodaje mieszaninę złożoną ze 100 ml wody i 20 ml kwasu octowego z taką szybkością, żeby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła 30°C. Powstałe obie fazy rozdziela się i fazę wodną ekstrahuje trzy razy 80 ml atomu etylu. Połączone fazy organiczne uwalnia się od rozpuszczalnika i poddaje frakcjonowanej destylacji. Temperatura wrzenia: 68-70°C /0,26 hPa (2 mm Hg); Wydajność: 35,3 g, co odpowiada 76%.

¹H-NMR: (CDCls) TMS/ δ = 0,9 + (3Η); δ= 1-1,5 m (11 H); < = 2,5 S (3H); < = 3,5S (1H); < = 4,2g(2H).

Przykładu. Wytwarzanie (R,S)-2-hydroksy-2-(2-hydroksyetvlo)-heksanu.

Do roztworu 9g estru etylowego kwasu 3-metylo-3(R,S)-hydroksyheptanowego w 50 ml absolutnego tetrahydrofuranu dodaje się ostrożnie, w małych porcjach w temperaturze pokojowej 2g wodorku litowo-glinowego (LAH). Następnie temperaturę mieszaniny reakcyjnej podnosi się do 40°C i przebieg reakcji śledzi się drogą chromatograficzną [eluent: 4 ' części objętościowe heksanu, 1 część objętościowa octanu etylu; warstwa: żel krzemionkowy 60 F254 (Merch); Rozwijanie: 5% etanolowy roztwór kwasu fosforomolibdenowego + ogrzewanie (150°C); substancja wyjściowa: Rf0,4; produkt: Rf0,l]. Gdy w mieszaninie reakcyjnej nie można już wykryć substancji wyjściowej, rozkłada się nadmiar wodorku litowo-glinowego mieszaniny reakcyjnej przy użyciu 10 ml octanu etylu, a następnie rozcieńcza się ją ostrożnie 50 ml wody. Wydzielone sole litu i glinu odsącza się i wyodrębnia dwufazowy ług macierzysty. Fazę wodną wytrząsa się trzykrotnie 20 ml octanu etylu i połączone fazy organiczne uwalnia od rozpuszczalnika. Produkt oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej. Wydajność: 5,7 g, co odpowiada 82%.

1H - sprzężone 1³C-NMR; (CDCL3) TMS/ <=14,1; 23,3; 26,3; 26,5; 41,4; 42,3; 59,4; 73,8 ppm.

Przykład III. Wytwarzanie 2-(R.3)-hydroksy-2-(-bromoetylo)-heksanu.

Do roztworu 2,4 g 2-(R,S)-hydroksy-2-(2'-hydroksyet_vlo)-heksanu w 10 ml acetonitrylu dodaje się 4,7 g trifenylofosfiny. Do otrzymanej zawiesiny dodaje się w temperaturze pokojowej 5,1 g tetrabromku węgla i roztwór miesza się w ciągu 3 godzin. Przebieg reakcjj śl^c^^i się chromatograficznie stosując warunki podane w przykładzie II, przy czym Rf produktu wynosi 0,5. Po zakończeniu reakcji produkt uwalnia się od rozpuszczalnika i następnie oczyszcza chromatograficznie, przy czym średnica kolumny wynosi 2 cm, wysokość wypełnienia 20 cm, wypełnienie: żel krzemionkowy 6OF254 (Merch), eluent: heksan: octan etylu 4:1 części objętościowych; ciśnienie 2X 10⁵Pa. Wydajność: 3,3 g, co odpowiada 97%.

1H-NMR: /CDCls(TMS) < (ppm) 0,9t (34); 1,2S (3H); l,2-l,5m (7H); l,95-2,2m (2H); 3,4-3,6 m (2H).

Przykład IV. Wytwarzanie 2-(R,S)-hvdroksy-2-(2'-jodoetylo)-heksanu.

2,1 g 2-(R,S)-hrVro0syv-2(2'2bromo-tyla--łlrksanu rozpuszzca sśę w 30 ml aa^onu naay conego jodkiem sodu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się przez 30 minut w stanie wrzenia, po czym oddestylowuje aceton. Następnie pozostałość przenosi się z 15 ml n-heksanu na filtr i odfiltrowane sole przemywa się dalsze trzy razy 10 ml n-heksanu. Połączone fazy n-heksanowe uwalnia się od rozpuszczalnika.

Wydajność: 2,3 g, co stanowi 90%

1H-NMR: /CDC13(TMS) < (ppm) = 0,92 + (3H); 1,17S (3H); l,2-l,6m (7H); 2,03-2,22m (2H); 3,15-3,35m (2H). Η - sprzężone 1^JC-NMR: /CDO3 (TMS) < (ppm) = -0,55; 14,0; 23,1; 25,0; 25,3; 41,6; 46,8; 74,0.

Przykład V. Wytwarzanie jodku 3-(R,3)-hydr0ksy-3-metylo-l-reptvlotriferlvl-fosfoniowego.

Mieszaninę złożoną z 2 g 2-(R,S)-hydroksy-2-(2'-jodoetylo)-heksanu, 20 g trifenylofosfiny i 20 ml acetonitrylu utrzymuje się w stanie wrzenia przez 8 godzin. Po przekroczeniu czasu reakcji bada się, czy zniknął wyjściowy związek, jodu. Przeprowadza się to w warunkach opisanych w przykładzie II, przy czym Rf wyjściowego związku jodu wynosi 0,5.

Po zakończeniu reakcji mieszaninę ochładza się do temperatury pokojowej, odsącza trifenylofosfiną i przemywa na sączku dwukrotnie 20 ml acetonitrylu. Łączy się ług macierzysty oraz acetonitrylowy ług z przemycia i usuwa rozpuszczalnik. Produkt oczyszcza się od nadmiaru trifenylofosfiny na drodze chromatograficznej, a mianowicie na opisanej w przykładzie III kolumnie i w opisanych tam warunkach eluuje się trifenylofosfinę octanem etylu, a produkt mieszaniną

153 699 acetanu i octanu etylu o stosunku objętościowym 2:1. Następnie od produktu oddestylowuje się ostrożnie pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik. Produkt wykrystalizowuje przez wymieszanie z heksanem w temperaturze pokojowej. Wydajność: 3,4 g, co odpowiada 84%. Temperatura topnienia: 128-130°C.

iH-NMR: /CDCls(TMS) < (ppm): 0,85 t(3H); 1,3 s (3H); 1,4-1,9 m (8H); 3,4-3,85m (3H); 7,7-8 m (15H). ¹H - sprzężone 1³C:/CDC13 (TMS) δ (ppm): 14,1 (C7); 17,5; 19,6 (C₂); 23,0 (Ce); 26,1; 25,2 (Cmety); 33,9; 34,0 (C4); 41,5 (C5); 71,8; 72,3 (C3); 116,4; 119,8 (Ci); 130,4; 130,8; 133,3; 133,7; 135,1; 135,2 (Caromiatyczny)·

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych związków fosforanowych o wzorze 2, w którym R oznacza rozgałęzioną albo prostą grupę C3-6-alkilową, R1 oznacza grupę Ci-4-alkilową, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 7, w którym R i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z estrem Ci-6-alkilowym kwasu bromooctowego i metalicznym cynkiem, otrzymany związek o wzorze ogólnym 6, w którym R i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z wodorkiem metalu, otrzymany związek o wzorze ogólnym 5, w którym R i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z trifenylofosfiną i tetrabromkiem węgla, otrzymany związek o wzorze ogólnym 4, w którym R i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z nieorganicznym związkiem jodu i produkt uzyskany przez reakcję otrzymanego związku jodowego o wzorze ogólnym 3, w którym R i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z trifenylofosfiną.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związki o wzorze ogólnym 7 poddaje się reakcji z estrem etylowym kwasu bromooctowego i metalicznym cynkiem w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wodorek metalu stosuje się wodorek litowoglinowy.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związki o wzorze ogólnym 5 poddaje się reakcji z trifenylofosfiną i tetrabromkiem węgla w rozpuszczalniku organicznym, zwłaszcza w acetonitrylu.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako nieorganiczny związek jodu stosuje się jodki metali alkalicznych, zwłaszcza jodek sodu.

   R¹ r1

   OH

   Z c — R \h2-C-O-CH₂-CH₃

   WZÓR 6

   O , ¹¹

   R-C—R WZÓR 7 ,, >P-CHó- CH-— C — OH d1

   WZÓR 2

   OH ₁ C

   Rl—C — R \

   CH2-CH2-J

   WZÓR 3

   OH

   Rl —C — R \

   CH2- CH2- Br WZÓR 4

   O

   THP

   COOCHWZÓR 11

   OH ₁ C

   R1— C — R

   I

   CH2—CH2-OH WZÓR 5

   OSiMe₃ WZdR 18

   OSiMe3 WZÓR 20

   JT

   SnBuOSiMe3 WZdR 21 r OSiMe3 WZdR 22

   OSiM>3

   WZÓR 40

   SCHEMAT 1

   SCHEMAi 1 Icd) ©Θη-BuLi Me-SI CH

   3\

   WZÓR 13

   SCHEMAT 2 (cdi O

   CH3

   S=CH2

   Ph_x R_r© \ ©^Br nB^uU

   Ph-—P-CH3

   PYC ^Ph\

   Ph — P = CH? n,/

   SCHEMAT 3 / OLi

   WZÓR 1q

   Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład. 100 egz.

   Cena 3000 zł