PL151627B1 - A method of new 16,17-acetylsubstituted pregna-21-new acid derivatives production - Google Patents
A method of new 16,17-acetylsubstituted pregna-21-new acid derivatives productionInfo
- Publication number
- PL151627B1 PL151627B1 PL1986263041A PL26304186A PL151627B1 PL 151627 B1 PL151627 B1 PL 151627B1 PL 1986263041 A PL1986263041 A PL 1986263041A PL 26304186 A PL26304186 A PL 26304186A PL 151627 B1 PL151627 B1 PL 151627B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- lung
- new
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- -1 cyano ions Chemical class 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 13
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 13
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 10
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 10
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 7
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 6
- XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N fluocortin butyl Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)C(=O)OCCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N 0.000 description 6
- 229950008509 fluocortin butyl Drugs 0.000 description 6
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- GWZUYOSMTQIJMY-DIKHCDEOSA-N 2-[(8s,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]acetic acid Chemical class C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC21 GWZUYOSMTQIJMY-DIKHCDEOSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N dioxolead Chemical compound O=[Pb]=O YADSGOSSYOOKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- UMGUNMWNUUADJH-UHFFFAOYSA-N 2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCCCCCC(C(O)=O)(C(C(O)=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC UMGUNMWNUUADJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027324 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Human genes 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEGRIDNXWSNGL-GKAOCGTISA-N CC(=O)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(=O)C(O)=C(O)[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C Chemical compound CC(=O)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CC(=O)C(O)=C(O)[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C YWEGRIDNXWSNGL-GKAOCGTISA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000509579 Draco Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101001009252 Homo sapiens 2-hydroxyacyl-CoA lyase 1 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910003439 heavy metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical compound ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008308 lipophilic cream Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- OTCVAHKKMMUFAY-UHFFFAOYSA-N oxosilver Chemical class [Ag]=O OTCVAHKKMMUFAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N potassium hypochlorite Chemical compound [K+].Cl[O-] SATVIFGJTRRDQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
- C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 151 627
POLSKA
URZĄD
PATENTOWY
RP
Patent dodatkowy do patentu nr---Zgłoszono: 86 12 17 (P. 263041)
Pierwszeństwo: 85 12 19 Szwecja
Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21
Opis patentowy opublikowano: 1991 04 30
Int. Cl.5 C07J 7/00 C07J 71/00
Twórcy wynalazku: Paul Hakan Andersson, Per Turę Andersson, Bengt Ingemar Axelsson, Ralph Lennart Brattsand, Bror Arne Thalen, Jan Wiliam Trofast
Uprawniony z patentu: Aktiebolaget Draco,
Lund (Szwecja)
Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 16,17-acetalopodstawionego pregna-21-nowego
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 16,17-acetalopodstawionego pregna-21-nowego, wykazujących aktywność farmaceutyczną, użytecznych w leczeniu stanów zapalnych, uczuleniowych i chorób skóry.
Celem wynalazku było wytwarzanie glukokortykosterydu o silnym działaniu przeciwzapalnym w miejscu stosowania i słabym, ogólnoustrojowym działaniu glukokortykoidowym.
Glukokortykosterydy (GCS) są najcenniejszymi lekami przynoszącymi ulgę w dychawicy oskrzelowej i nieżycie nosa. Przyjmuje się, że ogólnie GCS wpływają leczniczo na drodze działań przeciwzapalnych i przeciwanafilaktycznych w przewodzie powietrznym i tkance płucnej. Długotrwałe stosowanie doustne GCS jest w znacznym stopniu utrudnione ostrymi skutkami ubocznymi występującymi poza obszarem płuc. Na skutek tego tylko niewielka część pacjentów z dychawicą oskrzelową lub nieżytem nosa jest obecnie leczona GCS. Większe bezpieczeństwo zapewnia podanie GCS przez inhalacje preparatów aerozolowych. Jednak również silne, stosowane przez inhalacje GCS, będące obecnie w szerokim użyciu klinicznym, 17a,21-dwupropionian beclomethasonu i budesonide, mają dość wąski margines bezpieczeństwa i wykazują niepożądane działanie w obrębie krążenia ogólnoustrojowego, które opisano w przypadku stosowania najwyższych, zalecanych dawek do inhalacji [C.G.Lófdahl, T.Mellstrand i N.Svedmyr, Eur. J.Respir. Dis. Suppl, 136,65 (1984), 69; S.A. Johansson, K.E. Andersson, R. Brattsand, E. Gruvstad i P. Hedner, Eur. J. Clin. Pharmacol. 22 (1982), 523; J. H. Toogood, J. C. Baskerville, B. Jennings, N.N. Lefcoe i
S. A. Johansson, J. Allergy, Clin. Immunol 70 (1982), 288]. Może mieć to związek z tym, że związki takie po absorpcji mają czas półtrwania w osoczu dłuższy niż 2 godziny i są głównie dezaktywowane w wątrobie [R.Pauwels i M. van der Straeten, Eur. J. Respir. Dis. Suppl. 122,63 (1982), 83, A. Ryrfeldt, P. Andersson, S. Edsbacker, M. Tónnesson, D. Davis i R. Pauwels, Eur. J. Respir. Dis. Suppl. 122, 63 (1982), 86]. Zgodnie z tym, budesonide wykazuje słabą selektywność przy stosowaniu drogą powietrzną w układzie modelowym (R. Brattsand, L. Kallstróm, U. Johansson i M.
151 627
Dahlback w Glucocorticosteroides Inflammation and Bronchial Hyperreactivity, wydawca J. C. Hoog, R. Elliel-Micallef, R. Brattsand, Excerpta Meeica 5, Amsterdam, str. 150-153). Ostatnio GCS o innych strukturach chemicznych, np. ester butylowy fluokortyny (FCB), zostały opisane w układach doświadczalnych [J.F. Kapp, M. Koch, M. Tópert, H. J. Kessler i E. Gerhards, ArzneimForsch, 27 (1977), 2230]. Związki te mają potencjalną możliwość ulegania dezaktywizacji przez biotransformację na drodze hydrolizy również poza wątrobą, ale zgodnie z badaniami Miitzela [Arzeim. - Forsch, 27 (1977), 2191] FCB ma tak długi czas półtrwania w osoczu jak budesonide. Ze względu na mniejszą siłę działania FCB musi być stosowany w znacznie wyższych dawkach niż budesonide lub BDP [P.S. Burge, J. Efthimiou, M. Turner-Warwich i Ρ. T. J. Nelmse, Clinical Allergy 12 (1982), 523], .
Nowe związki GCS mają zastosowanie do inhalacji, przy czym charakteryzują się umiarkowanym działaniem przeciwzapalnym i przeciwanafilaktycznym w miejscu stosowania, wewnątrz dróg powietrznych, a zwłaszcza mają znacząco poprawiony stosunek między siłą działania i aktywnością wywoływania działań GCS poza leczonym obszarem. '
Stwierdzono, że pewne estry kwasu pregnanowego mają dużą siłę działania przeciwzapalnego i przeciwanafilaktycznego w miejscu stosowania, ale w połączeniu z jedynie słabymi działaniami glukokortykoidowymi o charakterze ogólnoustrojowym. Związki wytwarzane sposbem według wynalazku mogą być używane do leczenia i opanowywania stanów zapalnych, uczuleniowych lub odpornościowych w drogach oddechowych, w skórze, w spojeniach (stawach) lub jelitach.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku określone są wzorem 1, w którym Ri oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla i mogą mieć postać izomeru przestrzennego. Tak więc podstawnikami Ri są grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa lub II-rz.butylowa.
Pojedyncze składniki stereoizomeryczne obecne w mieszaninie sterydu o wzorze 1 mają wzór la dla epimeru S i wzór lb dla epimeru R. Korzystnym epimerem jest izomer 22R.
Sposób według wynalazku wytwarzania związku o wzorze 1 polega na tym, że a1 (utlenia się hemiaćetal o wzorze 3, odpowiadający mu aldehyd o wzorze 2, jego wodzian lub acetal, w którym to wzorze 3 Ri ma wyżej podane znaczenie, utleniającym tlenkiem metalu lub solą metalu albo tlenem atmosferycznym/jonami cyjankowymi w obecności alkoholu o wzorze Ri-OH, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, albo a2 (utlenia się hemiaćetal o wzorze 3 lub jego acetal, w których Ri ma wyżej podane znaczenie, kwasem pochlorawym, a następnie, jeżeli otrzymany związek jest mieszaniną epimeryczną, mieszaninę tę rozdziela się na poszczególne izomery przestrzenne.
Utlenianie aldehydu o wzorze 2 lub jego wodzianu albo hemiacetali tlenkiem lub solą metalu albo tlenem atmosferycznym/jonami cyjanowymi w obecności alkoholu o wzorze Ri-OH, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, przebiega następująco, przyjmując jako wstępny etap wytwarzanie aldehydu o wzorze 2. Na wstępie 21-hydroksysteryd o wzorze 4 przekształca się, stosując tlen (albo powietrze) i katalizator, taki jak sól miedziowa (II) w roztworze alkoholowym, w aldehyd o wzorze 2.
Odpowiednimi solami miedziowymi (II) w tej reakcji są rozpuszczalne w wodzie sole kwasów nieorganicznych lub organicznych. Stosowane są następujące sole miedzi, bez ograniczenia katalizatora tylko do nich: mrówczan miedziowy (II), octan miedziowy (II), propionian miedziowy (II) lub maślan miedziowy (II).
Alkoholami użytecznymi przy wytwarzaniu związku wyjściowego są alkohole o ogólnym wzorze RiOH, w którym Ri ma takie same znaczenie, jak podane w odniesieniu do wzoru 1. Szczególnie korzystnymi alkoholami są metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol lub IL-rzęd.-butanol.
Omawianą reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze 0-40°C. Czas reakcji, w zależności od temperatury, wynosi 5-60 minut, korzystnie jest równy 40 minutom w temperaturze pokojowej.
W zależności od tego, czy w omawianej reakcji stosuje się alkohole wodne czy bezwodne, w wyniku reakcji otrzymuje się odpowiedni wodzian, półacetale lub ich mieszaniny. Charakter otrzymanego produktu jest ważny z uwagi na dalszą reakcję. Ten sam alkohol będzie korzystnie użyty w procesie prowadzonym sposobem według wynalazku.
Pochodne acetalowe lub półacetalowe aldehydu o wzorze 2 przekształca się bezpośrednio, zgodnie ze sposobem według wynalazku, w estry kwasu pregnanowego o wzorze 1 przez utlenianie.
151 627 3
Alkohol odpowiadający estrowi, który zamierza się otrzymać, powinien być zastosowany w etapie acetalizacji.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku do wytwarzania kwasu pregnanowego o wzorze 1 z hcmiacetalu o wzorze 3 lub jego acetalu można użyć kwasu podchlorowego wytwarzanego z alkalicznego podchlorynu, np. podchlorynu sodu lub potasu i kwasu, korzystnie kwasu octowego, w temperaturze 0-25°C, korzystnie w 0°C. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są ketony, np. aceton, keton metylowo-etylowy i alkohole. I w tym przypadku powinien być zastosowany ten sam alkohol, od którego pochodzi część wytwarzanego estru kwasu karboksylowego.
Przekształcenia sterydowego aldehydu o wzorze 2 w estry kwasu pregnanowego o wzorze 1 dokonuje się zgodnie z wynalazkiem stosując wspomniane wyżej środki utleniające, takie jak tlenki metali lub sole metali działające utleniająco, czyli tlenek manganu, tlenek srebra, kwas chromowy, nadmanganian i podobne, w obecności alkoholi i ewentualnie kwasów. Sterydowy aldehyd o wzorze 2 może również reagować z tlenem atmosferycznym w obecności jonów cyjankowych alkoholu.
Reakcja przebiega najszybciej i z najwyższymi wydajnościami, jeżeli zastosuje się utleniające tlenki metali ciężkich w obecności jonów cyjankowych alkoholu. Proces przeprowadza się z zastosowaniem tego alkoholu, który ma być częścią wytwarzanego estru, a także używanego przy wytwarzaniu aldehydu. Jeżeli do wytwarzania aldehydu stosuje się inny alkohol, to ester tego alkoholu będzie otrzymywany jako zanieczyszczenie występujące w produkcie otrzymanym w reakcji zgodnie z wynalazkiem, czyli prowadzącej od aldehydu o wzorze 2 do estru o wzorze 1, ponieważ ten alkohol jest wprowadzany przez półacetal aldehydu. Nadmiar alkoholu może być również jednocześnie użyty jako rozpuszczalnik w reakcji, chociaż jest oczywiście również możliwe dodanie rozpuszczalników obojętnych do mieszaniny reakcyjnej, w dodatku do tych alkoholi. Odpowiednimi rozpuszczalnikami, bez ograniczenia się tylko do nich, są np. benzen, cykloheksan lub toluen, chlorowcowane węglowodory, np. chlorek metylenu, chloroform lub czterochloroetan, etery, np. eter etylowy, eter izopropylowy, eter butylowy, eter dwumetylowy glikolu, dioksan lub tetrahydrofuran, dwupolarne rozpuszczalniki aprotyczne, np. dwumetyloformamid, N-metyloacetamid lub N-metylopirolidon i inne.
Dla reakcji utleniania aldehydu odpowiednie są następujące tlenki, nie ograniczając się tylko do nich: tlenki srebra, tlenek ołowiu (IV), minia (PheOi), tlenek wanadu (V) lub tlenek manganu (IV). Katalizatorem używanym w tej reakcji są jony cyjankowe, korzystnie otrzymywane z cyjanków metalu alkalicznego, np. cyjanku sodu lub potasu. Jeżeli cyjanki alkaliczne są używane jako reagenty dostarczające jonów cyjankowych, to reakcję prowadzi się dogodnie przez dodanie do mieszaniny reakcyjnej zobojętniającej odczyn alkaliczny ilości kwasu, np. kwasu mineralnego, takiego jak kwas siarkowy, fosforowy lub chlorowodorowy, kwasu sulfonowego, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy lub kwasu karboksylowego, takiego jak kwas mrówkowy lub octowy, w celu utrzymania pH na poziomie od około 2,0 do 6,0. Reakcję tę prowadzi się dogodnie w temperaturze pomiędzy 0°C i 50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Czas reakcji, w zależności od temperatury, wynosi 15 do 120 minut, korzystnie 50 minut w temperaturze pokojowej.
Jeżeli pozwoli się, aby opisana wyżej reakcja toczyła się przez dłuższy czas, np. w ciągu więcej niż 48 godzin, to głównym produktem będzie ester kwasu 20-hydroksy-21-karboksylowego.
Należy dodać, że w sposobie według wynalazku można stosować jako związek wyjściowy epimeryczną mieszaninę C-22, którą w razie potrzeby, po zakończeniu reakcji, można rozdzielić na jej izomery R i S (C-22). Alternatywnie, dowolny z tych procesów może być prowadzony z użyciem jako związku wyjściowego izomeru R lub S, przy czym w tym przypadku otrzymuje się jako produkt izomer R lub S.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować różnymi metodami podawania miejscowego, w zależności od miejsca występowania stanu zapalnego, np. przez skórę lub pozajelitowo, albo mogą być przeznaczone do miejscowego użycia przez wdychanie do przewodu oddechowego. Ważnyjn celem przy zestawianiu preparatów jest uzyskanie optymalnej dostępności aktywnego składnika sterydowego. Dla preparatów przeznaczonych do stosowania przez skórę, skutek ten uzyskuje się, jeżeli steryd jest rozpuszczony w nośniku z wysoką aktywnością termodynamiczną. Zmierza się do tego przez stosowanie odpowiedniego układu rozpuszczalni4 151 627 ków zawierającego glikole, takie jak glikol propylenowy lub 1,3-butanodiol, albo jako takie albo w połączeniu z wodą. .
Możliwe jest również rozpuszczanie sterydu całkowicie lub częściowo w fazie lipofilowej za pomocą środka powierzchniowo czynnego jako substancji ułatwiającej rozpuszczanie. Preparatami do stosowania przez skórę mogą być maść, krem typu olej w wodzie, krem typu woda w oleju lub płyn do zmywania. W emulsji podłoża mogą uzupełniać układy zawierające rozpuszczony składnik czynny w fazie zdyspergowanej, jak również w fazie ciągłej. Steryd może również występować w omawianych kompozycjach jako mikrocząsteczkowa substancja stała.
Aerozole pod ciśnieniem zawierające sterydy są przeznaczone do wdychania przez usta lub przez nos. Układ aerozolowy zestawia się w taki sposób, żeby każda podawana dawka zawierała 10-1000//g, korzystnie 20-250jt/g aktywnego sterydu. Najaktywniejsze sterydy podaje się w ilościach odpowiadających niższej części podanego zakresu. Mikrocząsteczkowy steryd składa się z cząstek praktycznie mniejszych od 5pg, które są zawieszone w mieszaninie propelentowej w połączeniu z substancją dyspergującą, taką jak trójoleinian anhydrosorbitu, kwas olejowy, lecytyna lub sól sodowa kwasu dwuoktylosulfobursztynowego.
Mikrocząsteczkowy steryd może być również mieszany z substancją nośną, taką jak laktoza lub glukoza. Mieszanina proszkowa jest porcjowana w twardych kapsułkach żelatynowych, każda zawierająca potrzebną dawkę sterydu. Podczas stosowania, kapsułkę umieszcza się w urządzeniu do wdychania proszku i dawkę proszku wchłania się do dróg oddechowych.
Preparaty farmaceutyczne przeznaczone do zewnętrznego stosowania na skórę w różny sposób zawierają aktywny steryd w ilości 0,001-0,2% wagowych, korzystnie 0,01-0,2% wagowych, korzystnie 0,01-0,1% wagowych.
Działanie przeciwzapalne. Selektywność działania przeciwzapalnego przy podawaniu miejscowym w płucu badano w układzie modelowym, na szczurach, po wkropleniu dooskrzelowym glukokortykosterydu.
Umieszczenie w płucu szczura kulek Sephadexu wywołuje zapalenie oskrzeli i pęcherzyków i prowadzi do śródmiąższowego obrzęku płuc , który zwiększa ciężar płuca. Stan zapalny może być stopniowany według przyrostu ciężaru płuca w porównaniu z grupą kontrolną, która ma w płucu umieszczony nośnik. Narastaniu obrzęku płuc można przeciwdziałać przez wstępne podanie glukokortykosterydów, korzystnie użytych miejscowo, jako kroplówka dooskrzelowa lub jako inhalacja. W idealnych warunkach działanie przeciwzapalne powinno dotyczyć tylko miejsca stosowania glukokortykosterydu w płucu, a nie na zewnątrz tego obszaru, ponieważ długotrwałe leczenie może doprowadzić do ogólnoustrojowych skutków ubocznych, które ograniczają efekt leczniczy.
Różnicowanie działania glukokortykosterydu w leczeniu płuca i poza nim badano następująco. Szczury rasy Spraąue-Dawley (225 g) uśpiono lekko eterem i do płata lewego płuca wsączono badany preparat glukokortykosterydowy o objętości 0,5ml/kg. Wsączanie przeprowadzono mocując cienki i zakrzywiony zagłębnik stalowy w jamie ustnej i tchawicy, sięgający do płata lewego płuca (wybiórczość tego sposobu stosowania właśnie do lewego płata została potwierdzona w oddzielnych doświadczeniach przeprowadzonych na szczurach Evans Blue, w których stwierdzono, że >95% wprowadzonej substancji znaleziono w lewej, a tylko <5% tej substancji w prawej połowie płuc). Po 30 minutach w oskrzelach, powyżej rozdwojenia, umieszczono zawiesinę Sephadex'u (5 mg/kg) w objętości 1 ml/kg w taki sposób, żeby zawiesina dostała się zarówno do lewego, jak i do prawego płata płuc. Po 24 godzinach szczur zabijano i wypreparowywano lewe i prawe płaty płuc, a następnie ważono je oddzielnie. Oznaczano również ciężar grasicy. Kontrolne grupy zwierząt otrzymywały nośnik zamiast preparatu glukokortykosterydowego a solankę zamiast zawiesiny Sephadex'u, żeby można było wyznaczyć odpowiednio normalny ciężar płuc i ciężar płuc nie chronionych lekiem przed obrzękiem wywołanym Sephadex'em. Dla każdego preparatu glukokortykosterydowego badano co najmniej 3 dawki w zakresie 0,01-10 mg/kg, przy czym dla każdej z nich wykonywano ^6 prób równoległych. Glukokortykosterydy zawieszano w nośniku CMC-Na 0,75%, Tween 80 0,04% i 0,7% NaCl do 100%.
Dla ściśle miejscowego leczenia przeciwzapalnego chorób dróg oddechowych najlepsze działanie związku polega na tym, że powinien on przeciwdziałać zapaleniu w miejscowo leczonym płacie lewego płuca, a nie w prawej połowie płuca, które, jak się przewiduje, powinno dostać się pod
151 627 działanie glukokortykosterydu najpierw przez układ krążenia ogólnoustrojowego (po absorpcji przez lewe płuco). Stosunek między spodziewanymi wartościami ED50 (dawki obniżające o 50% obrzęk płuc) w prawej i lewej połowie płuc będzie odpowiednio stosowany jako parametr do wyrażenia wybiórczej aktywności w miejscu stosowania. Dla doskonałego glukokortykosterydu ten stosunek wybiórczości powinien być wysoki.
Wyniki uzyskane w przeprowadzonych badaniach zestawiono w tabeli, w której na górze podane są wyniki uzyskane dla znanych wcześniej rodzajów glukokortykosterydów. Budesonide nie wykazuje wybiórczości przy miejscowym stosowaniu w płucach, gdyż wymagane wartości ED50 dla lewej i prawej połowy płuc są dość podobne (stosunek wybiórczości ~1,5). Przy najwyższych badanych dawkach (0,3 mg/kg) busedonide obniża ciężar granicy o 22% (p<0,01). Znany glukokortykosteryd FCB daje pewną wybiórczość, gdyż obniżenie obrzęku prawej połowy płuca wymaga około 2-3 krotnie wyższej dawki niż dawka potrzebna do zahamowania obrzęku lewego płuca.
Nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują nieoczekiwanie znacznie lepszą wybiórczość aktywności przy stosowaniu miejscowym w płacie lewego płuca. Stosunek wybiórczości osiąga wartość 6 lub nawet większą. Stosując te związki można hamować obrzęk lewego płuca w 60% bez znaczącego wpływu na obrzęk prawej połowy płuca. W dawce 10 mg/kg związki wytwarzane w przykładach I i V nie mają żadnego wpływu na ciążar grasicy, natomiast związek według przykładu III, w tej samej dawce, wywołuje nieznaczne obniżenie ciężaru grasicy (15%, p <0,05).
Wszystkie nowe związki wytwarzane sposobem według wynalazku mają wyższą siłę działania przeciwzapalnego w miejscu podawania (wartość ED50 w płacie lewego płuca <5 mg/kg) od niewielkiej siły działania jaką wykazuje FCB (10 mg/kg).
Tabela
Skutki działania badanych glukokortykosterydów w modelu z zastosowaniem Sephadex'u.
Wyniki podane w stosunku do odpowiedniej grupy kontrolnej otrzymującej Sephadex
| Związek z przykładu numer | ED50 płata lewego płuca _ mg/kg | Stosunek wybiórczoEDxso prawe płuco EDX50 lewe płuco | Kurczenie się grasicy % _ dawka mg/kg |
| Budesonide1 z | 0,2 | 1,4 | 22 /0,3/ |
| fcb2/ | 10 | 2,5 | 6/10/ |
| I | > J’5 | 6,0 | -3 /10/ |
| II | 1,7 | 5,9 | 15 /10/ |
| III | 5 | 10,0 | -1 /10/ |
| IV | 1 | 10 | 6/10/ |
1/ 16,17-butylidenobis/oksy/-11,21 -dihy droksypregna-1,4-dieno- 3,20-dion 2/ ester butylowy kwasu 6-fluoro-ll-hydroksy-16-metylo-3,20-dioksopregna-l,4-dien-2-owego mED5o = dawka glukokortykosterydu wymagana do obniżenia obrzęku o 50%
Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady. W chromatografii preparatywnej w przykładach stosowano szybkości przepływu 2,5 ml/cm2 · h”1. Ciężary cząsteczkowe oznaczono we wszystkich przykładach metodą spektroskopii masowej zderzenia elektronu a temperatury topnienia określano w mikroskopie ze stopniowym ogrzewaniem Leitza Wetzlera. O ile nie zaznaczono inaczej, to wszystkie analizy HPLC (wysokosprawna chromatografia cieczowa) przeprowadzono na kolumnie Waters//Bondapak Cie (300 X 3,9 mm średnica wewnętrzna) z szybkością przepływu 1,0 ml/min, przy stosunkach metanolu - wody jako fazy ruchomej w zakresie między 50:50i 60:40.
Przykładl. Do roztworu 0,825 g /22R/-16a, 17cr-butylidenodioksy-6-cr, 9-a-dwufluoro-l 1 /),21-dihydroksypregna-l,4-dieno-3,20-dionu w 50ml metanolu dodano roztwór 0,18g octanu miedzi (II) w 100 ml metanolu. Przez mieszaninę reakcyjną przeprowadzono przez 40 minut, w temperaturze pokojowej, pęcherzyki powietrza. Większość metanolu usunięto, a pozostałość rozpuszczono w 150 ml chlorku metylenu, przemyto 10% wodnym roztworem chlorku amonu i wodą i wysuszono. Pozostałość po odparowaniu wytrącono z chlorku metylenu - eteru naftowego, otrzymując 0,837 g hemicetalu metylowego /22R/-16a, 17a-butylidenodioksy-6-a, 9-a-dwufluoro11 /J-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dien-21-alu. Czystość oznaczona metodą HPLC wynosiła
98,5%. .
100 g otrzymanego aldehydu rozpuszczono w 1,25 ml dwumetyloformamidu. Dodano cyjanek potasu (13 mg), tlenek manganu (IV) (175 mg), metanol (0,5 ml) i stężony kwas octowy (0,1 ml) i całość mieszano 50 minut w temperaturze pokojowej. Tlenek manganu (IV) usunięto przez odsączenie i dodano do przesączu 25 ml chlorku metylenu. Roztwór przemyto 5% wodnym roztworem węglanu potasu i wodą. Po wysuszeniu odparowano rozpuszczalniki a pozostałość skrystalizowano z acetonu - wody otrzymując 66 mg /22R/-16a, 17a-butylidenodioksy-6-a, 9-a-dwufluoro11 j6-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dieno-21-nianu metylu. Czystość określona metodą HPLC wynosiła 94,7%. Temperatura topnienia 225-226°C. [«]d25 =+72,0° (c = 0,400, CH2CI2). Ciężar cząsteczkowy 494.
Przykład II. Do roztworu 2,0g /22R/-16a, 17a-butylidenodioksy-6-a, 9-a-dwufluoro-l 1 β,21-dihydroksypregna-l ,4-dieno-3,20-dionu w 300 ml absolutnego etanolu dodano roztwór 0,45 g octanu miedzi (II) w 100 ml absolutnego alkoholu a po reakcji wyodrębniono produkt w sposób opisany w przykładzie I, otrzymując 2,0 g hemiacetalu etylowego /22R/-16a, 17a-butylidenodioksy-6-α, 9-a-dwufluoro-l 1 /J-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dien-21-alu.
Aldehyd poddano reakcji w warunkach podanych w przykładzie I, zamieniając metanol etanolem. Otrzymano 1,77 g surowego produktu, który oczyszczano na kolumnie z Sephadex'em LH-20X6,3cm, stosując jako fazę ruchomą heptan: chloroform: etanol, 20:20:1. Zebrano i odparowano frakcje 2655-3150 ml. Po rekrystalizacji pozostałości z etanolu otrzymano 1,03 g /22R/-16α, 17a-butylidenodioksy-6-a, 9-a-dwufluoro-11 /5-hydroksy-3,20-diksopregna-1,4-dieno21-nianu etylu. Czystość określona metodą HPLC wynosiła 97%. Temperatura topnienia 227-235°C. [a]D25 = +67,2° (c = 0,180, CH2CI2). Ciężar cząsteczkowy 508.
Przykład III. Do roztworu 0,80g/22R/-16a, 17a-butylidenodioksy-6-a, 9-a-dwufluoro11 β,21-dihydroksypregna-l,4-dieno-3,20-dionu w lOOml propanolu dodano roztwór 0,35g octanu miedziowego (II) w 150 ml propanolu. Po reakcji produkt wyodrębniono w sposób opisany w przykładzie I, otrzymując 0,95 g hemiacetalu propylowego /22R/-16a, 17a-butylidenodioksy-6a, 9-a-dwufluoro-l 1 /3-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dien-21-alu.
Otrzymany acetal aldehydu poddano reakcji w warunkach opisanych w przykładzie I, zmieniając metanol na propanol. Surowy produkt oczyszczono na kolumnie z Sephadex'em LH-20 (76,5 X 6,3 cm), stosując jako fazę ruchomą heptan: chloroform: etanol, 20:20:1. Zebrano i odparowano frakcje 3450-3990ml. Pozostałość wytrącono z chlorku metylenu - eteru naftowego, otrzymując 0,38 g /22R/-16a, 17a-butylideno-6-a, 9-a-dwufluoro-l 1 /J-hydroksy-3,20-dioksypregna-l,4-dieno-21-nianu n-propylu. Czystość określana metodą HPLC wynosiła 98,9%. Temperatura topnienia 192-195°C. [a]D 25 =+66,4° (c = 0,256, CH2C12). Ciężar cząsteczkowy 522.
Przykład IV. Do roztworu l,0g/22R/-16a, 17a-butylidenodioksy-6-a, 9-a-dwufluoro-l 1 /J,21-dihydroksypregna-l,4-dieno-3,20-dionu w 150 ml metanolu a po reakcji produkt wyodrębniono w sposób opisany w przykładzie I. Produkt rozpuszczono w 15 ml izopropanolu i odparowano. Postępowanie to powtórzono dwukrotnie otrzymując 1,2 g hemiacetalu propylowego /22R/-16a, 17a-butylidenodioksy-6-a, 9-a-dwufluoro-l 1 /J-hdroksy-3,20—dioksopregna-l,4-dion21-alu.
Otrzymany hemiacetal aldehydu poddano reakcji w warunkach opisanych w przykładzie I zmieniając metanol na izopropanol. Surowy produkt oczyszczano na kolumnie z Sephadex'em LH-20 (71,5 X 6,3 mc), stosując chloroform jako fazę ruchomą. Zebrano i odparowano frakcje 1845-2100 ml, otrzymując 0,42 g ciała stałego, które wytrącono z chlorku metylenu, eteru naftowego. Otrzymano 0,41 g /22R/-16a, 17a-butylidenodioksy-6-a, 9-a-dwufluoro-l 1 /J-hydroksy3,20-dioksopregna-l,4-dieno-21-nianu izopropylu. Czystość określana metodą HPLC wynosiła 96,5%. Temperatura topnienia 198-210°C. [α]ϋ25 = +62,0° (0,292, CH2CI2). Ciężar cząsteczkowy 522.
151 627
Ί
Przykłady. Do roztworu 200 mg /22R/-lóer, 17a-butylidenodioksy-6-a, 9-a-dwuiluoro11 /ł,21-dihydroksypregna-l,4-dien-3,20-dionu w 15 ml metanolu dodano roztwór 35 mg octanu miedziowego (II) w 25 ml metanolu a po reakcji produkt wyodrębniono w sposób opisany w przykładzie I, otrzymując 250 mg hemiacetalu metylowego /22R/-16a, 17a-butylidenodioksy-6-a, 9-a-dwufluoro-11 /5-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dien-21-alu.
Otrzymany roztwór poddano reakcji w warunkach opisanych w przykładzie I, zmieniając metanol na butanol. Surowy produkt oczyszczano na kolumnie z Sephadex'em LH-20 (87 X 2,5 cm), stosując jako fazę ruchomą heptan: chloroform: etanol 20:20:1. Zebrano, odparowano i wytrącono z chlorku metylenu - eteru naftowego frakcje po 610-674 ml otrzymując 76 mg /22R/-16a, 17a-butylidenoksy-6-a, 9-a-dwufluoro-ll /5-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dieno21-nian butylu. Czystość określana metodą HPLC wynosiła 97,0%. Temperatura topnienia 185-188°C. [g]d25 = +63,3° (c = 0,300, CH2CI2). Ciężar cząsteczkowy 536.
Przykład VI. Do roztworu 82 mg hemiacetalu metylowego /22R/-16a, 17a-butylidenodioksy-6-α, 9-a-dwufluoro-ll /J,-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dien-21-alu w 25ml metanolu, ochłodzonego w łaźni lodowej dodano 0,06 ml lodowatego kwasu octowego, a następnie powoli, podczas mieszania, 0,5 ml 2M wodnego roztworu podchlorynu sodu. Całość mieszano dalszą godzinę. Dodano chlorek metylenu (150 ml) i roztwór przemyto 10% wodnym roztworem wodorotlenku potasu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i wytrącono eterem naftowym (temperatura wrzenia 40-60°C), otrzymując 9 mg /22R/16a, 17a-butylidenodioksy-6-a, 9-a-dwufluoro-ll j8-hydroksy-3,20-dioksopregna-l,4-dieno-21nianu metylu. Czystość określana metodą HPCL wynosiła 93,8%. Temperatura topnienia 225-235°C. Ciężar cząsteczkowy 494.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 16,17-podstawionego pregno-21-wego o wzorze 1 lub jego izomeru przestrzennego, w którym to wzorze 1 R1 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, znamienny tym, że a1/ utlenia się hemiacetal o wzorze 3, odpowiadający mu aldehyd o wzorze 2, jego wodzian lub acetal, w którym to wzorze 3 R1 ma wyżej podane znaczenie, utleniającym tlenkiem metalu lub solą metalu albo tlenem atmosferycznym/jonami cyjankowymi w obecności alkoholu o wzorze R1-OH, w którym R1 ma wyżej podane znaczenie, albo a2/ utlenia się hemiacetal o wzorze 3 lub jego acetal, w których R1 ma wyżej podane znaczenie, kwasem pochlorawym, a następnie, jeżeli otrzymany związek jest mieszaniną epimeryczną, mieszaninę tę rozdziela się na poszczególne izomery przestrzenne.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że utlenia się związek wyjściowy, w którym R1 onacza grupę metylową, etylową, n-propylową, izopropylową lub n-butylową.CHOCHlOHlORiZakład Wydawnictw UP RP. Nakład IOO egz.Cena 3000 zł
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8506015A SE8506015D0 (sv) | 1985-12-19 | 1985-12-19 | Novel 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL263041A1 PL263041A1 (en) | 1988-07-21 |
| PL151627B1 true PL151627B1 (en) | 1990-09-28 |
Family
ID=20362521
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1986263041A PL151627B1 (en) | 1985-12-19 | 1986-12-17 | A method of new 16,17-acetylsubstituted pregna-21-new acid derivatives production |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0232690B1 (pl) |
| JP (1) | JPH0780900B2 (pl) |
| KR (1) | KR940004067B1 (pl) |
| CN (1) | CN1016508B (pl) |
| AR (1) | AR242797A1 (pl) |
| AT (1) | ATE57935T1 (pl) |
| AU (1) | AU591950B2 (pl) |
| CA (1) | CA1318664C (pl) |
| CS (1) | CS266597B2 (pl) |
| DD (1) | DD256703A5 (pl) |
| DE (1) | DE3675378D1 (pl) |
| DK (1) | DK168601B1 (pl) |
| ES (1) | ES2018656B3 (pl) |
| FI (1) | FI84488C (pl) |
| GR (1) | GR3001052T3 (pl) |
| HU (1) | HU196831B (pl) |
| IE (1) | IE59241B1 (pl) |
| IL (1) | IL80679A (pl) |
| IS (1) | IS1559B (pl) |
| JO (1) | JO1499B1 (pl) |
| LT (1) | LT3912B (pl) |
| LV (1) | LV10959B (pl) |
| MY (1) | MY100750A (pl) |
| NO (1) | NO164243C (pl) |
| NZ (1) | NZ218614A (pl) |
| PH (1) | PH23237A (pl) |
| PL (1) | PL151627B1 (pl) |
| PT (1) | PT83984B (pl) |
| RU (1) | RU1839673C (pl) |
| SE (1) | SE8506015D0 (pl) |
| ZA (1) | ZA868750B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU203769B (en) * | 1989-03-09 | 1991-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new steroide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5643602A (en) * | 1989-11-22 | 1997-07-01 | Astra Aktiebolag | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel disease |
| SE8903914D0 (sv) | 1989-11-22 | 1989-11-22 | Draco Ab | Oral composition for the treatment of inflammatory bowel diseases |
| US6166024A (en) | 1995-03-30 | 2000-12-26 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of topical azathioprine and thioguanine to treat colorectal adenomas |
| CA2936748C (en) | 2014-10-31 | 2017-08-08 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US10722473B2 (en) | 2018-11-19 | 2020-07-28 | Purdue Pharma L.P. | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1387911A (en) * | 1971-10-04 | 1975-03-19 | Schering Ag | Pregnane acid derivatives |
| DE2150268C3 (de) * | 1971-10-04 | 1980-11-06 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel |
| DE2204360C2 (de) * | 1972-01-27 | 1982-11-04 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| SE378109B (pl) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
| DK135380C (da) * | 1972-12-22 | 1977-10-03 | Schering Ag | Analogifremgangsmade til fremstilling af pregnan-21-syrederivater |
| DE2264003C2 (de) * | 1972-12-22 | 1982-11-04 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue Pregnansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| SE8403905D0 (sv) * | 1984-07-30 | 1984-07-30 | Draco Ab | Liposomes and steroid esters |
-
1985
- 1985-12-19 SE SE8506015A patent/SE8506015D0/xx unknown
-
1986
- 1986-11-18 ZA ZA868750A patent/ZA868750B/xx unknown
- 1986-11-18 IL IL80679A patent/IL80679A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-11 IE IE324586A patent/IE59241B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-11 NO NO865004A patent/NO164243C/no unknown
- 1986-12-12 AT AT86850436T patent/ATE57935T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-12 EP EP86850436A patent/EP0232690B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-12 AU AU66448/86A patent/AU591950B2/en not_active Ceased
- 1986-12-12 NZ NZ218614A patent/NZ218614A/xx unknown
- 1986-12-12 DE DE8686850436T patent/DE3675378D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-12 ES ES86850436T patent/ES2018656B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-15 PH PH34590A patent/PH23237A/en unknown
- 1986-12-15 JO JO19861499A patent/JO1499B1/en active
- 1986-12-16 FI FI865128A patent/FI84488C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-16 DK DK605186A patent/DK168601B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-17 PL PL1986263041A patent/PL151627B1/pl unknown
- 1986-12-17 MY MYPI86000221A patent/MY100750A/en unknown
- 1986-12-18 DD DD86297902A patent/DD256703A5/de unknown
- 1986-12-18 RU SU864028689A patent/RU1839673C/ru active
- 1986-12-18 AR AR86306261A patent/AR242797A1/es active
- 1986-12-18 HU HU865302A patent/HU196831B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-12-18 KR KR1019860010870A patent/KR940004067B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-18 JP JP61300242A patent/JPH0780900B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-18 CA CA000525677A patent/CA1318664C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-19 CN CN86108634A patent/CN1016508B/zh not_active Expired
- 1986-12-19 CS CS869604A patent/CS266597B2/cs unknown
- 1986-12-19 IS IS3179A patent/IS1559B/is unknown
- 1986-12-19 PT PT83984A patent/PT83984B/pt not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-11-06 GR GR90400871T patent/GR3001052T3/el unknown
-
1993
- 1993-08-27 LV LVP-93-1046A patent/LV10959B/lv unknown
- 1993-12-28 LT LTIP1682A patent/LT3912B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3292928B2 (ja) | 新規なプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン−１６，１７−アセタール−２１−エステル、その製法および抗炎症用医薬組成物 | |
| HK78293A (en) | Liposomes containing steroid esters | |
| SK281801B6 (sk) | Steroidy, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| CA2754589C (en) | Steroid compound | |
| EP0054010B1 (en) | 4-pregnene-derivatives, a process for their preparation and composition for the treatment of inflammatory conditions | |
| EP0143764B1 (en) | Novel androstane-17 beta-carboxylic acid esters, a process and intermediates for their preparation, composition and method for the treatment of inflammatory conditions | |
| PL151627B1 (en) | A method of new 16,17-acetylsubstituted pregna-21-new acid derivatives production | |
| US5053404A (en) | Novel steroid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| US5082835A (en) | Novel steroid diols, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| EP0355859B1 (en) | Process for the preparation of intermediates for 11-beta,16-alpha,17-alpha,21-tetrahydroxypregna-3,20-dione 16-alpha,17-alpha-acetals and 21-esters thereof | |
| US4011315A (en) | 21-acetals and mixed acetals of steroidal 21-aldehydes, intermediates and methods of preparation | |
| US5215979A (en) | 16,17-acetalsubstituted pregnane 21-oic acid derivatives | |
| AP157A (en) | Novel steroid derivatives. |